CN110075351A - 一种双药物释放pmma复合骨水泥及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双药物释放PMMA复合骨水泥及其制备方法，首先制备表面多孔载骨质疏松药物明胶微球，然后将抗生素药物负载到表面多孔载骨质疏松药物明胶微球上得到负载双药物明胶微球，接下来将上述负载双药物明胶微球和PMMA骨水泥固相粉末均匀混合，得到负载双药物PMMA复合骨水泥固相，最后将双药物释放PMMA复合骨水泥固相粉末和PMMA骨水泥液相试剂混合得到双药物释放PMMA复合骨水泥。本发明制备的双药物释放PMMA复合骨水泥，在固相中添加了内外分别负载双药物的明胶微球，实现了双药物分阶段释放，既可以抗菌消炎，又对骨质疏松具有一定疗效，且成本低廉、对生产设备无特殊性要求，在临床上具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医用生物材料制备技术领域，涉及一种双药物释放PMMA复合骨水泥，本发明还涉及一种双药物释放PMMA复合骨水泥的制备方法。
背景技术
随着人口老龄化不断加剧患有骨质疏松的人群数量逐渐增加，骨质疏松导致的椎体压缩性骨折的发病率也在不断上升，一般通过椎体填充术进行治疗。PMMA即聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥自发明至今已有50多年历史，已经广泛应用于临床口腔、骨外科以及矫形外科等领域，其力学性能良好、组织相容性较好，是椎体成形术中应用数量最多的骨水泥材料。但是手术后可能会导致感染问题，一旦发生感染，轻者伤口愈合延迟，重则形成骨髓炎。为此，研究人员在骨水泥中加入合适的药物或抗生素，可达到预防感染或达到某种治疗效果的目的。目前市面上已经批准的药物骨水泥普遍存在药物释放率过低无法达到较好治疗效果的问题，因为只有骨水泥表面的少量药物可以释放出来起到治疗作用，大部分药物都被包裹在骨水泥内部无法释放到病灶；一般药物骨水泥通常只含有抗生素，对于骨质疏松无治疗作用。由于抗生素长期大量使用会导致细菌产生耐药性的问题，而骨质疏松是一个较为漫长的治疗过程，故需要控制药物的用量与其释放时间，所以，需要制备出一种具有良好的药物释放能力，能够实现抗生素与骨质疏松药物分阶段释放，即抗生素较快达到最大释药量，骨质疏松药物长期缓释的骨水泥。
中国专利《聚甲基丙烯酸甲酯复合辛伐他汀骨水泥用于制备假体周围骨溶解和炎症反应的药物中的应用》，申请号：201811029770.3，公开日：2018.12.18，公开号：CN109010334 A涉及聚甲基丙烯酸甲酯复合辛伐他汀骨水泥用于制备假体周围骨溶解和炎症反应的药物中的应用。该方法包括以下的步骤：辛伐他汀粉末与聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥均匀混合，之后加入骨水泥液相单体，充分搅拌后注入塑料模具，固化后取出。虽然该骨水泥降低了系统给药导致的全身不良反应，但是由于药物只是与骨水泥简单混合在一起，存在药物被骨水泥包裹而无法大量释放的问题。
中国专利《聚甲基丙烯酸甲酯复合红霉素骨水泥用于防治假体周围骨溶解和炎症反应的应用》，申请号：201811029778.X，公开日：2018.12.18，公开号：CN 109010909 A涉及聚甲基丙烯酸甲酯复合红霉素骨水泥用于防治假体周围骨溶解和炎症反应的应用。该方法包括以下的步骤：将红霉素粉末与聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥中均匀混合后加入聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥液相单体，充分搅拌后注入塑料模具，固化后取出。通过载红霉素骨水泥缓释系统可以提高红霉素的生物利用度，降低系统给药的全身不良反应。该方法得到的骨水泥虽然有了一定的疗效，但是存在药物大部分被骨水泥包裹难以大量释放的问题。
中国专利《内含抗生素/抗菌素聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固粉》，申请号：200510113535.0，公开日：2006.05.10，公开号：CN1768867A描述了一种内含抗生素/抗菌素聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固粉。该方法包括以下步骤：将玻璃状透明抗生素/硫酸庆大霉素与聚乙烯吡络烷酮/聚乙烯乙二醇/聚乙烯氧化物/麦芽糖/山梨醇/甘露醇以及Polacas牌聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥均匀混合，后加入聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥液相单体，制备出高1厘米，直径2.5厘米的样品。该方法提高了抗生素的利用效率，避免了全身用药带来的伤害。但是该方法对骨质疏松没有疗效。
