CN1262310C - 多功能储库剂型药物载体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种多功能储库剂型药物载体及制备方法。多功能储库剂型药物载体，其特征是它由聚D，L乳酸和磷灰石组成的复合材料构成，所述的聚D，L乳酸的分子量为10～50万，其重量占复合材料总重量的70～95%，磷灰石的粒度为15～85μm，其重量占复合材料总重量的5～30%，所述的药物载体的孔径为10-500μm。本发明提供了一种生物相容性好、具有可吸收、可缓释药物和促进新骨生长的多功能储库剂型药物载体其及制备方法。

Description

多功能储库剂型药物载体及其制备方法

技术领域

本发明属于外科植入型生物医用药物载体技术领域，具体地涉及一种多功能储库剂型药物载体及制备方法。

背景技术

在人口众多的我国，因骨结核、骨肿瘤以及各种原因造成的骨感染等人体骨疾病均属多发病，治疗中通常采用手术切除病灶与传统的口服、静脉注射给药等方法相结合，防止术后病灶的扩散和感染。然而，对于确有疗效但副作用大的药物采用传统的给药方法，在其药物经黏膜、肠道吸收或经静脉注射药物进行治疗的同时，药物亦传输和扩散到身体的其他部位，这样易引起人体血药波动和因副作用造成的不良反应，给患者带来新的痛苦。所以，研究新的给药方法和新的药物控释体系，开发出一种在骨病灶区内除具有药物治疗功能外，在体内能逐步降解和骨诱导作用的多功能药物载体，具有深远的现实社会意义和经济效益。

长期的临床实验和应用研究表明：聚乳酸(聚L，L乳酸、聚D，L乳酸)和磷灰石，都具有良好的生物相容性。

发明内容

针对骨疾病的患者在清除病灶后的治疗中(如骨肿瘤、骨结核的化疗)，所用具有疗效高但毒性较大或大量用后易产生肝、肾功能损害等副作用药物问题，本发明的目的是提供一种生物相容性好、具有可吸收、可缓释药物和促进新骨生长的多功能储库剂型药物载体其及制备方法。

为实现本发明的目的，本发明的技术方案是：多功能储库剂型药物载体，其特征是它由聚D，L乳酸和磷灰石组成的复合材料构成，所述的聚D，L乳酸采用开环聚合法获得分子量为10～50万的聚乳酸，其重量占复合材料总重量的70～95％，磷灰石的粒度为15～85μm，其重量占复合材料总重量的5～30％，所述的药物载体的孔径为10-500μm。

磷灰石的为羟基磷灰石、磷酸三钙中的任一种或二种的混合物，羟基磷灰石和磷酸三钙的混合物中羟基磷灰石为1～95wt％。

多功能储库剂型药物载体的制备方法

1.药物载体复合材料：

选取分子量为10～50万，0.05～0.1mm的薄片，占复合材料总重量70～95wt％的片状聚D，L乳酸和占复合材料总重量5～30wt％，粒径为15～85μm的磷灰石(磷灰石包括羟基磷灰石、磷酸三钙及羟基磷灰石和磷酸三钙的混合物，羟基磷灰石和磷酸三钙的混合物中羟基磷灰石为1～95wt％)。在无水乙醇中加入粒径为15～85μm的磷灰石，无水乙醇与磷灰石的质量比为20-50∶1，经过超声分散后加入聚D，L乳酸进行液相吸附，并取出自然晾干或真空干燥备用，机械混合制成磷灰石颗粒分散均匀的复合材料。

2.药物载体的制备：

a.粒子溶出法：

(1)以盐(NaCl)或蔗糖或碳酸氢氨等颗粒为造孔剂。

(2)在分析纯溶剂中(如丙酮、或乙酸乙酯、或二氯甲烷等)加入复合材料和造孔剂，在室温状态下搅拌均匀并呈干黏稠状，模压成型后脱模取出定型的药物载体，经自然或真空干燥使溶剂完全挥发。溶剂与复合材料的比例为1∶1～20，造孔剂的用量是复合材料的1～20倍，造孔剂的粒径约为10-500μm。

