CN111821509B - 具有pH响应的智能化骨水泥载药微球、骨水泥及其制备方法、使用方法 - Google Patents

具有pH响应的智能化骨水泥载药微球、骨水泥及其制备方法、使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有pH响应的智能化骨水泥载药微球、骨水泥及其制备方法、使用方法，涉及生物医用材料技术领域。所述具有pH响应的智能化骨水泥载药微球以PEG‑壳聚糖‑组氨酸聚合物微球作为药物载体，药物包括抗生素，其中，抗生素部分包埋于PEG‑壳聚糖‑组氨酸聚合物微球内部，部分负载于PEG‑壳聚糖‑组氨酸聚合物微球表面。本发明解决抗生素骨水泥中抗生素突释、不能持续、高效释放的问题。本发明在植入前期会有部分的抗生素释放，起到预防感染的作用，若感染发生并逐渐严重，骨水泥会在感染部位持续释放大量抗生素达到治疗感染的目的。微球的添加既确保了骨水泥的抑菌效果，又确保骨水泥的力学性能在标准范围内。

Description

具有pH响应的智能化骨水泥载药微球、骨水泥及其制备方法、 使用方法
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其是涉及一种具有pH响应的智能化骨水泥载药微球、骨水泥及其制备方法、使用方法。
背景技术
骨水泥(聚甲基丙烯酸甲酯，polymethylacrylate，PMMA)常用于椎体成型术或关节置换术中，由于骨水泥植入物的存在会削弱人体的免疫系统，为了避免感染的发生和扩散，因此出现含抗生素骨水泥，就是在骨水泥粉体中添加抗生素，预防感染，但在长期的治疗过程中还存在明显的缺点：
1.PMMA所载抗生素种类受限，携带的抗生素受骨水泥聚合过程放热影响而部分失活；
2.抗生素的释放曲线并不令人满意，由于突释效应，PMMA在短期内释放大量抗生素，后期抗生素释放总量显著降低，而这种不规则的释放曲线不能良好地满足治疗感染所需的长时间维持有效的抗生素浓度。
为了解决抗生素骨水泥中抗生素的突释效应，研究者们对抗生素的添加形式进行了改变：例如将抗生素负载到PEG修饰的SBA-15载体上并添加到骨水泥中，可以达到抗生素的持续高效释放；除了添加抗生素外，还添加包裹药物的聚合物粉末，达到前期快速释放和后期缓慢释放的目的；采用海藻酸钠制备一种具有pH敏感的、负载抗生素的可控膨胀微球，使骨水泥在感染部位快速释放抗生素，达到治疗感染的目的；制备三层结构的高分子纳米凝胶用于特定感染部位的抗生素释放。
需要一种新型的含抗骨水泥，能够有效的、智能化的、高效的释放抗生素。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种具有pH响应的智能化骨水泥载药微球，通过内/外部抗生素的智能化释放，达到持续、高效抗菌的目的。
本发明的目的之二在于提供一种骨水泥，加入上述具有pH响应的智能化骨水泥载药微球。
本发明的目的之三在于提供一种骨水泥的制备方法。
本发明的目的之四在于提供一种骨水泥的使用方法。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
第一方面，提供了一种具有pH响应的智能化骨水泥载药微球，所述具有pH响应的智能化骨水泥载药微球以PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球作为药物载体，药物包括抗生素，其中，抗生素部分包埋于PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球内部，部分负载于PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球表面。
进一步的，所述具有pH响应的智能化骨水泥载药微球通过以下方法制备得到：
(a)获得聚乙二醇-壳聚糖接枝共聚物和乙酰基组氨酸-壳聚糖接枝共聚物；
(b)在抗生素存在下对聚乙二醇-壳聚糖接枝共聚物和乙酰基组氨酸- 壳聚糖接枝共聚物进行乳化交联，得到内部包埋有抗生素的PEG-壳聚糖- 组氨酸聚合物微球；
