JPH1045626A - 皮膚外用基剤及び皮膚外用基剤成分 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】薬効成分の十分な経皮吸収性を得ることがで
き、安全性の高い皮膚外用基剤及び皮膚外用基剤成分を
提供する。 【解決手段】（１）で示される、数平均分子量２千〜５
百万の重合体の１種以上からなる、薬効成分の透過促進
能を有する皮膚外用基剤成分及びそれを含む皮膚外用基
剤。 【化１】 （Ｒ¹，Ｒ²；Ｈ又はメチル基、Ｘ¹，Ｘ²；カルボン酸エ
ステル基又はカルボン酸アミド基、Ｙ¹；（２）で表さ
れる基（ｐ；１〜１０の整数）、Ｙ²；Ｃ１〜２２のア
ルキル基、ｍ，１−ｍ；それぞれの重合単位のモル分率
でｍは０．０１〜１の実数） 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚外用基剤及び
皮膚外用基剤成分に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−メタクリロイルオキシエチルホスホ
リルコリン（以下ＭＰＣと略す）等のリン脂質類似構造
を持ち、かつ重合性官能性基を有する単量体は重合反応
性に優れ、単独重合では生体親和性を有する親水性重合
体を生成する。近年、ＭＰＣ等の単独重合体や共重合体
が、抗血栓性、抗タンパク付着性、生体親和性等の機能
を示すことが明らかとなっており、各種医用医療材料、
コンタクトレンズ、眼内レンズ、化粧品保湿剤等への用
途が展開されつつある。またＭＰＣは各種コモノマーと
の共重合も容易なため、適度な疎水ユニットを導入した
り、様々な機能をもたせることができることが知られて
いる（特公昭６０−２１５９９号公報、及び特開平３−
３９３０９号公報）。

【０００３】ところで、医療分野における薬効成分の投
与方法としては、従来から経口投与、皮下、筋肉内、静
脈内への注射による投与、経皮投与、直腸や口腔内の粘
膜への投与等が行われているが、これらの中でも最も簡
便な経口投与が一般的に行なわれている。しかしなが
ら、薬効成分を経口投与した場合には、薬効成分は短期
間に大量に吸収されるために血中濃度のコントロールが
難しく、また吸収された薬効成分が初回循環時に肝臓で
の代謝によりその効力を失うことがあり、さらに刺激性
の薬効成分の場合はその投与により胃腸障害等の副作用
を惹起しやすい等の多くの欠点がある。

【０００４】そこで近年これらの経口投与の欠点を回避
するために、経皮投与のための外用製剤が開発されてき
ている。しかし従来皮膚外用製剤に常用されてきた基剤
中に単に薬効成分を配合しただけでは十分な経皮吸収性
は得られないので、経皮吸収性を改善するために、経皮
吸収促進剤を含む皮膚外用製剤が検討されている。

【０００５】経皮吸収促進剤の作用メカニズムとしては
（１）基剤中及び皮膚中の溶解度を高める作用、（２）
皮膚の保湿・軟化作用、（３）角質層の高次構造をルー
ズにさせる作用、（４）角質層の細胞間脂質の流動性を
増加させる作用、（５）上記作用の複合作用等が知られ
ている。これらの作用のうち、どれが有効かは吸収させ
ようとする薬剤の性状や皮膚との相互作用、吸収促進剤
との相性等によって異なるが、いずれの場合においても
薬剤の経皮吸収を促進させることにより、（１）有効性
の向上、（２）皮膚外用製剤中の薬剤濃度を少量とする
ことが可能、（３）それによる可溶化剤・安定化剤量の
削減可能、（４）使用時の感触（べたつき等）が良好、
（５）組成のスリム化に伴う大幅なコストダウンが可
能、等の商品価値の向上をもたらす効果が大いに期待で
きる。

【０００６】しかし現状において得られている皮膚外用
製剤では、薬効成分の経皮吸収性が十分に得られない場
合が多く、その効果を十分に得ているとは言いがたい。
すなわち皮膚の表面は、皮膚角質層と呼ばれ、本来、体
外からの異物の進入を防御したり、体外からの体液等の
漏出を防いだりする障壁としての生理機能を有するた
め、薬効成分を、皮膚角質層を良好に通過させ、満足な
前述の効果をもたらす経皮吸収促進剤は得られていな
い。

