CN108187139B - 一种用于修复骨缺损的载药人工骨材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及骨科材料技术领域，尤其涉及一种用于修复骨缺损的载药人工骨材料及其制备方法，包括以下重量份数的原料：载药微球5～10份、复合凝胶颗粒60～70份、双相磷酸钙粉10～16份、胶原蛋白2.5～4份，所述载药微球是透明质酸与改性淫羊藿苷的复合物，所述改性淫羊藿苷为氨基改性淫羊藿苷，所述复合凝胶颗粒为改性壳聚糖与改性丝瓜络的复合物，所述改性壳聚糖与改性丝瓜络的质量比为1～2:1。本发明载药人工骨材料将促进成骨细胞碱性磷酸酶分泌、促进骨骼钙化和骨形成的氨基淫羊藿苷与透明质酸混合，缓释其药性，持续促进缺损骨组织修复生长；另外，还通过改性壳聚糖起到抑菌、消炎的作用；此外，该人工骨材料可降解、生物相同性良好。

Description

一种用于修复骨缺损的载药人工骨材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及骨科材料技术领域，尤其涉及一种用于修复骨缺损的载药人工骨材料及其制备方法。
背景技术
骨是人体承担着生命活动的重要组织器官。据不完全统计，国内每年因事故创伤、肿瘤以及人体先天性缺陷等造成的各类骨科疾病超过300万人，骨是仅次于血的第二大需求量移植物。骨缺损是临床上非常常见的创伤，骨的修复过程是非常漫长的，主要包括血肿和炎症期、初始骨痂反应期、软骨形成期以及骨形成及改建期。在骨修复过程中细胞分泌多种生长因子以不同时序发挥作用，保证骨缺损的修复。
临床上，骨缺损发生时，最好的办法是进行骨移植，主要包括自体骨移植、同种异体骨移植以及非组织修补术等，其中对骨缺损修复效果最好的是自体骨移植。但是，自体骨取用过多会给患者带来新的创伤和并发症；同种异体骨移植可以克服部分自体骨移植带来的问题，但是会受到供体来源、移植时组织状况以及免疫原性等的限制；非组织修补术通常用于关节替代手术，主要问题就是不能跟周围的组织整合进而形成感染的病灶。作为一种理想的骨修复材料，需要满足以下要求：一是具有生物相容性、骨传导性、骨诱导性，能够为正常的细胞活动提供支持；二是可生物降解性，能够为新组织的长入提供空间并逐渐被新组织取代；三是具有一定的力学性能，能够承受手术操作过程以及骨生长过程中的应力；四是连贯多孔结构，为新组织的生成运输营养物质和废物。
近年来，随着组织工程技术的不断进步，构建具有组织诱导性的骨修复材料已成为研究热点，但利用骨生长相关因子构建组织诱导性骨修复材料，存在生长因子缓释效果不理想、易降解等不足。因此，需要研究一种能够抗菌消炎、促进缺损骨组织修复生长的具有良好生物相容性的人工骨材料。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提供一种用于修复骨缺损的载药人工骨材料及其制备方法，该载药人工骨材料将促进成骨细胞碱性磷酸酶分泌、促进骨骼钙化和骨形成的氨基淫羊藿苷与透明质酸混合，缓释其药性，持续促进缺损骨组织修复生长；另外，还通过改性壳聚糖起到抑菌、消炎的作用；此外，该人工骨材料可降解、生物相同性良好。
本发明通过以下技术手段解决上述技术问题：
一种用于修复骨缺损的载药人工骨材料，包括以下重量份数的原料：载药微球5～10份、复合凝胶颗粒60～70份、双相磷酸钙粉10～16份、胶原蛋白2.5～4份，所述载药微球是透明质酸与改性淫羊藿苷的复合物，所述改性淫羊藿苷为氨基改性淫羊藿苷，所述复合凝胶颗粒为改性壳聚糖与改性丝瓜络的复合物，所述改性壳聚糖与改性丝瓜络的质量比为1～2:1。