(c)再在内部包埋有抗生素的PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球表面负载抗生素，得到具有pH响应的智能化骨水泥载药微球。
进一步的，步骤(b)包括：
将聚乙二醇-壳聚糖接枝共聚物和乙酰基组氨酸-壳聚糖接枝共聚物混合溶于醋酸溶液中制备混合液；将混合液、抗生素溶液、油相和乳化剂混合均匀，在2-8℃条件下加入戊二醛、甲醛、对苯二甲醛溶液，优选戊二醛溶液，反应6～8h，分离、洗涤、干燥，得到内部包埋有抗生素的PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球。
优选地，步骤(c)包括：
将步骤(b)得到的微球加入抗生素溶液中混合24～48h，除去上层清液，将粗产物洗涤、干燥，得到具有pH响应的智能化骨水泥载药微球。
进一步的，所述载药微球的粒径为400-800nm；
优选地，载药微球的总的载药量为25-35％。
第二方面，提供了一种骨水泥，包括粉体和液体；粉体和液体的固液比为2-2.2g/1ml；
其中，所述粉体包括质量百分比的如下组分：
Figure BDA0002623632050000031
其中，载药微球为所述的具有pH响应的智能化骨水泥载药微球。
进一步的，所述液体包括质量浓度的如下组分：
MMA 98-99％；
促进剂 1.0-2.0％；
阻聚剂 100±10ppm。
第三方面，提供了一种骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
按配比将PMMA、引发剂、显影剂和载药微球混合，获得粉体；
粉体和液体组成骨水泥。
第四方面，提供了一种骨水泥的使用方法，将粉体和液体按比例调和，得到待注射的骨水泥。
本发明提供的具有pH响应的智能化骨水泥载药微球，以PEG-壳聚糖- 组氨酸聚合物微球作为药物载体，PEG和壳聚糖给微球提供一定的亲水性，组氨酸在中性、碱性环境中疏水，酸性环境中亲水，该载体具有pH响应性。载体内部和表面均载有抗生素，在骨水泥植入前期部分负载在微球表面的抗生素得到释放，具有一定的预防感染能力，后期若感染加重，植入物周围环境呈现明显的酸性，这时微球会持续高效地释放抗生素至感染部位。通过向骨水泥中加入该微球，既能智能化、有效地控制药物释放，防止突释，骨水泥具有良好的抑菌效果，又能确保骨水泥的力学性能在标准范围内。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明试验例提供的载药骨水泥在中性条件和酸性条件下的释放率；
图2为本发明PEG-壳聚糖接枝共聚物的制备过程示意图；
图3为N-乙酰基组氨酸的化学结构图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为解决抗生素骨水泥中抗生素的突释效应，更好地控制骨水泥中抗生素的持续、高效释放，寻求一种新途径。
根据本发明的第一个方面，提供了一种具有pH响应的智能化骨水泥载药微球，所述具有pH响应的智能化骨水泥载药微球以PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球作为药物载体，药物包括抗生素，其中，抗生素部分包埋于PEG- 壳聚糖-组氨酸聚合物微球内部，部分负载于PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球表面。
[药物载体-PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球]
PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球是指具有PEG、壳聚糖和组氨酸链段结构的聚合物。
在一种实施方式中，PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物通过聚乙二醇-壳聚糖聚合物和乙酰基组氨酸-壳聚糖聚合物交联得到。
