JP2003040942A - ホスホリルコリン基含有重合体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体適合性材料として利用範囲の広いホスホ
リルコリン基含有重合体を提供すること。用途に必要な
最適性能を満足する生体適合性ポリマーの製造方法を提
供すること。 【解決手段】 グリセロホスホリルコリンの酸化的解裂
反応により得られるアルデヒド体を含有する化合物を、
アミノ基を有する重合体に反応させることによりホスホ
リルコリン基が付加した重合体を得ること特徴とするホ
スホリルコリン基含有重合体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ホスホリルコリン
基含有重合体、その中間重合体及び製造方法に関する。
本発明のホスホリルコリン基含有重合体は、生体適合
性、保湿性に優れ、医用高分子材料として有用である。
具体的には、例えば、人工臓器、生体膜、医療用具のコ
ーティング剤、ドラッグデリバリー、化粧料配合成分と
して利用される。また、本発明は、ホスホリルコリン基
含有重合体を含有する皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ホスホリルコリン基を有する重合体は生
体適合性材料として開発されている。ホスホリルコリン
基を有する重合体の合成法としては、主に、水酸基を有
するアクリル系モノマーと２−クロロ−１，３，２−ジ
オキサホスホラン−２−オキシドを反応させ、更にトリ
メチルアミンにより４級アンモニウムとすることにより
ホスホリルコリン構造を有するモノマーを合成し、これ
を重合する方法が採られてきた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
方法ではモノマーの溶解性の問題から、重合溶媒として
メタノール、エタノール、クロロホルム等、連鎖移動触
媒として知られる有機溶媒を用いる必要があるため、高
分子量のポリマーの製造が難しい。また、反応を厳密な
無水条件下にて行う必要があり、手法が煩雑である。

【０００４】また、ホスホリルコリン基を側鎖に有する
単量体を重合する従来の製造方法では、ホスホリルコリ
ン基の立体障害から、重合収率が低下するあるいは希望
する重合体が得られないという問題がある。さらに、重
合条件によりホスホリルコリン基の安定性に問題が生じ
る。

【０００５】本発明者らは、上述の観点から、ホスホリ
ルコリン基含有重合体の製造方法について鋭意研究した
結果、ホスホリルコリン基を含有する化合物と、この化
合物と反応する官能基を有する重合体とを反応させる
と、重合体の側鎖における高分子反応により、簡便かつ
高い汎用性をもってホスホリルコリン構造を有する重合
体が得られることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。さらに、本発明のホスホリルコリン構造を有する重
合体を皮膚外用剤に配合すると優れた保湿性を有する皮
膚外用剤が得られることを見出し、本発明を完成するに
至った。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、下
記一般式（１）で示される繰り返し単位を有する、ホス
ホリルコリン基含有重合体を提供するものである。

【化６】 （１）Ｒ₁は炭素原子数１〜３０の直鎖又は分岐アルキ
ル基を表わす。Ｒ₂はＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂、または、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキ
ル基を表わす。

【０００７】また、本発明は、下記一般式（２）で示さ
れる繰り返し単位を有する、ホスホリルコリン基含有重
合体を提供するものである。

【化７】 （２）Ｒ₃は炭素原子数６〜３０の直鎖又は分岐アルキ
ル基を表わす。

【０００８】さらに、本発明は、下記一般式（３）で示
される繰り返し単位を有する重合体を提供するものであ
る。

【化８】 （３）Ｒ₃は炭素原子数６〜３０の直鎖又は分岐アルキ
ル基を表わす。

【０００９】また、本発明は、下記一般式（４）で示さ
れる繰り返し単位を有する、ホスホリルコリン基含有重
合体を提供するものである。

【化９】 （４）Ｒ₁は、Ｈ、カルボニル基（ＣＯ）、アミド基
（ＣＯＮＨ）、エステル基（ＣＯＯ）を表わす。又はＲ
₁を介さずにＮＨがＲ₂に直接結合する。Ｒ₂は、炭素原
子数１〜２２の直鎖または分岐アルキル基、炭素原子数
１〜２２の直鎖または分岐パーフルオロアルキル基、炭
素原子数５〜１２の環状アルキル基、芳香族基、又は繰
り返し単位１〜２０のエチレンオキシド若しくはプロピ
レンオキシド基を表わす。

【００１０】下記一般式（５）で示される繰り返し単位
を有する、ホスホリルコリン基含有重合体。

【化１０】 （５）Ｒ₁は、Ｈ、カルボニル基（ＣＯ）、アミド基
（ＣＯＮＨ）、エステル基（ＣＯＯ）を表わす。又はＲ
₁を介さずにＮＨがＲ２に直接結合する。Ｒ₂は、炭素原
子数１〜２２の直鎖または分岐アルキル基、炭素原子数
１〜２２の直鎖または分岐パーフルオロアルキル基、炭
素原子数５〜１２の環状アルキル基、芳香族基、又は繰
り返し単位１〜２０のエチレンオキシド若しくはプロピ
レンオキシド基を表わす。ｐ及びｑは、それぞれ１〜６
の整数を表わす。