中国专利《一种可注射-多孔-载药的聚甲基丙烯酸甲酯基复合支架骨移植材料及其制备方法》，申请号：201510252453.8，公开日：2015.09.16，公开号：CN 104906637 A公开了一种可注射-多孔-载药的聚甲基丙烯酸甲酯基复合支架骨移植材料及其制备方法。该方法制备了碱性盐和含羟基聚合物的壳聚糖基复合溶液，并对其进行衍生化、接枝反应等之后往其中加入骨引导材料和药物形成凝胶，随后将聚甲基丙烯酸甲酯的固相和液相搅拌混合形成均一的面团状可塑物。将所得面团状可塑物与所得凝胶混合均匀后注入模具内经固化、脱模、干燥得到可注射-多孔-载药的聚甲基丙烯酸甲酯基复合支架骨移植材料。最终得到的材料具有多孔结构，并且释药率有提高。但是该方法的所有药物的释放速度并无差异，没有实现不同药物分阶段释放，没有针对性治疗效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种双药物释放PMMA复合骨水泥，解决了现有技术制备的载药PMMA骨水泥药物释放率低以及不能针对性分阶段释药的问题。
本发明的另一个目的是提供一种双药物释放PMMA复合骨水泥的制备方法。
本发明所采用的技术方案是，一种双药物释放PMMA复合骨水泥，为PMMA骨水泥液相试剂加入到负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末中搅拌混合得到的载药骨水泥复合物，其中负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末在每毫升PMMA骨水泥液相试剂中的量为1g～2g。
本发明的特点还在于：
负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末由负载双药物明胶微球与PMMA骨水泥固相粉末按质量比为1～5:20的比例搅拌混合得到。
负载双药物明胶微球由表面多孔载骨质疏松药物明胶微球与抗生素药物溶液搅拌混合得到，在每毫升抗生素药物溶液中加入表面多孔载骨质疏松药物明胶微球的量为0.1g～0.3g。
抗生素药物溶液为抗生素药物的水溶液，抗生素药物在水中的质量浓度为0.05g/mL～0.1g/mL，抗生素药物为头孢唑啉钠、庆大霉素、头孢呋辛钠、头孢替安、头孢西丁中的任意一种。
表面多孔载骨质疏松药物明胶微球由明胶-药物溶液与油相在45℃～55℃的条件下搅拌均匀后转入0℃～5℃的冰水浴中，然后加入戊二醛搅拌后冷冻干燥得到，戊二醛、明胶-药物溶液以及油相的体积比为1:5～20:100，油相由Span-80和液体石蜡按1～3:100的体积比在45℃～55℃的条件下搅拌混合得到。
明胶-药物溶液由骨质疏松药物溶液和明胶按质量比为1～5:20的比例搅拌混合得到，骨质疏松药物溶液为骨质疏松药物的水溶液，骨质疏松药物在水中的质量浓度为0.02g/mL～0.1g/mL，骨质疏松药物为阿仑膦酸钠或利塞膦酸钠。
本发明所采用的另一个技术方案是，一种双药物释放PMMA复合骨水泥的制备方法，具体步骤如下：
步骤1、制备明胶-药物溶液及油相，然后将明胶-药物溶液及油相混合，进行加热搅拌处理、冷却处理，然后加入戊二醛，搅拌后冷冻干燥得到表面多孔载骨质疏松药物明胶微球；
步骤2、将抗生素药物负载到步骤1制备的表面多孔载骨质疏松药物明胶微球上得到负载双药物明胶微球；
步骤3、将步骤2制备的负载双药物明胶微球和PMMA骨水泥固相粉末按质量比为1～5:20的比例搅拌混合得到负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末；
步骤4、将步骤3制备的负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末和PMMA骨水泥液相试剂搅拌混合均匀，自固化得到双药物释放PMMA复合骨水泥。
本发明另一个技术方案的特点还在于：
步骤1具体按照以下步骤实施：
步骤1.1、将骨质疏松药物加入去离子水中搅拌溶解后得到骨质疏松药物溶液，骨质疏松药物在去离子水中的质量浓度为0.02g/mL～0.1g/mL，骨质疏松药物为阿仑膦酸钠或利塞膦酸钠；
步骤1.2、将明胶和步骤1.1制备的骨质疏松药物溶液在45℃～55℃的条件下加热搅拌至混合均匀得到明胶-药物溶液，其中明胶和骨质疏松药物溶液的质量比为1～5:20；