(3)将干燥的药物载体置入去离子水中，每隔2小时加温去离子水至50～80℃，加温时间为20～30min，每隔2小时更换一次去离子水并搅拌，直至造孔剂完全溶出为止，最后经真空干燥除去药物载体材料上的吸附水。

b.热致分相法：

(1)在溶剂1，4-二氧六环中加入复合材料，复合材料的加入量为100ml溶剂中加入5-50克复合材料，在室温和密封状态下经磁力搅拌成均匀的复合材料黏稠溶液。

(2)将均匀的复合材料黏稠溶液浇铸于储库剂型模具中，并立即放入-20℃冷冻干燥，待药物载体冻干成型后脱模，然后置入-15～20℃、80％乙醇水溶液中，进行搅拌并每隔4小时更换一次乙醇水溶液，约24小时可除去溶剂。

(3)将除去溶剂后的药物载体置入4℃去离子水中，经间断搅拌和不断更换去离子水约8小时，可除去残存的溶剂及乙醇，最后经真空干燥除去材料吸附水或在空气中自然晾干。

本发明的有益效果：

本发明将可生物吸收高分子材料—聚D，L乳酸和具有骨诱导性的磷灰石多组分材料复合而制成具有多孔结构的储库剂型结构的药物载体(简称药物载体)该药物载体具有可降解、缓释药物和促进新骨生长等多功能特性，是一种理想的骨科临床药物治疗的载药体。

本发明多功能储库剂型药物载体的特点是：1)由多组分材料复合组成的多孔载体，在装入(或储存)一定量的药物后植入骨病灶区或感染部位，在体液的渗透作用下，药物经孔道释放，起到局部治疗效果，无需多次给药；2)减轻药物对全身的副作用；3)具有可生物吸收性，不需二次手术取出药物载体；4)磷灰石的骨诱导性在骨病灶区或感染部位能促使新骨的生长；5)根据治疗的需求，可设计不同载药量、不同外形结构、不同孔径及释药速度的载体；6)由于聚D，L乳酸的降解产物显酸性，在体内易引起无菌性炎症，而磷灰石在酸性环境中易溶解并显碱性，这样药物载体在体内降解中磷灰石的溶解起到一定的中和效应和调节局部微环境的酸碱度，能避免引起无菌性炎症，除此以外磷灰石还具有骨诱导性能；7)本发明的多功能储库剂型药物载体，其加工成型设备简单、易于成型、生产成本低廉、易于机械化批量生产。

本发明通过粒子溶出和热致分相以及模压或浇铸成型等方法相结合，制备多功能储库剂型药物载体，药物载体具有10-500μm的孔径，孔隙率为70％以上，储存在内的药物通过载体的孔隙缓慢释放，从而达到治疗的效果。通过本发明可制备出不同容量的储库剂型药物载体。

具体实施方式

多功能储库剂型药物载体是由聚D，L乳酸和磷灰石组成，所述的聚D，L乳酸的分子量为10～50万，其重量占复合材料总重量的70～95％，磷灰石的粒度为15～85μm，其重量占复合材料总重量的5～30％，所述的药物载体的孔径为10-500μm。

多功能储库剂型药物载体的制备方法为：

1.复合材料的原料：

本发明以聚D，L乳酸和磷灰石作为复合材料的原料。聚D，L乳酸采用开环聚合法获得分子量为10～50万的聚乳酸并加工成约0.05～0.1mm的薄片；磷灰石采用沉淀法、湿法、固相煅烧或水热合成等方法制备，再经干燥、气流粉碎获得粒度为15～85μm左右的磷灰石。

2.复合材料的制备：

选取占复合材料总重量70～95wt％、分子量为10～50万的聚D，L乳酸和占复合材料总重量的5～30wt％、粒径为15～85μm的磷灰石(磷灰石为羟基磷灰石、磷酸三钙及羟基磷灰石和磷酸三钙的混合物，羟基磷灰石和磷酸三钙的混合物中羟基磷灰石为1～95wt％)。在无水乙醇中加入粒径为15～85μm的磷灰石，无水乙醇与磷灰石的质量比为20-50∶1，经过超声分散后加入聚D，L乳酸进行液相吸附，并取出自然晾干或真空干燥备用，机械混合制成磷灰石颗粒分散均匀的复合材料。

