CN113735992B - 使糖胺聚糖交联的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及使糖胺聚糖交联的方法。一种使用硼酸或硼氧杂环(boroxole)衍生物由交联的糖胺聚糖，特别地交联的透明质酸、软骨素或硫酸软骨素制成的新型水凝胶，具有可逆连接部分，导致新的益处。糖胺聚糖，所述糖胺聚糖经由在被接枝至第一糖胺聚糖的二醇官能部分的二醇部分和被接枝至第二糖胺聚糖的硼酸半酯之间形成的烷氧基硼酸酯阴离子交联。
Description
本申请是申请日为2017年8月2日，申请号为201780061296.X，发明名称为“使糖胺聚糖交联的方法”的申请的分案申请。
本发明的技术领域
本发明涉及包含交联的多糖的水凝胶的领域以及这样的水凝胶在医学应用和/或美容应用中的用途。更具体地，本发明涉及由具有可逆的连接部分(linkage)，优选地硼酸酯键的交联的糖胺聚糖，特别地交联的透明质酸、软骨素或硫酸软骨素制成的水凝胶，导致新的益处。
发明背景
吸水凝胶或水凝胶被广泛地用于生物医学领域。它们通常通过聚合物的化学交联至无限网络来制备。虽然许多多糖吸收水直到它们完全溶解，但相同多糖的交联的凝胶典型地可以吸收一定量的水直到它们被饱和，即，它们具有有限的液体保留能力、或溶胀度。
透明质酸、软骨素和硫酸软骨素是熟知的生物相容性聚合物。它们是属于糖胺聚糖(GAG)的组的天然存在的多糖。所有糖胺聚糖是带负电荷的杂多糖链，该杂多糖链具有吸收大量水的能力。
硫酸软骨素(CS)是在哺乳动物的结缔组织中发现的高度丰富的糖胺聚糖，在哺乳动物的结缔组织中硫酸软骨素与其他硫酸化的糖胺聚糖一起与蛋白质结合，作为部分蛋白聚糖。先前已经示出，包含CS的水凝胶可以成功地用于生物医学应用，因为它们与天然细胞外基质相似(Lauder,R.M.,Complement Ther Med 17:56-62,2009)。硫酸软骨素还用于治疗骨关节炎，例如作为膳食补充剂。
糖胺聚糖的交联延长了组成网络的可降解聚合物的持续时间，这在许多应用中是有用的。
然而，大多数基于糖胺聚糖的凝胶例如当用于治疗皱纹时的主要缺点之一在于由于多糖的高交联密度而难以注射水凝胶。
透明质酸是用于医学用途的最广泛使用的生物相容性聚合物之一。透明质酸和其他糖胺聚糖是带负电荷的杂多糖链，该杂多糖链具有吸收大量水的能力。透明质酸和衍生自透明质酸的产品被广泛地用于生物医学和美容领域，例如在粘性手术(viscosurgery)期间和作为真皮填充物(dermal filler)。
由于透明质酸除了其分子量外以相同的化学结构存在于多数活有机体中，其给出了最少的异物反应并且允许用于高级的医学用途。透明质酸分子的交联和/或其他修饰典型地是改进其体内持续时间所必需的。此外，这样的修饰影响透明质酸分子的液体保留能力。其结果是，透明质酸已经成为许多修饰尝试的主题。
在现有技术中，水凝胶通过使透明质酸例如与BDDE(丁二醇二缩水甘油醚)在碱性水性介质中反应，导致共价键的形成来制备(WO 97/04012)。这不是一个可逆的过程。WO2014/072330公开了聚合物组合物，该聚合物组合物包含在至少一个羟基上用包含苯基硼酸的基团接枝的苯基硼酸修饰的透明质酸聚合物和在至少一个羟基上用包含顺式二醇的基团接枝的顺式二醇修饰的HA聚合物的混合物。US 2014/0155305公开了包含具有沿其分布的二醇基团的增稠聚合物(例如瓜尔胶或其他多糖)的水溶液，该增稠聚合物与含有多个硼氧杂环(boroxole)基团的交联剂交联。US 2013/0129797 A1公开了包含至少一种聚合物残基和至少一种交联部分的聚合物组合物，其中聚合物残基通过交联部分交联，并且其中交联部分由硼酸部分和异羟肟酸部分之间的反应形成。
发明描述
本发明的目的是提供水凝胶，所述水凝胶具有作为可溶胀聚合物的糖胺聚糖(GAG)，具有可逆的连接部分。
本发明的目的还是提供用于通过温和且有效的途径来制备糖胺聚糖分子的水凝胶的方法。本发明的目的还是提供用于制造交联的糖胺聚糖的更容易和便利的方法，所述交联的糖胺聚糖当被溶解在水性液体中时具有凝胶性质。
本发明的一个目的是提供具有较少的化学修饰和/或较简单的结构的交联的糖胺聚糖。
本发明的又另一个目的是减轻、缓解或消除现有技术的一个或更多个缺点。
本发明涉及新型水凝胶，所述新型水凝胶示出以下益处：
-更容易注射，
-更具延展性，
-可以自我修复。
本发明还涉及这样的凝胶的用途，特别感兴趣的是更精确地填充皱纹和/或塑造面部并且对患者具有更少的创伤的用途。
在本发明的一个方面中，提供了交联的糖胺聚糖，其中所述糖胺聚糖经由在被接枝至第一糖胺聚糖的二醇官能部分的二醇部分和被接枝至第二糖胺聚糖的硼酸半酯(boronate hemiester)之间形成的烷氧基硼酸酯阴离子交联。与使用苯基硼酸作为交联剂相比，根据本发明的交联的糖胺聚糖形成具有更高储能(弹性)模量的凝胶，这是由于在硼酸半酯和糖胺聚糖羟基基团之间形成的另外的交联(参见实施例10)。根据本发明的交联的糖胺聚糖还为所获得的凝胶提供了自愈合性质(参见例如图5，实施例30)。所获得的凝胶也容易注射，因为当通过注射器推动时可逆键断裂，并且然后在体内迅速地重新形成。凝胶可以作为预先形成的固体被注射，因为固体凝胶可以在适当的剪切应力下处理外部损伤并且自我修复。由于挤出/注射后的快速凝胶化动力学，它们几乎立即恢复其固体形式。因此，在凝胶在体内重新形成之前，凝胶是可延展的，直到可逆键重新形成。因此，在一个实施方案中，该方法提供了自愈合凝胶。交联的糖胺聚糖可以任选地被进一步交联。
根据本发明的二醇部分可以是包含二醇例如1，2-二醇或1，3-二醇的任何基团。在本发明的某些实施方案中，二醇部分是邻位二醇。在本发明的其他实施方案中，二醇部分不是邻位二醇。
典型地，二醇部分是糖部分或其衍生物。合适的糖衍生物是适合于与糖胺聚糖结合的衍生物。这样的衍生物可以是单糖-二硫化物或二糖-二硫化物或氨基糖。
如本文使用的，术语“硼酸半酯”应解释为通式BR(OR)(OH)的化合物，与具有通式BR(OH)2的硼酸或具有通式BR(OR)2的硼酸酯相反。在此上下文中，每个R可以独立地表示任何有机部分，因为这些式的目的涉及不同的硼官能团。
硼酸酯与其四面体阴离子形式在水中处于平衡(下文)。阴离子形式是羟基硼酸酯阴离子(Hall，D.G.，2011，Boronic Acids：Preparation and Applications in OrganicSynthesis，Medicine and Materials，第二版，Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.)。
因此，一般而言，“烷氧基硼酸酯阴离子”应理解为在硼酸酯和任何被取代的或未被取代的烷氧基基团之间形成的阴离子四面体形式。根据本发明的“烷氧基硼酸酯阴离子”是在硼酸半酯和被接枝至糖胺聚糖的二醇官能部分的二醇部分之间形成的“烷氧基硼酸酯阴离子”(下文)。
在本发明的该方面的一个实施方案中，硼酸半酯是包含5元-6元环状硼酸半酯部分的化合物，有时被称为硼氧杂环(Kotsubayashi等人.ACS Macro Lett.2013，2，260-264)。五元硼氧杂环被称为氧杂硼杂戊环(oxaborole)，并且六元硼氧杂环被称为氧杂硼杂己环(oxaborinine)，参见下文。因此，在本发明的该方面的一个实施方案中，硼酸半酯是包含氧杂硼杂戊环部分或氧杂硼杂己环部分的化合物。通过将用硼氧杂环接枝的糖胺聚糖与用二醇官能部分接枝的糖胺聚糖混合而交联的糖胺聚糖在所附的实施例(例如实施例29)中示出，以产生与现有技术相比具有改进的pH稳定性的自愈合凝胶。这提供了有利的、更通用的和改进的注射性质。
本发明提出了新型水凝胶：
-其中糖胺聚糖链仅与可逆交联体连接，并且其是基于GAG-硼氧杂环和GAG-多元醇衍生物的混合物。
在本发明的该方面的一个实施方案中，硼酸半酯是任选地被取代的苯并氧杂硼杂戊环(benzoxaborole)或苯并氧杂硼杂己环(benzoxaborinine)。苯并氧杂硼杂戊环有时被称为苯并硼氧杂环(benzoboroxole)，并且这些名称可以互换地使用(US 2014/0155305)。硼原子在任选地被取代的苯并氧杂硼杂戊环或苯并氧杂硼杂己环中的苄基位置使硼原子上的空p-轨道稳定化。典型地，苯并氧杂硼杂戊环或苯并氧杂硼杂己环可以被H、F、Cl、NO2、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、苯基和包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的五元至六元杂芳香族环中的一个或更多个取代。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述交联的糖胺聚糖具有式(I)的结构
例如
其中
R1选自H、F、Cl、NO2、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基；
R2、R3和R4独立地选自H、F、Cl、C1-C3卤代烷基、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和连接基，所述连接基共价地结合至所述第二糖胺聚糖；
X选自CHR7和键；
R5、R6和R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基和包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至6元杂芳香族环；并且
其中R2、R3和R4中的一个是连接基。在硼酸半酯上使用不同的取代模式调整了在被接枝至第一糖胺聚糖的二醇官能部分的二醇部分和被接枝至第二糖胺聚糖的硼酸半酯之间形成的凝胶的特性。这样的特性可以包括改进的稳定性、对某些应用特别有利的改变的质地、或对高压灭菌(autoclavation)的稳定性。苄基碳是其中不同的取代基可以给出由式(I)的化合物形成的凝胶的稍微不同的性质的位置。因此，这为精细调整用于不同的应用例如用于模拟不同的组织的凝胶的性质给出了机会。
在本发明的该方面的某些实施方案中，二醇部分是邻位二醇。在本发明的该方面的其他实施方案中，二醇部分不是邻位二醇。
如本文使用的，术语“C1-C3卤代烷基”意指具有1个至3个碳原子并且其中1个至所有氢被不同或相同类型的卤素取代的直链和支链的饱和烃基团两者。C1-C3卤代烷基基团的实例包括被1个至3个卤素原子取代的甲基、被1个至5个卤素原子取代的乙基和被1个至7个卤素原子取代的正丙基或异丙基。
如本文使用的，术语“C1-C3氟烷基”意指具有1个至3个碳原子并且其中1个至所有氢原子被氟原子取代的直链和支链的饱和烃基团两者。C1-C3氟烷基基团的实例包括被1个至3个氟原子取代的甲基、被1个至5个氟原子取代的乙基和被1个至7个氟原子取代的正丙基或异丙基。
本公开内容提供了新型水凝胶产品和用于制备由具有可逆连接部分的交联的糖胺聚糖(GAG)分子制成的水凝胶的相关有利工艺及其用途。糖胺聚糖是带负电荷的杂多糖链，所述杂多糖链具有吸收大量水的能力。在根据本公开内容的水凝胶产品中，交联的糖胺聚糖分子是提供凝胶性质的可溶胀聚合物。