【００１１】また、本発明は、グリセロホスホリルコリ
ンの酸化的解裂反応により得られるアルデヒド体を含有
する化合物を、アミノ基を有する重合体に反応させるこ
とによりホスホリルコリン基が付加した重合体を得るこ
とを特徴とするホスホリルコリン基含有重合体の製造方
法を提供するものである。

【００１２】さらに、本発明は、上記一般式（１）、
（２）、（４）または（５）のいずれかのホスホリルコ
リン基含有重合体を含有する皮膚外用剤を提供するもの
である。

【００１３】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳述する。

【００１４】ホスホリルコリン基含有重合体の製造方法
は２通りの製造方法が挙げられる。 ：１つはアミノ基を有するポリマーを調製し、グリセ
ロホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られたア
ルデヒド体あるいはハイドレート体との還元的アミノ化
反応によりホスホリルコリン基の付加した重合体を得る
方法である。 ：２つめはアミノ基を有するモノマーを調製し、同様
にグリセロホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得
られたアルデヒド体あるいはハイドレート体との還元的
アミノ化反応によりホスホリルコリンの付加したモノマ
ーを得て、これを公知の方法により重合する方法であ
る。

【００１５】本発明のホスホリルコリン基構造含有重合
体はいずれかの方法により製造できる。しかしながら、
従来一般に行われているの方法は、ホスホリルコリン
基の立体障害から、重合収率が低下したりあるいは希望
する重合体が得られないという場合があり、好ましくな
い。さらに、希望する重合体を得るための重合条件によ
りホスホリルコリン基の安定性に問題が生じる場合があ
る。

【００１６】の高分子反応による本発明の製造方法は
重合収率が高く、また、生体適合性高分子材料等の具体
的用途に最適なホスホリルコリン基含有重合体を自由に
設計できるという大きな利点がある。例えば、ホスホリ
ルコリン基に影響されることなく、主鎖の重合体の構
造、分子量を自由に設計して用途に最適な材料を得て、
その後に任意の量のホスホリルコリン基を付加させ、目
的とする機能性高分子材料を容易に得ることが出来る。

【００１７】本発明のの方法において、グリセロホス
ホリルコリンの酸化的解裂反応により得られるアルデヒ
ド体を含有する化合物は、公知のグリセロホスホリルコ
リン基を、公知の方法により酸化的解裂を行わせるもの
で、極めて簡単なステップである。この反応は、１，２
−ジオールを過ヨウ素酸、或いは過ヨウ素酸塩を用いて
酸化することにより結合を開裂させ、２つのアルデヒド
体を得るものであり、本法の場合、ホスホリルコリンア
ルデヒド体とホルムアルデヒドを生成する。反応は通常
水中または水を含む有機溶媒中で行われる。反応温度は
０度から室温である。アルデヒド体は水中で平衡反応を
経てハイドレートとなることもあるが、続くアミンとの
反応には影響しない。

【００１８】アミノ基を有する重合体は特に限定されな
い。重合体の側鎖に、グリセロホスホリルコリンの酸化
的解裂反応により得られるアルデヒド体が反応できるア
ミノ基があればよい。公知の重合体を使用できる。公知
のモノマーを公知の方法により重合させて、目的とする
用途に合った重合体の主鎖を設計できる。重合体の主鎖
には、アクリル系、ビニル系、ポリエチレンオキシド、
ポリアルキルシロキサン等の合成高分子；多糖類、蛋白
質（ペプチド）等の天然高分子を用いることもできる。
合成高分子の形態は、ランダムコポリマー、ブロックコ
ポリマー、グラフトコポリマー等、用途に応じて設計で
きる。アミノ基を有するためには、例えば、（メタ）ア
クリルアミド系モノマーを重合させる。アミノ基の含有
量により、最終目的物のホスホリルコリン基含有量を設
計できる。（メタ）アクリルアミド系モノマーと他の公
知のビニルモノマーとを共重合させることにより、目的
の用途に合わせて、自由な高分子設計が可能となる。重
合方法としては、アゾ系、過酸化物系、金属触媒等の重
合開始剤を用いたアクリル、ビニル系モノマーの重合の
他、プラズマを用いた方法も可能である。通常の重合開
始剤を用いた場合、無保護のアミノ基が効率的な重合を
妨げることがあるので、保護した後重合し、脱保護とい
うプロセスを採ることもある。

