CN113633826A - 一种含有高活性促骨生长因子的骨修复生物材料及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有高活性促骨生长因子的骨修复生物材料，包括水凝胶、促骨生长因子、包封有促骨生长因子的PLGA纳米微球以及脱钙骨基质、磷酸钙材料，其各组分的质量百分含量为，0％≤磷酸钙材料≤30％，2％≤水凝胶材料≤20％，0％≤包封有促骨生长因子的PLGA纳米微球≤16％，0％＜促骨生长因子≤0.016％，0％＜脱钙骨基质≤30％，余量为水。本发明所述生物材料包封率高、其中缓释微球粒径合适、控释效果优异、成骨活性显著、生物安全性和生物相容性良好。

Description

一种含有高活性促骨生长因子的骨修复生物材料及用途
技术领域
本发明属于生物技术领域，特别涉及一种含有高活性促骨生长因子的骨修复生物材料及用途。
背景技术
目前用于治疗骨损伤的骨修复材料首选自体骨，自体骨具有良好的骨诱导和骨传导效果，但具有一定的并发症以及来源有限无法满足骨修复材料的大量需求。第二种是异体骨，其优点在于与正常骨组织有相似的成份和结构，但存在免疫排斥以及促成骨活性低的问题。第三类是人工骨，可分为无机材料类，如羟基磷灰石和可降解生物陶瓷等；有机材料类，如胶原蛋白、壳聚糖及促成骨蛋白因子等。将外源促成骨蛋白组合到人工骨材料中用于骨损伤治疗已被证实具有成骨修复效果。
BMP蛋白家族是目前被公认的促成骨蛋白因子家族，如BMP-2及BMP-7等，除此之外还有FGF、EGF、TGF、VEGF等促进组织再生和修复的蛋白因子。但是，这些蛋白因子在体内容易被降解，存留时间短，容易扩散到全身引起潜在不良反应，在骨损伤部位的整个成骨修复中无法持续提供促成骨作用，需要合适的缓释系统使促成骨因子在体内持续、缓慢及在特定位置进行局部释放。现有的缓释系统主要分为物理吸附、化学交联及微囊递送。由于微囊传递系统的可降解性及制备技术的提升被应用到越来越多的生物治疗领域，其中聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)由于其生物相容性以及低免疫源性等特点被广泛应用于微囊传递系统，已经获得商业应用的包括不同分子量的PLGA及其共聚复合物。由PLGA所制备的药物递送系统根据粒径大小主要分为微球和纳米粒，近年来，无创/微创给药的理念逐渐深入人心，PLGA纳米粒递送系统也获得了更大的关注。以PLGA为主体材料负载生长因子可以克服生长因子在单独应用时的不足，既能控制生长因子的释放，又能保护其生物学活性。PLGA纳米粒的制备方法很多，通常根据所负载的物质的性质来决定，负载蛋白质类大分子以复乳法常用。PLGA是目前已知的一种良好的缓释系统载体材料，其家族成员众多。它水解后可产生代谢性单聚物，乳酸和乙醇酸。这两种单体在机体内存在，且很容易通过三羧酸循环代谢，因此在药物递送或生物材料应用中广泛使用。通常来说，分子量越大，降解越困难；PGA(聚乙醇酸)含量越高，亲水性越强，但材料强度降低。运用PLGA包封进行生长因子递送，包封率和缓释动力学是评估其递送效的重要参数。生长因子和靶器官的性能决定了PLGA的选材。在制备过程中，有很多因素都会影响纳米粒对蛋白质的包封率和缓释动力学，如PLGA投入量、水油比、PVA浓度、磁力搅拌速度、超声功率大小等，除此之外在制备纳米粒的过程中，还会使用有机溶剂(如二氯甲烷)、表面活性剂(如PVA)等物质，这些物质可能会残留在纳米粒表面，对纳米粒本身结构、生长因子活性、细胞生长等方面产生影响。华中科技大学袁泉等利用PLGA、BMP-2活性多肽、羟基磷灰石制备了载骨形态发生蛋白2活性肽的纳米仿生骨基质材料，并证明其具有良好的成骨效果。G.Wei等利用PLGA纳米微球与BMP7成骨因子复合而成的纳米纤维支架能够增强成骨作用。
