KR20040094716A - 포스포릴콜린기 함유 다당류 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 글리세로포스포릴콜린의 산화적 개열반응에 의해 얻어진 알데히드체 함유 화합물을, 아미노기를 함유하는 다당류에 부가하는 것을 특징으로 하는 포스포릴콜린기 함유 다당류의 제조 방법, 및 본 제조 방법에 의해 얻어지는 포스포릴콜린기를 갖는 신규한 다당류이다.
본 발명의 목적은, 생체적합성, 보습성이 우수하고, 의료용 고분자 재료로서 유용한, 포스포릴콜린기를 갖는 신규한 다당류 및 그 간편한 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다당류는, 예를 들면 인공 장기, 생체막, 의료용구의 코팅제, 약물 송달, 화장료 배합 성분으로서 이용된다.

Description

포스포릴콜린기 함유 다당류 및 그 제조 방법{POLYSACCHARIDE CONTAINING PHOSPHORYLCHOLINE GROUP AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
포스포릴콜린기를 갖는 고분자는 생체적합성 재료로서 개발되고 있다. 포스포릴콜린기를 갖는 중합체의 합성법으로서는, 주로 수산기를 갖는 아크릴계 모노머와 2-클로로-1,3,2-디옥사포스포란-2-옥시드를 반응시키고, 또한 트리메틸 아민에 의해 4차 암모늄으로 함으로써 포스포릴콜린 구조를 갖는 모노머를 합성하고, 이것을 중합하는 방법이 채용되어 왔다.
그러나, 상기의 방법에서는 모노머의 용해성의 문제때문에 소수성기를 도입하는 경우, 중합용매로서 메탄올, 에탄올, 클로로포름 등, 연쇄 이동촉매로서 알려져 있는 유기용매를 사용할 필요가 있기 때문에, 고분자량의 폴리머의 제조가 어렵다. 또, 모노머의 합성 반응을 엄밀한 무수조건하에서 행할 필요가 있어, 수법이 번잡하다.
또, 포스포릴콜린을 측쇄에 갖는 단량체를 중합하는 종래의 제조 방법에서는 포스포릴콜린기의 입체장해때문에, 중합수율이 저하되거나 또는 희망하는 중합체를 얻을 수 없다는 문제가 있다.
본 발명자들은, 상기의 관점으로부터, 포스포릴콜린기 함유 중합체의 제조 방법에 대해 예의 연구한 결과, 포스포릴콜린기를 함유하는 화합물과, 이 화합물과 반응하는 관능기를 갖는 다당류를 반응시키면, 중합체의 측쇄에서의 고분자반응에 의해 간편하고 또한 높은 범용성을 가지고 포스포릴콜린 구조를 갖는 다당류가 얻어지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 포스포릴콜린기를 갖는 다당류 및 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 포스포릴콜린기 함유 다당류는, 생체적합성, 보습성이 우수하고, 의료용 고분자재료로서 유용하다. 구체적으로는, 예를 들면 인공 장기, 생체막, 의료용구의 코팅제, 약물 송달, 화장료 배합 성분으로서 이용된다.
도 1은 포스포릴콜린기를 함유하는 1관능의 알데히드체를 조제하는 도식이다.
도 2는 화학식 2의 다당류의 제조 도식이다.
도 3은 합성예 1의 구조식 및 NMR 스펙트럼이다.
도 4는 합성예 2의 구조식이다.
도 5는 합성예 3의 구조식 및 NMR 스펙트럼이다.
도 6은 합성예 4의 구조식 및 NMR 스펙트럼이다.
도 7은 합성예 5의 구조식이다.
도 8은 합성예 6의 구조식이다.
도 9는 합성예 7의 구조식이다.
도 10은 합성예 8의 구조식 및 NMR 스펙트럼이다.
도 11은 합성예 9의 구조식이다.
도 12는 합성예 10의 구조식 및 NMR 스펙트럼이다.
도 13은 합성예 11의 구조식이다.
도 14는 합성예 12의 구조식이다.
도 15은 합성예 13의 구조식이다.