【００１９】グリセロホスホリルコリンの酸化的解裂反
応により得られるアルデヒド体(若しくはハイドレート
体重合体)を重合体のアミノ基に結合させる還元的アミ
ノ化反応は、両者を溶媒中にて攪拌することにより容易
に行うことが出来る。この反応は両者を水或いはアルコ
ール中に溶解し（第三成分の有機溶媒を混合しても良
い）、イミンを形成させた後、これを還元剤により還元
して２級アミンを得るものである。還元剤としてはシア
ノホウ素酸ナトリウム等マイルドな還元剤が好ましい
が、ホスホリルコリンが安定な限り、他の還元剤を用い
ることも可能である。反応は通常０度から室温で行われ
るが、場合により加熱することもある。

【００２０】上記の製造方法により、親水部のホスホリ
ルコリン基を任意の量で含有する重合体が簡単に得られ
る。生体適合機能を有するものとして、さらにホスファ
チジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホス
ファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロー
ルといった生体膜構成成分の構造を含有する重合体も設
計出来る。重合体の親水部として、カルボン酸基、水酸
基、１級〜３級アミノ基、スルホン酸基、リン酸基、ポ
リオキシエチレン基、アンモニウム基、アミド、カルボ
キシベタイン、糖類等を含有してもよく、これらの種類
及び含有量で、重合体の機能を設計できる。また、重合
体の疎水部として、Ｃ１〜Ｃ２２の直鎖状または分岐ア
ルキル、コレステロール等の環状アルキル、オレイル等
不飽和結合を含むアルキル基、ベンゼン環、ナフタレン
環、ピレンをはじめとする炭化水素系芳香族、ピリジン
環、イミダゾール、チアゾール、インドール等のヘテロ
系芳香族、パーフルオロアルキル、ポリアルキルシロキ
サン等の疎水基を用途に応じて選択し、設計できる。疎
水基の結合形態は、エステル、エーテル、アミド、ウレ
タン、尿素結合等により直接主鎖と結合されていても良
いし、スペーサーを介して主鎖と結合されていても良
い。スペーサーの種類としては、親水性のポリエチレン
オキサイド、疎水性のポリプロピレンオキサイド、直鎖
状アルキル（Ｃ２−Ｃ２２）等が挙げられる。

【００２１】一般式（１）及び（２）の本発明の重合体
は、親水性及び保湿性に優れた重合体であり、上記の方
法により製造されることが好ましい。一般式（１）の
Ｒ１は炭素原子数１〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を
表わし、異なるアルキル基を有する二種以上の構成単位
Ａを含んでもよい。構成単位Ａと構成単位Ｂとの結合の
規則性は限定されない。通常のラジカル重合により、ア
ミノ基を有する重合体を製造するときはランダム結合に
なる。Ｒ２はＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂、ま
たは、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基を表
わし、二種以上の構成単位Ｂを含んでもよい。一般式
（２）のＲ３は炭素原子数６〜３０の直鎖又は分岐アル
キル基を表わし、異なるアルキル基を有する二種以上の
構成単位Ｃを含んでもよい。構成単位Ｄは親水性部分で
あり、重合体の親水性機能と疎水性機能とを調製する機
能を持つ。構成単位Ｅはエーテル結合のスペーサーを介
してホスホリルコリン基が結合する。Ａ〜Ｅは重合体の
構成単位を表わす。Ａ〜Ｅは構成単位の組成を示す正数
を示す。重合体構成単位の全単位数の合計を１００とし
て表わした場合には、Ａ単位、Ｂ単位のみからなる重合
体は、Ａ：Ｂ＝Ａ：１００−Ａで、また、Ｃ単位、Ｄ単
位、Ｅ単位のみからなる重合体の組成は、Ｃ：Ｄ：Ｅ＝
Ｃ：Ｄ：１００−（Ｃ＋Ｄ）という関係で組成比を表わ
すことが出来る。一般式（３）は、ホスホリルコリン基
が高分子反応により結合する前のアミノ基含有重合体で
ある。一般式（３）の重合体はホスホリルコリン基を付
加する前の重合体であるが、本発明の方法により重合体
とホスホリルコリン基との様々なスペーサーをつけるこ
とが可能である。本発明の重合体はホスホリルコリン基
に由来する効果を十分に発揮できる。本発明の重合体
は、用途的に好ましい観点から、ポリマーが水溶性であ
りかつミセル形成することを期待して、スペーサーを導
入し水溶性を高めている。