【０００７】かかる問題を改良するために、近年、各種
の角質溶解性組成物、該角質溶解性組成物を成分とする
経皮吸収促進剤が提案され、皮膚外用製剤の基剤に配合
することが一般に行われてきている。このような基剤と
しては、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎージメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジ
メチルデシルスルホキシド等が公知であるが、これらの
ものは経皮吸収促進効果、安全性、使用感等の面で十分
なものとはいえない。

【０００８】また、これらの問題点に対して、特開昭６
３−７７８２５号公報には、シネオール、ノニオン系界
面活性剤、水及び薬剤の組み合わせにより安全性及び薬
剤の皮膚透過性を高めることが開示されており、また特
開昭６３−２０８５３６号公報には、アニオン性界面活
性剤以外で分子内に窒素原子を有する界面活性剤の一種
以上を有効成分とする技術が開示され、さらに特開平５
−１４８１５８号公報には経皮吸収の障壁は角質層ばか
りでなく、生きた表皮細胞層も障壁であるという２段階
の障壁機構を想定して、角質層にはＮ−ラウロイルサル
コシン、生きた表皮細胞層にはβ−カロチン及び／又は
アラントラクトンが有効であることを見出して、これに
より前記問題を解決することが提案されている。しかし
ながらこれでも未だ十分な経皮吸収性は得られていな
い。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の第１の目的
は、薬効成分の十分な経皮吸収性を得ることができ、安
全性の高い皮膚外用基剤を提供することにある。

【００１０】また、本発明の第２の目的は、薬効成分の
十分な経皮吸収性を得ることができ、安全性の高い皮膚
外用基剤成分を提供することにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、皮膚刺激
性、毒性のない安全な合成の重合体である、ホスホリル
コリン基を有する単量体の単独重合体又はホスホリルコ
リン基を有する単量体と他の単量体との共重合体が、極
めて高い親水性を有することに注目し、上記問題点につ
いて鋭意検討した結果、これらが皮膚になんら悪影響を
及ぼすことなく角質層のバリアー能を低下させ、薬効成
分の経皮吸収性を向上させる効果を有すること、及びこ
れらを含む皮膚外用基剤が、経皮吸収用外用製剤用の基
剤として優れた特性を有することを見いだし、本発明を
完成するに至った。

【００１２】すなわち、本発明によれば、下記式（１）
で示される、数平均分子量２，０００〜５，０００，０
００の重合体を１種又は複数種含むことを特徴とする皮
膚外用基剤が提供される。

【００１３】

【化５】

【００１４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一又は異なる基であ
って水素原子又はメチル基を示し、Ｘ¹、Ｘ²は同一又は
異なる基であってカルボン酸エステル基又はカルボン酸
アミド基を示し、Ｙ¹は、下記式（２）で表される基を
示し（ただし、ｐは１〜１０の整数を示す。）、Ｙ²は
炭素数１〜２２のアルキル基を示し、ｍ及び１−ｍはそ
れぞれの重合単位のモル分率を示し、ｍは０．０１〜１
の実数である。）

【００１５】

【化６】

【００１６】また本発明によれば、前記重合体が、２−
メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの単独重
合体及び２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコ
リンとブチルメタクリレートとの共重合体のうちの１種
又は複数種である請求項１記載の皮膚外用基剤が提供さ
れる。

【００１７】また、本発明によれば、下記式（１）で示
される数平均分子量２，０００〜５，０００，０００の
重合体の１種又は複数種からなる、薬効成分の透過促進
能を有する皮膚外用基剤成分が提供される。