透明质酸是一种不含硫的酸性粘多糖，透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，其能够润滑关节、缓解疼痛，调节血管壁的通透性，调节蛋白质、水电解质扩散以及运转，促进创伤愈合等。淫羊藿苷具有促进成骨细胞增殖和分化，抑制破骨细胞的骨吸收作用，经氨基改性后的淫羊藿苷更加安全有效，其加速成骨细胞碱性磷酸酶分泌、促进骨骼钙化和骨形成等作用。将透明质酸与改性淫羊藿苷复合，可以起到缓释改性淫羊藿苷药效的作用，以达到长效促骨损伤修复的目的。胶原蛋白与复合凝胶颗粒中的改性壳聚糖和改性丝瓜络为骨的增殖、分化提供了营养物质，同时起到抗菌作用，在一定程度上避免炎症发生。
进一步，所述改性壳聚糖是聚乙二醇化壳聚糖。
壳聚糖是自然界中带阳离子的高分子化合物，具有抑制细菌活性、消炎、控制高血压及免疫调节等生理活性，能够促进伤口愈合和组织修复，对细胞具有良好的组织相容性；聚乙二醇是一种两亲性生物材料。聚乙二醇化壳聚糖是在聚乙二醇的作用下对壳聚糖的C6位进行醚化反应，使其在水溶液中的溶解性加强，且能够维持壳聚糖原有的分子结构和长度，保持壳聚糖抑菌、消炎、促进伤口愈合和组织修复等功效。
进一步，所述改性丝瓜络是经等离子体处理、钙液活化剂活化的丝瓜络纤维，所述钙液活化剂是贝壳粉末加醋酸溶液浸泡制得。
丝瓜络还具有通经活络、解毒消肿的功效。对丝瓜络进行等离子体处理，可有效去除丝瓜络纤维素周围的木质素，在其表面出现明显的沟槽，增大比表面积，提高对钙液活化剂的吸收能力。贝壳粉中含有丰富的钙质，形成的钙液活化剂用于浸泡丝瓜络纤维，可使丝瓜络纤维表面负载钙，从而为骨的生长修复提供钙源。
进一步，所述改性丝瓜络上黏附有花生衣粉和蜂蜜。
花生衣是指花生种子外表面的红色种皮，其含有丰富的营养成分，能够抑制纤维蛋白的溶解，增加血小板的含量，改善血小板的质量，改善凝血因子的缺陷，加强毛细血管的收缩机能，促进骨髓造血机能，结合蜂蜜为骨缺损的修复提供营养物质。
进一步，所述双相磷酸钙粉是羟基磷灰石和β-磷灰石的混合物，所述羟基磷灰石和β-磷灰石的质量比为3:2。
羟基磷灰石和β-磷灰石结合使用，具有优良的组织相容性、表面可塑性、修饰仿生性和生物降解性，还能够增加人工骨材料的力学强度。
另外，本发明还公开了上述的一种用于修复骨缺损的载药人工骨材料的制备方法，包括以下步骤：
载药微球的制备：取透明质酸加入去离子水中搅拌混匀，再加入氨基改性淫羊藿苷、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺搅拌，室温下控制pH＝5.0～5.5搅拌反应24h，柱层析分离得到载药微球；
复合凝胶颗粒的制备：取花生衣粉、蜂蜜和改性丝瓜络按质量比0.3:1.5：0.5搅拌形成膏状物，随后加入改性壳聚糖搅拌混匀，再加入去离子水中搅拌分散均匀，随后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺搅拌24h，冻干得到复合凝胶颗粒；
载药人工骨材料的制备：取羟基磷灰石、β-磷灰石、胶原蛋白、聚己内酯按质量比2.4:1.6:1:0.1混合，加入30～40℃的去离子水中搅拌分散，再加入复合凝胶颗粒和载药微球搅拌混匀，调节pH＝5.5～6.5，继续搅拌反应2～3h，得到凝胶状产物，将凝胶状产物于-5～0℃预冻60min，-30～-20℃预冻3h，-80～-70℃预冻6h，随后真空冷冻干燥，得到载药人工骨材料。