도 16은 합성예 14의 구조식이다.
도 17은 합성예 15의 구조식이다.
도 18은 합성예 16의 구조식이다.
도 19는 합성예 17의 구조식이다.
도 20은 합성예 18의 구조식이다.
도 21은 합성예 19의 구조식이다.
도 22는 합성예 20의 구조식이다.
도 23은 합성예 21의 구조식이다.
도 24는 용혈시험 결과를 나타내는 그래프이다.
즉, 본 발명은, 하기 화학식 1로 나타내어지는 포스포릴콜린기를 갖는 다당류를 제공하는 것이다.
또, 본 발명은, 하기 화학식 2∼10으로 나타내어지는, 포스포릴콜린기를 갖는 다당류를 제공하는 것이다.
단, 화학식 2∼7에서, n은 1∼22의 정수, m은 1∼20의 정수, SUGAR는 다당류를 나타낸다.
화학식 8∼10에서, R1, R2, R5는, O, NH 또는 3차 아민을 나타낸다.
R3, R4는, 탄소원자수 1∼22의 직쇄 또는 분기 알킬렌, 또는, 반복 단위 1∼20의 에틸렌 옥시드를 나타낸다.
R6는, 방향족을 포함하는 탄화수소, 또는, 탄소원자수 1∼22의 퍼플루오로 알킬렌기를 나타낸다.
k는 0∼6의 정수, n, m, q는 양의 정수, 슈가(sugar)는 다당류를 나타낸다.
또한, 본 발명은, 글리세로포스포릴콜린의 산화적 개열반응에 의해 얻어진 알데히드체 함유 화합물을, 아미노기를 함유하는 다당류에 부가하는 것을 특징으로 하는 포스포릴콜린기를 갖는 다당류의 제조 방법을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명에 대해 상세하게 기술한다.
본 발명의 포스포릴콜린기를 갖는 다당류의 제조 방법은 이하와 같다.
①: 아미노기를 갖는 다당류에 대하여, 글리세로 포스포릴콜린의 산화적 해열반응에 의해 얻어진 알데히드체 또는 하이드레이트체와의 환원적 아미노화 반응에 의해, 포스포릴콜린기가 부가된 다당류를 얻는다.
종래, 포스포릴콜린기를 주쇄에 부가한 다당류는 보고되어 있지 않다. 다당류에 대해서는, 그라프트 중합에 의해 주쇄로부터 떨어진 측쇄에 간접적으로 도입하는 방법이 알려져 있을(Journal of Biomedical Materials Research, Vol. 29, 181-188(1995))뿐인데, 제조법이 번잡하다는 결점이 있다.
①의 반응에 의한 본 발명의 제조 방법은 도입 수율이 높고, 도입율의 컨트롤도 용이하다는 큰 이점이 있다.
예를 들면, 목적에 따라서 포스포릴콜린의 도입율을 제어하고, 폴리머의 친수성을 바꾸거나, 필요로 되는 생체적합성에 맞는 설계가 가능하다. 또, 포스포릴콜린기에 영향받지 않고, 소수기 등에 의해 당쇄에 필요한 기능을 갖게 한 뒤에, 그 후에 임의의 양의 포스포릴콜린기를 부가시켜, 목적으로 하는 기능성 고분자재료를 용이하게 얻을 수 있다. 또 폴리머의 형태로 하여, 다당류의 주쇄에 포스포릴콜린을 도입한 것 및 다당류에 도입한 폴리머의 주쇄에 포스포릴콜린을 도입한 것을 합성 가능이고, 용도에 따라 가려 쓸 수 있다.
본 발명의 ①의 제조 방법에서, 글리세로포스포릴콜린의 산화적 해열반응에 의해 얻어지는 알데히드체를 함유하는 화합물은, 공지의 글리세로포스포릴콜린기를 공지의 방법에 의해 산화적 해열을 행하게 하는 것으로, 극히 간단한 스텝이다.