步骤1.3、将Span-80和液体石蜡按1～3:100的体积比混合后，再在45℃～55℃的条件下搅拌至混合均匀，得到油相；
步骤1.4、将步骤1.2制备的明胶-药物溶液逐滴加入步骤1.3的油相中，再在45℃～55℃的条件下搅拌10min～15min后立刻转入0℃～5℃的冰水浴中搅拌10min～15min，然后再逐滴加入戊二醛，搅拌30min～60min后抽滤得到明胶微球，其中戊二醛、明胶-药物溶液以及油相的体积比为1：5～20:100；
步骤1.5、依次用异丙醇和去离子水清洗步骤1.4所得的明胶微球，再将清洗后的明胶微球分散到去离子水中搅拌0.5h～2h，抽滤后将所得明胶微球在-20℃的条件下预冻2h后真空干燥24h，得到表面多孔载骨质疏松药物明胶微球。
步骤2具体按照以下步骤实施：
步骤2.1、将抗生素药物加入去离子水中搅拌溶解后得到抗生素溶液，抗生素药物在去离子水中的质量浓度为0.05g/mL～0.1g/mL，抗生素药物为头孢唑啉钠、庆大霉素、头孢呋辛钠、头孢替安、头孢西丁中的任意一种；
步骤2.2、将步骤1中制备的表面多孔载骨质疏松药物明胶微球加入步骤2.1制备的抗生素溶液中搅拌浸渍24h后抽滤，然后在常温条件下真空干燥8h～12h得到负载双药物明胶微球，其中在每毫升所述抗生素药物溶液中加入所述表面多孔载骨质疏松药物明胶微球的量为0.1g～0.3g。
步骤4具体按照以下步骤实施：
步骤4.1、将步骤3制备的负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末加入PMMA骨水泥液相试剂中混合均匀得到混合物质，其中在每毫升PMMA骨水泥液相试剂中加入PMMA复合骨水泥固相粉末的量为1g～2g；
步骤4.2、将步骤4.1中的混合物质在温度为37℃，湿度为100％的环境中自固化，得到双药物释放PMMA复合骨水泥。
本发明的有益效果是：
在商用PMMA骨水泥中引入含有负载双药物的明胶微球，其中骨质疏松药物在明胶微球内部，同时其表面多孔结构中含有抗生素，不但可以实现较高的药物释放率还可以分阶段释药，既可以在初期抗菌消炎，又长期对骨质疏松具有一定疗效，且具有成本低廉、对生产设备无特殊性要求的优点，在临床上具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
本发明一种双药物释放PMMA复合骨水泥，为PMMA骨水泥液相试剂加入到负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末中搅拌混合得到的载药骨水泥复合物，其中负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末在每毫升PMMA骨水泥液相试剂中的量为1g～2g。
负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末由负载双药物明胶微球与PMMA骨水泥固相粉末按质量比为1～5:20的比例搅拌混合得到。
负载双药物明胶微球由表面多孔载骨质疏松药物明胶微球与抗生素药物溶液搅拌混合得到，在每毫升抗生素药物溶液中加入表面多孔载骨质疏松药物明胶微球的量为0.1g～0.3g。
抗生素药物溶液为抗生素药物的水溶液，抗生素药物在水中的质量浓度为0.05g/mL～0.1g/mL，抗生素药物为头孢唑啉钠、庆大霉素、头孢呋辛钠、头孢替安、头孢西丁中的任意一种。
表面多孔载骨质疏松药物明胶微球由明胶-药物溶液与油相在45℃～55℃的条件下搅拌均匀后转入0℃～5℃的冰水浴中，然后加入戊二醛搅拌后冷冻干燥得到，戊二醛、明胶-药物溶液以及油相的体积比为1：5～20:100，油相由Span-80和液体石蜡按1～3:100的体积比在45℃～55℃的条件下搅拌混合得到。
明胶-药物溶液由骨质疏松药物溶液和明胶按质量比为1～5:20的比例搅拌混合得到，骨质疏松药物溶液为骨质疏松药物的水溶液，骨质疏松药物在水中的质量浓度为0.02g/mL～0.1g/mL，骨质疏松药物为阿仑膦酸钠或利塞膦酸钠。
上述双药物释放PMMA复合骨水泥的制备方法，具体步骤如下：
步骤1、制备明胶-药物溶液及油相，然后将明胶-药物溶液及油相混合，进行加热搅拌处理、冷却处理，然后加入戊二醛，搅拌后冷冻干燥得到表面多孔载骨质疏松药物明胶微球；
步骤1.1、将骨质疏松药物加入去离子水中搅拌溶解后得到骨质疏松药物溶液，骨质疏松药物在去离子水中的质量浓度为0.02g/mL～0.1g/mL，骨质疏松药物为阿仑膦酸钠或利塞膦酸钠；
步骤1.2、将明胶和步骤1.1制备的骨质疏松药物溶液在45℃～55℃的条件下加热搅拌至混合均匀得到明胶-药物溶液，其中明胶和骨质疏松药物溶液的质量比为1～5:20；