虽然对PLGA复合成骨材料用于骨损伤治疗的研究已经取得了令人鼓舞的成就，但目前仍有很多问题没有解决，最突出的问题是PLGA纳米微球由于其纳米级尺寸依旧存在进入血管随血液扩散到机体的其他部位，造成不可控的潜在风险；其次目前复合PLGA的骨修复材料制备工艺欠佳，表现在具有良好力学强度的PLGA骨修复材料缺乏良好的控释效果，导致促成骨活性因子不能在整个成骨过程中发挥作用，具有良好成骨因子控释作用的PLGA复合骨修复材料又缺乏合适的力学强度，同时目前缺乏针对不同骨损伤部位空间形状的外形灵活可控的复合PLGA成骨材料来进行更加合理有效，方便快捷的骨缺损部位的填充，除此之外还有生长因子包封率和载药率均不高、生长因子在制备过程中极易失活、生长因子释放曲线在时间和浓度上均难以与体内需要相匹配、突释现象仍没得到很好解决等。
水凝胶作为组织工程支架具有良好的性能，但其应用常受限于机械性能不足；明胶是细胞外基质的主要成分，由于其良好的生物相容性和无抗原性而被广泛用于组织工程，然而，较低的机械强度和过快的降解速度限制了其应用。
发明内容
本发明的目的是，提供一种含有高活性促骨生长因子的骨修复材料，该骨修复材料包封率高、其中缓释微球粒径合适、控释效果优异、成骨活性显著、生物安全性和生物相容性良好。
本发明的技术方案是：
骨修复生物材料，该生物材料包括水凝胶材料、促骨生长因子、包封有促骨生长因子的PLGA纳米微球以及脱钙骨基质、磷酸钙材料，其各组分的质量百分含量为，0％≤磷酸钙材料≤30％，2％≤水凝胶材料≤20％，0％≤包封有促骨生长因子的PLGA纳米微球≤16％，0％＜促骨生长因子≤0.016％，0％＜脱钙骨基质≤30％，余量为水。
所述磷酸钙材料为无定形的羟基磷灰石，磷酸三钙或者氟磷灰石中的任一种；
优选地，磷酸钙材料为羟基磷灰石。
所述促骨生长因子为促成骨分化因子、促血管生长因子和促细胞增殖因子中的任意一种、两种或三种；
优选地，若当是两种因子，其一种因子的质量百分含量为16-84％，另一种因子的质量百分含量为84-16％，两者的质量相加为100％；如：一种因子的质量百分含量为16％时，另一种因子的质量百分含量为84％；一种因子的质量百分含量为20％，另一种因子的质量百分含量为80％，……；
若当是三种因子，各种因子的质量百分含量为：促成骨分化因子33.3％-70％，促血管生长因子15％-50％，促细胞增殖因子15％-50％，更优选地，每种因子质量占比都为33.3％。
所述包封有促骨生长因子的PLGA纳米微球的粒径为80-500nm；
优选地，PLGA纳米微球的粒径为373±12nm。
所述促血管生长因子为TGF、EGF，PDGF，VEGF，NGF中的任一种或几种，优选VEGF。
所述促细胞增殖因子为aFGF，bFGF，Activin A，Nodal中的一种或几种，优选bFGF。
所述促成骨分化因子为骨形态发生蛋白BMP家族，或者是具有促成骨活性的多肽或融合蛋白；
优选地，骨形态发生蛋白BMP家族为BMP-1，BMP-2，BMP-4，BMP-5，BMP-6，BMP-7，BMP-9，BMP-12，BMP-13，BMP-14中的一种或几种；
更优选地，骨形态发生蛋白为BMP-2；
优选地，多肽或融合蛋白为rhBMP-2-108，或BMP-2/7，或HMW人的MP52蛋白质。
所述水凝胶为胶原、聚乙二醇、琼脂糖、丝素蛋白、葡聚糖、壳聚糖、普朗尼克F127、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯、纤维蛋白原、聚甲基丙烯酸、海藻酸钠、丙烯酸酯明胶以不同成胶方式水凝胶中的任一种或几种；
优选地，水凝胶为聚乙二醇、壳聚糖、普朗尼克F127、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯、纤维蛋白原、聚甲基丙烯酸、海藻酸钠、丙烯酸酯明胶的任一种或两种；