이 반응은, 1,2-디올을 과옥소산, 또는 과옥소산염을 사용하여 산화함으로써, 2개의 알데히드체를 얻는 것이며, 본 방법의 경우, 포스포릴콜린 알데히드체와 포름알데히드를 생성한다. 반응은 통상 수중 또는 물을 포함하는 유기용매중에서 행해진다. 반응온도는 0도부터 실온이다. 알데히드체는 수중에서 평형 반응을 거쳐서 하이드레이트가 되는 일도 있지만, 계속되는 아민과의 반응에는 영향을 주지 않는다.
아미노기를 갖는 다당류는 특별하게 한정되지 않는다. 다당류의 측쇄에, 글리세로포스포릴콜린의 산화적 해열반응에 의해 얻어지는 알데히드체를 반응할 수 있는 아미노기가 있으면 된다.
공지의 다당류를 사용할 수 있다. 공지의 다당류에 공지의 방법에 의해 아미노기를 도입하고, 목적으로 하는 용도에 맞는 다당류를 설계할 수 있다.
다당류로서는, 예를 들면, 덱스트란, 셀룰로스, 히알루론산, 풀룰란, 글루코만난, 콘드로이틴 황산, 아가로스, 펙틴, 키틴, 키토산, 아라비아 고무, 카라기난, 쥬란, 구아검, 알긴산, 크산탄검, 아밀로스, 레오잔 등을 들 수 있다.
다당류가 아미노기를 갖기 위해서는, 예를 들면 카르복시메틸화 반응에 의해 카르복실산을 도입하고, 계속되는 디아민과의 아미드화 반응을 행한다. 또 키토산과 같이 아미노기를 갖는 다당은 그대로 포스포릴콜린 도입반응에 제공하는 것이 가능하다. 아미노기의 함유량에 따라, 최종 목적물의 포스포릴콜린기 함유량을 설계할 수 있다.
또, 환원 말단을 갖는 통상의 다당류와, 폴리리진 또는 폴리에틸렌이민과 같은 아미노기를 갖는 폴리머를 환원적 아미노화에 의해 커플링시켜, 아미노기 함유 다당류를 얻을 수도 있다.
글리세로포스폴리콜린의 산화적 해열반응에 의해 얻어지는 알데히드체(혹은 하이드레이트체 중합체)를 중합체의 아미노기에 결합시키는 환원적 아미노화 반응은, 양자를 용매중에서 교반함으로써 용이하게 행할 수 있다.
이 반응은 양자를 물 또는 알콜중에 용해하여(제 3 성분의 유기용매를 혼합해도 좋음), 이민을 형성시킨 후, 이것을 환원제에 의해 환원하여 2차 아민을 얻는 것이다.
환원제로서는 시아노 붕소산 나트륨 등 마일드한 환원제가 바람직하지만, 포스포릴콜린이 안정한 한, 다른 환원제를 사용하는 것도 가능하다. 반응은 통상 0도부터 실온에서 행해지지만, 경우에 따라 가열하는 일도 있다.
상기의 제조 방법에 의해, 친수부의 포스포릴콜린기를 임의의 양으로 함유하는 다당류가 간단하게 얻어진다.
생체적합 기능을 갖는 것으로서, 또한 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 디포스파티딜 글리세롤과 같은 생체막 구성 성분의 구조를 함유하는 중합체도 설계할 수 있다.
다당류의 친수부로서, 카르복실산기, 수산기, 1차∼3차 아미노기, 술폰산기, 인산기, 폴리옥시에틸렌기, 암모늄기, 아미드, 카르복시베타인, 당류 등을 함유해도 좋고, 이것들의 종류 및 함유량으로 그 기능을 설계할 수 있다.
또, 다당류의 소수부로서, 탄소원자수 1∼22의 직쇄상 또는 분기 알킬, 콜레스테롤 등의 고리형상 알킬, 올레일 등 불포화결합을 포함하는 알킬기, 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 피렌을 비롯한 탄화수소계 방향족, 피리딘 고리, 이미다졸, 티아졸, 인돌 등의 헤테로계 방향족, 퍼플루오로 알킬, 폴리알킬실록산 등의 소수기를 용도에 따라 도입하여, 설계할 수 있다.