【００１８】

【化７】

【００１９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一又は異なる基であ
って水素原子又はメチル基を示し、Ｘ¹、Ｘ²は同一又は
異なる基であってカルボン酸エステル基又はカルボン酸
アミド基を示し、Ｙ¹は、下記式（２）で表される基を
示し（ただし、ｐは１〜１０の整数を示す。）、Ｙ²は
炭素数１〜２２のアルキル基を示し、ｍ及び１−ｍはそ
れぞれの重合単位のモル分率を示し、ｍは０．０１〜１
の実数である。）

【００２０】

【化８】

【００２１】さらに、本発明によれば、前記重合体が、
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの単
独重合体および２−メタクリロイルオキシエチルホスホ
リルコリンとブチルメタクリレートとの共重合体のうち
の１種又は複数種である請求項３記載の皮膚外用基剤成
分が提供される。

【００２２】

【発明の実施の形態】本発明の皮膚外用基剤用成分は、
前記式（１）で示される重合体（以下、重合体１と略
す）の１種又は複数種からなる、薬効成分透過促進能を
有する基剤成分である。重合体１は、下記式（１ａ）で
示されるホスホリルコリン基含有重合単位（以下（ａ）
単位と略す）単独、もしくは（ａ）単位と下記式（１
ｂ）で示される炭素数１〜２２のアルキル基含有重合単
位（以下（ｂ）単位と略す）とからなる。

【００２３】

【化９】

【００２４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ¹、Ｙ²は
式（１）のものと同様である） （ａ）単位としては、具体的には、例えば、２−（メ
タ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルア
ンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロ
イルオキシプロピル−２’−（トリメチルアンモニオ）
エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシ
エトキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチ
ルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシジエ
トキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチル
ホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシトリエ
トキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチル
ホスフェート等の単量体の（メタ）アクリロイル基が重
合した際に与えられる単位及びこれらの混合単位等を挙
げることができる。特に原料となる単量体の入手性等の
点から２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリ
メチルアンモニオ）エチルホスフェート即ち２−メタク
リロイルホスホリルコリン（ＭＰＣ）が重合した際に与
えられる単位が好ましく挙げられる。なお、本願におい
て、（メタ）アクリロイルとはアクリロイル及び／又は
メタクリロイルを表す。後述する（メタ）アクリル酸等
も同様である。

【００２５】（ｂ）単位としては、具体的には、Ｘ¹が
カルボン酸エステルであるものとしては例えば（メタ）
アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸メチル、
（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチ
ル、（メタ）アクリル酸ペンチル、（メタ）アクリル酸
ヘキシル、（メタ）アクリル酸ヘプチル、（メタ）アク
リル酸オクチル、（メタ）アクリル酸トリデシル等の
（メタ）アクリル酸系単量体の（メタ）アクリロイル基
が重合した際に与えられる単位及びこれらの混合単位等
が挙げられ、Ｘ¹がカルボン酸アミドであるものとして
は例えば（メタ）アクリル酸ｎ−ブチルアミド、（メ
タ）アクリル酸メチルアミド、（メタ）アクリル酸エチ
ルアミド、（メタ）アクリル酸ブチルアミド、（メタ）
アクリル酸ペンチルアミド、（メタ）アクリル酸ヘキシ
ルアミド、（メタ）アクリル酸ヘプチルアミド、（メ
タ）アクリル酸オクチルアミド、（メタ）アクリル酸ト
リデシルアミド等の（メタ）アクリル酸アミド系単量体
の（メタ）アクリロイル基が重合した際に与えられる単
位及びこれらの混合単位等が挙げられる。また、Ｘ¹が
カルボン酸エステルであるものと、カルボン酸アミドで
あるものが混在していてもよい。

【００２６】重合体１が（ａ）単位単独からなる場合の
好ましい（ａ）単位としては、ＭＰＣが重合した際に与
えられる単位が好ましい。一方、重合体１が（ａ）単位
及び（ｂ）単位の両方からなる場合の（ａ）単位と
（ｂ）単位との組合せとしては、前述のそれぞれの例示
の組合せを好ましく挙げることができるが、特に原料と
なる単量体の入手性等の点から、（ａ）単位としてのＭ
ＰＣが重合した際に与えられる単位と（ｂ）単位として
のブチルメタクリレートが重合した際に与えられる単位
との組合せが好ましい。即ち、重合体１は、（ａ）単位
及び（ｂ）単位の両方からなる場合、ＭＰＣとブチルメ
タクリレートとの共重合体であることが特に好ましい。