优选地，不同成胶方式为光交联、温度变化、pH值变化、离子交换中的任一种；
优选地，所述水凝胶还可以通过光、酶、温度、螯合反应等方法将其在固体状态下降解的可控降解水凝胶；
优选地，可控降解水凝胶为壳聚糖、普朗尼克F127、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯、纤维蛋白原、聚甲基丙烯酸、海藻酸钠等材料中的任一种。
所述脱钙骨基质为脱钙、脱脂、去抗原后的猪骨或牛骨。
所述组分还可以包括用于增强生物材料界面的强度，具有生物相容性的聚合物；
优选地，该聚合物为海绵、网状物、薄膜、纤维、凝胶、细丝或颗粒中的一种或几种。
上述的骨修复生物材料在用于制备骨植入或骨修复中的材料的应用。
本发明所述PLGA纳米微球可以有效的防止促成骨生物因子的突释，避免由促成骨因子在短时间内的过量释放而引起的机体异常反应，实现促成骨因子以适合机体局部组织再生的浓度需求伴随整个成骨过程释放，使其达到更强的成骨效果和更安全的使用的目的。可降解性水凝胶有效的阻止PLGA纳米微球缓释系统扩散到全身引发潜在风险，同时在不添加其他羟基磷灰石等材料的情况下就可以直接形成具有低力学强度的骨修复材料。
本发明所述羟基磷灰石(粉)和脱钙骨基质(颗粒)与可降解水凝胶组合后可形成高力学强度的骨修复材料。促骨生长因子可刺激增强现存的或者渗入的前体细胞或者其它细胞的骨生成活性。本发明所述骨修复材料具有力学强度和促骨生长因子的可控释性，以及使骨组织骨质增长和再生，可以用于骨断裂时组织修复和增强，牙齿植入，骨移植和修补等。
本发明所述的“磷酸钙材料”指一种含有磷酸钙作为主要成分的合成的骨代用品材料。适合的以磷酸钙为基础的材料是本领域熟知的，包括但不限于无定形羟基磷灰石，磷酸三钙和氟磷灰石等。其中，羟基磷灰石按(US5525148,US55455254)公开的方法配制。
本发明所述包封有促骨生长因子的PLGA纳米微球，其中，促成骨因子与PLGA的质量比为1:200至1：1000，水油体积比为1：5至1：10、内水相为去离子水，制备的PLGA纳米微球外表光滑，完整，呈规则球形，粒径为373±12nm，(参见“PLGA纳米药物递送系统的建立及其对bFGF生物学活性的维持”李素铠，欧阳斌，徐晓秋，李培，甘翼博，王利元，涂兵，周强，《第三军医大学学报》2016，38(11))。
本发明所述丙烯酸酯明胶用于聚合和固着载有促骨生长因子的PLGA纳米微球及羟基磷灰石，脱钙骨基质等骨修复材料组分，为所述的骨修复生物材料提供满足临床需求的多种力学强度的材料支架，同时可以将包封有促骨生长因子的PLGA纳米微球固着在明胶上，有效的解决了PLGA纳米微球进入血管扩散到全身的潜在风险的问题。
本发明所述丙烯酸酯明胶等水凝胶是指加入光引发剂，在紫外光或蓝光的照射下从液体状态交联后变为固体状态形成的水凝胶，该水凝胶生物相容性好、无毒、易降解、机械性能优，可用于细胞、组织培养，作为组织修复材料或组织工程支架应用于组织工程领域。
壳聚糖由甲壳素脱乙酰化制得，多是N-乙酰化葡糖胺和N-葡糖胺的共聚物，在组成和结构上与细胞外基质具有一定相似性，且生物相容性好，具有良好的抗菌和止血特性，是组织工程的理想支架材料，且可以通过与其它自然界聚合物或陶瓷混合改性增强其机械性能。
本发明所述的促骨生长因子可以重新组合产生，或者从蛋白组合物中纯化得到。促骨生长因子如果是TGF-β蛋白家族如BMP，或者其它的二聚体蛋白质，则可以是同型二聚体，或者可以是带有其他BMP的异型二聚体(如各由一个单体BMP-2和BMP-6组成的异型二聚体)，或者是带有TGF-β超家族其它成员如激活素，抑制素和TGF-β的异型二聚体(如各由一个单体BMP和TGF-β超家族相关成员组成的异型二聚体)。