소수기의 결합 형태는, 에스테르, 에테르, 아미드, 우레탄, 요소결합 등에 의해 직접 주쇄와 결합되어 있어도 좋고, 스페이서를 통하여 주쇄와 결합되어 있어도 좋다. 스페이서의 종류로서는, 친수성의 폴리에틸렌 옥사이드, 소수성의 옥사이드, 직쇄상 알킬(탄소원자수 2∼22) 등을 들 수 있다.
상기의 제조 방법에 의해, 화학식 1∼10으로 나타내어지는 본 발명의 다당류를 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 2∼10으로 나타내어지는 다당류는 다당류와 포스포릴콜린이 2차 아민을 통하여 결합되어 있는 것을 특징으로 하고 있다. 포스포릴콜린의 결합부위는 고분자 주쇄에 2차 아민을 통하여 직접 결합하는 것이다.
본 발명의 제조 방법에 의해, 다당류와 포스포릴콜린을 2차 아민을 통하여 결합시키는 것도 가능하고, 당쇄 말단에 블록으로 아크릴계 폴리머 등을 결합시켜서 결합시킨 폴리머중에서 2차 아민을 통하여 포스포릴콜린을 결합시키는 것도 가능하다.
본 발명의 포스포릴콜린기를 갖는 다당류는 친수성 및 보습성이 우수한 다당류 고분자 원료이다.
화학식 2∼10에서, 다당류를 나타내는 「sugar」는, 탄소원자수 1∼22의 직쇄 또는 분기 알킬기, 퍼플루오로 알킬기, 방향족기, 헤테로 방향족기를 포함해도 좋다.
화학식 8∼10의 다당류는, 중합체의 주쇄에 포스포릴콜린기와 다당류가 부가된 중합체이다.
이것은, 아미노기를 통하여, 다당류와 포스포릴콜린기가 부가된 중합체이며, m, n, q로 묶은 괄호 부분의 2종 또는 3종의 반복 단위를 함유하는 중합체를 의미하고, 통상, 다당류와 포스포릴콜린기가 부가된 반복 단위는 랜덤하게 중합하고 있다. m, n, q는 양의 정수에 의해, 다당류와 포스포릴콜린기가 각각 부가된 반복 단위의 중합체중의 조성을 나타낼 수 있다.
아미노기를 갖는 중합체에 다당류와 포스포릴콜린기를 부가시키는 고분자반응에 의해 제조하기 때문에, 중합체중에는 다당류 혹은 포스포릴콜린기가 부가되지 않고 아미노기가 잔존하고 있는 반복 단위가 있어도 좋다.
화학식 2∼7에서의 다당류는 특별하게 한정되는 것은 아니고, 수산기를 갖고, 반응 용매에 가용이면 어떠한 다당류도 사용할 수 있다.
화학식 8∼10에서의 다당류는 환원 말단을 갖고, 반응 용매에 가용이면 어떠한 다당류도 사용할 수 있다.
화학식 2∼10의 포스포릴콜린기를 갖는 다당류는, 하기의 화학식 11∼19로 나타내어지는 아미노기를 함유하는 다당류로부터, 본 발명의 제조 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 또, 일반식 이외에도 원래 아미노기를 갖는 당(키토산 등)도 사용할 수 있다.
단, 화학식 11∼16에서, n은 1∼22의 정수, m은 1∼20의 정수, SUGAR는 다당류를 나타낸다.
화학식 17∼19에서, R1, R2, R5는, O, NH 또는 3차 아민을 나타낸다.
R3, R4는 탄소원자수 1∼22의 직쇄 또는 분기 알킬렌, 또는, 반복 단위 1∼20의 에틸렌옥시드를 나타낸다.
R6는, 방향족을 포함하는 탄화수소, 또는, 탄소원자수 1∼22의 퍼플루오로 알킬렌기를 나타낸다.
k는 0∼6의 정수, n, m, q는 양의 정수, sugar는 다당류를 나타낸다.
도 1에, 포스포릴콜린기를 함유하는 1관능의 알데히드체를 조제하는 도식, 도 2에 화학식 2의 다당류의 제조 도식을 도시한다.
