CN109678992B - 一种用于可溶性微针的叶酸功能化修饰聚乙烯醇药用高分子材料及其制备方法 - Google Patents

一种用于可溶性微针的叶酸功能化修饰聚乙烯醇药用高分子材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于可溶性微针的叶酸修饰聚乙烯醇药用高分子材料及其制备方法。本发明的方法具体步骤如下：(1)首先90～100℃的温度下，在聚乙烯醇水溶液中加入氢氧化钠和丙烯酰胺固体进行迈克尔加成反应，得到丙烯酰胺改性PVA；(2)将丙烯酰胺改性PVA溶解在去离子水中，搅拌下滴加活化后的叶酸水溶液避光搅拌反应，再透析净化，即得叶酸修饰聚乙烯醇材料。本发明所得聚合物产率较高，得到的材料溶解性能良好，利于降解，且用量少，可减少微针给药后聚合物在皮肤中的残留。较低聚合物浓度溶液倒入微针模具制得的微针具有明显针形；微针能穿透锡箔纸，具有足够的机械性能，可用于透皮给药系统实现一定载药率微针的制备。

Description

一种用于可溶性微针的叶酸功能化修饰聚乙烯醇药用高分子 材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药传递系统技术领域，具体来说，是一种应用于可溶性微针制备的叶酸修饰聚乙烯醇药用高分子材料及其制备方法。
背景技术
聚乙烯醇(PVA)是一种常见的无毒且生物相容性较好的环境友好型高分子材料，具有一定水溶性，可调节的表面活性、黏性、混溶性、成膜性、稳定性和安全性等多重性质，已被广泛应用于生物医用材料、纺织上浆剂、乳化分散剂、薄膜等领域。近年来常被用在透皮微针传递系统的研究中。
由于聚乙烯醇具有高度成膜性且生物相容性良好，能提供一定机械强度，也可用来做药物载体，人们开始将其应用在透皮微针制备领域。从结构上看，聚乙烯醇以碳碳链为主链，在柔性链上含有大量的亲水性基团羟基，所以它是一种水溶性的高分子化合物。然而，它在水中的溶解性随其醇解度的高低有很大差别，随着醇解度的增大，PVA分子链上极性羟基数量增多，分子结构中物理交联点多，密度高，PVA分子形成氢键的能力也相应变强，水分子也就难以进入PVA的大分子之间，使得其水溶性较差，而通常的情况下以具有较高聚合度和醇解度的PVA比较常见，需要在80～90℃方可溶解，因此给聚乙烯醇的应用带来一定限制。为了改善聚乙烯醇的溶解性，使其在室温及人体温度环境下能够具有优良溶解性，本发明针对可溶性微针应用的要求对其进行了叶酸修饰的改性，所得聚合物溶解性不但满足要求，而且具有良好的成膜性，使其成为一种用于可溶性微针制备的叶酸修饰聚乙烯醇药用高分子材料。
发明内容
针对现有技术中的技术问题，本发明的目的在于提供一种简便、应用于可溶性微针的FA-AM-PVA药用高分子材料及其制备方法。本发明提供的FA-AM-PVA药用高分子材料制备方法产率较高；制备过程中溶剂均为去离子水，净化处理方便；同时所制备材料在保有原材料性能基础上提高了其溶解性能，并且仅用一定浓度所制备的该聚合物材料注入微针模具，离心干燥后制得针形完整的微针，通过锡箔纸模拟人体皮肤机械强度测试，微针能穿透锡箔纸，表明其具有足够刺破人体皮肤的机械性能，即可实现一定载药率微针的制备，形成微针药物传递系统。本发明的技术方案具体介绍如下。
一种应用于可溶性微针的叶酸修饰聚乙烯醇药用高分子材料，其结构式如下式所示：
Figure BDA0001940277780000021
其中：n表示聚合度。
一种上述的用于可溶性微针的叶酸修饰聚乙烯醇药用高分子材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)首先90～100℃的温度下，将聚乙烯醇PVA在水中加热溶解得到PVA水溶液；然后，在PVA水溶液中加入氢氧化钠和丙烯酰胺固体进行迈克尔加成反应，反应结束后，将反应液滴加到甲醇中进行沉淀，得到的沉淀物再洗涤、干燥，得到丙烯酰胺改性PVA；
(2)将丙烯酰胺改性PVA溶解在去离子水中，搅拌下滴加活化后的叶酸FA水溶液进行避光搅拌反应，反应结束后置于透析袋中净化，透析结束后样品干燥，即得到一种用于微针制备的叶酸修饰聚乙烯醇材料FA-AM-PVA。