步骤1.3、将Span-80和液体石蜡按1～3:100的体积比混合后，再在45℃～55℃的条件下搅拌至混合均匀，得到油相；
步骤1.4、将步骤1.2制备的明胶-药物溶液逐滴加入步骤1.3的油相中，再在45℃～55℃的条件下搅拌10min～15min后立刻转入0℃～5℃的冰水浴中搅拌10min～15min，然后再逐滴加入戊二醛，搅拌30min～60min后抽滤得到明胶微球，其中戊二醛、明胶-药物溶液以及油相的体积比为1：5～20:100；
步骤1.5、依次用异丙醇和去离子水清洗步骤1.4所得的明胶微球，再将清洗后的明胶微球分散到去离子水中搅拌0.5h～2h，抽滤后将所得明胶微球在-20℃的条件下预冻2h后真空干燥24h，得到表面多孔载骨质疏松药物明胶微球。
步骤2、将抗生素药物负载到步骤1制备的表面多孔载骨质疏松药物明胶微球上得到负载双药物明胶微球；
步骤2.1、将抗生素药物加入去离子水中搅拌溶解后得到抗生素溶液，抗生素药物在去离子水中的质量浓度为0.05g/mL～0.1g/mL，抗生素药物为头孢唑啉钠、庆大霉素、头孢呋辛钠、头孢替安、头孢西丁中的任意一种；
步骤2.2、将步骤1中制备的表面多孔载骨质疏松药物明胶微球加入步骤2.1制备的抗生素溶液中搅拌浸渍24h后抽滤，然后在常温条件下真空干燥8h～12h得到负载双药物明胶微球，其中在每毫升所述抗生素药物溶液中加入所述表面多孔载骨质疏松药物明胶微球的量为0.1g～0.3g。
步骤3、将步骤2制备的负载双药物明胶微球和PMMA骨水泥固相粉末按质量比为1～5:20的比例搅拌混合得到负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末；
步骤4、将步骤3制备的负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末和PMMA骨水泥液相试剂搅拌混合均匀，自固化得到双药物释放PMMA复合骨水泥。
步骤4.1、将步骤3制备的负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末加入PMMA骨水泥液相试剂中混合均匀得到混合物质，其中在每毫升PMMA骨水泥液相试剂中加入PMMA复合骨水泥固相粉末的量为1g～2g；
步骤4.2、将步骤4.1中的混合物质在温度为37℃，湿度为100％的环境中自固化，得到双药物释放PMMA复合骨水泥。
实施例1
步骤1、制备明胶-药物溶液及油相，然后将明胶-药物溶液及油相混合，进行加热搅拌处理、冷却处理，然后加入戊二醛，搅拌后冷冻干燥得到表面多孔载骨质疏松药物明胶微球；
步骤1.1、将骨质疏松药物阿仑膦酸钠加入去离子水中搅拌溶解后得到骨质疏松药物溶液，骨质疏松药物在去离子水中的质量浓度为0.02g/mL，；
步骤1.2、将明胶和步骤1.1制备的骨质疏松药物溶液在50℃的条件下加热搅拌至混合均匀得到明胶-药物溶液，其中明胶和骨质疏松药物溶液的质量比为1:20；
步骤1.3、将Span-80和液体石蜡按1:100的体积比混合后，再在50℃的条件下搅拌至混合均匀，得到油相；
步骤1.4、将步骤1.2制备的明胶-药物溶液逐滴加入步骤1.3的油相中，再在50℃的条件下搅拌10min后立刻转入0℃的冰水浴中搅拌10min，然后再逐滴加入戊二醛，搅拌30min后抽滤得到明胶微球，其中戊二醛、明胶-药物溶液以及油相的体积比为1:5:100；
步骤1.5、依次用异丙醇和去离子水清洗步骤1.4所得的明胶微球，再将清洗后的明胶微球分散到去离子水中搅拌0.5h，抽滤后将所得明胶微球在-20℃的条件下预冻2h后真空干燥24h，得到表面多孔载骨质疏松药物明胶微球。
步骤2、将抗生素药物负载到步骤1制备的表面多孔载骨质疏松药物明胶微球上得到负载双药物明胶微球；
步骤2.1、将抗生素药物庆大霉素加入去离子水中搅拌溶解后得到抗生素溶液，抗生素药物在去离子水中的质量浓度为0.05g/mL；
步骤2.2、将步骤1中制备的表面多孔载骨质疏松药物明胶微球加入步骤2.1制备的抗生素溶液中搅拌浸渍24h后抽滤，然后在常温条件下真空干燥8h得到负载双药物明胶微球，其中在每毫升所述抗生素药物溶液中加入所述表面多孔载骨质疏松药物明胶微球的量为0.1g。
步骤3、将步骤2制备的负载双药物明胶微球和PMMA骨水泥固相粉末按质量比为1:20的比例搅拌混合得到负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末；
步骤4、将步骤3制备的负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末和PMMA骨水泥液相试剂搅拌混合均匀，自固化得到双药物释放PMMA复合骨水泥。