【００２７】重合体１中の（ａ）単位と（ｂ）単位との
合計に対する（ａ）単位の含有割合は、１〜１００モル
％であり、特に５〜１００モル％が好ましい。前記配合
割合が１モル％未満の場合には、薬効成分の透過促進能
が有意に認められない。

【００２８】重合体１中の（ａ）単位と（ｂ）単位との
重合形態は特に限定されず、ランダム、ブロック、グラ
フト等の形態をとることができる。

【００２９】重合体１は、必要に応じて、その他の単位
を共重合単位として含んでもよい。その他の単位として
は、例えば、スチレン、α−メチルスチレン、メチル核
置換スチレン、クロロ核置換スチレン等のスチレン系単
量体、塩化ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、プロピ
レン、イソブチレン等の置換炭化水素系単量体、酢酸ビ
ニル、プロピオン酸ビニル等のビニルエステル系単量
体、エチルビニルエーテル、ｎ−ブチルビニルエーテル
等のビニルエーテル系単量体、ジエチルイタコネート、
ジ−ｎ−ブチルイタコネート等の二価カルボン酸系単量
体等を共重合させることにより与えられる単位及びこれ
らの混合単位等を挙げることができる。重合体１中の前
記その他の単位の含有割合は、０〜９９モル％が好まし
い。

【００３０】重合体１の数平均分子量は、製造する際の
重合温度、重合開始剤使用量、重合度調整剤の使用等に
よって様々なものとなるが、２，０００〜５，０００，
０００、好ましくは５，０００〜１，０００，０００の
範囲内である。数平均分子量が２０００より小さいと真
皮中に重合体が浸透する可能性があり、また、数平均分
子量が５，０００，０００以上であると重合体の粘性が
高くなりすぎて、取り扱いが困難となる。

【００３１】重合体１は、（ａ）単位を与える単量体を
ラジカル重合等通常の方法で単独重合するか、あるいは
（ａ）単位を与える単量体と（ｂ）単位を与える単量体
とをラジカル重合等通常の方法で共重合することによっ
て容易に得ることができる。（ａ）単位を与える単量体
及び（ｂ）単位を与える単量体としては、具体的には、
前に（ａ）単位を与える単量体及び（ｂ）単位を与える
単量体の具体例として例示した単量体を挙げることがで
きる。

【００３２】前記ラジカル重合を行なう際には、重合開
始剤を添加することができる。重合開始剤としては、通
常のラジカル重合開始剤であれば特に限定されないが、
例えば２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、過酸化
ベンゾイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネー
ト、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエー
ト、ｔ−ブチルペルオキシピバレ−ト、ｔ−ブチルペル
オキシジイソブチレ−ト、ｔ−ブチルペルオキシネオデ
カノエート、サクシニルペルオキシド、過硫酸カリウ
ム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩等が挙げられる。
これらの重合開始剤は単独又は混合物として用いること
ができる。また、重合開始剤と共に、レドックス系のラ
ジカル促進剤を併用してもよい。

【００３３】重合開始剤の使用量としては全単量体１０
０重量部に対して０．０１〜１０重量部が好ましく、特
に好ましくは０．１〜５重量部である。

【００３４】前記重合を行なう際の重合条件は、好まし
くは３０〜８０℃、特に好ましくは４０〜７０℃におい
て１０分〜７２時間重合させるのが望ましい。この際、
重合反応をより円滑に行なうために溶媒を用いてもよ
く、該溶媒としては、水、メタノ−ル、エタノ−ル、プ
ロパノ−ル、ジメチルホルムアミド及びこれらの混合物
等を挙げることができる。

【００３５】本発明の皮膚外用基剤は、重合体１の１種
又は複数種を含む。本発明の皮膚外用基剤中の重合体１
の含有割合は、０．１〜１００重量％であることが好ま
しい。