본 발명의 제조 방법에 의해, 1관능의 포스포릴콜린 알데히드체로부터 목적의 본 발명의 포스포릴콜린기 함유 다당류가 용이하게 얻어지는 것을 나타내고 있다.
화학식 3∼11의 다당류도 완전히 동일하게 하여 얻어진다.
(실시예)
이하에 구체적인 합성예를 든다. 본 발명은 하기의 합성예에 한정되지 않는다.
본 발명의 다당류중의 조성은 NMR에 의해 구할 수 있다.
합성예 1 포스포릴콜린기를 함유하는 알데히드체
L-α-글리세로포스포릴콜린(450mg)을 증류수 15ml에 용해하고, 빙수욕중에서 냉각한다. 과옥소산 나트륨(750mg)을 첨가하고, 2시간 교반한다. 에틸렌글리콜(150mg)을 첨가하여 하룻밤 더 교반한다. 반응액을 감압 농축, 감압 건조하고, 메탄올에 의해 목적물을 추출한다.
구조식 및 NMR 스펙트럼을 도 3에 도시한다.
합성예 2 카르복시메틸 덱스트란의 합성
덱스트란(5g), 클로로 아세트산(10.28g)을 6N수산화 나트륨 용액에 용해하고, 60℃에서 1시간 열을 가하여 교반한다. 실온으로 냉각한 후 메탄올중에 재침전하여, 목적물을 얻는다. (수득량 6.2g)
구조식을 도 4에 도시한다.
합성예 3 아미노 덱스트란의 합성
합성예 2의 카르복시 덱스트란 1g과 에틸렌 디아민(10ml)을 증류수 10ml에 용해하여, ph5로 조정한다. 1{3-(디메틸아미노)프로필}3-에틸카르보 디이미드 염산염 1.5g을 서서히 첨가한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응액을 수중에서 투석하고, 동결건조에 의해 목적물 1.25g을 얻는다.
구조식 및 NMR 스펙트럼을 도 5에 도시한다.
합성예 4 아미노 셀룰로스의 합성
카르복시메틸 셀룰로스 1g과 에틸렌 디아민(10ml)을 증류수 10ml에 용해하여, ph5로 조정한다. 1{3-(디메틸아미노)프로필}3-에틸카르보 디이미드 염산염 1.5g을 서서히 첨가한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응액을 수중에서 투석하고, 동결건조에 의해 목적물 1.05g을 얻는다.
구조식 및 NMR 스펙트럼을 도 6에 도시한다.
합성예 5 아미노 히알루론산의 합성
히알루론산 1g과 에틸렌 디아민(10ml)을 증류수 10ml에 용해하여, ph5로 조정한다. 1{3-(디메틸아미노)프로필}3-에틸카르보 디이미드 염산염 1.5g을 서서히 첨가한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응액을 수중에서 투석하고, 동결건조에 의해 목적물 1.2g을 얻는다.
구조식을 도 7에 도시한다.
합성예 6 카르복시메틸 풀룰란의 합성
풀룰란(5g), 클로로 아세트산(10.28g)을 6N 수산화 나트륨 용액에 용해하고, 60℃에서 1시간 열을 가하여 교반한다. 실온으로 냉각한 후 메탄올중에 재침전하여, 목적물을 얻는다. (수득량 5.1g)
구조식을 도 8에 도시한다.
합성예 7 아미노풀룰란의 합성
합성예 6의 카르복시 풀룰란 1g과 에틸렌 디아민(10ml)을 증류수 10ml에 용해하여, ph5로 조정한다. 1{3-(디메틸아미노)프로필}3-에틸카르보 디이미드 염산염 1.5g을 서서히 첨가한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응액을 수중에서 투석하고, 동결건조에 의해 목적물 1.15g을 얻는다.
구조식을 도 9에 도시한다.