步骤4.1、将步骤3制备的负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末加入PMMA骨水泥液相试剂中混合均匀得到混合物质，其中在每毫升PMMA骨水泥液相试剂中加入PMMA复合骨水泥固相粉末的量为1g；
步骤4.2、将步骤4.1中的混合物质在温度为37℃，湿度为100％的环境中自固化，得到双药物释放PMMA复合骨水泥。
实施例2
步骤1、制备明胶-药物溶液及油相，然后将明胶-药物溶液及油相混合，进行加热搅拌处理、冷却处理，然后加入戊二醛，搅拌后冷冻干燥得到表面多孔载骨质疏松药物明胶微球；
步骤1.1、将骨质疏松药物利塞膦酸钠加入去离子水中搅拌溶解后得到骨质疏松药物溶液，骨质疏松药物在去离子水中的质量浓度为0.1g/mL；
步骤1.2、将明胶和步骤1.1制备的骨质疏松药物溶液在55℃的条件下加热搅拌至混合均匀得到明胶-药物溶液，其中明胶和骨质疏松药物溶液的质量比为5:20；
步骤1.3、将Span-80和液体石蜡按3:100的体积比混合后，再在55℃的条件下搅拌至混合均匀，得到油相；
步骤1.4、将步骤1.2制备的明胶-药物溶液逐滴加入步骤1.3的油相中，再在55℃的条件下搅拌15min后立刻转入5℃的冰水浴中搅拌15min，然后再逐滴加入戊二醛，搅拌60min后抽滤得到明胶微球，其中戊二醛、明胶-药物溶液以及油相的体积比为1:20:100；
步骤1.5、依次用异丙醇和去离子水清洗步骤1.4所得的明胶微球，再将清洗后的明胶微球分散到去离子水中搅拌2h，抽滤后将所得明胶微球在-20℃的条件下预冻2h后真空干燥24h，得到表面多孔载骨质疏松药物明胶微球。
步骤2、将抗生素药物负载到步骤1制备的表面多孔载骨质疏松药物明胶微球上得到负载双药物明胶微球；
步骤2.1、将抗生素药物头孢唑啉钠加入去离子水中搅拌溶解后得到抗生素溶液，抗生素药物在去离子水中的质量浓度为0.1g/mL；
步骤2.2、将步骤1中制备的表面多孔载骨质疏松药物明胶微球加入步骤2.1制备的抗生素溶液中搅拌浸渍24h后抽滤，然后在常温条件下真空干燥12h得到负载双药物明胶微球，其中在每毫升所述抗生素药物溶液中加入所述表面多孔载骨质疏松药物明胶微球的量为0.3g。
步骤3、将步骤2制备的负载双药物明胶微球和PMMA骨水泥固相粉末按质量比为1～5:20的比例搅拌混合得到负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末；
步骤4、将步骤3制备的负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末和PMMA骨水泥液相试剂搅拌混合均匀，自固化得到双药物释放PMMA复合骨水泥。
步骤4.1、将步骤3制备的负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末加入PMMA骨水泥液相试剂中混合均匀得到混合物质，其中在每毫升PMMA骨水泥液相试剂中加入PMMA复合骨水泥固相粉末的量为2g；
步骤4.2、将步骤4.1中的混合物质在温度为37℃，湿度为100％的环境中自固化，得到双药物释放PMMA复合骨水泥。
实施例3
步骤1、制备明胶-药物溶液及油相，然后将明胶-药物溶液及油相混合，进行加热搅拌处理、冷却处理，然后加入戊二醛，搅拌后冷冻干燥得到表面多孔载骨质疏松药物明胶微球；
步骤1.1、将骨质疏松药物阿仑膦酸钠加入去离子水中搅拌溶解后得到骨质疏松药物溶液，骨质疏松药物在去离子水中的质量浓度为0.05g/mL；
步骤1.2、将明胶和步骤1.1制备的骨质疏松药物溶液在45℃的条件下加热搅拌至混合均匀得到明胶-药物溶液，其中明胶和骨质疏松药物溶液的质量比为5:20；
步骤1.3、将Span-80和液体石蜡按2:100的体积比混合后，再在45℃的条件下搅拌至混合均匀，得到油相；
步骤1.4、将步骤1.2制备的明胶-药物溶液逐滴加入步骤1.3的油相中，再在45℃的条件下搅拌13min后立刻转入3℃的冰水浴中搅拌13min，然后再逐滴加入戊二醛，搅拌45min后抽滤得到明胶微球，其中戊二醛、明胶-药物溶液以及油相的体积比为1:10:100；
步骤1.5、依次用异丙醇和去离子水清洗步骤1.4所得的明胶微球，再将清洗后的明胶微球分散到去离子水中搅拌2h，抽滤后将所得明胶微球在-20℃的条件下预冻2h后真空干燥24h，得到表面多孔载骨质疏松药物明胶微球。
步骤2、将抗生素药物负载到步骤1制备的表面多孔载骨质疏松药物明胶微球上得到负载双药物明胶微球；
步骤2.1、将抗生素药物头孢呋辛钠加入去离子水中搅拌溶解后得到抗生素溶液，抗生素药物在去离子水中的质量浓度为0.07g/mL；