其中，对聚乙二醇-壳聚糖聚合物和乙酰基组氨酸-壳聚糖聚合物不作限定，可以采用市售产品，也可以自行制备得到。
作为一种优选的实施方式，PEG-壳聚糖聚合物通过以下方法制备得到：取5g壳聚糖溶解于2％的醋酸(1:3-5m/v)中，经100ml四甲基乙二胺盐酸盐稀释后进行35℃恒温加热，并调节溶液pH为4-6，加入15-20mg EDC·HCl (1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和10-15mg NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)，30min后再加入100-150mg端羧基聚乙二醇，搅拌反应36h，并保持pH为4-6，粗产物经透析4d，冷冻干燥得到聚乙二醇-壳聚糖粉末。具体制备过程如图2所示。
作为一种优选的实施方式，N-乙酰基组氨酸-壳聚糖聚合物通过以下方法制备得到：将5g壳聚糖粉末和N-乙酰基组氨酸(结构如图3所示)粉末 2-8mmol溶于PBS中，加入EDC和NHS各4-20mmol，室温搅拌24h，获得乙酰基组氨酸接枝的水悬浮液，用蒸馏水透析5-7天后冷冻干燥得到乙酰基组氨酸-壳聚糖粉末。
优选地，聚乙二醇-壳聚糖聚合物和乙酰基组氨酸-壳聚糖聚合物以 1:1-1.5的摩尔比进行乳化交联。
优选地，交联剂包括但不限于戊二醛、甲醛、对苯二甲醛。
优选地，交联过程加入油相和乳化剂，油相包括但不限于液体石蜡、植物油，乳化剂包括但不限于Span-80、Tween-80、硬脂酸镁。
优选地，交联反应条件包括：温度2-8℃、时间6-8h。
[药物-抗生素]
抗生素包括但不限于庆大霉素、万古霉素、妥布霉素。
抗生素部分包埋于PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球内部，部分负载于 PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球表面。
微球内部的抗生素是通过在制备微球过程中加入抗生素将其包埋进去的，微球表面的抗生素是通过将微球加入到抗生素溶液中将其负载上去的。
在一种实施方式中，具有pH响应的智能化骨水泥载药微球通过以下方法制备得到：
(a)获得聚乙二醇-壳聚糖接枝共聚物和乙酰基组氨酸-壳聚糖接枝共聚物；
(b)在抗生素存在下对聚乙二醇-壳聚糖接枝共聚物和乙酰基组氨酸- 壳聚糖接枝共聚物进行乳化交联，得到内部包埋有抗生素的PEG-壳聚糖- 组氨酸聚合物微球；
(c)再在内部包埋有抗生素的PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球表面负载抗生素，得到具有pH响应的智能化骨水泥载药微球。
优选地，步骤(b)包括：将聚乙二醇-壳聚糖接枝共聚物和乙酰基组氨酸-壳聚糖接枝共聚物混合溶于水中制备混合液；将混合液、抗生素溶液和油相、乳化剂混合均匀，在2-8℃条件下加入戊二醛、甲醛、对苯二甲醛溶液(优选戊二醛溶液)，反应6～8h，分离、洗涤、干燥，得到内部包埋有抗生素的PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球。
以硫酸庆大霉素为例，具体包括：将聚乙二醇-壳聚糖粉末、乙酰基组氨酸-壳聚糖粉末两种粉末(摩尔比1:1-1.5)混合溶于水中制备混合液；在烧瓶中加入40ml液体石蜡和0.2g Span-80，搅拌30min，将上述混合液6-8ml 和4-5ml的60-80mg/ml硫酸庆大霉素溶液搅拌混合均匀后加入到烧瓶中，继续搅拌30min后在2-8℃环境下缓慢滴加3-5ml 25％的戊二醛溶液，反应 6-8h后离心分离，然后依次用石油醚、丙酮和蒸馏水洗涤多次，冷冻干燥后得到内部包埋有抗生素的PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球。