根据一些实施方案，糖胺聚糖选自由以下组成的组：硫酸化的糖胺聚糖或非硫酸化的糖胺聚糖例如透明质素(hyaluronan)、软骨素、硫酸软骨素、硫酸乙酰肝素、细菌肝素前体(heparosan)、肝素、硫酸皮肤素和硫酸角质素。根据一些实施方案，糖胺聚糖选自由以下组成的组：透明质酸、软骨素和硫酸软骨素及其混合物。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述糖胺聚糖是透明质酸。透明质酸(HA)是用于医学用途和美容用途的最广泛使用的生物相容性聚合物之一。HA是属于糖胺聚糖(GAG)的组的天然存在的多糖。透明质酸由分别通过β(1→3)和β(1→4)糖苷键组装的两个交替的单糖单元，N-乙酰基-D-葡糖胺(GlcNAc)和D-葡糖醛酸(GlcA)组成。透明质酸和衍生自透明质酸的产品被广泛地用于生物医学和美容领域，例如在粘性手术期间和作为真皮填充物。
透明质酸的交联可以通过用硼氧杂环衍生物和多元醇衍生物修饰以形成线性HA-BOR和HA-多元醇衍生物来实现。这些HA-缀合物的取代度(DS)可以在从0.05至0.70的范围内变化，以便调整凝胶的流变行为。
除非另外说明，否则术语“透明质酸”涵盖具有各种链长和电荷状态以及具有各种化学修饰的透明质酸、透明质酸盐/酯或透明质素的所有变体和变体的组合。即，该术语还涵盖具有多种抗衡离子的透明质酸的多种透明质酸盐，例如透明质酸钠。透明质酸可以从动物起源和非动物起源的各种来源获得。非动物起源的来源包括酵母以及优选地细菌。单个透明质酸分子的分子量典型地在0.1kg/mol-10kg/mol的范围内，但其他分子量是可能的。根据本发明，优选的分子量在50kg/mol-3000kg/mol的范围内，更优选地在70kg/mol-1000kg/mol的范围内。
在本发明的该方面的一个实施方案中，糖胺聚糖的分子量在200kg/mol-1500kg/mol之间，优选地在400kg/mol-1100kg/mol的范围内，更优选地500kg/mol-1000kg/mol，更优选地600kg/mol-800kg/mol。
在本发明的该方面的一个实施方案中，糖胺聚糖的分子量在50kg/mol-1000kg/mol之间，例如50kg/mol-500kg/mol，例如50kg/mol-200kg/mol，例如约100kg/mol。
在本发明的该方面的一个实施方案中，糖胺聚糖的取代度是0.05-0.3，优选地0.1-0.2。
在本发明的该方面的一个实施方案中，糖胺聚糖的取代度是0.05-0.7，优选地0.1-0.6，更优选地0.15-0.5。已经在实验上观察到，透明质酸被硼酸半酯取代的取代度的这些范围，以及随后与用二醇官能部分接枝的糖胺聚糖混合呈现出改进的凝胶性质(例如G’和G”)。取代度可以通过NMR在被取代的聚合物糖胺聚糖上测量。
术语“软骨素”指的是具有二糖重复单元的由交替的非硫酸化的D-葡糖醛酸部分和N-乙酰基-D-半乳糖胺部分组成的糖胺聚糖。为避免疑问，术语“软骨素”不涵盖任何形式的硫酸软骨素。
术语“硫酸软骨素”指的是具有二糖重复单元的由交替的D-葡糖醛酸部分和N-乙酰基-D-半乳糖胺部分组成的糖胺聚糖。硫酸盐部分可以存在于多个不同的位置。优选的硫酸软骨素分子是软骨素-4-硫酸盐和软骨素-6-硫酸盐。
软骨素分子可以从动物起源和非动物起源的各种来源获得。非动物起源的来源包括酵母以及优选地细菌。单个软骨素分子的分子量典型地在1kg/mol-500kg/mol的范围内，但其他分子量是可能的。
术语“交联的糖胺聚糖”或“交联的糖胺聚糖分子”在本文中指的是在糖胺聚糖分子链之间的典型地包括共价的交联体的糖胺聚糖，这产生了由交联体保持在一起的糖胺聚糖分子的连续网络。
交联的糖胺聚糖产品优选地是生物相容的。这意味着在被治疗的个体中没有或仅非常温和的免疫应答发生。即，在被治疗的个体中没有或仅非常温和的不合意的局部效应或全身效应发生。
根据本公开内容的交联的产品是凝胶或水凝胶。即，它可以被认为是水不溶性的，但当经受液体典型地水性液体时被认为是糖胺聚糖分子的大体上稀释的交联的系统。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述连接基与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键或醚键。
根据该实施方案，连接基与所述第二糖胺聚糖的主链分别形成酰胺键或醚键。因此，在较少修饰的糖胺聚糖的情况下实现了自愈合交联的糖胺聚糖。由于醚和酰胺两者对生理条件都是稳定的，因此通过使硼酸半酯的连接基被酰胺键或醚键结合提供了稳定的凝胶。将式I的化合物接枝至所述第二糖胺聚糖可以例如通过使例如糖胺聚糖的主链的羟基基团与所述连接基的环氧官能团反应经由醚键来进行。将式I的化合物接枝至所述第二糖胺聚糖还可以通过使用4-(4，6--二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMTMM)活化所述第二糖胺聚糖上的羧基基团并且使产生的物质与所述连接基的胺官能反应以形成稳定的酰胺来进行。因此，获得了具有较少修饰的糖胺聚糖的自愈合凝胶。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述连接基是-NR9-Y-或-O-Y-，并且与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键或醚键，其中R9选自氢、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基；
Y选自键和C1-C6亚烷基，所述C1-C6亚烷基中的一个或两个CH2任选地被选自O、NH和亚苯基的基团替代，所述C1-C6亚烷基任选地被1个至12个R8取代；并且
R8选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、苯基、OH、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、NH2、N-C1-C3烷基氨基、N，N-C1-C4二烷基氨基。
在本发明的该方面的一个实施方案中，R2是连接基。如本文使用的，连接基是将其连接至另一个分子的分子的部分。因此，术语“连接基”中固有的是连接基具有能够与另一个分子结合的部分，优选地直接与其他分子结合的部分。这样的结合部分可以是例如胺基团、羟基基团或烯烃。本发明意义上的连接基是将其连接至糖胺聚糖的硼酸半酯的部分。因此，连接基优选地导致与糖胺聚糖的稳定结合。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述连接基是-NR9-Y-并且与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键，其中R9选自氢、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基；并且
其中Y是键或未被取代的C1-C6亚烷基。由于酰胺对生理条件是稳定的，因此通过使硼酸半酯的连接基被酰胺键结合提供了稳定的凝胶。在已知的使用硼化学的交联的糖胺聚糖中，氨基苯基硼酸经由5-(3-氨基-3-氧代-丙基)硫烷基戊酸酯部分与透明质酸结合。根据本发明，式I的化合物的胺(或苯胺)可以例如通过使用4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMTMM)活化所述第二糖胺聚糖上的羧基基团并且使产生的物质与所述连接基的胺官能反应以形成稳定的酰胺来直接结合至所述第二糖胺聚糖的主链。因此，获得了具有较少修饰的糖胺聚糖的自愈合凝胶。
在本发明的该方面的一个实施方案中，硼酸半酯是
其中A选自H、F、CF3、NO2、OCH3和CH3；
n选自0、1、2和3；并且
X选自CH2、CH2-CH2、CH-NC5H11(CH-哌啶)和C(CH3)2。
在本发明的该方面的一个实施方案中，R1、R3和R4独立地选自H、F、OCH3、CF3和CH3；
R2是连接基；
所述连接基是-HN-Y-并且与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键；
Y是键或未被取代的C1-C3亚烷基；
X是键或CH2；并且
R5和R6独立地选自H和C1-C3烷基。X具有两个连接，并且术语CH2因此意指亚甲基或-CH2-。
在本发明的该方面的一个实施方案中，
R1选自H、F和OCH3；
R2是连接基；
R3和R4是氢；
所述连接基是-HN-并且与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键；
Y是键或未被取代的亚甲基；
X是键或CH2；并且
R5和R6独立地选自H和C1-C3烷基。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述硼酸半酯选自
其中硼酸半酯通过使硼酸半酯的-NH2基团与所述第二糖胺聚糖的主链羧酸酯基团形成酰胺被接枝至所述第二糖胺聚糖。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述硼酸半酯选自
其中硼酸半酯通过使硼酸半酯的-NH2基团与所述第二糖胺聚糖的主链羧酸酯基团形成酰胺被接枝至所述第二糖胺聚糖。
在本发明的某些实施方案中，交联的糖胺聚糖提供了对高压灭菌稳定的凝胶，当在体内使用时，例如用于注射或用于植入物时，这给出了更安全的凝胶。
在本发明的该方面的一个实施方案中，交联的糖胺聚糖具有式(II)的结构
。
通过经由具有式II的结构的烷氧基硼酸酯阴离子交联，获得了更稳定的凝胶，特别地如实施例29中示出的对pH更稳定的凝胶。
在本发明的该方面的某些实施方案中，二醇部分是邻位二醇。在本发明的该方面的其他实施方案中，二醇部分不是邻位二醇。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述二醇部分选自单糖、二糖和糖醇或其衍生物。典型地，这样的二醇部分选自己糖、二己糖和C6糖醇或其衍生物。这样的衍生物是能够接枝至二醇部分将被接枝至的糖胺聚糖的衍生物。这样的衍生物可以是例如氨基糖、单糖-硫化物或二糖-硫化物或糖酸。因此，二醇官能部分由二醇部分和连接部分组成。用于将二醇部分例如糖衍生物连接至糖胺聚糖的方法是本领域技术人员已知的。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述二醇部分选自麦芽糖、果糖、乳糖和山梨醇或其衍生物。合适的衍生物是适合于与糖胺聚糖结合的麦芽糖、果糖、乳糖和山梨醇衍生物。这样的衍生物可以是单糖-二硫化物或二糖-二硫化物或氨基糖。
在本发明的一个实施方案中，所述二醇部分选自麦芽糖-二硫化物、乳糖酸-二硫化物、1-氨基-1-脱氧-D-果糖和1-氨基-1-脱氧-D-山梨醇。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述二醇部分是酮糖或其衍生物。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述二醇部分是果糖或其衍生物。