步骤2.2、将步骤1中制备的表面多孔载骨质疏松药物明胶微球加入步骤2.1制备的抗生素溶液中搅拌浸渍24h后抽滤，然后在常温条件下真空干燥10h得到负载双药物明胶微球，其中在每毫升所述抗生素药物溶液中加入所述表面多孔载骨质疏松药物明胶微球的量为0.2g。
步骤3、将步骤2制备的负载双药物明胶微球和PMMA骨水泥固相粉末按质量比为3:20的比例搅拌混合得到负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末；
步骤4、将步骤3制备的负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末和PMMA骨水泥液相试剂搅拌混合均匀，自固化得到双药物释放PMMA复合骨水泥。
步骤4.1、将步骤3制备的负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末加入PMMA骨水泥液相试剂中混合均匀得到混合物质，其中在每毫升PMMA骨水泥液相试剂中加入PMMA复合骨水泥固相粉末的量为1.5g；
步骤4.2、将步骤4.1中的混合物质在温度为37℃，湿度为100％的环境中自固化，得到双药物释放PMMA复合骨水泥。
实施例4
步骤1、制备明胶-药物溶液及油相，然后将明胶-药物溶液及油相混合，进行加热搅拌处理、冷却处理，然后加入戊二醛，搅拌后冷冻干燥得到表面多孔载骨质疏松药物明胶微球；
步骤1.1、将骨质疏松药物利塞膦酸钠加入去离子水中搅拌溶解后得到骨质疏松药物溶液，骨质疏松药物在去离子水中的质量浓度为0.1g/mL；
步骤1.2、将明胶和步骤1.1制备的骨质疏松药物溶液在50℃的条件下加热搅拌至混合均匀得到明胶-药物溶液，其中明胶和骨质疏松药物溶液的质量比为3:20；
步骤1.3、将Span-80和液体石蜡按1:100的体积比混合后，再在50℃的条件下搅拌至混合均匀，得到油相；
步骤1.4、将步骤1.2制备的明胶-药物溶液逐滴加入步骤1.3的油相中，再在50℃的条件下搅拌15min后立刻转入0℃的冰水浴中搅拌15min，然后再逐滴加入戊二醛，搅拌60min后抽滤得到明胶微球，其中戊二醛、明胶-药物溶液以及油相的体积比为1:5:100；
步骤1.5、依次用异丙醇和去离子水清洗步骤1.4所得的明胶微球，再将清洗后的明胶微球分散到去离子水中搅拌2h，抽滤后将所得明胶微球在-20℃的条件下预冻2h后真空干燥24h，得到表面多孔载骨质疏松药物明胶微球。
步骤2、将抗生素药物负载到步骤1制备的表面多孔载骨质疏松药物明胶微球上得到负载双药物明胶微球；
步骤2.1、将抗生素药物头孢替安加入去离子水中搅拌溶解后得到抗生素溶液，抗生素药物在去离子水中的质量浓度为0.1g/mL；
步骤2.2、将步骤1中制备的表面多孔载骨质疏松药物明胶微球加入步骤2.1制备的抗生素溶液中搅拌浸渍24h后抽滤，然后在常温条件下真空干燥12h得到负载双药物明胶微球，其中在每毫升所述抗生素药物溶液中加入所述表面多孔载骨质疏松药物明胶微球的量为0.3g。
步骤3、将步骤2制备的负载双药物明胶微球和PMMA骨水泥固相粉末按质量比为3:20的比例搅拌混合得到负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末；
步骤4、将步骤3制备的负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末和PMMA骨水泥液相试剂搅拌混合均匀，自固化得到双药物释放PMMA复合骨水泥。
步骤4.1、将步骤3制备的负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末加入PMMA骨水泥液相试剂中混合均匀得到混合物质，其中在每毫升PMMA骨水泥液相试剂中加入PMMA复合骨水泥固相粉末的量为1g；
步骤4.2、将步骤4.1中的混合物质在温度为37℃，湿度为100％的环境中自固化，得到双药物释放PMMA复合骨水泥。
实施例5
步骤1、制备明胶-药物溶液及油相，然后将明胶-药物溶液及油相混合，进行加热搅拌处理、冷却处理，然后加入戊二醛，搅拌后冷冻干燥得到表面多孔载骨质疏松药物明胶微球；
步骤1.1、将骨质疏松药物阿仑膦酸钠加入去离子水中搅拌溶解后得到骨质疏松药物溶液，骨质疏松药物在去离子水中的质量浓度为0.1g/mL；
步骤1.2、将明胶和步骤1.1制备的骨质疏松药物溶液在50℃的条件下加热搅拌至混合均匀得到明胶-药物溶液，其中明胶和骨质疏松药物溶液的质量比为1:20；
步骤1.3、将Span-80和液体石蜡按2:100的体积比混合后，再在50℃的条件下搅拌至混合均匀，得到油相；