优选地，步骤(c)包括：将步骤(b)得到的微球加入抗生素溶液中混合24～48h，除去上层清液，将粗产物洗涤、干燥，得到具有pH响应的智能化骨水泥载药微球。
以硫酸庆大霉素为例，具体包括：将冻干后的1g微球加入5ml 60-80mg/mL硫酸庆大霉素溶液中搅拌1d后滤去上层清液，然后将粗产物用去离子水洗涤后干燥制备载抗生素微球。
在一种实施方式中，获得的载药微球的粒径为400-800nm(例如450、 500、600、700、750nm)。
在一种实施方式中，载药微球的载药量为25-35％(例如25％，28％， 30％，33％，35％)。
本发明载药微球以PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物作为载体，PEG-壳聚糖提供亲水环境，组氨酸具有双亲性，中性、碱性环境中疏水，酸性环境中亲水，制得的抗生素微球具有pH响应性。
原理：待骨水泥固化后植入到人体时，当接触到未感染体液时，载药微球中的亲水成分促使微球逐渐释放到体液中，此时微球表面负载的少量抗生素会释放到体液中，但是由于聚组氨酸的存在(组氨酸在中性、碱性环境中疏水)，微球内部包裹的抗生素无法释放，当微球接触到感染部位时，感染部位呈酸性，聚组氨酸在酸性环境中亲水，因此载药微球逐渐聚集到感染部位，同时微球逐渐溶解，内部包裹的抗生素会持续高效地释放到感染部位，达到良好的抗感染效果。
本发明的抗生素微球是一种智能化的、具有pH响应的持续释放抗生素微球。在植入前期会有部分负载在微球表面的抗生素得到释放，具有一定的预防感染能力，后期若感染加重，植入物周围环境呈现明显的酸性，那么此微球会持续、高效地释放抗生素至感染部位，达到治疗感染的目的。该微球的添加既确保了骨水泥的抑菌效果，又确保骨水泥的力学性能在标准范围内。
根据本发明的第二个方面，提供了一种骨水泥，包括粉体和液体；粉体和液体的固液比为2-2.2g/1ml；
其中，所述粉体包括质量百分比的如下组分：
Figure BDA0002623632050000081
其中，载药微球为上述第一方面的具有pH响应的智能化骨水泥载药微球。
骨水泥中粉体和液体的固液比为2-2.2g/1ml，例如2g/ml、2.1g/ml、2.2 g/ml。
以粉体为基准(100％计)，PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)典型但非限制性的含量例如为78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％或86％。
引发剂包括但不限于过氧化苯甲酰(BPO)。引发剂典型但非限制性的含量例如为1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％或2.0％。
显影剂包括但不限于硫酸钡或二氧化锆。显影剂典型但非限制性的含量例如为8％、9％、10％、11％或12％。
载药微球与第一方面中具有pH响应的智能化骨水泥载药微球的描述相同。
载药微球典型但非限制性的含量例如为4％、5％、6％、7％或8％。
进一步的，液体包括质量浓度的如下组分：
MMA 98-99％；
促进剂 1.0-2.0％；
阻聚剂 100±10ppm。
以液体为基准，MMA(甲基丙烯酸甲酯单体)典型但非限制性的含量例如为98％、98.5％、99％。
促进剂包括但不限于N,N-二甲基对甲苯胺，促进剂典型但非限制性的含量例如为1％、1.5％或2％。
阻聚剂包括但不限于对苯二酚，阻聚剂典型但非限制性的含量例如为90ppm、95ppm、105ppm、110ppm。
本发明的骨水泥通过加入载药微球，具有与上述具有pH响应的智能化骨水泥载药微球相同的优势，在此不再赘述。此外通过与其他组分以一定比例复配能获得性能优异的骨水泥。
根据本发明的第三个方面，提供了一种骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
按配比将PMMA、引发剂、显影剂和载药微球混合，获得粉体；
粉体和液体组成骨水泥。
在一种实施方式中，所述载药微球的制备方法包括以下步骤：