在本发明的一个方面中，提供了使用具有二醇部分的二醇官能部分接枝的第一糖胺聚糖和用硼酸半酯接枝的第二糖胺聚糖交联的方法，所述方法包括
通过在所述第二糖胺聚糖的硼酸半酯和所述第一糖胺聚糖的所述二醇官能部分的二醇部分之间形成烷氧基硼酸酯阴离子连接部分，使所述第一糖胺聚糖与所述第二糖胺聚糖交联。
该方法不排除另外的交联。硼酸半酯具有比例如苯基硼酸更高的对二醇的亲和力。与使用苯基硼酸作为交联剂相比，用根据本发明的方法产生的交联的糖胺聚糖可以形成具有更高储能(弹性)模量的凝胶，这是由于在硼酸半酯和糖胺聚糖羟基基团之间形成的另外的交联，如实施例10中示出的。换句话说，与用苯基硼酸接枝的相应的糖胺聚糖相比，用硼酸半酯可以将糖胺聚糖接枝至更高的取代度。当与用二醇官能部分接枝的糖胺聚糖一起形成凝胶，特别地形成自愈合凝胶时，这是有用的。根据本发明的方法还为所获得的凝胶提供了自愈合性质(参见例如图5，实施例30)。通过根据本发明的方法产生的凝胶也容易注射，因为当通过注射器推动时可逆键断裂，并且然后在体内迅速地重新形成。凝胶可以作为预先形成的固体被注射，因为固体凝胶可以在适当的剪切应力下处理外部损伤并且自我修复。由于挤出/注射后的快速凝胶化动力学，它们几乎立即恢复其固体形式。因此，在凝胶在体内重新形成之前，凝胶是可延展的，直到可逆键重新形成。因此，在一个实施方案中，所述方法提供了自愈合凝胶。
在本发明的该方面的一个实施方案中，硼酸半酯是任选地被取代的苯并氧杂硼杂戊环或苯并氧杂硼杂己环。硼原子在任选地被取代的苯并氧杂硼杂戊环或苯并氧杂硼杂己环中的苄基位置使硼原子上的空p-轨道稳定化。典型地，苯并氧杂硼杂戊环或苯并氧杂硼杂己环可以被H、F、Cl、NO2、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、苯基和包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的五元至六元杂芳香族环中的一个或更多个取代。苯并氧杂硼杂戊环具有比例如苯基硼酸更高的对二醇的亲和力。与使用苯基硼酸作为交联剂相比，用根据本发明的方法产生的交联的糖胺聚糖可以形成具有更高储能(弹性)模量的凝胶，这是由于在硼酸半酯和糖胺聚糖羟基基团之间形成的另外的交联，如实施例10中示出的。换句话说，与用苯基硼酸接枝的相应的糖胺聚糖相比，用苯并氧杂硼杂戊环可以将糖胺聚糖接枝至更高的取代度。当与用二醇官能部分接枝的糖胺聚糖一起形成凝胶，特别地形成自愈合凝胶时，这是有用的。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述方法还包括在交联步骤之前
用所述硼酸半酯接枝所述第二糖胺聚糖，所述硼酸半酯为式(III)的化合物，
其中
R1选自H、F、Cl、NO2、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基；
R2、R3和R4独立地选自H、F、Cl、C1-C3卤代烷基、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和共价地结合至所述第二糖胺聚糖的连接基；
X选自CHR7和键；并且
R5、R6和R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基和包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至6元杂芳香族环，
其中R2、R3和R4中的一个是连接基。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述第一糖胺聚糖和所述第二糖胺聚糖是透明质酸。
在本发明的该方面的一个实施方案中，糖胺聚糖的分子量在200kg/mol-1500kg/mol之间，优选地在400kg/mol-1100kg/mol的范围内，更优选地500kg/mol-1000kg/mol，更优选地600kg/mol-800kg/mol。
在本发明的该方面的一个实施方案中，糖胺聚糖的分子量在50kg/mol-1000kg/mol之间，例如50kg/mol-500kg/mol，例如50kg/mol-200kg/mol，例如约100kg/mol。
在本发明的该方面的一个实施方案中，糖胺聚糖的取代度是0.05-0.3，优选地0.1-0.2。
在本发明的该方面的一个实施方案中，糖胺聚糖的取代度是0.05-0.7，优选地0.1-0.6，更优选地0.15-0.5。已经在实验上观察到，透明质酸被硼酸半酯取代的取代度的这些范围，以及随后与用二醇官能部分接枝的糖胺聚糖混合呈现出改进的凝胶性质(例如G’和G”)。取代度可以通过NMR在被取代的聚合物糖胺聚糖上测量。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述连接基与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键或醚键。
将式I的化合物接枝至所述第二糖胺聚糖可以例如通过使例如糖胺聚糖的主链的羟基基团与所述连接基的环氧官能团反应经由醚键来完成。将式I的化合物接枝至所述第二糖胺聚糖还可以通过使用4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMTMM)活化所述第二糖胺聚糖上的羧基基团并且使产生的物质与所述连接基的胺官能反应以形成稳定的酰胺来进行。
如本文使用的，术语“主链”指的是呈其天然形式的多糖链，即被接枝至主链的基团不是主链的一部分。作为实例，透明质酸的主链在下文示出。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述连接基是H2N-Y-或并且与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键或醚键；
Y选自键和C1-C6亚烷基，所述C1-C6亚烷基中的一个或两个CH2任选地被选自O、NH和亚苯基的基团替代，所述C1-C6亚烷基任选地被1个至12个R8取代；并且
R8选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、苯基、OH、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、NH2、N-C1-C3烷基氨基、N，N-C1-C4二烷基氨基。
在本发明的该方面的一个实施方案中，R2是连接基。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述连接基是HR9N-Y-并且与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键，其中R9选自氢、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基；并且
Y是键或未被取代的C1-C6亚烷基。将式I的化合物接枝至所述第二糖胺聚糖还可以通过使用4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMTMM)活化所述第二糖胺聚糖上的羧基基团并且使产生的物质与所述连接基的胺官能(HR9N-Y-)反应以形成稳定的酰胺来进行。
在本发明的该方面的一个实施方案中，R9是氢。
在本发明的该方面的一个实施方案中，硼酸半酯是
其中A选自H、F、CF3、NO2、OCH3和CH3；
n选自0、1、2和3；并且
X选自CH2、CH2-CH2、CH-NC5H11(CH-哌啶)和C(CH3)2。
在本发明的该方面的一个实施方案中，R1、R3和R4独立地选自H、F、OCH3、CF3和CH3；
R2是连接基；
所述连接基是H2N-Y-并且与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键；
Y是键或未被取代的C1-C3亚烷基；
X是键或CH2；并且
R5和R6独立地选自H和C1-C3烷基。
在本发明的该方面的一个实施方案中，
R1选自H、F和OCH3；
R2是连接基；
R3和R4是氢；
所述连接基是-HN-并且与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键；
Y是键或未被取代的亚甲基；
X是键或CH2；并且
R5和R6独立地选自H和C1-C3烷基。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述硼酸半酯选自
其中硼酸半酯通过硼酸半酯的-NH2基团与所述第二糖胺聚糖的主链羧酸酯基团形成酰胺被接枝至所述第二糖胺聚糖。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述硼酸半酯选自
其中硼酸半酯通过使硼酸半酯的-NH2基团与所述第二糖胺聚糖的主链羧酸酯基团形成酰胺被接枝至所述第二糖胺聚糖。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述硼酸半酯是
。
上文的化合物可以被称为5-氨基-2-羟甲基苯基硼酸。根据Biovia DRAW 4.2中产生的IUPAC名称，它应该被命名为1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环(benzoxaborol)-胺。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述二醇部分选自单糖、二糖和糖醇或其衍生物。典型地，这样的二醇部分选自己糖、二己糖和C6糖醇或其衍生物。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述二醇部分选自麦芽糖、果糖、乳糖和山梨醇或其衍生物。合适的衍生物是适合于与糖胺聚糖结合的麦芽糖、果糖、乳糖和山梨醇衍生物。这样的衍生物可以是单糖-二硫化物或二糖-二硫化物或氨基糖。
在本发明的一个实施方案中，所述二醇部分选自麦芽糖-二硫化物、乳糖酸-二硫化物、1-氨基-1-脱氧-D-果糖和1-氨基-1-脱氧-D-山梨醇。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述二醇部分是果糖或其衍生物。