【００３６】本発明の皮膚外用基剤は、重合体１以外
に、他の成分を配合することができる。他の成分として
は、特に限定されないが、一般的に医薬品、医薬部外
品、化粧品等に配合される任意の成分を配合することが
できる。かかる成分としては多価アルコール、油分、ワ
ックス、酸、アルカリ、界面活性剤、粉末、顔料、染
料、防腐剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、
水溶性高分子、アルコール、溶媒ならびに香料等を挙げ
ることができる。

【００３７】特に、軟膏剤、クリーム剤の基剤として本
発明の皮膚外用基剤を調製する際には、例えば脂肪油、
ラノリン、ワセリン、パラフィン、グリコール類、高級
脂肪酸、アルカリ、界面活性剤、高級アルコール等を配
合することができ、さらに必要に応じて、安定化剤、防
腐剤、乳化剤、懸濁化剤等を添加することができる。

【００３８】またパップ剤の基剤として本発明の皮膚外
用基剤を調製する際には、例えばゼラチン、アルギン酸
ナトリウム、デンプン、カゼイン等の天然ポリマー、メ
チルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース等のセルロース系、デキストラン、カルボキ
シメチルデンプン等のデンプン系、ポリビニルアルコー
ル、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルエーテル等の合成ポリマー等を配合する
ことができ、さらに必要に応じて、例えばグリセリン、
プロピレングリコール等の保湿剤、カオリン、ベントナ
イト、亜鉛華等の無機充填剤、粘度調整剤、ｐＨ調整剤
等を配合することができる。

【００３９】本発明の皮膚外用基剤に各種の薬効成分を
配合して、経皮投与用の皮膚外用製剤を調製することが
できる。前記薬効成分としては、具体的には例えば吉草
酸ベタメタゾン、トリアムノシロンアセトアニリド、プ
レドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フ
ルオシノニド、フルオシノロアセトニド、ジプロピオン
酸ベタメタゾン；インドメタシン、ジクロフェナク、イ
プフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、トラネ
キサム酸、フルフェナム酸、メフェナム酸、フェニルブ
タゾン、サリチル酸メチル、サリチル酸ナトリウム、臭
化プロパンテリン；塩酸シプロヘプタジン、クロルフェ
ニラミン、ジフェンヒドラミン、トリペレナミン、プロ
メタジン；クロルプロマジン、ジアゼパム、レセルピ
ン；インシュリン、テストステロン、メチルテストステ
ロン、プロゲステロン、エストラジオール；アテノロー
ル、塩酸アルプレノロール、塩酸ラベタロール、クロニ
ジン、酒石酸メトプロロール、α−メチルドパ、硫酸グ
アネチジン；ジギトキシン、ジコキシン、ジピリダモー
ル；塩酸プロプラノロール、塩酸プロカインアミド、ア
ジマリン、ピンドロール；硝酸イソソルビド、塩酸パパ
ベリン、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリスリトー
ル、ニフェジピン；塩酸プロカイン、リドカイン、ベン
ゾカイン、塩酸ジブカイン；バルビタール、チオペンタ
ール、テオフィリン、フェノバルビタール、シクロバル
ビタール、ヨード；アスピリン、アセトアニリド、ｐ−
アミノ安息香酸エチル、アミノピリン、アルクロフェナ
ック、アンチピリン、コデイン、酢酸ハロプレドン、ス
リンダク、ナプロキセン、フェノプロフェンカルシウ
ム、モルヒネ；イソニアジド、塩酸クリンダマイシン、
塩酸クロルヘキシジン、塩酸リンコマイシン、エリスロ
マイシン、オキシテトラサイクリン、クロラミン、ゲン
タマイシン、ストレプトマイシン、セファレキシン、セ
フォキシチンナトリウム、テトラサイクリン、ぺニシリ
ン、ホスホマイシンナトリウム；アムホテリシンＢ、塩
化ベンザルコニウム、アセトフエニルアミン、グリセオ
フルビン、ニトロフラゾン、ペンタマイシン、ナフチオ
メート；５−フルオロウラシル、ブスルファン、アクチ
ノマイシン，ブレオマイシン、マイトマイシン、メトト
レキサート、６−メルカプトプリン；ヒドロクロロチア
ジド、ペンフルチジド；アトロピン、スコポラミン；ニ
トラゼパム、メプロバメート；スルファミン、スルファ
モノメトキシン、スルファメチゾール；アルブチン、コ
ウジ酸、ヒドロキノン、チアベンダゾール、塩酸カルテ
オロール、マレイン酸チモロール、メシル酸ベタヒスチ
ン；臭化ブチルスコポラミン等が挙けられるが、これら
に特に限定されるものではなく、各種の、皮膚を通り全
身に循環して作用を発現する薬物あるいは塗布面で局所
的作用を発現する薬物を配合することができる。