합성예 8 포스포릴콜린 덱스트란의 합성
합성예 1의 포스포릴콜린 알데히드 1g을 합성예 3의 아미노 덱스트린(1g) 수용액(15ml)에 첨가하고, 5시간 실온에서 교반한다. 수소화 시아노 붕소산 나트륨 500mg을 첨가하고, 하룻밤 교반한다. 투석, 동결건조에 의해 정제하여, 목적물 1.1g을 얻는다.
구조식 및 NMR 스펙트럼을 도 10에 도시한다.
합성예 9 포스포릴콜린 셀룰로스의 합성
합성예 1의 포스포릴콜린 알데히드 1g을 합성예 4의 아미노 셀룰로스(1g) 수용액(15ml)에 첨가하고, 5시간 실온에서 교반한다. 수소화 시아노 붕소산 나트륨 500mg을 첨가하고, 하룻밤 교반한다. 투석, 동결건조에 의해 정제하여, 목적물 1.05g을 얻는다.
구조식을 도 11에 도시한다.
합성예 10 포스포릴콜린 히알루론산의 합성
합성예 1의 포스포릴콜린 알데히드 1g을 합성예 6의 아미노 히알루론산(1g) 수용액(15ml)에 첨가하고, 5시간 실온에서 교반한다. 수소화 시아노 붕소산 나트륨 500mg을 첨가하고, 하룻밤 교반한다. 투석, 동결건조에 의해 정제하여, 목적물 1.2g을 얻는다.
구조식 및 NMR 스펙트럼을 도 12에 도시한다.
합성예 11 포스포릴콜린 풀룰란의 합성
합성예 1의 포스포릴콜린 알데히드 1g을 합성예 8의 아미노 풀룰란(1g) 수용액(15ml)에 첨가하고, 5시간 실온에서 교반한다. 수소화 시아노 붕소산 나트륨 500mg을 첨가하고, 하룻밤 교반한다. 투석, 동결건조에 의해 정제하여, 목적물 0.99g을 얻는다.
구조식을 도 13에 도시한다.
합성예 12 소수화 포스포릴콜린 덱스트란의 합성
합성예 3의 아미노 덱스트린(1g) 수용액(15ml)에 라우르산(0.02g)의 DMF(15m1) 용액을 첨가하고, 1{3-(디메틸아미노)프로필}3-에틸카르보 디이미드 염산염 1.5g을 서서히 첨가한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응액을 수중에서 투석하고, 이 수용액에 합성예 1의 포스포릴콜린 알데히드 1g을 첨가하고, 5시간 실온에서 교반한다. 수소화 시아노 붕소산 나트륨 500mg을 첨가하고, 하룻밤 교반한다. 투석, 동결건조에 의해 정제하여, 목적물 1.1g을 얻는다.
구조식을 도 14에 도시한다.
합성예 13 소수화 포스포릴콜린 셀룰로스의 합성
합성예 4의 아미노 덱스트린(1g) 수용액(15ml)에 스테아르산(0.01g)의 DMF(15ml) 용액을 첨가하고, 1{3-(디메틸아미노)프로필}3-에틸카르보 디이미드 염산염 1.5g을 서서히 첨가한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응액을 수중에서 투석하고, 이 수용액에 합성예 1의 포스포릴콜린 알데히드 1g을 첨가하고, 5시간 실온에서 교반한다. 수소화 시아노 붕소산 나트륨 500mg을 첨가하고, 하룻밤 교반한다. 투석, 동결건조에 의해 정제하여, 목적물 0.89g을 얻는다.
구조식을 도 15에 도시한다.
합성예 14 소수화 포스포릴콜린 히알루론산의 합성
합성예 5의 아미노 히알루론산(1g) 수용액(15m1)에 퍼플루오로 옥탄산(0.2g)의 DMF(15ml) 용액을 첨가하고, 1{3-(디메틸아미노)프로필}3-에틸카르보 디이미드 염산염 1.5g을 서서히 첨가한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응액을 수중에서 투석하고, 이 수용액에 합성예 1의 포스포릴콜린 알데히드 1g을 첨가하고, 5시간 실온에서 교반한다. 수소화 시아노 붕소산 나트륨 500mg을 첨가하고, 하룻밤 교반한다. 투석, 동결건조에 의해 정제하여, 목적물 1.2g을 얻는다.