(A)获得聚乙二醇-壳聚糖接枝共聚物和乙酰基组氨酸-壳聚糖接枝共聚物；
(B)在抗生素存在下对聚乙二醇-壳聚糖接枝共聚物和乙酰基组氨酸- 壳聚糖接枝共聚物进行乳化交联，得到内部包埋有抗生素的PEG-壳聚糖- 组氨酸聚合物微球；
(C)再在内部包埋有抗生素的PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球表面负载抗生素，得到载药微球。
优选地，步骤(B)包括：
将聚乙二醇-壳聚糖接枝共聚物和乙酰基组氨酸-壳聚糖接枝共聚物混合溶于水中制备混合液；将混合液、抗生素溶液和乳化剂混合均匀，在2-8℃条件下加入戊二醛溶液，反应6-8h，分离、洗涤、干燥，得到内部包埋有抗生素的PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球。
优选地，步骤(C)包括：
将步骤(B)得到的微球加入抗生素溶液中混合24～48h，除去上层清液，将粗产物洗涤、干燥，得到载药微球。
关于载药微球的制备方法中的相关描述与本发明第一方面的具有pH 响应的智能化骨水泥中的对应描述相同，在此不再赘述。
将载抗生素微球加入到骨水泥粉体中并和液体混合制备PMMA骨水泥。
根据本发明的第四个方面，提供了一种骨水泥的使用方法，将粉体和液体按比例调和，得到待注射的骨水泥。
需要说明的是，这里的骨水泥的使用方法是指填充入人体前的粉体和液体的调和阶段，此时的骨水泥呈牙膏状或面团状，未完全固化，处于待注射阶段。因此，该方法并不涉及疾病的治疗方法。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。如无特别说明，实施例中的材料为根据现有方法制备而得，或直接从市场上购得。
实施例1
一种骨水泥，包括粉体和液体；粉体和液体的固液比为2g/ml。
粉体：
PMMA：78％；
BPO：2.0％；
BaSO4：12％；
载抗生素微球：8％；
液体：
MMA：98％；
DMPT：2.0％；
HQ：100ppm。
载抗生素微球的制备方法如下：
PEG-壳聚糖粉末的制备：取5g壳聚糖溶解于2％的醋酸(1:5m/v)中，经100ml四甲基乙二胺盐酸盐稀释后进行35℃恒温加热，并调节溶液pH 为5，加入20mgEDC·HCl(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐) 和15mg NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)，30min后再加入150mg端羧基聚乙二醇，搅拌反应36h，并保持pH为4-6，粗产物经透析4d，冷冻干燥得到聚乙二醇-壳聚糖粉末。
N-乙酰基组氨酸-壳聚糖粉末的制备：将5g壳聚糖粉末和N-乙酰基组氨酸粉末8mmol溶于PBS中，加入EDC和NHS各20mmol，室温搅拌24h，获得乙酰基组氨酸接枝的水悬浮液，用蒸馏水透析5-7天后冷冻干燥得到乙酰基组氨酸-壳聚糖粉末；
PEG-壳聚糖-组氨酸载抗生素微球的制备：将两种粉末(摩尔比1:1.2) 混合溶于水中制备混合液；在烧瓶中加入40ml液体石蜡和0.2g Span-80，搅拌30min，将上述混合液8ml和5ml的硫酸庆大霉素溶液搅拌混合均匀后加入到烧瓶中，继续搅拌30min后在7℃环境下缓慢滴加5ml 25％的戊二醛溶液，反应12h后离心分离，然后依次用石油醚、丙酮和蒸馏水洗涤多次，冷冻干燥后得到聚合物微球。
将冻干后的微球加入5ml硫酸庆大霉素溶液中搅拌1d后滤去上层清液，然后将粗产物用去离子水洗涤后干燥制备载抗生素微球，即载抗生素微球。
获得的微球直径为510-570nm，总载药量为34.85％。
实施例2
一种骨水泥，包括粉体和液体；粉体和液体的固液比为2g/ml。
粉体：
PMMA：86％；
BPO：1.5％；
BaSO4：8％；
载抗生素微球：4.5％；
液体：
MMA：99％；
DMPT：1.0％；
HQ：90ppm。
载抗生素微球同实施例1。
实施例3