进一步，所述改性丝瓜络的制备如下：取丝瓜络放入去离子水中煮沸保持5min，取出干燥，再转入等离子体反应器中进行等离子体处理，得到丝瓜络纤维，将丝瓜络纤维再次干燥至含水量为3％～5％，研碎成粉末加入钙液活化剂中浸泡6～8h，浸泡中每1h搅拌5min，过滤、洗涤，50～55℃真空干燥得到改性丝瓜络。
进一步，所述改性丝瓜络制备中的等离子体处理工艺参数如下：氧气流量80～100sccm、压力3～5Pa、功率100～120W条件下等离子体处理8～12min。
进一步，所述改性壳聚糖的制备如下：取壳聚糖于无水乙醇中浸泡2～3天后，用蒸馏水洗涤，真空干燥，研碎得到的壳聚糖粉末溶解于浓度为2％的醋酸溶液中，随后加入0.25～0.35倍壳聚糖质量的聚乙二醇搅拌反应1.5h，真空干燥，得到改性壳聚糖。
本发明一方面通过氨基化改性淫羊藿苷促进成骨细胞碱性磷酸酶分泌、骨骼钙化和骨形成；另一方面将氨基淫羊藿苷与透明质酸混合，缓释其药性，持续促进缺损骨组织修复生长；再者，胶原蛋白与复合凝胶颗粒中的改性壳聚糖和改性丝瓜络为骨的增殖、分化提供了营养物质，同时起到抗菌作用，在一定程度上避免炎症发生；最后，通过羟基磷灰石和β-磷灰石混合使用，增强人工骨材料的力学强度。本发明到的载药人工骨材料具有药物载体和修复骨缺损的双重作用，良好的生物相容性以及骨引导能力，缓慢而长效释放药物的特点。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明进行详细说明：
本发明的一种用于修复骨缺损的载药人工骨材料，包括以下重量份数的原料：载药微球5～10份、复合凝胶颗粒60～70份、双相磷酸钙粉10～16份、胶原蛋白2.5～4份，其中的载药微球是透明质酸与氨基改性淫羊藿苷的复合物；复合凝胶颗粒为改性壳聚糖与改性丝瓜络的复合物，改性壳聚糖与改性丝瓜络的质量比为1～2:1，其中的改性壳聚糖是聚乙二醇化壳聚糖，改性丝瓜络是经等离子体处理、钙液活化剂活化的丝瓜络纤维，钙液活化剂是贝壳粉末加醋酸溶液浸泡制得，且改性丝瓜络上黏附有花生衣粉和蜂蜜；其中的双相磷酸钙粉是羟基磷灰石和β-磷灰石的混合物，羟基磷灰石和β-磷灰石的质量比为3:2。
本发明的一种用于修复骨缺损的载药人工骨材料的制备方法如下：
实施例一
氨基改性淫羊藿苷的制备：取1mL四氢呋喃和0.5mL吡啶加入200mL双蒸水中搅拌混匀，随后加入1mmoL淫羊藿苷搅拌至完全溶解，再加入1mmoL叔丁氧羰基甘氨酸叔丁酯，快速搅拌反应1.5h后，缓慢滴加1mL含1.5wt％二环己基碳二亚胺和0.5wt％二甲基氨基吡啶的四氢呋喃溶液，搅拌反应24h，加入双蒸水，抽滤，双蒸水洗涤滤渣，尽量除尽不溶物，通过旋蒸使溶液浓缩，再将浓缩后溶液沉淀在水中，随后加入含1.5wt％二环己基碳二亚胺和0.5wt％二甲基氨基吡啶的四氢呋喃溶液中，冷冻过夜，将不溶物除去，浓缩，加双蒸水析出沉淀，如此反复操作四遍，得到淫羊藿苷与叔丁氧羰基甘氨酸叔丁酯脱水缩合反应的产物；取1g该产物加入1.7mL三氟乙酸和2mL二氯甲烷的混合溶液中搅拌1h后，转入旋蒸仪中旋蒸除去二氯甲烷，然后加入乙酸乙酯进行搅拌溶解，再用碳酸钠溶液洗涤至pH＝8.5，继续旋蒸除去三氟乙酸，得到氨基改性淫羊藿苷。
改性壳聚糖的制备：取1g壳聚糖于无水乙醇中浸泡2～3天后，用蒸馏水洗涤，真空干燥，研碎得到的壳聚糖粉末溶解于100mL浓度为2％的醋酸溶液中，随后加入0.25g聚乙二醇搅拌反应1.5h，真空干燥，得到改性壳聚糖。