本发明所述可将包封有促骨生长因子的PLGA纳米微球、羟基磷灰石、脱钙骨基质等骨修复材料加入到含浓度为0.1％的光引发剂(LAP或I-2959，麦克林公司)的光交联水凝胶中，倒入预成型模具中，365nm紫外光照射1分钟使其成型，再植入到骨缺损的部位；人工骨也可以直接注射到缺损部位，再光照，与缺损部位的形状较好的匹配。
在促骨生长因子的有效用量，是可有效到刺激增加现有的或者渗入的前提细胞或者其它细胞骨形成活性的用量，并且将取决于待治疗缺损的大小和性质，以及所使用的载体。一般地，将被递送的蛋白质用量在为0.1-100mg，优选地为1-10mg。
本发明所述具有生物相容性的聚合物，当被导入受植入者时该材料不会引起有害地反应，在许多情况下，希望所述聚合物可生物再吸收，所述聚合物对钙、磷酸盐或磷酸钙的组合物可以具有亲和力，以增加磷酸钙/补充材料界面的强度。所述亲和力可以是特异性的，或者是通过非特异性离子相互作用中介的。适合于在上述组合物中用作基质的具有生物相容性的聚合物包括但不局限于：胶原、明胶、糖原、几丁质、纤维素、淀粉、角蛋白、丝、核酸、脱钙骨基质、衍生化的透明质酸、聚乙二醇、聚酐、聚原酸酯、聚乙醇酸、聚乳酸、以及它们的共聚物等。特别是已知如下聚合物是具有良好生物相容性并适合用于本发明：αZ-羟基羧酸的聚酯如聚(L-丙交酯)(PLLA)，聚(D,L-丙交酯)(PDLLA)，聚乙交酯(PGA)，聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)，聚(D,L-丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)，聚羟基丁酸酯(PHB)，聚酐如聚(酐-共-酰亚胺)，以及它们的共聚物。此外，生物活性玻璃组合物如包含SiO2，Na2O，CaO，P2O5，AI2O3或CaF2的组合物都可以用于同本发明的骨修复生物材料组合物组合。有用的其它具有良好生物相容性的聚合物可包括多糖，肽和脂肪酸。
采用不同的用量和不同的物理形态将本发明所述具有生物相容性的聚合物添加到骨修复材料组合物中，取决于所预期的治疗作用。例如，这种补充材料可以是固体结构形式，例如海绵、网状物、薄膜、纤维、凝胶、细丝或颗粒状，包括微粒和纳米颗粒。
本发明所述骨修复材料可作为药剂或医疗器械材料用于各种原因引起的骨缺损、骨不连等的填充修复；创伤骨折中骨折愈合促进剂；四肢骨延长术中骨组织的生长填充加速剂；股骨头坏死用修复材料；锥体成形、融合植入材料；锥体减压植骨材料；关节翻修用材料；钢板、螺钉内固定植入粘结、填充强化材料；颌面骨缺损修复材料；颅骨骨缺损修复材料；牙槽骨缺损修复及牙槽嵴垫高用材料等。
本发明所述骨修复材料，可以是膏体填充、或注射或是经皮锥体成形术的方法，还可以是预先固化成型的固化体在术中植骨。
本发明所述骨修复材料，经实验验证具有优异的控释效果、良好的生物安全性和生物相容性以及更强的促成骨能力，有良好的临床应用前景。
附图说明
图1为rhBMP-2/PLGA纳米微球的粒径分布；
图2为rhBMP-2/PLGA纳米微球的Zeta电位分布；
图3为rhBMP-2/PLGA纳米微球的扫描电镜图(x5000倍)；
图4为rhBMP-2/PLGA纳米微球的蛋白体外释放曲线；
图5为bFGF/PLGA纳米微球的粒径分布；
图6为bFGF/PLGA纳米微球的Zeta电位分布；
图7为bFGF/PLGA纳米微球的扫描电镜图(x5000倍)；
图8为bFGF/PLGA纳米微球的蛋白体外释放曲线；
图9为hMSC细胞ALP活性检测；
图10为hMSC细胞ALP染色检测；
图11为包封有BMP-2的PLGA纳米微球复合明胶胶原及磷酸钙的成骨材料促进异位骨形成。
具体实施方式
下面的实施例即将对本发明的优选实施方案作详细说明。可以预料到，对于本领域的技术人员根据这些描述，在其实践中将出现许多修改和变化。这些修改和变化将包括在所附的权利要求中。这些实施例不限制本发明的保护范围。
试剂材料
PLGA SIGMA公司