一种骨水泥，包括粉体和液体；粉体和液体的固液比为2g/ml。
粉体：
PMMA：82％；
BPO：1.8％；
BaSO4：10％；
载抗生素微球：6.2％；
液体：
MMA：98.5％；
DMPT：1.5％；
HQ：110ppm。
载抗生素微球同实施例1。
实施例4-6
实施例4-6与实施例1的区别在于载抗生素微球的加入量不同，具体如下表1所示。
表1
PMMA BPO BaSO<sub>4</sub> 载抗生素微球
实施例1 78％ 2.0％ 12％ 8.0％
实施例4 78％ 2.0％ 12％ 6.7％
实施例5 78％ 2.0％ 12％ 5.2％
实施例6 78％ 2.0％ 12％ 4.0％
实施例7-9
本实施例与实施例1的区别在于，载抗生素微球的制备过程中，PEG- 壳聚糖粉末N-乙酰基组氨酸-壳聚糖粉末的摩尔比不同，具体如下表2。
表2
Figure BDA0002623632050000131
Figure BDA0002623632050000141
对比例1
对比例1与实施例1的区别在于，粉体包括质量百分比的如下组分： PMMA 78％、BPO 2％、BaSO4 12％、硫酸庆大霉素8.0％。
对比例2
对比例2与实施例1的区别在于，粉体包括质量百分比的如下组分： PMMA 78％、BPO 2％、BaSO4 19％、载抗生素微球1％、。
对比例3
对比例3与实施例1的区别在于，粉体包括质量百分比的如下组分： PMMA 78％、BPO 2％、BaSO4 10％、载抗生素微球10％。
对比例4
对比例4与实施例1的区别在于载体不同，为载抗生素的PEG-壳聚糖微球，PEG-壳聚糖微球同样采用乳化交联的方法制备。
试验例1载药骨水泥在中性条件和酸性条件下的释放率测试
试验样本：实施例1和对比例1、对比例4的骨水泥；
试验方法：
在(23±1)℃环境条件下混合一套骨水泥的粉体和液体，待混合后的骨水泥呈面团状时，将其仔细地填入75×10×3.3mm模具内，盖上顶板。并用C型夹子将顶板、底板和模具固定。1h后取下样条。
将制备的样品置于中性和酸性条件下(pH＝7.4、pH＝5.0的PBS缓冲液)，密封并于37℃恒温放罝。于不同时间间隔(1h、5h、12h、24h、48h、72h、 120h、168h、240h)自每一容器中取样。取出的样品溶液进行衍生化处理后采用HPLC进样测量，并计算各个时间点骨水泥样品中硫酸庆大霉素的释放率。硫酸庆大霉素释放率用％表示。
试验结果：如图1所示。
由图1可以看出，对于实施例1中的骨水泥，在中性条件下实施例1 中的骨水泥在24h就达到了平衡，且释放率只有总抗生素的17％左右，而在酸性条件下10天左右就达到了平衡，且释放率达到了50％，体现了抗生素骨水泥持续高效释放的特点；对于对比例1中的骨水泥，无论在中性条件下还是酸性条件下，均在24h就达到了平衡，且释放率均只有15％左右，释放速度快，释放率低；对于对比例4中的骨水泥，负载抗生素的载体不同，只采用PEG-壳聚糖微球载体，虽然在酸性条件下测得的释放率达到了 30％左右，相比于对比例1中的抗生素释放率提高了很多，但是远低于PEG- 壳聚糖-组氨酸微球载体，因此说明本发明中骨水泥中PEG-壳聚糖-组氨酸微球载体负载抗生素微球的添加使骨水泥具有良好的抑菌效果，能够持续高效释放抗生素。
试验例2骨水泥性能测试
试验样本：实施例1-9、对比例1-4的骨水泥；
试验方法：对骨水泥的生物力学性能进行测试，具体测试方法：
抗压强度测试：在(23±1)℃环境条件下混合一套骨水泥的粉体和液体，待混合后的骨水泥呈面团状时，将其仔细地填入特定模具内，制备6 ×12mm规格的样柱。将测试样条在酸性缓冲液中浸泡10天后放置于测试设备的静态压缩测试装置上，开动试验机在19.8mm/min–25.6mm/min 的范围内用恒定的十字头速率对样品施加负载，当样品破裂或已过上屈服点时停止。