在本发明的一个方面中，提供了硼酸半酯在制造交联的糖胺聚糖中的用途，交联部分(crosslinkage)是经由在被接枝至第一糖胺聚糖的二醇官能部分的二醇部分和被接枝至第二糖胺聚糖的硼酸半酯之间形成的烷氧基硼酸酯阴离子。使用硼酸半酯以使糖胺聚糖交联不排除糖胺聚糖被进一步交联。硼酸半酯具有比例如苯基硼酸更高的对二醇的亲和力。与使用苯基硼酸作为交联剂相比，硼酸半酯可以形成具有更高储能(弹性)模量的凝胶，这是由于在硼酸半酯和糖胺聚糖羟基基团之间形成的另外的交联，如实施例10中示出的。换句话说，与用苯基硼酸接枝的相应的糖胺聚糖相比，用硼酸半酯可以将糖胺聚糖接枝至更高的取代度。当与用二醇官能部分接枝的糖胺聚糖一起形成凝胶，特别地形成自愈合凝胶时，这是有用的。因此，硼酸半酯是更强的可逆交联剂。硼酸半酯在制造根据本发明的交联的糖胺聚糖中的用途还为所获得的凝胶提供了自愈合性质(参见例如图5，实施例30)。所获得的凝胶也容易注射，因为当通过注射器推动时可逆键断裂，并且然后在体内迅速地重新形成。凝胶可以作为预先形成的固体被注射，因为固体凝胶可以在适当的剪切应力下处理外部损伤并且自我修复。由于挤出/注射后的快速凝胶化动力学，它们几乎立即恢复其固体形式。因此，在凝胶在体内重新形成之前，凝胶是可延展的，直到可逆键重新形成。因此，在一个实施方案中，所述方法提供了自愈合凝胶。交联的糖胺聚糖可以任选地被进一步交联。
在本发明的该方面的一个实施方案中，硼酸半酯是任选地被取代的苯并氧杂硼杂戊环或苯并氧杂硼杂己环。硼原子在任选地被取代的苯并氧杂硼杂戊环或苯并氧杂硼杂己环中的苄基位置使硼原子上的空p-轨道稳定化。典型地，苯并氧杂硼杂戊环或苯并氧杂硼杂己环可以被H、F、Cl、NO2、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、苯基和包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的五元至六元杂芳香族环中的一个或更多个取代。苯并氧杂硼杂戊环具有比例如苯基硼酸更高的对二醇的亲和力。与使用苯基硼酸作为交联剂相比，苯并氧杂硼杂戊环或苯并氧杂硼杂己环可以形成具有更高储能(弹性)模量的凝胶，这是由于在硼酸半酯和糖胺聚糖羟基基团之间形成的另外的交联，如实施例10中示出的。换句话说，与用苯基硼酸接枝的相应的糖胺聚糖相比，用苯并氧杂硼杂戊环可以将糖胺聚糖接枝至更高的取代度。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述硼酸半酯是式(IV)的化合物
其中
R1选自H、F、Cl、NO2、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基；
R2、R3和R4独立地选自H、F、Cl、C1-C3卤代烷基、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和能够共价地结合至所述第二糖胺聚糖的连接基；
X选自CHR7和键；并且
R5、R6和R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基和包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至6元杂芳香族环；其中R2、R3和R4中的一个是连接基。硼原子在式(IV)的化合物中或在任选地被取代的苯并氧杂硼杂戊环或苯并氧杂硼杂己环中的苄基位置使硼原子上的空p-轨道稳定化。在R2、R3或R4位置的连接基是将式(IV)的化合物结合至所述第二糖胺聚糖的基团，并且因此能够将所述化合物接枝至所述第二糖胺聚糖。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述糖胺聚糖是透明质酸。
在本发明的该方面的一个实施方案中，糖胺聚糖的分子量在200kg/mol-1500kg/mol之间，优选地在400kg/mol-1100kg/mol的范围内，更优选地500kg/mol-1000kg/mol，更优选地600kg/mol-800kg/mol。
在本发明的该方面的一个实施方案中，糖胺聚糖的分子量在50kg/mol-1000kg/mol之间，例如50kg/mol-500kg/mol，例如50kg/mol-200kg/mol，例如约100kg/mol。
在本发明的该方面的一个实施方案中，糖胺聚糖的取代度是0.05-0.3，优选地0.1-0.2。已经在实验上观察到，透明质酸被硼酸半酯取代的取代度的这些范围，以及随后与用二醇官能部分接枝的糖胺聚糖混合呈现出改进的凝胶性质(例如G’和G”)。取代度可以通过NMR在被取代的聚合物糖胺聚糖上测量。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述连接基能够与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键或醚键。根据该实施方案，连接基与所述第二糖胺聚糖的主链分别形成酰胺键或醚键。形成醚键可以通过使例如糖胺聚糖的主链的羟基基团与连接基的环氧官能团反应来进行。在包含胺官能的连接基和糖胺聚糖之间形成酰胺键可以通过使用4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMTMM)活化第二糖胺聚糖上的羧基基团并且使产生的物质与所述连接基的胺官能反应以形成稳定的酰胺来进行。式(IV)的化合物与能够与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键或醚键的连接基的使用给出了更容易的合成，其中更少的步骤用于将硼酸半酯接枝至糖胺聚糖。
在本发明的该方面的一个实施方案中，R2是连接基。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述连接基是HR9N-Y-或并且能够与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键或醚键，其中R9选自氢、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基；
Y选自键和C1-C6亚烷基，所述C1-C6亚烷基中的一个或两个CH2任选地被选自O、NH和亚苯基的基团替代，所述C1-C6亚烷基任选地被1个至12个R8取代；并且
R8选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、苯基、OH、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、NH2、N-C1-C3烷基氨基、N，N-C1-C4二烷基氨基。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述连接基是HR9N-Y-并且能够与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键，其中R9选自氢、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基；并且
Y是键或未被取代的C1-C6亚烷基。根据该实施方案，连接基与所述第二糖胺聚糖的主链形成酰胺键。在HR9N-Y-连接基和糖胺聚糖之间形成酰胺键可以通过使用4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMTMM)活化第二糖胺聚糖上的羧基基团并且使产生的物质与所述连接基的胺官能(HR9N-Y-)反应以形成稳定的酰胺来进行。式(IV)的化合物与HR9N-Y-连接基的使用给出了更容易的合成，其中更少的步骤用于将硼酸半酯接枝至糖胺聚糖。
在本发明的该方面的一个实施方案中，R9是氢。
在本发明的该方面的一个实施方案中，硼酸半酯是
其中A选自H、F、CF3、NO2、OCH3和CH3；
n选自0、1、2和3；并且
X选自CH2、CH2-CH2、CH-NC5H11(CH-哌啶)和C(CH3)2。
在本发明的该方面的一个实施方案中，R1、R3和R4独立地选自H、F、CF3和CH3；
R2是连接基；
所述连接基是H2N-Y-并且能够与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键；
Y是键或未被取代的C1-C3亚烷基；
X是键或CH2；并且
R5和R6独立地选自H和C1-C3烷基。
在本发明的该方面的一个实施方案中，
R1选自H、F和OCH3；
R2是连接基；
R3和R4是氢；
所述连接基是-HN-并且与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键；
Y是键或未被取代的亚甲基；
X是键或CH2；并且
R5和R6独立地选自H和C1-C3烷基。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述硼酸半酯选自
其中硼酸半酯通过使硼酸半酯的-NH2基团与所述第二糖胺聚糖的主链羧酸酯基团形成酰胺被接枝至所述第二糖胺聚糖。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述硼酸半酯选自
其中硼酸半酯通过使硼酸半酯的-NH2基团与所述第二糖胺聚糖的主链羧酸酯基团形成酰胺被接枝至所述第二糖胺聚糖。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述硼酸半酯是
。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述二醇部分选自单糖、二糖和糖醇或其衍生物。典型地，这样的二醇部分选自己糖、二己糖和C6糖醇或其衍生物。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述二醇部分选自麦芽糖、果糖、乳糖和山梨醇或其衍生物。合适的衍生物是适合于与糖胺聚糖结合的麦芽糖、果糖、乳糖和山梨醇衍生物。这样的衍生物可以是单糖-二硫化物或二糖-二硫化物或氨基糖。
在本发明的一个实施方案中，所述二醇部分选自麦芽糖-二硫化物、乳糖酸-二硫化物、1-氨基-1-脱氧-D-果糖和1-氨基-1-脱氧-D-山梨醇。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述二醇部分是酮糖或其衍生物。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述二醇部分是果糖或其衍生物。
在本发明的一个方面中，提供了包含根据本发明的交联的糖胺聚糖和水性缓冲液的聚合物组合物。所述聚合物组合物任选地是自愈合水凝胶，所述自愈合水凝胶具有比基于苯基硼酸交联的凝胶更高的取代度。缓冲液典型地是HEPES缓冲液。交联的糖胺聚糖产品优选地是生物相容的。这意味着在被治疗的个体中没有或仅非常温和的免疫应答发生。即，在被治疗的个体中没有或仅非常温和的不合意的局部效应或全身效应发生。
根据本公开内容的交联的产品是凝胶或水凝胶。即，它可以被认为是水不溶性的，但当经受液体典型地水性液体时被认为是糖胺聚糖分子的大体上稀释的交联的系统。
交联的糖胺聚糖根据本发明的方法来生产。
根据相关方面，本公开内容还提供了水凝胶产品作为药物的用途，例如在治疗软组织紊乱中的用途。提供了通过向患有软组织紊乱的患者施用治疗有效量的水凝胶产品来治疗该患者的方法。还提供了通过向患者施用治疗有效量的水凝胶产品向患者提供矫正或美学治疗的方法。
根据本文阐明的其他方面，提供了通过本发明方法获得的用于用作药物使用的水凝胶产品。
根据本文阐明的其他方面，提供了通过本发明的方法获得的用于在治疗软组织紊乱中使用的水凝胶产品。