二氯甲烷科隆化学品有限公司
聚乙烯醇科隆化学品有限公司
SD大鼠中国人民解放军陆军军医大学实验动物中心
实施例1
将BMP-2蛋白(按照公告号CN 102336829A所述的方法表达生产纯化)用去离子水稀释至5mg/ml，200mg PLGA(从SIGMA公司购买)溶解于1ml二氯甲烷(从科隆化学品有限公司购买)中，超声分散均匀后，将100ulBMP-2蛋白溶液分别逐滴加到1mlPLGA的二氯甲烷溶液中，其中BMP-2/PLGA(w/w)为1:400，PLGA分子量为24000-38000Da，并且PLA:PGA＝50:50，冰浴下超声即形成初乳。
将初乳逐滴加入到6ml1％聚乙烯醇(PVA)(从科隆化学品有限公司购买)溶液中，冰浴下超声制成复乳。
立即将复乳加入到20ml0.3％PVA溶液中，常温下温和磁力搅拌4h后，12000rpm离心10min，去掉上清液，将获得的沉淀用去离子水洗涤3次，然后12000rpm离心10min，去掉上清液，冻干，获得干燥的rhBMP-2/PLGA纳米微球(包封有BMP-2的PLGA纳米微球)。密封并置于4℃中储存备用，制备时内水相和油相(去离子水：二氯甲烷)的体积比为1：10。制备的纳米微球外表光滑、完整，呈规则球形(参见图3)，粒径386±7nm(参见图1)，Zeta电位为-29.8±0.8mV(参见图2)，BMP-2包封率达到(68.2±1.7)％。
将50mg的rhBMP-2/PLGA纳米微球用PBS重悬，在预定时间(1、3、5、7、10、13、16、19、22、25、28、31天)点离心取上清，测得各时间点的上清所含包封生长因子的浓度，由此得出生长因子的累计释放百分数。第一天rhBMP-2累计释放百分数为(4.6±0.6)％，前13天rhBMP-2累计释放百分数为(14.2±0.9)％，前31天rhBMP-2累计释放百分数为(45.2±1.2)％(参见图4)。
实施例2
将一定量的bFGF蛋白(按照专利号CN 201410098373.7方法表达生产纯化)溶液浓缩或稀释至5mg/ml，200mg PLGA溶解于1ml二氯甲烷中，超声分散均匀后，将100ul bFGF蛋白溶液分别逐滴加到1ml PLGA溶液中，其中bFGF/PLGA(w/w)为1:400，PLGA分子量为24000-38000Da，并且PLA:PGA＝50:50，冰浴下超声即形成初乳。
将初乳逐滴加入到6ml 1％聚乙烯醇(PVA)溶液中，冰浴下超声制成复乳。
将复乳加入到20ml0.3％PVA溶液中，常温下温和磁力搅拌4h后，16 000rpm离心10min，去掉上清液，将获得的沉淀用去离子水洗涤3次，然后12000rpm离心10min，去掉上清液，冻干，获得干燥的PLGA纳米粒微球(包封有bFGF的PLGA纳米微球)。密封并置于4℃中储存备用，制备时内水相和油相(去离子水：二氯甲烷)的体积比为1：10。制备的纳米微球外表光滑、完整，呈规则球形(参见图7)，粒径368±24nm(参见图5)，Zeta电位为-28.5±0.6mV(参见图6)，bFGF包封率达到(66.8±2.9)％。
将50mg的bFGF/PLGA纳米微球用PBS重悬，在预定时间(1、3、5、7、10、13、16、19、22、25、28、31天)点离心取上清，测得各时间点的上清所含包封生长因子的浓度，由此得出生长因子的累计释放百分数。第一天bFGF累计释放百分数为(5.1±0.4)％，前13天bFGF累计释放百分数为(15.7±2.5)％，前31天bFGF累计释放百分数为(35.3±1.1)％(参见图8)。
实施例3