抗弯强度及抗弯模量测试：在(23±1)℃环境条件下混合一套骨水泥的粉体和液体，待混合后的骨水泥呈面团状时，将其仔细地填入特定模具内，制备75×10×3.3mm规格的样条。将测试样条在酸性缓冲液中浸泡10 天后放置于测试设备装置上，用弯曲试验机以5mm/min±1mm/min的十字头速率，从零开始在中央负载柱上加力，记录试条挠度随施力的变化情况，继续加力直至试条断裂。
试验结果：见表3。
表3
抗压强度(MPa) 抗弯强度(MPa) 抗弯模量(MPa)
实施例1 76.49±3.45 55.27±4.10 2794.68±414.01
实施例2 81.59±2.31 59.28±3.02 2939.78±288.45
实施例3 79.31±2.58 57.26±3.36 2841.01±325.76
实施例4 78.87±2.99 56.35±2.85 2827.37±330.10
实施例5 78.29±3.01 55.89±3.87 2846.02±290.32
实施例6 81.19±2.56 60.47±3.58 2970.11±257.39
实施例7 78.68±4.82 58.21±3.84 2887.27±334.45
实施例8 75.67±4.37 54.46±3.85 2210.48±212.39
实施例9 72.94±2.03 53.29±2.06 2015.29±194.32
对比例1 85.43±3.48 63.29±4.87 3005.29±231.03
对比例2 83.02±2.48 61.05±5.68 2982.68±345.29
对比例3 67.01±4.24 45.53±5.10 1720.82±519.04
对比例4 77.29±2.42 56.48±3.89 2880.58±205.92
同时对在酸性环境中浸泡10d后的各个骨水泥进行了力学性能测试，测得骨水泥的力学性能如表3所示，虽然相比于添加纯抗生素的骨水泥来说，微球的引入降低了骨水泥的生物力学性能，但是符合临床使用的标准要求。而且，根据表中数据发现微球的大小、微球的添加量都对骨水泥的力学性能产生影响，降低了骨水泥的力学性能，但是均保持在标准范围内，因此证明了本载药微球不仅能够对特定感染部位持续、高效释放抗生素，而且力学性能能够满足临床使用要求。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (13)

1.一种具有pH响应的智能化骨水泥载药微球，其特征在于，所述具有pH响应的智能化骨水泥载药微球以PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球作为药物载体，药物包括抗生素，其中，抗生素部分包埋于PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球内部，部分负载于PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球表面；
所述具有pH响应的智能化骨水泥载药微球通过以下方法制备得到：
（a）获得聚乙二醇-壳聚糖接枝共聚物和乙酰基组氨酸-壳聚糖接枝共聚物；
（b）在抗生素存在下对聚乙二醇-壳聚糖接枝共聚物和乙酰基组氨酸-壳聚糖接枝共聚物进行乳化交联，得到内部包埋有抗生素的PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球；
（c）再在内部包埋有抗生素的PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球表面负载抗生素，得到具有pH响应的智能化骨水泥载药微球。
2.根据权利要求1所述的具有pH响应的智能化骨水泥载药微球，其特征在于，步骤（b）包括：
将聚乙二醇-壳聚糖接枝共聚物和乙酰基组氨酸-壳聚糖接枝共聚物混合溶于醋酸溶液中制备混合液；将混合液、抗生素溶液、油相和乳化剂混合均匀，在2-8℃条件下加入戊二醛、甲醛、对苯二甲醛溶液，反应6~8h，分离、洗涤、干燥，得到内部包埋有抗生素的PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球。