【００２２】本発明の好ましい重合体の上記製造スキー
ムを図１に示す。本発明の製造方法により、一官能のア
ルデヒド体から目的の本発明のホスホリルコリン基含有
重合体が容易に得られることを示している。図２は、イ
ソシナネートと、ＯＨ基とのウレタン結合により、ホス
ホリルコリン基を導入する高分子反応により、ホスホリ
ルコリン基含有重合体の製造方法のスキームを示す。こ
のスキームでは、２つのＯＨ基が２官能となり、架橋に
より３次元重合体が製造される。このように、ホスホリ
ルコリン基を有するポリオール化合物から、成形加工が
容易な２元共重合体を製造するには本発明の製造方法が
優れている。なお、架橋ポリマーの用途としては、生体
適合性透析膜や生体適合性ゲル、接着剤、塗料などであ
る。一方のＯＨ基をブロックし、プレポリマーとして使
用できる。図３は、ホスホリルコリン基を含有する一官
能のアルデヒド体を調製するスキームである。アルデヒ
ド体とハイドレート体は平衡状態にある等価体である。

【００２３】「ホスホリルコリン基を含有するポリリジ
ン、ホスホリルコリン基を含有するポリアリルアミン」
アミノ基を有するポリマーとしてポリリジン、ポリアリ
ルアミンを使用し、上記一般式（４）で表わされるホス
ホリルコリン基を含有するポリリジン、上記一般式
（５）で表わされるホスホリルコリン基を含有するポリ
アリルアミンを、本発明の製造方法により、製造するこ
とが出来る。すなわち、ポリリジン、ポリアリルアミン
のアミノ基において、グリセロホスホリルコリンの酸化
的解裂反応により得られたアルデヒド体あるいはハイド
レート体との還元的アミノ化反応によりホスホリルコリ
ン基の付加した一般式（４）または（５）の重合体を得
ることが出来る。上記一般式（４）または（５）におい
て、Ｒ１は、Ｈ、カルボニル基（ＣＯ）、アミド基（Ｃ
ＯＮＨ）、エステル基（ＣＯＯ）を表わす。また、Ｒ１
を介さずに、ＮＨが直接Ｒ２に結合していてもよい。Ｒ
２は、炭素原子数１〜２２の直鎖または分岐アルキル
基、炭素原子数１〜２２の直鎖または分岐パーフルオロ
アルキル基、炭素原子数５〜１２の環状アルキル基、芳
香族基、又は繰り返し単位１〜２０のエチレンオキシド
若しくはプロピレンオキシド基を表わす。ポリリジン、
ポリアリルアミンは、任意の分子量を有する市販品の重
合体を使用することが出来る。また、Ｒ１及びＲ２の各
種置換基を有する重合体は公知の方法により同様の製造
方法により製造することが出来る。一般式（４）または
（５）において、ｍ、ｎは、それぞれ、ホスホリルコリ
ン基の付加した構成単位と、ホスホリルコリン基の付加
していない構成単位を表わす。また、重合体中の組成を
表わす場合に、正の整数で示され、重合体構成単位の全
単位数の合計を１００として表わした場合には、ｍ：ｎ
＝ｍ：１００−ｍという関係で組成比を表わすことが出
来る。

【００２４】「皮膚外用剤」本発明のホスホリルコリン
基含有重合体は、皮膚外用剤に配合すると、保湿効果、
皮膚柔軟化効果、薬剤の経皮吸収性に優れた皮膚外用剤
を提供出来る。本発明の皮膚外用剤は、上記一般式
（１）、（２）、（４）、（５）で表わされる重合体
を、通常皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば、粉
末成分、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素油、高級
脂肪酸、高級アルコール、エステル油、シリコーン油、
アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活
性剤、非イオン界面活性剤、保湿剤、水溶性高分子、増
粘剤、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級
アルコール、多価アルコール、糖、アミノ酸、有機アミ
ン、高分子エマルジョン、pＨ調整剤、皮膚栄養剤、ビ
タミン、酸化防止剤、酸化防止助剤、香料、水等を必要
に応じて適宜配合し、目的とする剤形に応じて常法によ
り製造することが出来る。皮膚外用剤における配合量は
特に制限がなく適宜決定されるが、通常０．０１〜２０
％（質量百分率）程度である。

【００２５】

【実施例】以下に具体的な合成例を挙げる。本発明は下
記の合成例に限定されない。共重合体の各構成単位の組
成はＮＭＲにより求めることが出来る。

【００２６】合成例１ ホスホリルコリン基を含有する
アルデヒド体 Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン（４５０ｍｇ）を蒸
留水１５ｍｌに溶解し、氷水浴中で冷却する。過ヨウ素
酸ナトリウム（７５０ｍｇ）を添加し、２時間攪拌す
る。更にエチレングリコール（１５０ｍｇ）を添加して
１晩攪拌する。反応液を減圧濃縮、減圧乾燥し、メタノ
ールにより目的物を抽出する。構造式及びＮＭＲスペク
トルを図４に示す。