根据本文阐明的其他方面，提供了通过本发明的方法获得的水凝胶产品用于制造用于治疗软组织紊乱的药物的用途。
根据本文阐明的其他方面，提供了通过向患有软组织紊乱的患者施用治疗有效量的通过本发明的方法获得的水凝胶产品来治疗该患者的方法。
根据本文阐明的其他方面，提供了通过向患者施用治疗有效量的通过本发明的方法获得的水凝胶产品来向患者提供矫正或美学治疗的方法。
根据本文阐明的其他方面，提供了美容处理皮肤的方法，该方法包括向皮肤施用通过本发明的方法获得的水凝胶产品。
本发明的其他方面和优选的实施方案从所附的实施例中将是明显的。
交联的糖胺聚糖凝胶可以简单地由在生理缓冲液中的HA-BOR/HA-多元醇的混合物获得。
由于其显著的液体含量，凝胶产品在结构上是柔性的并且类似于天然组织，这使得它在组织工程中作为支架和用于组织增强(tissue augmentation)是非常有用的。它还可用于治疗软组织紊乱以及用于矫正或美学治疗。它优选地被用作可注射制剂。
水凝胶产品可以存在于水溶液中，但它也可以以干燥形式或沉淀形式存在，例如，在乙醇中。
水凝胶产品优选地是可注射的。
透明质酸可以由动物起源和非动物起源的各种来源获得。非动物起源的来源包括酵母以及优选地细菌。单个透明质酸分子的分子量典型地在0.1kg/mol-10kg/mol的范围内，但其他分子量是可能的。
在某些实施方案中，所述透明质酸的浓度在1mg/ml至100mg/ml的范围内。在一些实施方案中，所述透明质酸的浓度在2mg/ml至50mg/ml的范围内。在特定的实施方案中，所述透明质酸的浓度在5mg/ml至30mg/ml的范围内或在10mg/ml至30mg/ml的范围内。交联的透明质酸包含透明质酸链之间的交联体，这产生通过可逆共价交联体保持在一起的透明质酸分子的连续网络。
产生的水凝胶产品的典型应用涉及制备用于治疗软组织紊乱(包括但不限于矫正和美学治疗)的可注射制剂。
如本文使用的，与各种聚合物例如多糖相关的术语“分子量”指的是聚合物的重均分子量Mw，重均分子量在科学文献中被明确地定义。重均分子量可以通过例如静态光散射、小角中子散射、X射线散射和沉积速度来确定。用于聚合物的分子量的单位是g/mol。
本领域技术人员认识到，本发明决不限于本文描述的优选的实施方案。相反地，在所附权利要求的范围内，许多修改和变型是可能的。另外，所公开的实施方案的变型可以由技术人员通过对附图、本公开内容和所附权利要求的研究在实践要求保护的本发明中来理解和实现。在权利要求中，词语“包括”不排除其他要素或步骤，并且不定冠词“一(a)”或“一(an)”不排除多于一个(a plurality)。在相互不同的从属权利要求中列举某些措施的纯粹事实并不指示这些措施的组合不能被有利地使用。
所选择的苯并硼氧杂环酸的衍生物包括但不限于式(I)的化合物：
其中A＝H、F、CF3、NO2、OCH3、CH3
n＝0、1、2或3
X＝CH2、CH2-CH2、CH-NC5H11(CH-哌啶)、C(CH3)2。
苯并硼氧杂环的优选的衍生物是苯并硼氧杂环
本发明的一个目的是聚合物组合物，所述聚合物组合物包含以下的混合物：
a)在羧酸酯基团处用包含硼氧杂环的基团接枝的硼氧杂环修饰的HA聚合物；和
b)多元醇，优选地单糖、二糖和二醇修饰的HA，并且更优选地在至少一个羟基基团上或在羧酸酯基团处接枝的单糖、二糖和顺式二醇修饰的HA聚合物。
更具体地，可以用于与HA形成衍生物的多元醇优选地是果糖、麦芽糖、葡萄糖、乳糖、甘露糖、半乳糖、山梨醇或甘油。
所获得的HA-硼氧杂环是如先前定义的式(III)的化合物。
在本发明的一个方面中，提供了包含通过可逆的硼酸酯键交联的糖胺聚糖(GAG)的聚合物组合物。
在本发明的该方面的一个实施方案中，所述糖胺聚糖是透明质酸(HA)。
在本发明的该方面的一个实施方案中，硼氧杂环(BOR)修饰的透明质酸(HA)是在包含硼氧杂环的羧酸酯基团处接枝的聚合物。
在本发明的该方面的一个实施方案中，组合物包含以下的混合物：
a)在包含硼氧杂环的羧酸酯基团处接枝的聚合物；和
b)在至少一个羟基上用包含多元醇的基团接枝的多元醇修饰的透明质酸(HA)聚合物。
在本发明的该方面的一个实施方案中，聚合物组合物包含透明质酸，其中聚合物包含基于生物聚合物的组合共价醚键和可逆酯键的双重交联，其中稳定的共价醚键在透明质酸的羟基基团与1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)之间进行，并且其中可逆酯键在苯并硼氧杂环修饰的透明质酸和多元醇修饰的透明质酸之间形成。
在本发明的该方面的一个实施方案中，组合物包含以下的混合物：
a)在至少一个羟基上或在羧酸酯基团上用包含IDA或DEA衍生物的基团接枝的亚氨基二乙酸(IDA)或二乙醇胺(DEA)修饰的HA聚合物，
b)在包含硼氧杂环或PBA衍生物的羧酸酯处接枝的苯基硼酸(PBA)或硼氧杂环修饰的HA聚合物，
HA-BOR
所选择的多元醇优选地由以下组成：麦芽糖、乳糖、果糖和山梨醇。
麦芽糖
果糖
山梨醇
乳糖
所获得的HA-多元醇是例如：
HA-麦芽糖：
HA-果糖：
HA-山梨醇：
根据本发明获得的组合HA-BOR和HA-多元醇的水凝胶是例如：
在本申请的文本中，该符号表示多元醇。
本申请还提供以下项目：
1.交联的糖胺聚糖，其中所述糖胺聚糖经由在被接枝至第一糖胺聚糖的二醇官能部分的二醇部分和被接枝至第二糖胺聚糖的硼酸半酯之间形成的烷氧基硼酸酯阴离子交联。
2.根据项目1所述的交联的糖胺聚糖，其中所述交联的糖胺聚糖具有式(I)的结构
其中
R1选自H、F、Cl、NO2、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基；
R2、R3和R4独立地选自H、F、Cl、C1-C3卤代烷基、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和连接基，所述连接基共价地结合至所述第二糖胺聚糖；
X选自CHR7和键；
R5、R6和R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基和包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至6元杂芳香族环；并且
其中R2、R3和R4中的一个是连接基。
3.根据项目1或项目2所述的交联的糖胺聚糖，其中所述糖胺聚糖是透明质酸。
4.根据项目2或3所述的交联的糖胺聚糖，其中
所述连接基与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键或醚键；
Y选自键和C1-C6亚烷基，所述C1-C6亚烷基中的一个或两个CH2任选地被选自O、NH和亚苯基的基团替代，所述C1-C6亚烷基任选地被1个至12个R8取代；并且
R8选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、苯基、OH、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、NH2、N-C1-C3烷基氨基、N，N-C1-C4二烷基氨基。
5.根据项目2至4中任一项所述的交联的糖胺聚糖，其中R2是连接基。
6.根据项目2至5中任一项所述的交联的糖胺聚糖，其中所述连接基是-NR9-Y-并且与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键，其中R9选自氢、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基；并且
Y是键或未被取代的C1-C6亚烷基。
7.根据项目2至6中任一项所述的交联的糖胺聚糖，其中
R1、R3和R4独立地选自H、F、OCH3、CF3和CH3；
R2是连接基；
所述连接基是-HN-Y-并且与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键；
Y是键或未被取代的C1-C3亚烷基；
X是键或CH2；并且
R5和R6独立地选自H和C1-C3烷基。
8.根据项目1所述的交联的糖胺聚糖，其中所述硼酸半酯选自
其中所述硼酸半酯通过所述硼酸半酯的-NH2基团与所述第二糖胺聚糖的主链羧酸酯基团形成酰胺被接枝至所述第二糖胺聚糖。
9.根据项目1至8中任一项所述的交联的糖胺聚糖，所述交联的糖胺聚糖具有式(II)的结构
10.根据项目1至9中任一项所述的交联的糖胺聚糖，其中所述二醇部分选自单糖、二糖和糖醇或其衍生物。
11.根据项目1至10中任一项所述的交联的糖胺聚糖，其中所述二醇部分选自己糖、二己糖和C6糖醇或其衍生物。
12.根据项目1至11中任一项所述的交联的糖胺聚糖，其中所述二醇部分选自麦芽糖、果糖、乳糖和山梨醇或其衍生物。
13.根据项目1至12中任一项所述的交联的糖胺聚糖，其中所述二醇部分是果糖或其衍生物。
14.一种使用具有二醇部分的二醇官能部分接枝的第一糖胺聚糖和用硼酸半酯接枝的第二糖胺聚糖交联的方法，所述方法包括
通过在所述第二糖胺聚糖的所述硼酸半酯和所述第一糖胺聚糖的所述二醇官能部分的所述二醇部分之间形成烷氧基硼酸酯阴离子连接部分，使所述第一糖胺聚糖与所述第二糖胺聚糖交联。
15.根据项目14所述的方法，还包括在所述交联步骤之前：
用所述硼酸半酯接枝所述第二糖胺聚糖，所述硼酸半酯为式(III)的化合物，
其中
R1选自H、F、Cl、NO2、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基；
R2、R3和R4独立地选自H、F、Cl、C1-C3卤代烷基、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和共价地结合至所述第二糖胺聚糖的连接基；
X选自CHR7和键；并且
R5、R6和R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基和包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至6元杂芳香族环，
其中R2、R3和R4中的一个是连接基。
16.根据项目14或项目15所述的方法，其中所述第一糖胺聚糖和所述第二糖胺聚糖是透明质酸。
17.根据项目15或项目16所述的方法，其中
所述连接基与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键或醚键；
Y选自键和C1-C6亚烷基，所述C1-C6亚烷基中的一个或两个CH2任选地被选自O、NH和亚苯基的基团替代，所述C1-C6亚烷基任选地被1个至12个R8取代；并且
R8选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、苯基、OH、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、NH2、N-C1-C3烷基氨基、N，N-C1-C4二烷基氨基。
18.根据项目15至17中任一项所述的方法，其中R2是连接基。
19.根据项目15至18中任一项所述的方法，其中