改性丝瓜络的制备：取丝瓜络放入去离子水中煮沸保持5min，取出干燥，再转入等离子体反应器中，在氧气流量80sccm、压力3Pa、功率100W调节下等离子体处理8min，得到丝瓜络纤维，将丝瓜络纤维再次干燥至含水量为3％，研碎成粉末，取丝瓜络粉末加入钙液活化剂中浸泡6h，浸泡中每1h搅拌5min，过滤、洗涤，50～55℃真空干燥得到改性丝瓜络。
载药微球的制备：取5mmol透明质酸加入150mL去离子水中搅拌混匀，随后加入氨基改性淫羊藿苷，使得氨基改性淫羊藿苷中的氨基与透明质酸的摩尔比为1:5，再加入浓度为10mg/mL的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和10mg/mL的N-羟基丁二酰亚胺的混合溶液搅拌，室温下控制pH＝5.0搅拌反应24h，柱层析分离得到载药微球。
复合凝胶颗粒的制备：取1.2g花生衣粉、6g蜂蜜和2g改性丝瓜络搅拌形成膏状物，随后加入2g改性壳聚糖搅拌混匀，再加入去离子水中搅拌分散均匀，随后加入浓度为10mg/mL的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和10mg/mL的N-羟基丁二酰亚胺的混合溶液搅拌24h，冻干得到复合凝胶颗粒。
载药人工骨材料的制备：取6g羟基磷灰石、4gβ-磷灰石、2.5g胶原蛋白、0.25g聚己内酯混合，加入30～40℃的去离子水中搅拌分散，再加入60g复合凝胶颗粒和5g载药微球搅拌混匀，调节pH＝5.5，继续搅拌反应2h，得到凝胶状产物，将凝胶状产物于-5～0℃预冻60min，-30～-20℃预冻3h，-80～-70℃预冻6h，随后真空冷冻干燥，得到载药人工骨材料。
实施例二
氨基改性淫羊藿苷的制备同实施例一。
改性壳聚糖的制备：取1g壳聚糖于无水乙醇中浸泡2～3天后，用蒸馏水洗涤，真空干燥，研碎得到的壳聚糖粉末溶解于100mL浓度为2％的醋酸溶液中，随后加入0.30g聚乙二醇搅拌反应1.5h，真空干燥，得到改性壳聚糖。
改性丝瓜络的制备：取丝瓜络放入去离子水中煮沸保持5min，取出干燥，再转入等离子体反应器中，在氧气流量90sccm、压力4Pa、功率110W调节下等离子体处理10min，得到丝瓜络纤维，将丝瓜络纤维再次干燥至含水量为4％，研碎成粉末，取丝瓜络粉末加入钙液活化剂中浸泡7h，浸泡中每1h搅拌5min，过滤、洗涤，50～55℃真空干燥得到改性丝瓜络。
载药微球的制备：取5mmol透明质酸加入150mL去离子水中搅拌混匀，随后加入氨基改性淫羊藿苷，使得氨基改性淫羊藿苷中的氨基与透明质酸的摩尔比为1:8，再加入浓度为10mg/mL的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和10mg/mL的N-羟基丁二酰亚胺的混合溶液搅拌，室温下控制pH＝5.5搅拌反应24h，柱层析分离得到载药微球。
复合凝胶颗粒的制备：取1.2g花生衣粉、6g蜂蜜和2g改性丝瓜络搅拌形成膏状物，随后加入3g改性壳聚糖搅拌混匀，再加入去离子水中搅拌分散均匀，随后加入浓度为10mg/mL的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和10mg/mL的N-羟基丁二酰亚胺的混合溶液搅拌24h，冻干得到复合凝胶颗粒。
载药人工骨材料的制备：取9g羟基磷灰石、6gβ-磷灰石、3.0g胶原蛋白、0.3g聚己内酯混合，加入30～40℃的去离子水中搅拌分散，再加入65g复合凝胶颗粒和7g载药微球搅拌混匀，调节pH＝6.5，继续搅拌反应3h，得到凝胶状产物，将凝胶状产物于-5～0℃预冻60min，-30～-20℃预冻3h，-80～-70℃预冻6h，随后真空冷冻干燥，得到载药人工骨材料。