【００２７】合成例２ ポリ（オクタデシルアクリルアミド−Ｎ−イソプロピル
アクリルアミド−アミノエチルオキシエチルオキシエチ
ルメタクリルアミド）共重合体 オクタデシルアクリルアミド１．５ｇ、Ｎ−イソプロピ
ルアクリルアミド２．６ｇ、アミノエチルオキシエチル
オキシエチルメタクリルアミドＢｏｃ体７ｇをジオキサ
ン２０ｍｌに添加、室温で窒素気流下１時間攪拌した
後、ＡＩＢＮ（１０ｍｇ）を添加後、徐々に加熱を行い
６０℃で１２時間加熱攪拌する。反応液を冷却し、溶媒
を減圧留去、テトラヒドロフラン−ジエチルエーテルよ
り再沈殿、減圧乾燥した後、得られたポリマーを塩化メ
チレン（１００ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍ
ｌを添加して室温で一晩攪拌する。反応液を減圧濃縮後
メタノール−ジエチルエーテルより再沈殿、減圧乾燥し
て目的物を得る。構造式及びＮＭＲスペクトルを図５に
示す。

【００２８】合成例３ ポリ（オクタデシルアクリルアミド−Ｎ−イソプロピル
アクリルアミド−ホスホリルコリン）共重合体 合成例２の共重合体１ｇを蒸留水５０ｍｌに溶解する。
イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ ２Ｘ８−４００）１０ｇ
を添加して３０分攪拌した後、樹脂をろ取し、ろ液を減
圧蒸留、減圧乾燥する。ポリマーをメタノール５０ｍｌ
に溶解し、合成例１のアルデヒド体１ｇを添加する。室
温で２時間攪拌した後、水素化シアノホウ素酸ナトリウ
ム３００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。反応液を水中で
透析し、凍結乾燥により目的とするポリマー１．３ｇを
得る。構造式及びＮＭＲスペクトルを図６に示す。上記
と同様にして組成比の異なる重合体を製造できる。

【００２９】合成例４ ＮＩＰＡＭ−アミノプロピルメタクリルアミド−オクタ
デシルアクリルアミド共重合体 Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（１．７ｇ）、Ｎ−
（３−アミノプロピル）メタクリルアミドＢｏｃ体
（４．５ｇ）、オクタデシルアクリルアミド（４８０ｍ
ｇ）をジオキサン（１００ｍｌ）中に溶解し、窒素気流
下で３０分攪拌する。重合開始剤（アゾビスイソブチロ
ニトリル）（１２ｍｇ）を添加し、６０℃で１２時間攪
拌する。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧濃縮した
後、テトラヒドロフラン−ヘキサンにより再沈殿してポ
リマー（６．１ｇ）を得る。更にポリマーをジクロロメ
タン（５０ｍｌ）に溶解し、氷水浴中で冷却しながらト
リフルオロ酢酸（８．２ｇ）を添加する。１晩攪拌した
後溶媒を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン−ヘキサンに
より再沈殿して目的とするポリマー（５．１ｇ）を得
る。構造式を図７に示す。

【００３０】合成例５ ＮＩＰＡＭ−ホスホリルコリン−オクタデシルアクリル
アミド共重合体 合成例４の共重合体１ｇを蒸留水５０ｍｌに溶解する。
イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ ２Ｘ８−４００）１０ｇ
を添加して３０分攪拌した後、樹脂をろ取し、ろ液を減
圧蒸留、減圧乾燥する。ポリマーをメタノール５０ｍｌ
に溶解し、合成例１のアルデヒド体１．５ｇを添加す
る。室温で２時間攪拌した後、水素化シアノホウ素酸ナ
トリウム３００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。反応液を
水中で透析し、凍結乾燥により目的とするポリマー１．
２ｇを得る。構造式を図８に示す。（構造式中のＸ、
Ｙ、Ｚは組成を示す正数である。以下同様に表わす。）

【００３１】合成例６ ポリジメチルシロキサン−ポリ（ベヘニルアクリレート
−アミノプロピルメタクリルアミド）共重合体 ポリ（ポリジメチルシロキサン４，４'アゾビス(4-シア
ノペンタノアミドプロピル)）１０ｇ（ポリジメチルシ
ロキサン部数平均分子量１００００）、ベヘニルアクリ
レート１ｇ、Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルア
ミドＢｏｃ体５ｇをトルエン１５０ｍｌ−エタノール１
５０ｍｌ混合液に添加、室温で窒素気流下１時間攪拌し
た後、徐々に加熱を行い９０℃で１２時間加熱攪拌し
た。反応液を冷却し、エタノールを添加して析出した沈
殿をろ取し、減圧乾燥した。続いてポリマーをジクロロ
メタン１００ｍｌに溶解し、氷水浴中で冷却しながらト
リフルオロ酢酸（２０ｇ）を添加する。１晩攪拌した後
溶媒を減圧濃縮し、エタノール−ヘキサンにより再沈殿
して目的とするポリマー（１２．７ｇ）を得る。構造式
を図９に示す。