所述连接基是HR9N-Y-并且与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键，其中R9选自氢、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基；并且
Y是键或未被取代的C1-C6亚烷基。
20.根据项目15至19中任一项所述的方法，其中
R1、R3和R4独立地选自H、F、OCH3、CF3和CH3；
R2是连接基；
所述连接基是H2N-Y-并且与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键；
Y是键或未被取代的C1-C3亚烷基；
X是键或CH2；并且
R5和R6独立地选自H和C1-C3烷基。
21.根据项目14所述的方法，其中所述硼酸半酯选自
其中所述硼酸半酯通过所述硼酸半酯的-NH2基团与所述第二糖胺聚糖的主链羧酸酯基团形成酰胺被接枝至所述第二糖胺聚糖。
22.根据项目14至21中任一项所述的方法，所述硼酸半酯为
23.根据项目14至22中任一项所述的方法，其中所述二醇部分选自单糖、二糖和糖醇或其衍生物。
24.根据项目14至23中任一项所述的方法，其中所述二醇部分选自己糖、二己糖和C6糖醇或其衍生物。
25.根据项目14至24中任一项所述的方法，其中所述二醇部分选自麦芽糖、果糖、乳糖和山梨醇或其衍生物。
26.根据项目14至25中任一项所述的方法，其中所述二醇部分是果糖或其衍生物。
27.硼酸半酯在制造交联的糖胺聚糖中的用途，交联部分是经由在被接枝至第一糖胺聚糖的二醇官能部分的二醇部分和被接枝至第二糖胺聚糖的硼酸半酯之间形成的烷氧基硼酸酯阴离子。
28.根据项目27所述的用途，其中所述硼酸半酯是式(IV)的化合物
其中
R1选自H、F、Cl、NO2、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基；
R2、R3和R4独立地选自H、F、Cl、C1-C3卤代烷基、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和能够共价地结合至所述第二糖胺聚糖的连接基；
X选自CHR7和键；并且
R5、R6和R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基和包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至6元杂芳香族环，
其中R2、R3和R4中的一个是连接基。
29.根据项目27或28所述的用途，其中所述糖胺聚糖是透明质酸。
30.根据项目28或项目29中任一项所述的用途，其中
所述连接基能够与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键或醚键；
Y选自键和C1-C6亚烷基，所述C1-C6亚烷基中的一个或两个CH2任选地被选自O、NH和亚苯基的基团替代，所述C1-C6亚烷基任选地被1个至12个R8取代；并且
R8选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、苯基、OH、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、NH2、N-C1-C3烷基氨基、N，N-C1-C4二烷基氨基。
31.根据项目28至30中任一项所述的用途，其中R2是连接基。
32.根据项目28至31中任一项所述的用途，其中所述连接基是HR9N-Y-并且与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键，其中R9选自氢、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基；并且
Y是键或未被取代的C1-C6亚烷基。
33.根据项目28至32中任一项所述的用途，其中
R1、R3和R4独立地选自H、F、CF3和CH3；
R2是连接基；
所述连接基是H2N-Y-并且能够与所述第二糖胺聚糖形成酰胺键；
Y是键或未被取代的C1-C3亚烷基；
X是键或CH2；并且
R5和R6独立地选自H和C1-C3烷基。
34.根据项目27所述的用途，其中所述硼酸半酯选自
其中所述硼酸半酯通过所述硼酸半酯的-NH2基团与所述第二糖胺聚糖的主链羧酸酯基团形成酰胺被接枝至所述第二糖胺聚糖。
35.根据项目27至34中任一项所述的用途，所述硼酸半酯为
。
36.根据项目27至35中任一项所述的用途，其中所述二醇部分选自单糖、二糖和糖醇或其衍生物。
37.根据项目27至36中任一项所述的用途，其中所述二醇部分选自己糖、二己糖和C6糖醇或其衍生物。
38.根据项目27至37中任一项所述的用途，其中所述二醇部分选自麦芽糖、果糖、乳糖和山梨醇或其衍生物。
39.根据项目27至38中任一项所述的用途，其中所述二醇部分是果糖或其衍生物。
40.聚合物组合物，包含根据项目1至13中任一项所述的交联的糖胺聚糖和水性缓冲液。
41.交联的糖胺聚糖，所述交联的糖胺聚糖根据项目14至26中任一项所述的方法产生。
附图简述
图1A-图1D：在包含0.15M NaCl的0.01M HEPES缓冲液pH 7.4中的HA-BOR/HA-果糖和HA-PBA/HA-果糖混合物的流变分析，使用具有0.15的DS的HA-BOR和HA-PBA(图1A)和分别具有0.4和0.5的更高的DS的HA-BOR和HA-PBA(图1B)。具有0.15的DS的单独的HA-BOR和HA-PBA衍生物(图1C)的粘度测量和分别具有0.4和0.5的更高的DS的HA-BOR和HA-PBA衍生物(图1D)的粘度测量。
图2：用HA-BOR/HA-多元醇获得的凝胶的照片。
图3：HA-BOR/HA-果糖(CHA＝15g/L)的动态凝胶在25℃的自愈合性质：水凝胶在pH7.4在四个从应力诱导的破坏中恢复的循环后的应力恢复。
图4A-图4C：在不同pH(从4至8)的包含0.15M NaCl的0.01M HEPES缓冲液中的HA-BOR/HA-果糖(图4A)、HA-FBOR/HA-果糖(图4B)和HA-PBA/HA-果糖(图4C)混合物的流变分析。
图5：通过27号针，后挤出HA-BOR或HA-DMABOR或HA-FBOR/HA-果糖凝胶(Mw＝100kg/mol)的作为时间的函数的G’和G”的恢复。
以下术语和特性将用于所示出的实施例和结果。定义是下文的那些：
Mw-分子量：质量平均分子量(mass average molecular mass)
DS-取代度。如本文使用的与各种聚合物例如多糖相关的术语“取代度”(DS)指的是每个重复二糖单元的取代基团的平均数目。
[PS]-多糖浓度(g/l)
G’：储能(弹性)模量(以Pa计)
G”：损耗(粘性)模量(以Pa计)
G’1Hz：在1Hz的频率下测量的储能模量(以Pa计)
G”1Hz：在1Hz的频率下测量的损耗模量(以Pa计)
凝胶状行为：在覆盖的整个频率范围(0.01Hz-10Hz)内G’＞G”
粘弹性行为：在覆盖的频率范围(0.01Hz-10Hz)内观察到的粘性(G’＜G”)行为和弹性(G’＞G”)行为。
在实施例4-实施例11中苯并硼氧杂环(benzoboroxol)衍生物的IUPAC名称是使用Biovia DRAW 4.2产生的。
实施例
不希望受限于此，本发明将在下文中通过实施例的方式来例证。
实施例1：HA-BOR的合成
将胺-酸偶联剂4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMTMM)溶解在1mL的水中，并且加入到在水/DMF(3/2，v/v)的混合物中的天然HA的溶液中。反应介质中3g/L的HA的浓度用于75kg/mol和100kg/mol的HA样品，而2g/L用于具有600kg/mol的HA。然后，将溶解在1mL的水中的5-氨基-2-羟甲基苯基硼酸盐酸盐(1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-胺，ABOR)加入到反应介质中。使用0.5M HCl或NaOH将pH调节至6.5，并且将反应在搅拌下在室温保持持续24h。将产物用超纯水通过渗滤纯化，并且通过冷冻干燥回收。HA-BOR的取代度(DS)通过1H NMR(DSNMR)来确定，并且也由使用2，4，6-三硝基苯磺酸(DSTNBs)进行的反应动力学来估计。该方法包括将反应介质中的游离伯胺定量为时间的函数。表1总结了用于用不同的Mw HA合成的DMTMM/HA和BOR/HA摩尔比，以及HA-BOR缀合物的DS和收率。
HA-BOR：1H NMR(400MHz，D2O)δH(ppm)4.55(来自N-乙酰基葡糖胺单元的H-1)，4.25(来自葡糖醛酸的H-1)，3.9-3.1(HA的H-2、H-3、H-4、H-5、H-6质子)，2.08(来自HA的CH3-CO)，7.95(s，1H，来自Ph的NH-C-CH-C-B)，7.72(m，1H，来自Ph的C-CH-CH-C-C-B)，7.55(m，1H，来自Ph的C-CH-CH-C-C-B)，5.13(s，2H，CH2-O-B)。
实施例2：HA-PBA的合成(比较实施例)
根据实施例1进行苯基硼酸的接枝，但是使用3-氨基苯基硼酸半硫酸盐(APBA)代替5-氨基-2-羟甲基苯基硼酸盐酸盐(ABOR)。HA-PBA的取代度(DS)通过1H NMR(DSNMR)来确定，并且也由使用2，4，6-三硝基苯磺酸(DSTNBS)进行的反应动力学来估计。该方法包括将反应介质中的游离伯胺定量为时间的函数。表1总结了用于用不同的Mw HA合成的DMTMM/HA和PBA/HA摩尔比，以及HA-BOR缀合物的DS和收率。
HA-PBA：1H NMR(400MHz，D2O)δH(ppm)4.55(来自N-乙酰基葡糖胺单元的H-1)，4.25(来自葡糖醛酸的H-1)，3.9-3.1(HA的H-2、H-3、H-4、H-5、H-6质子)，2.08(来自HA的CH3-CO)，7.93(s，1H，来自Ph的NH-C-CH-C-B)，7.7(m，2H，来自Ph的C-CH-CH-CH-C-B)，7.55(m，1H，来自Ph的C-CH-CH-CH-C-B)。
表1.HA-BOR和HA-PBA的合成。
a通过1H NMR的DS：10％的精确度。
b HA-BOR或HA-PBA收率：考虑DSNMR的计算。
实施例3：戊烯酸酯修饰的HA的合成
在4℃在连续搅拌下，将HA(1g，2.5mmol，Mw＝100kg/mol)溶解在超纯水(50mL)中过夜。然后逐滴加入DMF(33mL)，以便具有(3/2，v/v)的水/DMF比率。加入4-戊烯酸酐(0.454g，2.5mmol)，同时通过加入1M NaOH将pH保持在8和9之间持续至少4h。在搅拌下将反应保持在4℃持续一夜。将产物用超纯水通过渗滤纯化，并且通过冷冻干燥回收。通过1HNMR发现HA-戊烯酸酯的取代度(DS)为0.18±0.01。考虑到其DS，计算了49％的收率。