步骤1.4、将步骤1.2制备的明胶-药物溶液逐滴加入步骤1.3的油相中，再在50℃的条件下搅拌10min后立刻转入0℃的冰水浴中搅拌15min，然后再逐滴加入戊二醛，搅拌50min后抽滤得到明胶微球，其中戊二醛、明胶-药物溶液以及油相的体积比为1:10:100；
步骤1.5、依次用异丙醇和去离子水清洗步骤1.4所得的明胶微球，再将清洗后的明胶微球分散到去离子水中搅拌1h，抽滤后将所得明胶微球在-20℃的条件下预冻2h后真空干燥24h，得到表面多孔载骨质疏松药物明胶微球。
步骤2、将抗生素药物负载到步骤1制备的表面多孔载骨质疏松药物明胶微球上得到负载双药物明胶微球；
步骤2.1、将抗生素药物头孢西丁加入去离子水中搅拌溶解后得到抗生素溶液，抗生素药物在去离子水中的质量浓度为0.05g/mL；
步骤2.2、将步骤1中制备的表面多孔载骨质疏松药物明胶微球加入步骤2.1制备的抗生素溶液中搅拌浸渍24h后抽滤，然后在常温条件下真空干燥10h得到负载双药物明胶微球，其中在每毫升所述抗生素药物溶液中加入所述表面多孔载骨质疏松药物明胶微球的量为0.3g。
步骤3、将步骤2制备的负载双药物明胶微球和PMMA骨水泥固相粉末按质量比为3:20的比例搅拌混合得到负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末；
步骤4、将步骤3制备的负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末和PMMA骨水泥液相试剂搅拌混合均匀，自固化得到双药物释放PMMA复合骨水泥。
步骤4.1、将步骤3制备的负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末加入PMMA骨水泥液相试剂中混合均匀得到混合物质，其中在每毫升PMMA骨水泥液相试剂中加入PMMA复合骨水泥固相粉末的量为1.5g；
步骤4.2、将步骤4.1中的混合物质在温度为37℃，湿度为100％的环境中自固化，得到双药物释放PMMA复合骨水泥。
表1和表2是本发明实施例中制备得到的双药物释放PMMA复合骨水泥与传统商用聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的对比：
表1作用40天释放率
表2作用70天释放率
结合表1和表2可以看出，与传统PMMA骨水泥相比，本发明制得的双药物释放PMMA复合骨水泥由于在其中添加了含有骨质疏松药物和抗生素的多孔明胶微球，其骨质疏松药物释放率和抗生素药物释放率都有了明显提高；当双药物释放PMMA复合骨水泥作用40天时，抗生素的释放率远大于骨质疏松药物的释放率，当双药物释放PMMA复合骨水泥作用70天时，抗生素的释放率保持不变，而骨质疏松药物的释放率明显增大，说明本发明制得的双药物释放PMMA复合骨水泥能够实现分阶段释放药物，抗生素药物在短时间内达到最大释放并保持不变，而骨质疏松药物的释放率逐渐增加，这样既可以在初期抗菌消炎，又长期对骨质疏松具有一定疗效。
传统商用聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥为凯利泰公司生产的Mendec Spine Resin骨水泥。
PMMA骨水泥固相粉末和PMMA骨水泥液相试剂均为凯利泰公司生产的MendecSpine Resin骨水泥。
Claims (10)
1.一种双药物释放PMMA复合骨水泥，其特征在于，为PMMA骨水泥液相试剂加入到负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末中搅拌混合得到的载药骨水泥复合物，其中负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末在每毫升PMMA骨水泥液相试剂中的量为1g～2g。
2.根据权利要求1所述的一种双药物释放PMMA复合骨水泥，其特征在于，所述负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末由负载双药物明胶微球与PMMA骨水泥固相粉末按质量比为1～5:20的比例搅拌混合得到。
3.根据权利要求2所述的一种双药物释放PMMA复合骨水泥，其特征在于，所述负载双药物明胶微球由表面多孔载骨质疏松药物明胶微球与抗生素药物溶液搅拌混合得到，在每毫升抗生素药物溶液中加入表面多孔载骨质疏松药物明胶微球的量为0.1g～0.3g。