【００３２】合成例７ ポリジメチルシロキサン−ポリ（ベヘニルアクリレート
−ホスホリルコリン）共重合体 合成例６の共重合体１ｇをエタノール５０ｍｌに溶解す
る。イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ ２Ｘ８−４００）１
０ｇを添加して３０分攪拌した後、樹脂をろ取し、ろ液
を減圧蒸留、減圧乾燥する。ポリマーをメタノール５０
ｍｌに溶解し、合成例１のアルデヒド体１ｇを添加す
る。室温で２時間攪拌した後、水素化シアノホウ素酸ナ
トリウム３００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。反応液を
水中で透析し、凍結乾燥により目的とするポリマー１．
１ｇを得る。構造式を図１０に示す。

【００３３】合成例８ ポリエチレングリコール−ポリ（オレイルアクリルアミ
ド−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−アミノエチルオ
キシエチルオキシエチルメタクリルアミド）共重合体 ポリ（ポリオキシエチレン４，４’−アゾビス(4-シア
ノペンタノエート)）（ポリオキシエチレン部数平均分
子量６０００）１０ｇ、オレイルアクリルアミド０．５
ｇ、イソプロピルアクリルアミド１０ｇ、アミノエチル
オキシエチルオキシエチルメタクリルアミド５ｇをジオ
キサン１５０ｍｌに添加、室温で窒素気流下１時間攪拌
した後、徐々に加熱を行い６０℃で１２時間加熱攪拌す
る。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去し、テトラヒドロ
フラン−ジエチルエーテルより再沈殿、減圧乾燥して目
的物とするポリマーを得る。構造式を図１１に示す。

【００３４】合成例９ ポリエチレングリコール−ポリ（オレイルアクリルアミ
ド−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−ホスホリルコリ
ン）共重合体 合成例８の共重合体１ｇを蒸留水５０ｍｌに溶解する。
イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ ２Ｘ８−４００）１０ｇ
を添加して３０分攪拌した後、樹脂をろ取し、ろ液を減
圧蒸留、減圧乾燥する。ポリマーをメタノール５０ｍｌ
に溶解し、合成例１のアルデヒド体１ｇを添加する。室
温で２時間攪拌した後、水素化シアノホウ素酸ナトリウ
ム３００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。反応液を水中で
透析し、凍結乾燥により目的とするポリマー１ｇを得
る。構造式を図１２に示す。

【００３５】合成例１０ ホスホリルコリン基含有モノ
マー１ アミノプロピルメタクリルアミド（２ｇ）、合成例１の
アルデヒド体（２．５ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中
に溶解し、室温で２時間攪拌した後、水素化シアノホウ
素酸ナトリウム５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。反
応液にエチレングリコール２ｇを添加し、３時間攪拌し
た後溶媒を減圧留去、析出した固体を減圧乾燥し、目的
物をメタノールより抽出する（２．８ｇ）。構造式を図
１３に示す。

【００３６】合成例１１ ホスホリルコリン基含有モノ
マー２ アミノエチルオキシエチルオキシエチルメタクリルアミ
ド（２．５ｇ）、アルデヒド（合成例１）（２．５ｇ）
をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、室温で２時間攪
拌した後、水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００ｍｇ
を添加し、一晩攪拌する。反応液にエチレングリコール
２ｇを添加し、３時間攪拌した後溶媒を減圧留去、析出
した固体を減圧乾燥し、目的物をメタノールより抽出す
る（４ｇ）。構造式を図１４に示す。

【００３７】合成例１２ ホスホリルコリンホモポリマ
ー 合成例１０のモノマー１（５ｇ）を蒸留水２０ｍｌに溶
解し、窒素気流下室温で３０分攪拌する。重合開始剤Ａ
ＩＢＮ（１０ｍｇ）を添加し、８０℃で２４時間加熱攪
拌し、透析、凍結乾燥により目的とするポリマー３．４
ｇを得る。構造式を図１５に示す。

【００３８】合成例１３ ポリ（オクタデシルアクリル
アミド−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−ホスホリル
コリン）共重合体 合成例１１のモノマー２（２ｇ）、Ｎ−イソプロピルア
クリルアミド（２ｇ）、オクタデシルアクリルアミド
（２ｇ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解
し、窒素気流下室温で３０分攪拌する。重合開始剤ＡＩ
ＢＮ（１０ｍｇ）を添加し、８０℃で２４時間加熱攪拌
し、透析、凍結乾燥により目的とするポリマー４．８ｇ
を得る。構造式を図１６に示す。