1H NMR(400MHz，D2O)δH(ppm)4.71(来自N-乙酰基葡糖胺单元的H-1)，4.53(来自葡糖醛酸的H-1)，4.13-3.2(HA的H-2、H-3、H-4、H-5、H-6质子)，2.1(来自HA的CH3-CO)，6.0(m，1H，CH＝CH2)，5.18(m，2H，CH＝CH2)，2.62(m，2H，CH2-C＝O)，2.45(m，2H，OCCH2-CH2)。
实施例4：HA-麦芽糖的合成
a.麦芽糖-二硫化物
在室温，向在25mL的超纯水中的麦芽糖(0.25g，0.694mmol)的水溶液中加入O-(羧甲基)羟胺半盐酸盐(0.0768g，0.694mmol)。使用0.5M NaOH将pH调节至4.8。将反应混合物在室温搅拌持续24小时，并且然后通过加入0.5M NaOH中和至pH 7。然后通过冷冻干燥回收麦芽糖-COOH衍生物，而不进一步纯化为白色粉末(46mol％的麦芽糖-COOH/麦芽糖)。向在干燥DMF(50mL)中的麦芽糖-COOH(0.25g，0.622mmol)的溶液中依次加入羟基苯并三唑(HOBt)(0.1875g，1.39mmol)、二异丙基碳二亚胺(DIC)(0.3483g，2.8mmol)和胱胺二盐酸盐(0.094g，0.42mmol)。将产生的混合物在室温在氮气下搅拌过夜。在蒸发大部分溶剂后，在搅拌下将残余糖浆(syrup)逐滴倒入到丙酮(500mL)中。白色沉淀通过过滤来收集，用丙酮洗涤三次并且干燥，以给出60％收率(0.295g，0.625mmol)的期望的麦芽糖-二硫化物。
1H NMR(400MHz，D2O)δH(ppm)7.75(1H，来自连接的葡萄糖单元的异头Hβ，N＝CHβ-)，7.13(1H，来自连接的葡萄糖单元的异头Hα，N＝CHα-)，5.4(1H，来自麦芽糖的侧葡萄糖单元的异头H)，5.19(1H，来自连接的葡萄糖单元的异头Hα)，5.14(1H，来自麦芽糖-二硫化物的侧葡萄糖单元的异头H)，4.7(1H，来自侧葡萄糖单元的异头Hβ)，4.66(2H，N-O-CH2)，4.6(1H，来自连接的葡萄糖基团的N＝CHα，β-CH(OH))，3.4-4.2(8H，来自连接的葡萄糖基团和侧葡萄糖基团的H-3、H-4、H-5、H-6)，2.95(4H，NH-CH2-CH2)。
b.HA-麦芽糖
第一步骤包括还原麦芽糖-二硫化物的二硫键。因此，在室温，向在4mL的脱气磷酸盐缓冲盐水(PBS)pH 7.4中的该衍生物(0.2g，0.211mmol)的水溶液中加入在1mL的脱气PBS中的TCEP(91mg，0.317mmol)的溶液，并且将pH调节至5-5.5。将混合物在氮气下在室温搅拌持续15min，以给出麦芽糖-SH。使用0.5M NaOH将pH调节至7.4，并且在作为光引发剂的Irgacure 2959(0.1％，w/v)的存在下将混合物加入到溶解在PBS中的HA-戊烯酸酯中。麦芽糖-SH部分的接枝在UV辐射(λ＝365nm，在20mW/cm2下持续15min)下进行。将产物用超纯水通过渗滤纯化，并且通过冷冻干燥回收。通过1H NMR发现HA-麦芽糖的取代度(DS)为0.1±0.01。
1H NMR(400MHz，D2O)δH(ppm)4.55(来自N-乙酰基葡糖胺单元的H-1)，4.25(来自葡糖醛酸的H-1)，3.9-3.1(HA的H-2、H-3、H-4、H-5、H-6质子)，1.85(来自HA的CH3-CO)，1.52(m，2H，CH2-CH2-CH2-S)，1.62(m，2H，CH2-CH2-CH2-S)，2.35(m，2H，OC-CH2)2.63(m，2H，CH2-CH2-CH2-S)，2.82(m，2H，S-CH2-CH2-NH)，7.63(m，1H，麦芽糖的H异头物)。
实施例5：HA-乳糖酸的合成
a.乳糖酸-二硫化物
向在干燥DMF(50mL)中的乳糖酸(0.5023g，1.39mmol)的溶液中，依次加入羟基苯并三唑(HOBt)(0.3768g，2.79mmol)、二异丙基碳二亚胺(DIC)(0.705g，5.56mmol)和胱胺二盐酸盐(0.141g，0.626mmol)。将产生的混合物在室温在氮气下搅拌过夜。在蒸发大部分溶剂后，在搅拌下将残余糖浆逐滴倒入到丙酮(500mL)中。白色沉淀通过过滤来收集，用丙酮洗涤三次并且干燥，以给出29％收率(0.2362g，0.585mmol)的期望的乳糖酸-二硫化物。
b.HA-乳糖酸
将溶解在1mL的脱气PBS中的乳糖酸-二硫化物衍生物(0.2g，0.211mmol)的二硫键还原的第一步骤通过加入在1mL的脱气PBS中的TCEP(91mg，0.317mmol)中来进行，其中将pH调节至5-5.5。将混合物在氮气下在室温搅拌持续15min，以给出乳糖酸-SH。使用0.5M NaOH将pH调节至7.4，并且在作为光引发剂的Irgacure 2959(0.1％，w/v)的存在下将混合物加入到溶解在PBS中的HA-戊烯酸酯中。乳糖酸-SH部分的接枝在UV辐射(λ＝365nm，在20mW/cm2下持续15min)下进行。将产物用超纯水通过渗滤来纯化，并且通过冷冻干燥回收。通过1HNMR发现HA-乳糖酸的取代度(DS)为0.2±0.01。
实施例6：HA-果糖的合成
在作为胺-酸偶联剂的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMTMM)(0.1035g，0.374mmol)的存在下，将溶解在1mL的超纯水中的1-氨基-1-脱氧-D-果糖盐酸盐(0.0121g，0.056mmol)加入到在水/DMF(3/2，v/v)的混合物中的天然HA(0.15g，0.374mmol)的溶液中。使用0.5M HCl或NaOH将pH调节至6.5，并且将反应在搅拌下在室温保持持续24h。将产物用超纯水通过渗滤来纯化，并且通过冷冻干燥回收。HA-果糖的取代度(DS)通过13C NMR(DSNMR＝0.15±0.01)来确定，并且也由使用2，4，6-三硝基苯磺酸(DSTNBS＝0.14)进行的反应动力学来估计。对于HA-果糖，确定84％的收率(考虑到其DSNMR)。
1H NMR(400MHz，D2O)δH(ppm)4.62(来自N-乙酰基葡糖胺单元的H-1)，4.46(来自葡糖醛酸的H-1)，4.05-3.2(18H，HA和果糖部分的H-2、H-3、H-4、H-5、H-6质子)，2.02(来自HA的CH3-CO)。
实施例7：HA-山梨醇的合成
在作为胺-酸偶联剂的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMTMM)(0.09g，0.325mmol)的存在下，将溶解在1mL的超纯水中的1-氨基-1-脱氧-D-山梨醇盐酸盐(D-葡萄糖胺)(0.0088g，0.05mmol)加入到在超纯水中的天然HA(0.1305g，0.325mmol)的溶液中。使用0.5M HCl或NaOH将pH调节至6.5，并且将反应在搅拌下在室温保持持续164h。将产物用超纯水通过渗滤来纯化，并且通过冷冻干燥回收。HA-山梨醇的取代度(DS)通过13C NMR(DSNMR＝0.15±0.1)来确定，并且也由使用2，4，6-三硝基苯磺酸(DSTNBS＝0.1)进行的反应动力学来估计。对于HA-山梨醇，确定76％的收率(考虑到其DSNMR)。
1H NMR(400MHz，D2O)δH(ppm)4.68(来自N-乙酰基葡糖胺单元的H-1)，4.51(来自葡糖醛酸的H-1)，4.1-3.3(19H，HA和山梨醇部分的H-2、H-3、H-4、H-5、H-6质子)，2.07(来自HA的CH3-CO)。
实施例8：HA-BOR/HA-多元醇凝胶的制备
HA-BOR和HA-多元醇衍生物(HA-麦芽糖或HA-乳糖酸或HA-果糖或HA-山梨醇)的溶液以15g/L在包含0.15M NaCl的0.01M HEPES缓冲液pH 7.4中制备，并且在4℃在搅拌下保持过夜。HA-BOR/HA-多元醇衍生物的组合是通过将含有HA-BOR的溶液与含有HA-多元醇衍生物的溶液在生理pH、在15g/L的总聚合物浓度下和在1/1的BOR/多元醇摩尔比下混合来制备的。
结果：在将HA-BOR溶液与HA-多元醇衍生物的溶液混合后，凝胶准瞬时地(quasi-instantaneously)形成。产生的HA-BOR/HA-多元醇混合物的特性总结在表2中。
实施例9：HA-PBA/HA-多元醇凝胶的制备(比较实施例)
HA-PBA/HA-多元醇凝胶根据实施例8来制备，但是使用HA-PBA代替HA-BOR。
结果：在将HA-PBA溶液与HA-多元醇衍生物的溶液混合后，凝胶准瞬时地形成。产生的HA-PBA/HA-多元醇混合物的特性总结在表2中。
表2：在包含0.15M NaCl的0.01M HEPES缓冲液pH 7.4中的HA-BOR/HA-多元醇和
HA-PBA/HA-多元醇混合物的特性([PS]＝15g/L，BOR或PBA/果糖摩尔比＝1/1)。
实施例10：较高的取代度(DS)对HA-BOR/HA-果糖和HA-PBA/HA-果糖凝胶的行为的
影响
HA-BOR/HA-果糖和HA-PBA/果糖凝胶根据实施例8来制备，但是使用分别具有0.4和0.5的较高DS的HA-BOR和HA-PBA衍生物。
结果：在将HA-BOR溶液与HA-果糖的溶液混合后，凝胶准瞬时地形成。产生的HA-BOR或HA-PBA/HA-果糖混合物的特性总结在表3中。与使用具有0.5的DS的HA-PBA的混合物相比，当使用具有较高DS的HA-BOR时，对于HA-BOR/HA-果糖水凝胶，获得了较高的动态模量(G’和G”)(图1B)。粘度测量示出，在BOR部分和HA羟基基团之间形成的交联导致增加HA网络的粘度(图1D)。因此，与HA-PBA/HA-果糖混合物相反，BOR/果糖部分和BOR/HA的双重交联有助于改进凝胶性质。
表3：在包令0.15M NaCl的0.01M HEPES缓冲液pH 7.4中的HA-BOR/HA-多元醇和
HA-PBA/HA-多元醇混合物的特性([PS]＝15g/L，BOR或PBA/果糖摩尔比＝1/1)。
实施例11：HA-苯并硼氧杂环(HA-BOR)/HA-多元醇：
从苯并硼氧杂环修饰的HA(HA-BOR)/HA-多元醇的混合物获得的凝胶通过简单地将溶解在生理pH的含有0.15M NaCl的0.01M HEPES缓冲液中的两种HA配偶体的溶液混合来制备。当这些溶液以15g/L的总聚合物浓度并且以1/1的苯并硼氧杂环/多元醇摩尔比混合时，透明的凝胶准瞬时地形成(图2)。
结果：产生的HA-BOR/HA-多元醇混合物的特性总结在表4中。在25℃，HA-BOR/HA-果糖(CHA＝15g/L)的动态凝胶的自愈合性质通过同时测量G’和G”，施加从1800Pa至2100Pa的连续应力值持续2min来研究。这些被插入短时间段，其中施加低应力值(对应于5％应变)持续3min。该实验证明了HA-BOR/HA-果糖凝胶在4次应力诱导的破坏循环后的应力恢复。大应力(从1800Pa至2100Pa)使G’(实心圆)和G”(空心圆)的值反转，指示交联体的断裂并转化为溶液状态。在几秒内，在小应变(5％)下G’恢复。这些凝胶提供自愈合性质(图3)。
表4：HA-BOR/HA-多元醇水凝胶的特性