上述步骤(1)中，使用聚乙烯醇PVA前，先将聚乙烯醇PVA用体积比85％乙醇浸泡24h进行精制处理。
上述步骤(1)中，PVA水溶液质量分数浓度为8～105％，氢氧化钠在体系中的浓度为3～4mol/mL，pH在10～11之间，丙烯酰胺和聚乙烯醇PVA的质量比为1:2。
上述步骤(2)中，活化后的叶酸FA是通过在叶酸溶液中加入二甲氨基吡啶DMAP和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺EDC，35～40℃水浴下避光搅拌制备。
上述步骤(2)中，丙烯酰胺改性PVA和叶酸的质量比为1:1～5:1。
上述步骤(2)中，叶酸修饰聚乙烯醇的反应温度为35～70℃。
上述步骤(2)中，叶酸修饰聚乙烯醇的反应时间为5～8h，后处理透析时间为24～36h。
本发明中，将上述叶酸修饰聚乙烯醇药用高分子材料(FA-AM-PVA)制备可溶性微针的方法的具体步骤如下：
(1)在37℃左右的温度下，准确称取一定量FA-AM-PVA材料分散溶解在去离子水中，5～10min内可全部溶解，得到浓度为10wt％-15wt％的FA-AM-PVA水溶液；
(2)将FA-AM-PVA水溶液倒入聚二甲基硅氧烷微针模具，3000rpm转速下离心，离心后取出微针模具置于40℃烘箱干燥。
(3)取出干燥微针模具，显微镜观察微针针形，并利用按压方法，在5～10N的力度下进行锡箔纸模拟人体皮肤机械强度测试。
本发明的叶酸修饰聚乙烯醇药用高分子材料安全无毒，良好的生物相容性，在水溶液或碱性条件，室温及人体温度下具有优良溶解性和成膜性。通过微针模具制备成微针，锡箔纸模拟人体皮肤机械强度测试，制备的微针能穿透锡箔纸，证表其具有足够的机械性能，可用于透皮给药系统实现一定载药率微针的制备。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、采用聚乙烯醇，丙烯酰胺，叶酸等为原料，材料成本低廉易得。
2、合成路线简短，条件温和，操作简单，不需要使用反应釜和高温条件，成本低消耗少，副产物及处理简单，形貌可控，产率较高。
3、与传统的改性聚乙烯醇相比，本发明通过叶酸修饰胺化聚乙烯醇，不仅保留原有基础原料性能，而且该材料水溶性增强，在室温或者人体温度环境下具有良好溶解性能，同时其具备足够的机械强度。
4、对制备的功能化材料进行微针制备，通过优化其制备条件和浓度倒入聚二甲基硅氧烷微针模具，离心干燥后可制得针形完整的微针，而且通过锡箔纸模拟人体皮肤机械强度测试，微针能穿透锡箔纸，表明其具有足够的机械性能可实现一定载药率形成微针药物传递系统。
5、制备微针所用聚合物溶解性好利于降解，且用量少，可减少微针给药后聚合物在皮肤中的残留。
附图说明
图1是叶酸修饰聚乙烯醇的合成路线图。
图2是实施例1(底物质量比4:1实验组)原料和终产物的核磁共振氢谱图1H NMR。其中：a是未改性PVA的核磁共振谱图；b是叶酸的核磁共振谱图；c是叶酸修饰PVA的核磁共振谱图。
图3是原料PVA制备成微针经显微镜观察的拍照图。
图4是实施例1(底物质量比4:1实验组)制备成微针经显微镜观察的拍照图。
图5是原料PVA制备微针经机械测试后锡箔纸的拍照图。
图6是实施例1(底物质量比4:1实验组)制备微针经机械测试后锡箔纸的拍照图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的实施例进行详细说明。
图1叶酸修饰聚乙烯醇的合成路线图。
图2实施例1原料和质量比4:1条件反应终产物的核磁共振氢谱图1H NMR。其中：a是未改性PVA的核磁共振谱图；b是叶酸的核磁共振谱图；c是叶酸修饰PVA的核磁共振谱图。从a与c曲线对比中可以看出，δ5.88和δ1.24分别归属于聚乙烯醇的羟基质子峰和碳链氢质子峰，而且δ5.88处峰强度减弱，表明聚乙烯醇羟基参与反应。曲线c中δ2.93-1.24之间的峰归属于丙烯酰胺分子结构中的质子峰，由此也说明丙烯酰胺成功胺化聚乙烯醇。从曲线b与c的比较来看，δ11.4归属于叶酸羧基的质子峰，δ8.0则是叶酸末端氨基的质子峰，δ6.65代表叶酸结构中酰胺键氨基氢质子峰。而δ8.0和δ6.7两个质子峰在终产物谱图c曲线中依然存在，说明反应过程中叶酸整体没有水解，但是在δ11.4处羧基质子峰消失不见，表明叶酸羧基参与反应。说明叶酸成功修饰经丙烯酰胺胺化的聚乙烯醇。