【００３９】合成例１４ ホスホリルコリンポリリジン ポリリジン（１ｇ）及び合成例１のホスホリルコリンア
ルデヒド（２ｇ）を蒸留水１５ｍｌに溶解し、室温で５
時間攪拌する。水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００
ｍｇを添加し、一晩攪拌する。透析、凍結乾燥により精
製し、目的物１．２ｇを得る。構造式を図１７に示す。

【００４０】合成例１５ ホスホリルコリンポリアリル
アミン 合成例１のホスホリルコリンアルデヒド１ｇをポリアリ
ルアミン（０．３ｇ）水溶液（１５ｍｌ）に添加し、５
時間室温で攪拌する。水素化シアノホウ素酸ナトリウム
５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。透析、凍結乾燥に
より精製し、目的物０．４ｇを得る。構造式を図１８に
示す。

【００４１】合成例から分かるように、本発明の方法に
よれば希望するポリマー組成の重合体を容易に製造でき
る。合成例の重合体の構造を各図に示したが、重合体主
鎖の構成単位のＸ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍは正の数である。上
記と同様にして、様々な組成比、ホスホリルコリン基と
重合体主鎖との様々な結合構造、様々な結合に関与する
スペーサーを有する重合体が製造できる。ホスホリルコ
リン基導入前の重合体（単独重合体及び共重合体）のモ
ノマー組成を自由に変えることにより、例えば、ポリマ
ー中に疎水部を１０％も含有しているにもかかわらず水
溶性を保った重合体が製造できる。従来のホスホリルコ
リン基を導入したモノマーによる重合体の製造では、モ
ノマーの溶解性の問題から重合溶媒が限られ、希望する
組成比率のポリマーを得ることは難しい。

【００４２】次に、本発明の重合体を配合した皮膚外用
剤の実施例について説明する。

【００４３】（１）保水効果及び皮膚柔軟化効果 上記合成例のポリマーを配合して保湿エッセンスを調整
し、その保水効果の持続性及び皮膚柔軟化効果を比較し
た。処方及び結果を「表１」に示す。評価は専門家２０
名による官能評価の平均点により下記基準で判定した。 ＜保水効果＞ ３点：塗布後１０時間以上保水効果が持続した。 ２点：塗布後４時間以上１０時間未満、保水効果が持続
した。 １点：塗布後１時間以上４時間未満保水効果が持続し
た。 ０点：保水効果の持続が１時間未満であった。 ＜皮膚柔軟化効果＞ ３点：１週間使用後皮膚が極めて柔軟になった。 ２点：１週間使用後皮膚がやや柔軟になった。 １点：１週間使用しても皮膚の程度は変わらない。 ０点：１週間使用後皮膚が硬くなった。 ＜判定＞ ◎：平均点が２．５〜３点。 ○：平均点が２〜２．５点未満。 △：平均点が１〜２点未満。 ×：平均点が１点未満。

【００４４】

【表１】

【００４５】上記の「表１」の結果より、本発明の皮膚
外用剤は優れた保湿性と皮膚柔軟性を有し、本発明の重
合体は高い保水作用及び皮膚柔軟化作用を発揮すること
が分かる。

【００４６】（２）経皮吸収促進効果 皮膚外用剤中の薬剤の経皮吸収促進効果を、特願平１１
−３０９２２５号公報に開示されている下記の方法によ
り実施した。試験はｉｎ ｖｉｔｒｏの形態で行った。
皮膚モデルとしてミニブタの皮膚を用いた。薬剤にアル
ブチンを使用し、この単純溶液（比較例４）及びこれに
本発明の重合体を含む溶液（実施例７〜１２）をミニブ
タ皮膚に適用し、３７℃で６時間インキュベートし、表
皮を溶媒で抽出、単位重量当たりに含まれる薬剤量をＨ
ＰＬＣにより定量し、経皮吸収量を比較した。結果を
「表２」に示す。「表２」の薬剤経皮吸収量比は、（実
施例処方中のアルブチンの吸収量／比較例７処方中のア
ルブチンの吸収量）の値である。この結果より、実施例
におけるアルブチン経皮吸収が促進されており、本発明
の重合体は皮膚外用剤中の薬剤の経皮吸収促進効果を発
揮していることが分かる。

【００４７】

【表２】

【００４８】

【発明の効果】本発明のホスホリルコリン基含有重合体
は生体適合性及び保湿性が高く、有用な高分子材料であ
り、人工臓器、生体膜、医療用具のコーティング剤、ド
ラッグデリバリー、化粧料配合成分等の様々な応用分野
がある。高分子反応による本発明の製造方法は、生体適
合性高分子材料などとして具体的用途に最適なホスホリ
ルコリン基含有重合体を自由に設計できるという大きな
利点がある。ホスホリルコリン基に影響されることな
く、主鎖の重合体の構造、分子量を自由に設計し用途に
最適な材料を得て、その後に任意の量のホスホリルコリ
ン基を付加させ、目的とする機能性高分子材料を容易に
得ることが出来る。本発明のホスホリルコリン基含有重
合体は、保水性、皮膚柔軟化、薬剤の経皮吸収性に優れ
ているので、これを皮膚外用剤に配合することにより優
れた皮膚外用剤を提供できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】高分子反応によるホスホリルコリン基含有重合
体の製造スキームである。