3.根据权利要求1所述的具有pH响应的智能化骨水泥载药微球，其特征在于，步骤（b）包括：
将聚乙二醇-壳聚糖接枝共聚物和乙酰基组氨酸-壳聚糖接枝共聚物混合溶于醋酸溶液中制备混合液；将混合液、抗生素溶液、油相和乳化剂混合均匀，在2-8℃条件下加入戊二醛溶液，反应6~8h，分离、洗涤、干燥，得到内部包埋有抗生素的PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球。
4.根据权利要求1所述的具有pH响应的智能化骨水泥载药微球，其特征在于，步骤（c）包括：
将步骤（b）得到的微球加入抗生素溶液中混合24~48 h，除去上层清液，将粗产物洗涤、干燥，得到具有pH响应的智能化骨水泥载药微球。
5.根据权利要求1-4任一项所述的具有pH响应的智能化骨水泥载药微球，其特征在于，所述载药微球的粒径为400-800nm；
载药微球的总的载药量为25-35%。
6.一种骨水泥，其特征在于，包括粉体和液体；粉体和液体的固液比为2-2.2g/1ml；
其中，所述粉体包括质量百分比的如下组分：
PMMA 78-86%；
引发剂 1.5-2.0%；
显影剂 8-12%；
载药微球 4-8%；
其中，载药微球为权利要求1-5任一项所述的具有pH响应的智能化骨水泥载药微球。
7.根据权利要求6所述的骨水泥，其特征在于，所述液体包括质量浓度的如下组分：
MMA 98-99%；
促进剂 1.0-2.0%；
阻聚剂 100±10 ppm。
8.一种权利要求6或7所述的骨水泥的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
按配比将PMMA、引发剂、显影剂和载药微球混合，获得粉体；
粉体和液体组成骨水泥。
9.根据权利要求8所述的骨水泥的制备方法，其特征在于，所述载药微球的制备方法包括以下步骤：
（A）获得聚乙二醇-壳聚糖接枝共聚物和乙酰基组氨酸-壳聚糖接枝共聚物；
（B）在抗生素存在下对聚乙二醇-壳聚糖接枝共聚物和乙酰基组氨酸-壳聚糖接枝共聚物进行乳化交联，得到内部包埋有抗生素的PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球；
（C）再在内部包埋有抗生素的PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球表面负载抗生素，得到载药微球。
10.根据权利要求9所述的骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤（B）包括：
将聚乙二醇-壳聚糖接枝共聚物和乙酰基组氨酸-壳聚糖接枝共聚物混合溶于醋酸溶液中制备混合液；将混合液、抗生素溶液、油相和乳化剂混合均匀，在2-8℃条件下加入戊二醛、甲醛、对苯二甲醛溶液，反应6~8h，分离、洗涤、干燥，得到内部包埋有抗生素的PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球。
11.根据权利要求9所述的骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤（B）包括：
将聚乙二醇-壳聚糖接枝共聚物和乙酰基组氨酸-壳聚糖接枝共聚物混合溶于醋酸溶液中制备混合液；将混合液、抗生素溶液、油相和乳化剂混合均匀，在2-8℃条件下加入戊二醛溶液，反应6~8h，分离、洗涤、干燥，得到内部包埋有抗生素的PEG-壳聚糖-组氨酸聚合物微球。
12.根据权利要求9所述的骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤（C）包括：
将步骤（B）得到的微球加入抗生素溶液中混合24~48 h，除去上层清液，将粗产物洗涤、干燥，得到载药微球。
13.一种权利要求6或7所述的骨水泥的使用方法，其特征在于，将粉体和液体按比例调和，得到待注射的骨水泥。
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