实施例12：HA-1-羟基-7-甲氧基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺的合成
实施例12根据实施例1进行，但是使用1-羟基-7-甲氧基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺盐酸盐作为ABOR衍生物代替1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-胺盐酸盐。
实施例13：HA-1-羟基-7-甲氧基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺/HA-多元醇凝
胶制备：
凝胶根据实施例8来制备，但是使用HA-1-羟基-7-甲氧基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺代替HA-BOR。
实施例14：HA-7-氟-1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺的合成
实施例14根据实施例1进行，但是使用7-氟-1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺盐酸盐作为ABOR衍生物代替1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-胺盐酸盐。
实施例15：HA-7-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺/HA-多元醇凝胶制
备：
凝胶根据实施例8来制备，但是使用HA-7-氟-1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺代替HA-BOR。
实施例16：HA-(1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-6-基)甲胺的合成
实施例16根据实施例1进行，但是使用(1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-6-基)甲胺盐酸盐作为ABOR衍生物代替1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-胺盐酸盐。
实施例17：HA-(1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-6-基)甲胺/HA-多元醇凝胶制
备：
凝胶根据实施例8来制备，但是使用HA-(1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-6-基)甲胺代替HA-BOR。
实施例18：HA-1-羟基-3,3-二甲基-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺的合成
实施例18根据实施例1进行，但是使用1-羟基-3,3-二甲基-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺盐酸盐作为ABOR衍生物代替1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-胺盐酸盐。
实施例19：HA-1-羟基-3,3-二甲基-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺/HA-多元醇凝胶
制备：
凝胶根据实施例8来制备，但是使用HA-1-羟基-3,3-二甲基-2,1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺代替HA-BOR。
实施例20：HA-1-羟基-3,4-二氢-2,1-苯并氧杂硼杂己环(benzoxaborinin)-7-胺
的合成
实施例20根据实施例1进行，但是使用1-羟基-3，4-二氢-2，1-苯并氧杂硼杂己环-7-胺盐酸盐作为ABOR衍生物代替1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-胺盐酸盐。
实施例21：HA-1-羟基-3，4-二氢-2，1-苯并氧杂硼杂己环-7-胺/HA-多元醇凝胶制
备：
凝胶根据实施例8来制备，但是使用HA-1-羟基-3，4-二氢-2，1-苯并氧杂硼杂己环-7-胺代替HA-BOR。
实施例22：HA-(1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-基)甲胺的合成
实施例22根据实施例1进行，但是使用(1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-基)甲胺盐酸盐(AMBOR)作为ABOR衍生物代替1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-胺盐酸盐。透明质酸的分子量为100kg/mol。
实施例23：HA-(1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-基)甲胺/HA-多元醇凝胶制
备：
凝胶根据实施例8来制备，但是使用HA-(1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-基)甲胺(HA-AMBOR)代替HA-BOR。
实施例24：HA-1-羟基-3，3-二甲基-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺的合成
实施例24根据实施例1进行，但是使用1-羟基-3，3-二甲基-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺盐酸盐(DMABOR)作为ABOR衍生物代替1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-胺盐酸盐。透明质酸的分子量为100kg/mol。
实施例25：HA-1-羟基-3，3-二甲基-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺/HA-多元醇凝胶
制备：
凝胶根据实施例8来制备，但是使用HA-1-羟基-3，3-二甲基-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺(HA-100DMABOR)代替HA-BOR。
实施例26：HA-7-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺的合成
实施例26根据实施例1进行，但是使用7-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺盐酸盐(FBOR)作为ABOR衍生物代替1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-胺盐酸盐。透明质酸的分子量为100kg/mol。
实施例27：HA-1-羟基-3，3-二甲基-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺/HA-多元醇凝胶
制备：
凝胶根据实施例8来制备，但是使用7-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-胺(HA-FBOR)代替HA-BOR。
实施例28：与HA-PBA相比，使用HA-BOR衍生物的凝胶的流变行为
结果：产生的HA-BOR/HA-多元醇混合物的特性总结在表5中。
表5：通过流变学分析的HA100-硼酸/HA100-果糖混合物([PS]＝15g/L；BOR或
DMABOR或AMBOR或FBOR或PBA/果糖摩尔比＝1；pH 7.4的0.01M HEPES/0.15M NaCl缓冲液)。
实施例29：pH对HA-BOR/HA-果糖或HA-FBOR/HA-果糖和HA-PBA/HA-果糖凝胶的行
为的影响
进行流变分析以比较pH对HA-BOR/HA-果糖或HA-FBOR/HA-果糖相对于HA-PBA/HA-果糖凝胶的行为的影响(图4A-4C)。
结果：表6总结了不同pH的凝胶的特性。这些结果示出，与HA-PBA/HA-果糖相比，对于HA-BOR/HA-果糖和HA-FBOR/HA-果糖混合物，观察到在从4至8的pH范围的更高的稳定性(图4A-4C)。
表6：在不同pH的包含0.15M NaCl的0.01M HEPES缓冲液中的HA-BOR或HA-FBOR或
HA-PBA/HA-果糖混合物的分析(MwHA＝75kg/mol或100kg/mol，[PS]＝15g/L，HA-BOR或HA-
PBA或HA-果糖的DS＝0.15，HA-FBOR的DS＝0.12，BOR或FBOR或PBA/果糖摩尔比＝1)。交叉频
率：＜0.01＝接近0.01Hz或＜＜0.01＝远低于0.01Hz。
实施例30：所获得的凝胶的自愈合性质
研究了在通过27号针注射HA-BOR/HA-果糖或HA-DMABOR/HA-果糖或HA-FBOR/HA-果糖凝胶后，立即地作为时间的函数的G’和G”的变化。凝胶在0.01M HEPES/0.15M NaCl缓冲液pH 7.4中制备，[PS]＝15g/L，并且BOR或DMABOR或FBOR/果糖摩尔比为1/1。
结果：
水凝胶呈现出自愈合性质。因此，它们可以作为预先形成的固体被注射，因为固体凝胶可以在适当的剪切应力下处理外部损伤并且自我修复。由于挤出/注射后的快速凝胶化动力学，它们立即恢复其固体形式。作为实例，图5示出了在通过27号针注射HA-BOR/HA-果糖或HA-DMABOR/HA-果糖或HA-FBOR/HA-果糖凝胶后，立即地作为时间的函数的G’和G”的变化。从该图可以看出，三个样品准瞬时地恢复成固体凝胶。
Claims (4)
1.交联的透明质酸，其中所述交联的透明质酸是经由在下式(HA-果糖)的果糖修饰的透明质酸的果糖部分和被接枝至第二透明质酸的苯基硼酸之间形成的苯基硼酸交联剂交联的，
HA-果糖
所述第二透明质酸具有下式(HA-PBA)的重复单元：
HA-PBA：
其中在每个单元中，R独立地为：
条件是至少一个R为
2.一种使用下式(HA-果糖)的果糖部分接枝的第一透明质酸和用苯基硼酸接枝的第二透明质酸交联的方法，
HA-果糖
所述第二透明质酸具有下式(HA-PBA)的重复单元：
HA-PBA：
其中在每个单元中，R独立地为：
条件是至少一个R为
所述方法包括通过在所述第二透明质酸的所述苯基硼酸和用果糖部分接枝的所述第一透明质酸的所述果糖部分之间形成苯基硼酸交联剂，使所述第一透明质酸与所述第二透明质酸交联。
3.交联的透明质酸，所述交联的透明质酸根据权利要求2所述的方法产生。
4.聚合物组合物，所述聚合物组合物包含根据权利要求1所述的交联的透明质酸以及水性缓冲液。
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