【図２】高分子反応によるホスホリルコリン基含有重合
体の製造スキームである。

【図３】ホスホリルコリン基を有する一官能のアルデヒ
ド体を調製するスキームである。

【図４】合成例１の構造式及びＮＭＲスペクトルであ
る。

【図５】合成例２の構造式及びＮＭＲスペクトルであ
る。

【図６】合成例３の構造式及びＮＭＲスペクトルであ
る。

【図７】合成例４の構造式である。

【図８】合成例５の構造式である。

【図９】合成例６の構造式である。

【図１０】合成例７の構造式である。

【図１１】合成例８の構造式である。

【図１２】合成例９の構造式である。

【図１３】合成例１０の構造式である。

【図１４】合成例１１の構造式である。

【図１５】合成例１２の構造式である。

【図１６】合成例１３の構造式である。

【図１７】合成例１４の構造式である。

【図１８】合成例１５の構造式である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 梁木 利男 神奈川県横浜市都筑区早渕２−２−１ 株 式会社資生堂リサーチセンター（新横浜) 内 (72)発明者 ウィニック フランソワズ カナダ国 ケベック ウエストモント （＃２） アヴェニュー・オリヴィエ 356 Ｆターム(参考） 4C083 AA122 AC122 AC132 AC182 AD571 AD572 CC04 DD23 DD38 EE12 4C086 AA01 AA02 DA42 MA16 MA63 NA14 ZA89 4J100 AM17Q AM21P BA32P BA66P CA04 JA51

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）で示される繰り返し単
   位を有する、ホスホリルコリン基含有重合体。 【化１】 （１）Ｒ₁は炭素原子数１〜３０の直鎖又は分岐アルキ
   ル基を表わす。Ｒ₂はＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｃ
   Ｈ₂、または、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキ
   ル基を表わす。
2. 【請求項２】 下記一般式（２）で示される繰り返し単
   位を有する、ホスホリルコリン基含有重合体。 【化２】 （２）Ｒ₃は炭素原子数６〜３０の直鎖又は分岐アルキ
   ル基を表わす。
3. 【請求項３】 下記一般式（３）で示される繰り返し単
   位を有する重合体。 【化３】 （３）Ｒ₃は炭素原子数６〜３０の直鎖又は分岐アルキ
   ル基を表わす。
4. 【請求項４】下記一般式（４）で示される繰り返し単位
   を有する、ホスホリルコリン基含有重合体。 【化４】 （４）Ｒ₁は、Ｈ、カルボニル基（ＣＯ）、アミド基
   （ＣＯＮＨ）、エステル基（ＣＯＯ）を表わす。又はＲ
   ₁を介さずにＮＨがＲ₂に直接結合する。Ｒ₂は、炭素原
   子数１〜２２の直鎖または分岐アルキル基、炭素原子数
   １〜２２の直鎖または分岐パーフルオロアルキル基、炭
   素原子数５〜１２の環状アルキル基、芳香族基、又は繰
   り返し単位１〜２０のエチレンオキシド若しくはプロピ
   レンオキシド基を表わす。
5. 【請求項５】下記一般式（５）で示される繰り返し単位
   を有する、ホスホリルコリン基含有重合体。 【化５】 （５）Ｒ₁は、Ｈ、カルボニル基（ＣＯ）、アミド基
   （ＣＯＮＨ）、エステル基（ＣＯＯ）を表わす。又はＲ
   ₁を介さずにＮＨがＲ２に直接結合する。Ｒ₂は、炭素原
   子数１〜２２の直鎖または分岐アルキル基、炭素原子数
   １〜２２の直鎖または分岐パーフルオロアルキル基、炭
   素原子数５〜１２の環状アルキル基、芳香族基、又は繰
   り返し単位１〜２０のエチレンオキシド若しくはプロピ
   レンオキシド基を表わす。ｐ及びｑは、それぞれ１〜６
   の整数を表わす。
6. 【請求項６】 グリセロホスホリルコリンの酸化的解裂
   反応により得られるアルデヒド体を含有する化合物を、
   アミノ基を有する重合体に反応させることによりホスホ
   リルコリン基が付加した重合体を得ることを特徴とする
   ホスホリルコリン基含有重合体の製造方法。
7. 【請求項７】請求項１、２、４、５記載のいずれかの重
   合体を含有する皮膚外用剤。