【００４０】これらの薬効成分は、本発明の皮膚外用基
剤又は皮膚外用基剤成分を含有する基剤に配合して皮膚
に塗布することによって、速やかに皮膚に吸収させるこ
とができる。局所的作用の発現を目的とする薬物であれ
ば、皮膚内に深く浸透して優れた効果を発揮し、全身に
循環して作用を発現する薬物であれば、薬物が血中に移
行し優れた効果を発揮することができる。なお、使用対
象は人だけでなく、家畜、犬、猫等の温血動物等を含む
ことができる。薬効成分の配合量は、薬効を発揮するに
十分な量であれば良く、薬効成分の種類、患者の体重、
症状等によっても異なるが、一般には薬効成分１重量部
に対して、重合体Ａが１．２５×１０^-5〜１０⁴重量
部、より好ましくは、２×１０^-4〜５×１０²重量部と
なるよう配合するのが好ましい。

【００４１】本発明の皮膚外用基剤は、薬効成分を適宜
配合してそのまま経皮投与のための皮膚外用製剤として
用いてもよいが、さらに適宜薬理上許容される各種添加
剤、例えば安定剤、老化防止剤、酸化防止剤、香料、充
填剤等を添加して使用してもよい。

【００４２】本発明の皮膚外用基剤又は皮膚外用基剤成
分を含む経皮投与のための皮膚外用製剤の使用様式につ
いては特に制限はなく、使用感触や適用のしやすさ等を
勘案して、従来外用剤として慣用されている剤型、例え
ば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、乳剤、
液剤、スプレー剤、パップ剤、テープ剤、パッチ剤等任
意の剤型の皮膚外用製剤として使用することができる。

【００４３】本発明の皮膚外用基剤又は皮膚外用基剤成
分を含む経皮投与のための皮膚外用製剤の用途として
は、特に限定されないが、例えば、ステロイド系抗炎症
剤、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、中枢神
経作用剤、ホルモン剤、抗高血圧症剤、強心剤、抗不整
脈用剤、冠血管拡張剤、局所麻酔剤、催眠剤・鎮静剤、
鎮痛剤、抗生物質、抗真菌剤、抗悪性腫瘍剤、利尿剤、
副交感神経遮断剤、抗パーキンソン病剤、サルファ剤、
さらにはビタミン類、プロスタグランジン類、美白剤及
び抗痙攣剤等として使用することができる。

【００４４】

【発明の効果】本発明の皮膚外用基剤及び皮膚外用基剤
成分は、それらを含んだ皮膚外用製剤が薬効成分の十分
な経皮吸収性を得ることができるので、（１）皮膚外用
製剤の有効性の向上、（２）皮膚外用製剤中の薬剤濃度
を少量とすることが可能、（３）それによる可溶化剤・
安定化剤量の削減可能、（４）使用時の感触（べたつき
等）が良好、（５）組成のスリム化に伴う大幅なコスト
ダウンが可能、等の効果を得ることができる。また本発
明の皮膚外用基剤及び皮膚外用基剤成分は皮膚になんら
悪影響を及ぼすことがない。従って、経皮透過促進能を
有する皮膚外用製剤用の皮膚外用基剤及び皮膚外用基剤
成分として非常に有用である。