按照实施例1制做包封有BMP-2的PLGA纳米微球，在96孔板里的18个孔中铺hMSC细胞，细胞个数为每个孔大约500个，将包封有BMP-2的PLGA纳米微球37°环氧乙烷灭菌，将单独的BMP-2蛋白溶液用0.22微米滤膜过滤除菌。将实验组1包封有BMP-2的PLGA纳米微球加入96孔板中的三个孔，每个孔中BMP-2的浓度为1ug/ml，将实验组2单独的BMP-2蛋白溶液加入96孔板中的三个孔，每个孔中BMP-2的浓度为1ug/ml，对照组是将溶解BMP-2的缓冲液同实验组等体积加入96孔板中的三个孔，培养5天后进行ALP活性检测，结果显示在同等BMP-2蛋白浓度下加有PLGA微球实验组比不加微球的实验组具有更加显著的促ALP活性的能力，参见图9。按照如上操作再进行一组实验，培养5天后进行ALP染色检测，结果也显示出被PLGA纳米微球包封的BMP-2蛋白具有更强的促成骨能力，参见图10。
实施例4
选取300g左右的雌性SD大鼠(从中国人民解放军陆军军医大学实验动物中心购买)，将实施例1得到的包封有BMP-2的PLGA纳米微球，复合丙烯酸酯明胶及脱钙骨基质的成骨材料埋入大鼠的股四头肌内，观察其成骨活性。
具体实验步骤如下：1.对大鼠行5％水合氯醛1.2ml腹腔内注射麻醉，将手术区域备皮，常规消毒铺巾，2.选取SD大鼠左右大腿后方中上侧，作一切口长约1cm，分离筋膜后暴露大鼠股四头肌，钝性分离股四头肌肌肉，顺肌纤维方向做一长、深均0.5cm的肌袋(勿穿破肌肉)，3.植入含有BMP-2重组蛋白1μg的PLGA纳米微球复合丙烯酸酯明胶及脱钙骨基质的成骨材料，缝合肌袋及皮肤，标记。左侧大腿为阴性对照组，植入含有相同体积PBS的PLGA纳米微球复合丙烯酸酯明胶及脱钙骨基质的成骨材料。另外植入含有rhBMP-2蛋白(上海瑞邦)1μg的复合丙烯酸酯明胶及脱钙骨基质的成骨材料作为阳性对照组，4.术后对SD大鼠行青霉素20万U腹腔内注射，连续三天，5.0、2、4周时x光检查，植入2周和4周进行病理组织切片H&E染色，具体染色步骤如下：a.H&E染色1.将石蜡切片放置在60-70℃的烘箱中烘烤1-2小时，并用二甲苯脱水10分钟，100％乙醇脱水3分钟，2.将切片用苏木精染料染色5-10分钟，用去离子水漂洗，洗净余色，3.漂洗后的切片放置在0.7％的盐酸乙醇中褪色10秒，去离子水冲洗，切片变蓝约15分钟，4.用70％、80％、90％浓度梯度乙醇处理1-3分钟；弃除多余乙醇，5.I二甲苯30秒钟、II二甲苯30秒钟，中性树胶封片。包封有BMP-2的PLGA纳米微球复合丙烯酸酯明胶及脱钙骨基质的成骨材料和不含PLGA纳米微球的BMP-2复合丙烯酸酯明胶及脱钙骨基质的成骨材料都会促进异位骨形成，X线检测有明显显影，但包封有BMP-2的PLGA纳米微球复合丙烯酸酯明胶及脱钙骨基质的成骨材料具有更强的成骨效果，参见图11-C3。
同时HE染色结果显示在14天和28天包封有BMP-2的PLGA纳米微球复合丙烯酸酯明胶及脱钙骨基质的成骨材料促进骨组织生成，参见图11-D、E。因此,表示包封有BMP-2的PLGA纳米微球复合丙烯酸酯明胶及脱钙骨基质的成骨材料具有更强的成骨分化能力，具有更加良好的生物学活性。
空白PLGA纳米微球组指含有相同体积PBS的PLGA纳米微球复合丙烯酸酯明胶及脱钙骨基质的成骨材料(参见图11-A1、A2、A3)，BMP-2溶液组指不含PLGA纳米微球的BMP-2溶液复合丙烯酸酯明胶及脱钙骨基质的成骨材料(参见图11-B1、B2、B3)，包封了BMP-2的PLGA纳米微球组指包封有BMP-2的PLGA纳米微球复合丙烯酸酯明胶及脱钙骨基质的成骨材料(参见图11-C1、C2、C3)。x射线检测是在0天、14天和28天。14天和28天包封有BMP-2的PLGA纳米微球复合丙烯酸酯明胶及脱钙骨基质的成骨材料组成骨标本(参见图11-D-E)。黄色箭头指向成骨区域。D-E：成骨骨组织学HE染色。
上述实验验证，包封有BMP-2的PLGA纳米微球复合丙烯酸酯明胶及脱钙骨基质的骨修复材料具有优异的控释效果、良好的生物安全性和生物相容性以及更强的促成骨能力，有良好的临床应用前景。