3.多功能储库剂型药物载体的制备

粒子溶出法：

(1)以盐(NaCl)、蔗糖和碳酸氢氨等颗粒为造孔剂。在分析纯溶剂中(如丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷等)加入复合材料(其溶剂与复合材料的比例为1∶1～20)，搅拌均匀后再添加20-300μm的造孔剂，其用量是复合材料的1～20倍，然后在室温状态下继续搅拌至呈干黏稠状物，再装入储库剂型模具中，模压成型后脱模取出定型的储库剂型药物载体，经自然或真空干燥使溶剂完全挥发。

(2)将干燥的药物载体置入去离子水中，每隔2小时加温一次使去离子水至50～80℃，加温时间为20～30min，每隔2小时更换一次去离子水并搅拌，直至粒子完全溶出为止，最后经真空干燥除去药物载体材料上的水分。

热致分相法：

(1)在溶剂1，4-二氧六环中加入复合材料，复合材料的加入量为100ml溶剂中加入5-50克复合材料，并在室温和密封状态下经磁力搅拌成均匀的复合材料黏稠溶液。

(2)将复合材料黏稠溶液浇铸于储库剂型模具中，并立即放入-20℃冷冻干燥，待药物载体冻干成型后脱模，然后置入-15～20℃、80％乙醇水溶液中，进行搅拌并每隔4小时更换一次乙醇水溶液，约24小时可除去溶剂。

(3)将除去溶剂后的药物载体置入4℃去离子水中，经间断搅拌和不断更换去离子水约8小时，可除去残存的溶剂及乙醇，最后经真空干燥或在空气中自然晾干除去材料上的水分。

实施例：

实例1：

(1)复合材料的制备：在50ml无水乙醇中加入2g混合均匀的磷灰石(即粒径为30～60μm的羟基磷灰石1.5g和磷酸三钙0.5g混合物)，经过10～20min的超声分散后，再加入10g分子量为20万、0.05～0.1mm的片状聚D，L乳酸进行吸附，并取出自然晾干或真空干燥，然后再经混练机混合2～5min即制备出复合材料。

(2)在30ml分析纯丙酮溶液中加入上述(1)中的复合材料12g，在室温下搅拌至均匀后再加入20-300μm的盐(NaCl)50g，并继续搅拌至干黏稠状，然后装入储库剂型模具中，用小于2Mpa的压力模压成型后脱模取出定型的储库剂型药物载体，经自然或真空干燥使溶剂完全挥发。

(2)将干燥的药物载体浸入去离子水中，每隔2小时加温20min、温度为50℃，在不断搅拌和每隔3小时更换去离子水一次以除去造孔剂，直至溶出和除去造孔剂为止(约30小时左右)，然后在真空干燥箱中(真空度为-0.1MPa、温度40℃)烘烤24小时除去水分。

(3)使用环氧乙烷蒸气消毒储库剂型药物载体3小时后储存。

实例2：

(1)复合材料的制备：在50ml无水乙醇中加入2g混合均匀的磷灰石(即粒径为30～60μm的羟基磷灰石1.5g和磷酸三钙0.5g混合物)，经过10～20min的超声分散后，再加入10g分子量为20万的片状聚D，L乳酸进行吸附，并取出自然晾干或真空干燥，然后再经混练机混合2～5min即制备出复合材料。

(2)在30ml分析纯乙酸乙酯溶液中添加上述(1)中所述的复合材料12g，在室温下搅拌至均匀后再加入化学纯碳酸氢氨36g，并继续搅拌至干黏稠状后，装入模具中模压成型，然后脱模取出定型的药物载体，经自然或真空干燥使溶剂完全挥发。

(2)将干燥的药物载体浸入50℃去离子水中，不断搅拌约8小时并每间隔2小时更换一次去离子水以除去碳酸氢氨，然后在真空干燥箱中(真空度为-0.1MPa、温度40℃)烘烤24小时除去水分。

(3)使用环氧乙烷蒸气消毒储库剂型药物载体3小时后储存。

实例3：

(1)复合材料的制备：在50ml无水乙醇中加入粒径为15～60μm的羟基磷灰石2g，经过10～20min的超声分散后，再加入13g分子量为20万的片状聚D，L乳酸进行吸附，并取出自然晾干或真空干燥。