구조식을 도 16에 도시한다.
합성예 15 소수화 포스포릴콜린 풀룰란의 합성
합성예 7의 아미노 풀룰란(1g) 수용액(15m1)에 라우르산(0.02g)의 DMF(15ml) 용액을 첨가하고, 1{3-(디메틸아미노)프로필}3-에틸카르보 디이미드 염산염 1.5g을 서서히 첨가한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응액을 수중에서 투석하고, 이수용액에 합성예 1의 포스포릴콜린 알데히드 1g을 첨가하고, 5시간 실온에서 교반한다. 수소화 시아노 붕소산 나트륨 500mg을 첨가하고, 하룻밤 교반한다. 투석, 동결건조에 의해 정제하여, 목적물 1.1g을 얻는다.
구조식을 도 17에 도시한다.
합성예 16 히알루론산-폴리리진의 합성
히알루론산(1g)과 폴리리진(1g)을 증류수 15ml에 용해하고, 실온에서 5시간 교반한다. 수소화 시아노 붕소산 나트륨 500mg을 첨가하고, 하룻밤 교반한다. 투석, 동결건조에 의해 정제하여, 목적물 1.85g을 얻는다.
구조식을 도 18에 도시한다.
합성예 17 덱스트란 폴리알릴아민의 합성
덱스트란(1g)과 폴리알릴아민(1g)을 증류수 15ml에 용해하고, 실온에서 5시간 교반한다. 수소화 시아노 붕소산 나트륨 500mg을 첨가하고, 하룻밤 교반한다. 투석, 동결건조에 의해 정제하여, 목적물 1.6g을 얻는다.
구조식을 도 19에 도시한다.
합성예 18 히드록시에틸 셀룰로스-폴리N-이소프로필 아크릴아미드-폴리N-(3-아미노 프로필) 메타크릴아미드의 합성
히드록시에틸셀룰로스(1g)과 히드록시에틸 셀룰로스-폴리N-이소프로필 아크릴아미드-폴리N-(3-아미노 프로필) 메타크릴아미드 1:1 코폴리머(1g)를 증류수 15ml에 용해하고, 실온에서 5시간 교반한다. 수소화 시아노 붕소산 나트륨 500mg을 첨가하고, 하룻밤 교반한다. 투석, 동결건조에 의해 정제하여, 목적물 1.5g을얻는다.
구조식을 도 20에 도시한다.
합성예 19 히알루론산-포스포릴콜린 폴리리진의 합성
합성예 1의 포스포릴콜린 알데히드 1g을 합성예 17의 히알루론산-폴리리진(1g) 수용액(15m1)에 첨가하고, 5시간 실온에서 교반한다. 수소화 시아노 붕소산 나트륨 500mg을 첨가하고, 하룻밤 교반한다. 투석, 동결건조에 의해 정제하여, 목적물 1.0g 을 얻는다.
구조식을 도 21에 도시한다.
합성예 20 덱스트란 포스포릴콜린 폴리알리아민의 합성
합성예 1의 포스포릴콜린 알데히드 1g을 합성예 18의 덱스트란-폴리알릴아민(1g) 수용액(15ml)에 첨가하고, 5시간 실온에서 교반한다. 수소화 시아노 붕소산 나트륨 500mg을 첨가하고, 하룻밤 교반한다. 투석, 동결건조에 의해 정제하여, 목적물 1.2g을 얻는다.
구조식을 도 22에 도시한다.
합성예 21 히드록시에틸 셀룰로스-포스포릴콜린 폴리N-이소프로필 아크릴아미드-폴리N-(3-아미노 프로필) 메타크릴아미드의 합성
합성예 1의 포스포릴콜린 알데히드 1g을 합성예 19의 히드록시에틸 셀룰로스-폴리N-이소프로필 아크릴아미드-폴리N-(3-아미노 프로필) 메타크릴아미드(1g) 수용액(15ml)에 첨가하고, 5시간 실온에서 교반한다. 수소화 시아노 붕소산 나트륨 500mg을 첨가하고, 하룻밤 교반한다. 투석, 동결건조에 의해 정제하여, 목적물0.98g을 얻는다.