图3原料PVA制备成微针经显微镜观察的拍照图，可明显观察到微针针形结构不完整，有部分断针情况出现。
图4实施例1底物质量比4:1反应所得终产物制备成微针经显微镜观察的拍照图，可明显观察到微针针形结构完整。
图5原料PVA制备微针经机械测试后铝箔纸的拍照图，未观察到锡箔纸上明显小孔出现，表明锡箔纸未被刺穿。
图6实施例1底物质量比4:1反应所得终产物制备微针机械测试后锡箔纸的拍照图，可观察到锡箔纸上有明显小孔出现，表明铝箔纸被刺穿。
实施例1
1、称取4.00g聚乙烯醇(PVA)，用85％乙醇浸泡24h后，过滤，烘干，重复操作两次后充分干燥得到精制PVA。
2、称取4.00g精制PVA，置于250mL三口烧瓶中，加入40mL去离子水，80～90℃条件下加热搅拌溶解(30～60min)得到10％的PVA水溶液；
3、称取2.00g丙烯酰胺AM、0.60g氢氧化钠，90℃条件下加入10％PVA水溶液，机械搅拌，冷凝回流反应8h后，反应结束。
4、冷却反应液至室温，将反应液缓慢滴加到盛有甲醇沉淀剂的烧杯中，边滴加边用玻璃棒搅拌，将析出的白色絮状沉淀物再用甲醇反复抽滤洗涤三次后放于50～60℃下干燥至恒重，得到丙烯酰胺改性PVA(AM-PVA)，约4.00g。经X射线光电子能谱分析计算得出其取代度约为0.0715。等量称取四份0.50g丙烯酰胺改性PVA分别溶解于10mL去离子水中，形成均相溶液。
5、分别称取0.50g、0.25g、0.125g、0.10g叶酸FA(丙烯酰胺改性聚乙烯醇与叶酸质量比分别为1:1；2:1；4:1；5:1)，按照质量比FA:DMAP:EDC＝1:1:2分别称取四份相应质量的DMAP和EDC，各溶解于10mL去离子水中，35～40℃水浴避光搅拌3～4h，得到叶酸活化酯溶液。
6、将步骤4溶解好的AM-PVA溶液10mL分别对应滴加到上述10mL叶酸活化酯溶液，调节温度到50℃，水浴下避光搅拌反应5h。
7、反应液置于透析袋中，透析36h多次换水，45℃烘箱恒温干燥得到一种用于可溶性微针制备的叶酸修饰聚乙烯醇药用高分子材料(FA-AM-PVA)。称重不同质量比(1:1，2:1，4:1，5:1)反应后产物重量约0.75g，0.60g，0.55g，0.46g，产率分别为75％，80.0％，88％，76.6％。
8、称取0.20g原料PVA和实验所得FA-AM-PVA分别溶解于2mL去离子水中，配制成质量浓度10％的溶液。注入聚二甲基硅氧烷微针模具，3000rpm离心后取出微针模具置于40℃烘箱干燥。
9、取出干燥微针模具，显微镜观察微针针形，并利用按压方法进行锡箔纸模拟人体皮肤机械强度测试，施加压力为10N。
表1 四组实验产物性能分析
Figure BDA0001940277780000051
实施例2
1、重复实施例1步骤1～4，制备丙烯酰胺改性PVA(AM-PVA)。等量称取两份0.500gAm-PVA分别溶解于10mL去离子水中，形成均相溶液。
2、等量称取两份0.125g FA，0.100g DMAP和0.250g EDC分别溶解于10mL去离子水中，35～40℃水浴下避光搅拌3～4h，得到叶酸活化酯溶液。
3、将溶解好的0.500g AM-PVA溶液10mL滴加到上述10mL叶酸活化酯溶液，调节温度到50℃，一组实验水浴下避光搅拌反应5h，另一组实验水浴下避光搅拌反应8h。
4、反应液置于透析袋中，透析36h多次换水，45℃烘箱恒温干燥得到一种用于可溶性微针制备的叶酸修饰聚乙烯醇药用高分子材料(FA-AM-PVA)。反应时间3h后检测反应液仍有大部分叶酸原料残留，故反应不完全。反应8h后产物称重约0.48g，产率76.8％。
5、称取0.20g FA-AM-PVA溶解于2mL去离子水中，配制成质量浓度10％的溶液。注入聚二甲基硅氧烷微针模具，3000rpm离心后取出微针模具置于40℃烘箱干燥。