4.根据权利要求3所述的一种双药物释放PMMA复合骨水泥，其特征在于，所述抗生素药物溶液为抗生素药物的水溶液，所述抗生素药物在水中的质量浓度为0.05g/mL～0.1g/mL，所述抗生素药物为头孢唑啉钠、庆大霉素、头孢呋辛钠、头孢替安、头孢西丁中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的一种双药物释放PMMA复合骨水泥，其特征在于，所述表面多孔载骨质疏松药物明胶微球由明胶-药物溶液与油相在45℃～55℃的条件下搅拌均匀后转入0℃～5℃的冰水浴中，然后加入戊二醛搅拌后冷冻干燥得到，戊二醛、明胶-药物溶液以及油相的体积比为1：5～20:100，油相由Span-80和液体石蜡按1～3:100的体积比在45℃～55℃的条件下搅拌混合得到。
6.根据权利要求5所述的一种双药物释放PMMA复合骨水泥，其特征在于，所述明胶-药物溶液由骨质疏松药物溶液和明胶按质量比为1～5:20的比例搅拌混合得到，骨质疏松药物溶液为骨质疏松药物的水溶液，骨质疏松药物在水中的质量浓度为0.02g/mL～0.1g/mL，骨质疏松药物为阿仑膦酸钠或利塞膦酸钠。
7.一种双药物释放PMMA复合骨水泥的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施：
步骤1、制备明胶-药物溶液及油相，然后将明胶-药物溶液及油相混合，进行加热搅拌处理、冷却处理，然后加入戊二醛，搅拌后冷冻干燥得到表面多孔载骨质疏松药物明胶微球；
步骤2、将抗生素药物负载到步骤1制备的表面多孔载骨质疏松药物明胶微球上得到负载双药物明胶微球；
步骤3、将步骤2制备的负载双药物明胶微球和PMMA骨水泥固相粉末按质量比为1～5:20的比例搅拌混合得到负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末；
步骤4、将步骤3制备的负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末和PMMA骨水泥液相试剂搅拌混合均匀，自固化得到双药物释放PMMA复合骨水泥。
8.根据权利要求7所述的一种双药物释放PMMA复合骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤1具体按照以下步骤实施：
步骤1.1、将骨质疏松药物加入去离子水中搅拌溶解后得到骨质疏松药物溶液，所述骨质疏松药物在去离子水中的质量浓度为0.02g/mL～0.1g/mL，所述骨质疏松药物为阿仑膦酸钠或利塞膦酸钠；
步骤1.2、将明胶和步骤1.1制备的骨质疏松药物溶液在45℃～55℃的条件下加热搅拌至混合均匀得到明胶-药物溶液，其中明胶和骨质疏松药物溶液的质量比为1～5:20；
步骤1.3、将Span-80和液体石蜡按1～3:100的体积比混合后，再在45℃～55℃的条件下搅拌至混合均匀，得到油相；
步骤1.4、将步骤1.2制备的明胶-药物溶液逐滴加入步骤1.3的油相中，再在45℃～55℃的条件下搅拌10min～15min后立刻转入0℃～5℃的冰水浴中搅拌10min～15min，然后再逐滴加入戊二醛，搅拌30min～60min后抽滤得到明胶微球，其中戊二醛、明胶-药物溶液以及油相的体积比为1：5～20:100；
步骤1.5、依次用异丙醇和去离子水清洗步骤1.4所得的明胶微球，再将清洗后的明胶微球分散到去离子水中搅拌0.5h～2h，抽滤后将所得明胶微球在-20℃的条件下预冻2h后真空干燥24h，得到表面多孔载骨质疏松药物明胶微球。
9.根据权利要求7所述的一种双药物释放PMMA复合骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤2具体按照以下步骤实施：
步骤2.1、将抗生素药物加入去离子水中搅拌溶解后得到抗生素溶液，所述抗生素药物在去离子水中的质量浓度为0.05g/mL～0.1g/mL，所述抗生素药物为头孢唑啉钠、庆大霉素、头孢呋辛钠、头孢替安、头孢西丁中的任意一种；
步骤2.2、将步骤1中制备的表面多孔载骨质疏松药物明胶微球加入步骤2.1制备的抗生素溶液中搅拌浸渍24h后抽滤，然后在常温条件下真空干燥8h～12h得到负载双药物明胶微球，其中在每毫升所述抗生素药物溶液中加入所述表面多孔载骨质疏松药物明胶微球的量为0.1g～0.3g。
10.根据权利要求7所述的一种双药物释放PMMA复合骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤4具体按照以下步骤实施：
步骤4.1、将步骤3制备的负载双药物PMMA复合骨水泥固相粉末加入PMMA骨水泥液相试剂中混合均匀得到混合物质，其中在每毫升PMMA骨水泥液相试剂中加入PMMA复合骨水泥固相粉末的量为1g～2g；
步骤4.2、将步骤4.1中的混合物质在温度为37℃，湿度为100％的环境中自固化，得到双药物释放PMMA复合骨水泥。
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