구조식을 도 23에 도시한다.
다음에 상기에서 합성한 본 발명의 다당류(합성예8∼15)를 사용하여, 하기 수순으로, 인간 혈액의 용혈시험을 행했다.
「용혈시험」
EDTA 5.5mg을 포함하는 K3용액에 인간 혈액을 넣고, 4℃에서 5분간 200G로 원심분리한다. 얻어진 혈액세포를 인산 버퍼(PBS)로 3회 세정하고, 폴리머의 PBS용액과 혼합한다. 37℃에서 20분간 인큐베이팅 한 후, 4℃에서 5분간 5300G로 원심분리한다. 상청액의 UV흡수(541nm)로부터 용혈의 정도(%)를 평가한다.
용혈의 정도(%)는 하기의 식으로 구하는 값(%)이다.
용혈의 정도(%)={(폴리머 첨가된 혈액의 상청액 UV 흡수)-(폴리머 미첨가 상청액의 UV 흡수)}/{(완전하게 용혈된 혈액 상청액 UV 흡수)-(폴리머 미첨가 상청액의 UV 흡수)}x100
용혈시험 결과의 용혈의 정도(%)를 「표 1」 및 도 24의 그래프에 있어서 합성예8∼15에서 제조한 포스폴린기를 도입한 폴리머의 용혈의 정도(%)는 모두 가로축과 겹칠 만큼 거의 0%으로, 용혈반응을 보이지 않았다. 따라서, 본 발명에 의해 포스폴린기를 도입한 다당류(폴리머)는 모두 극히 높은 혈액적합성을 갖는 것을 알 수 있다.
본 발명의 포스포릴콜린기 함유 다당류는, 생체적합성 및 보습성이 높아, 유용한 고분자 재료이며, 인공 장기, 생체막, 의료용구의 코팅제, 약물 송달, 화장료 배합 성분 등의 여러가지 응용 분야가 있다.
본 발명의 제조 방법은, 생체적합성 고분자 재료 등으로서 구체적 용도에 최적인 포스포릴콜린기 함유 중합체를 자유롭게 설계할 수 있다는 큰 이점이 있다.
예를 들면 최초에, 포스포릴콜린기에 영향받지 않고, 다당류에 소수기를 도입하는 등의 설계를 자유롭게 함으로써 용도에 따른 최적의 재료를 얻는다. 그 후에 임의의 양의 포스포릴콜린기를 부여시켜서, 목적으로 하는 기능성 고분자 재료를 용이하게 얻을 수 있다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 1로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 포스포릴콜린기를 갖는 다당류.
    (화학식 1)
  2. 하기 화학식 2∼10으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는, 포스포릴콜린기를 갖는 다당류.
    (화학식 2)
    (화학식 3)
    (화학식 4)
    (화학식 5)
    (6)
    (화학식 6)
    (화학식 7)
    (화학식 8)
    (화학식 9)
    (화학식 10)
    단, 화학식 2∼7에서, n은 1∼22의 정수, m은 1∼20의 정수, SUGAR는 다당류를 나타낸다.
    화학식 8∼10에서, R1, R2, R5는, O, NH 또는 3차 아민을 나타낸다.
    R3, R4는, 탄소원자수 1∼22의 직쇄 또는 분기 알킬렌, 또는, 반복 단위 1∼20의 에틸렌 옥시드를 나타낸다.
    R6는, 방향족을 포함하는 탄화수소, 또는, 탄소원자수 1∼22의 퍼플루오로 알킬렌기를 나타낸다.
    k는 0∼6의 정수, n, m, q는 양의 정수, sugar는 다당류를 나타낸다.
  3. 글리세로포스포릴콜린의 산화적 개열반응에 의해 얻어진 알데히드체 함유 화합물을, 아미노기를 함유하는 다당류에 부가하는 것을 특징으로 하는 포스포릴콜린기를 갖는 다당류의 제조 방법.
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