Claims (11)

1.一种骨修复生物材料，其特征在于：该生物材料包括水凝胶材料、促骨生长因子、包封有促骨生长因子的PLGA纳米微球以及脱钙骨基质、磷酸钙材料，其各组分的质量百分含量为，0％≤磷酸钙材料≤30％，2％≤水凝胶材料≤20％，0％≤包封有促骨生长因子的PLGA纳米微球≤16％，0％＜促骨生长因子≤0.016％，0％＜脱钙骨基质≤30％，余量为水。
2.根据权利要求1所述的生物材料，其特征在于：所述磷酸钙材料为无定形的羟基磷灰石，磷酸三钙或者氟磷灰石中的任一种；
优选地，磷酸钙材料为羟基磷灰石。
3.根据权利要求1所述的生物材料，其特征在于：所述促骨生长因子为促成骨分化因子、促血管生长因子和促细胞增殖因子中的任意一种、两种或三种；
优选地，若当是两种因子，其一种因子的质量百分含量为16-84％，另一种因子的质量百分含量为84-16％，两者的质量相加为100％；
若当是三种因子，各种因子的质量百分含量为：促成骨分化因子33.3％-70％，促血管生长因子15％-50％，促细胞增殖因子15％-50％，更优选地，每种因子质量占比都为33.3％。
4.根据权利要求3所述的生物材料，其特征在于：所述包封有促骨生长因子的PLGA纳米微球的粒径为80-500nm；
优选地，PLGA纳米微球的粒径为373±12nm。
5.根据权利要求3所述的生物材料，其特征在于：所述促血管生长因子为TGF、EGF，PDGF，VEGF，NGF中的任一种或几种，优选VEGF。
6.根据权利要求3所述的生物材料，其特征在于：所述促细胞增殖因子为aFGF，bFGF，Activin A，Nodal中的一种或几种，优选bFGF。
7.根据权利要求1所述的生物材料，其特征在于：所述促成骨分化因子为骨形态发生蛋白BMP家族，或者是具有促成骨活性的多肽或融合蛋白；
优选地，骨形态发生蛋白BMP家族为BMP-1，BMP-2，BMP-4，BMP-5，BMP-6，BMP-7，BMP-9，BMP-12，BMP-13，BMP-14中的一种或几种；
更优选地，骨形态发生蛋白为BMP-2；
优选地，多肽或融合蛋白为rhBMP-2-108，或BMP-2/7，或HMW人的MP52蛋白质。
8.根据权利要求1所述的生物材料，其特征在于：所述水凝胶为胶原、聚乙二醇、琼脂糖、丝素蛋白、葡聚糖、壳聚糖、普朗尼克F127、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯、纤维蛋白原、聚甲基丙烯酸、海藻酸钠、丙烯酸酯明胶以不同成胶方式水凝胶中的任一种或几种；
优选地，水凝胶为聚乙二醇、壳聚糖、普朗尼克F127、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯、纤维蛋白原、聚甲基丙烯酸、海藻酸钠、丙烯酸酯明胶的任一种或两种；
优选地，不同成胶方式为光交联、温度变化、pH值变化、离子交换中的任一种；
优选地，所述水凝胶还可以通过光、酶、温度、螯合反应等方法将其在固体状态下降解的可控降解水凝胶；
优选地，可控降解水凝胶为壳聚糖、普朗尼克F127、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯、纤维蛋白原、聚甲基丙烯酸、海藻酸钠等材料中的任一种。
9.根据权利要求1所述的生物材料，其特征在于：所述脱钙骨基质为脱钙、脱脂、去抗原后的猪骨或牛骨。
10.根据权利要求1所述的生物材料，其特征在于：所述组分还可以包括用于增强生物材料界面的强度、具有生物相容性的聚合物；
优选地，该聚合物为海绵、网状物、薄膜、纤维、凝胶、细丝或颗粒中的一种或几种。
11.权利要求1-10任一所述的骨修复生物材料在用于制备骨植入或骨修复中的材料的应用。
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