实施例三
氨基改性淫羊藿苷的制备同实施例一。
改性壳聚糖的制备：取1g壳聚糖于无水乙醇中浸泡2～3天后，用蒸馏水洗涤，真空干燥，研碎得到的壳聚糖粉末溶解于100mL浓度为2％的醋酸溶液中，随后加入0.30g聚乙二醇搅拌反应1.5h，真空干燥，得到改性壳聚糖。
改性丝瓜络的制备：取丝瓜络放入去离子水中煮沸保持5min，取出干燥，再转入等离子体反应器中，在氧气流量85sccm、压力4Pa、功率115W调节下等离子体处理9min，得到丝瓜络纤维，将丝瓜络纤维再次干燥至含水量为4％，研碎成粉末，取丝瓜络粉末加入钙液活化剂中浸泡7.5h，浸泡中每1h搅拌5min，过滤、洗涤，50～55℃真空干燥得到改性丝瓜络。
载药微球的制备：取5mmol透明质酸加入150mL去离子水中搅拌混匀，随后加入氨基改性淫羊藿苷，使得氨基改性淫羊藿苷中的氨基与透明质酸的摩尔比为1:6，再加入浓度为10mg/mL的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和10mg/mL的N-羟基丁二酰亚胺的混合溶液搅拌，室温下控制pH＝5.3搅拌反应24h，柱层析分离得到载药微球。
复合凝胶颗粒的制备同实施例二。
载药人工骨材料的制备：取9g羟基磷灰石、6gβ-磷灰石、3g胶原蛋白、0.3g聚己内酯混合，加入30～40℃的去离子水中搅拌分散，再加入65g复合凝胶颗粒和8g载药微球搅拌混匀，调节pH＝6.0，继续搅拌反应2.5h，得到凝胶状产物，将凝胶状产物于-5～0℃预冻60min，-30～-20℃预冻3h，-80～-70℃预冻6h，随后真空冷冻干燥，得到载药人工骨材料。
实施例四
氨基改性淫羊藿苷的制备同实施例一。
改性壳聚糖的制备：取1g壳聚糖于无水乙醇中浸泡2～3天后，用蒸馏水洗涤，真空干燥，研碎得到的壳聚糖粉末溶解于100mL浓度为2％的醋酸溶液中，随后加入0.35g聚乙二醇搅拌反应1.5h，真空干燥，得到改性壳聚糖。
改性丝瓜络的制备：取丝瓜络放入去离子水中煮沸保持5min，取出干燥，再转入等离子体反应器中，在氧气流量100sccm、压力5Pa、功率120W调节下等离子体处理12min，得到丝瓜络纤维，将丝瓜络纤维再次干燥至含水量为5％，研碎成粉末，取丝瓜络粉末加入钙液活化剂中浸泡8h，浸泡中每1h搅拌5min，过滤、洗涤，50～55℃真空干燥得到改性丝瓜络。
载药微球的制备：取5mmol透明质酸加入150mL去离子水中搅拌混匀，随后加入氨基改性淫羊藿苷，使得氨基改性淫羊藿苷中的氨基与透明质酸的摩尔比为1:7，再加入浓度为10mg/mL的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和10mg/mL的N-羟基丁二酰亚胺的混合溶液搅拌，室温下控制pH＝5.4搅拌反应24h，柱层析分离得到载药微球。
复合凝胶颗粒的制备：取1.2g花生衣粉、6g蜂蜜和2g改性丝瓜络搅拌形成膏状物，随后加入4g改性壳聚糖搅拌混匀，再加入去离子水中搅拌分散均匀，随后加入浓度为10mg/mL的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和10mg/mL的N-羟基丁二酰亚胺的混合溶液搅拌24h，冻干得到复合凝胶颗粒。