6、取出干燥微针模具，显微镜观察微针针形，并利用按压方法进行锡箔纸模拟人体皮肤机械强度测试，施加压力为10N。
表2 二组实验产物性能分析
Figure BDA0001940277780000061
实施例3
1、重复实施例1步骤1～4，制备丙烯酰胺改性PVA(AM-PVA)。等量称取两份0.5g丙烯酰胺改性PVA溶解于10mL去离子水中，形成均相溶液。
2、等量称取两份0.125g FA，0.100g DMAP和0.250g EDC分别溶解于10mL去离子水中，35～40℃水浴下避光搅拌3～4h，得到叶酸活化酯溶液。
3、将步骤4溶解好的0.5g AM-PVA溶液10mL滴加到上述10mL叶酸活化酯溶液，分别调节两组反应温度到35℃和70℃，水浴下避光搅拌反应5h。
4、反应液置于透析袋中，透析36h多次换水，45℃烘箱恒温干燥得到一种用于可溶性微针制备的叶酸修饰聚乙烯醇药用高分子材料(FA-AM-PVA)。35℃和70℃反应后产物称重约为0.497g和0.537g，产率分别为79.5％和85.9％。
5、称取0.20g FA-AM-PVA溶解于2mL去离子水中，配制成质量浓度10％的溶液。注入聚二甲基硅氧烷微针模具，3000rpm离心后取出微针模具置于40℃烘箱干燥。
6、取出干燥微针模具，显微镜观察微针针形，并利用按压方法进行锡箔纸模拟人体皮肤机械强度测试，施加压力为10N。
表3 二组实验产物性能分析
Figure BDA0001940277780000062
Figure BDA0001940277780000071

Claims (8)

1.一种用于可溶性微针的叶酸修饰聚乙烯醇药用高分子材料，其特征在于，其结构式如下式所示：
Figure FDA0001940277770000011
其中：n表示聚合度。
2.一种根据权利要求1所述的用于可溶性微针的叶酸修饰聚乙烯醇药用高分子材料的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)首先90～100℃的温度下，将聚乙烯醇PVA在水中加热溶解得到PVA水溶液；然后，在PVA水溶液中加入氢氧化钠和丙烯酰胺固体进行迈克尔加成反应，反应结束后，将反应液滴加到甲醇中进行沉淀，得到的沉淀物再洗涤、干燥，得到丙烯酰胺改性PVA；
(2)将丙烯酰胺改性PVA溶解在去离子水中，搅拌下滴加活化后的叶酸FA水溶液进行避光搅拌反应，反应结束后置于透析袋中净化，所得样品干燥，即得叶酸修饰聚乙烯醇聚合物材料FA-AM-PVA。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，使用聚乙烯醇前，先将聚乙烯醇PVA用体积比85％乙醇浸泡24h进行精制处理。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，PVA水溶液质量分数浓度为8～10％，氢氧化钠在体系中的浓度为3～4mol/mL，pH在10～11之间，丙烯酰胺和聚乙烯醇的质量比为1:2。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，活化后的叶酸FA是通过在叶酸溶液中加入二甲氨基吡啶DMAP和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺EDC，35～40℃水浴下避光搅拌制备。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，丙烯酰胺改性PVA和叶酸的质量比为1:1～5:1。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，叶酸修饰聚乙烯醇的反应温度为35～70℃。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，叶酸修饰聚乙烯醇的反应时间为5～8h，后处理透析时间为24～36h。
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