(2)在100ml分析纯1，4-二氧六环溶剂中加入上述(1)中所述的复合材料15g，在室温和密封状态下经磁力搅拌成均匀后，浇铸于储库剂型模具中，并立即置入-20℃冷冻约12小时冻干固化成型后，脱模并置入-20℃、80％乙醇水溶液中浸泡24小时除去溶剂。

(3)将浸泡后的药物载体置入4℃去离子水中，经间断搅拌并不断更换去离子水约5小时除去残存的溶剂及乙醇，然后在真空干燥箱中(真空度为-0.1MPa、温度40℃)烘烤24小时除去水分。

(4)使用环氧乙烷蒸气消毒储库剂型药物载体3小时后储存。

Claims (3)

1.多功能储库剂型药物载体，其特征是它由聚D，L乳酸和磷灰石组成的复合材料构成，所述的聚D，L乳酸的分子量为10～50万，其重量占复合材料总重量的70～95％，磷灰石的粒度为15～85μm，其重量占复合材料总重量的5～30％，所述的药物载体的孔径为10-500μm；所述的磷灰石为羟基磷灰石、磷酸三钙中的任一种或二种的混合物，羟基磷灰石和磷酸三钙的混合物中羟基磷灰石所占重量为1～95％。

2.如权利要求1所述的多功能储库剂型药物载体的制备方法，其特征在于：采用粒子溶出法，按照下述步骤进行制备：

1)选取占复合材料总重量70～95wt％、分子量为10～50万、0.05～0.1mm片状聚D，L乳酸和占复合材料总重量的5～30wt％、粒径为15～85μm的磷灰石，在无水乙醇中加入磷灰石，无水乙醇与磷灰石的质量比为20-50∶1，经过超声分散后加入聚D，L乳酸进行液相吸附，并取出自然晾干或真空干燥备用，机械混合制成磷灰石颗粒分散均匀的复合材料；

2)以NaCl或蔗糖或碳酸氢氨颗粒为造孔剂，在分析纯的丙酮或乙酸乙酯或二氯甲烷溶剂中，加入步骤1)中所述的复合材料，其溶剂与复合材料的比例为1∶1～20，搅拌均匀后再添加粒径为10-500μm的造孔剂，其用量是复合材料的1～20倍，然后在室温状态下继续搅拌至呈干黏稠状物，再装入储库剂型模具中，模压成型后脱模取出定型的储库剂型药物载体，经自然或真空干燥使溶剂完全挥发；

3)将干燥的药物载体浸入去离子水中，每隔2小时加温去离子水至50～80℃，加温时间为20～30min，每隔2小时更换一次去离子水并搅拌，直至造孔剂完全溶出为止，最后经真空干燥除去药物载体材料上的水分，得产品。

3.如权利要求1所述的多功能储库剂型药物载体的制备方法，其特征在于：采用热致分相法，按照下述步骤进行制备：

1)选取占复合材料总重量70～95wt％、分子量为10～50万、0.05～0.1mm片状聚D，L乳酸和占复合材料总重量的5～30wt％、粒径为15～85μm的磷灰石，在无水乙醇中加入磷灰石，无水乙醇与磷灰石的质量比为20-50∶1，经过超声分散后加入聚D，L乳酸进行液相吸附，并取出自然晾干或真空干燥备用，机械混合制成磷灰石颗粒分散均匀的复合材料；

2)在溶剂1，4-二氧六环中加入复合材料，复合材料的加入量为100ml溶剂中加入5-50克复合材料，并在室温和密封状态下经磁力搅拌成均匀的复合材料黏稠溶液；

3)将均匀的复合材料黏稠液浇铸于储库剂型模具中，并立即放入-20℃冷冻干燥，待药物载体冻干成型后脱模，然后浸入-15～20℃、80％乙醇水溶液中，进行搅拌并每隔4小时更换一次乙醇水溶液，直至除去溶剂；

4)将除去溶剂后的药物载体浸入4℃去离子水中，经间断搅拌和不断更换去离子水直至除去残存的溶剂及乙醇，最后经自然晾干或真空干燥除去载体材料上的水分，得产品。