载药人工骨材料的制备：取9.6g羟基磷灰石、6.4gβ-磷灰石、4g胶原蛋白、0.4g聚己内酯混合，加入30～40℃的去离子水中搅拌分散，再加入70g复合凝胶颗粒和10g载药微球搅拌混匀，调节pH＝6.0，继续搅拌反应3h，得到凝胶状产物，将凝胶状产物于-5～0℃预冻60min，-30～-20℃预冻3h，-80～-70℃预冻6h，随后真空冷冻干燥，得到载药人工骨材料。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。本发明未详细描述的技术、形状、构造部分均为公知技术。

Claims (4)

1.一种用于修复骨缺损的载药人工骨材料，其特征在于，包括以下重量份数的原料：载药微球5～10份、复合凝胶颗粒60～70份、双相磷酸钙粉10～16份、胶原蛋白2.5～4份，所述载药微球是透明质酸与改性淫羊藿苷的复合物，所述改性淫羊藿苷为氨基改性淫羊藿苷，所述复合凝胶颗粒为改性壳聚糖与改性丝瓜络的复合物，所述改性壳聚糖与改性丝瓜络的质量比为1～2:1，所述改性壳聚糖是聚乙二醇化壳聚糖，所述双相磷酸钙粉是羟基磷灰石和β-磷灰石的混合物，所述改性丝瓜络是经等离子体处理、钙液活化剂活化的丝瓜络纤维，所述钙液活化剂是贝壳粉末加醋酸溶液浸泡制得；
所述用于修复骨缺损的载药人工骨材料的制备方法，包括以下步骤：
载药微球的制备：取透明质酸加入去离子水中搅拌混匀，再加入氨基改性淫羊藿苷、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺搅拌，室温下控制pH=5.0～5.5搅拌反应24h，柱层析分离得到载药微球；
复合凝胶颗粒的制备：取花生衣粉、蜂蜜和改性丝瓜络按质量比0.3:1.5：0.5搅拌形成膏状物，随后加入改性壳聚糖搅拌混匀，再加入去离子水中搅拌分散均匀，随后加入1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺搅拌24h，冻干得到复合凝胶颗粒；
载药人工骨材料的制备：取羟基磷灰石、β-磷灰石、胶原蛋白、聚己内酯按质量比2.4:1.6:1:0.1混合，加入30～40℃的去离子水中搅拌分散，再加入复合凝胶颗粒和载药微球搅拌混匀，调节pH=5.5～6.5，继续搅拌反应2～3h，得到凝胶状产物，将凝胶状产物于-5～0℃预冻60min，-30～-20℃预冻3h，-80～-70℃预冻6h，随后真空冷冻干燥，得到载药人工骨材料。
2.根据权利要求1所述的一种用于修复骨缺损的载药人工骨材料的制备方法，其特征在于，所述改性丝瓜络的制备如下：取丝瓜络放入去离子水中煮沸保持5min，取出干燥，再转入等离子体反应器中进行等离子体处理，得到丝瓜络纤维，将丝瓜络纤维再次干燥至含水量为3%～5%，研碎成粉末加入钙液活化剂中浸泡6～8h，浸泡中每1h搅拌5min，过滤、洗涤，50～55℃真空干燥得到改性丝瓜络。
3.根据权利要求2所述的一种用于修复骨缺损的载药人工骨材料的制备方法，其特征在于，所述改性丝瓜络制备中的等离子体处理工艺参数如下：氧气流量80～100sccm、压力3～5Pa、功率100～120W条件下等离子体处理8～12min。
4.根据权利要求3所述的一种用于修复骨缺损的载药人工骨材料的制备方法，其特征在于，所述改性壳聚糖的制备如下：取壳聚糖于无水乙醇中浸泡2～3天后，用蒸馏水洗涤，真空干燥，研碎得到的壳聚糖粉末溶解于浓度为2%的醋酸溶液中，随后加入0.25～0.35倍壳聚糖质量的聚乙二醇搅拌反应1.5h，真空干燥，得到改性壳聚糖。
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