【００４５】

【実施例】次に実施例を用いて本発明を説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

【００４６】合成例１；ＭＰＣ単独重合体の合成 ＭＰＣ（２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコ
リン）単量体２０ｇ（６８ｍｍｏｌ）とサクシニルペル
オキシド０．６ｇ（２．６ｍｍｏｌ）をイオン交換水８
０ｇに溶解し、１時間窒素を吹き込みバブリングした。
次いで、７０℃まで昇温し５時間重合させて、重合体を
１９．５重量％含有する重合体粗水性溶液を得た。反応
終了後、得られた重合体粗水性溶液を分割分子量６００
０〜８０００の透析膜（スペクトラポア社製）に接触さ
せ、透析液としてイオン交換水１５リットルを使用し、
２４時間毎に２度透析液を交換し合計７２時間透析を行
った。

【００４７】得られた重合体水溶液をゲルパーミエーシ
ョンクロマトグラフィー（ＧＰＣ）及び高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）に供し、分子量及び不純物の
測定を行った。得られた重合体は、数平均分子量は６９
０００であった。この重合体水溶液中の不純物は、ＭＰ
Ｃ単量体０．８ｐｐｍ、サクシニルペルオキシド０．１
ｐｐｍ、開始剤分解物０．２ｐｐｍであり、重合体水溶
液は無臭であった。また、得られた重合体水溶液中の重
合体の含有割合は１５．２重量％であり、重合体及び前
記不純物の合計量に対する不純物量は７．２ｐｐｍであ
った。

【００４８】この重合体水溶液をイオン交換水で所定の
１．０重量％に調製し、後述する実施例１に示す試験を
行った。

【００４９】合成例２；ＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ａの合
成 ＭＰＣ単量体１０ｇ（３４ｍｍｏｌ）とブチルメタクリ
レート（以下ＢＭＡと略す）１０ｇ（７０ｍｍｏｌ）
と、ｔ−ブチルペルオキシネオデカノエート０．０６ｇ
（０．３５ｍｍｏｌ）とエタノール８０ｇに溶解し、１
時間窒素を吹き込みバブリングた後、６０℃まで昇温し
４時間重合させた。反応終了後、得られた重合体（以
下、ＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ａと称す）溶液を１．５リ
ットルのアセトン中に滴下し、得られた沈殿を水：エタ
ノール＝７：３（ｗｔ／ｗｔ）混合液に溶解してＭＰＣ
−ＢＭＡ共重合体Ａの粗水性溶液を調製した。この溶液
を分画分子量６０００〜８０００の透析膜（スペクトラ
ポア社製）に接触させ、透析液として水：エタノール＝
７：３（ｗｔ／ｗｔ）混合液１５リットルを使用し、２
４時間毎に２度透析液を交換し合計７２時間透析を行っ
た。透析終了後得られたＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ａ水溶
液を、合成例１と同様に分析したところ、ＭＰＣ−ＢＭ
Ａ共重合体Ａの数平均分子量は６８０００であり、水溶
液中の不純物は、ＭＰＣ単量体０．４ｐｐｍ、ＢＭＡ単
量体１．３ｐｐｍ、未反応開始剤０．３ｐｐｍ、開始剤
分解物１．３ｐｐｍ、アセトン０．３ｐｐｍであり、こ
の水溶液中のＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ａ含量は２２．３
重量％であった。このＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ａ水性溶
液は無臭であった。

【００５０】このＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ａ水性溶液を
イオン交換水で所定の１．０重量％に調製し、後述する
実施例２に示す試験を行った。

【００５１】合成例３；ＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂの合
成 エタノールを４０ｇ、重合時間を２２分とした他は合成
例２と同様な条件で重合反応を行った。反応終了後、得
られた重合体（以下、ＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂと称
す）溶液を１．５リットルのアセトン中に滴下し、得ら
れた沈殿を水：エタノール＝５：５（ｗｔ／ｗｔ）混合
液に溶解してＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂ粗水性溶液を調
製した。この溶液を分画分子量６０００〜８０００の透
析膜（スペクトラポア社製）に接触させ、透析液として
重量比７：３の水：エタノール混合液を使用し、７度透
析液を交換し透析を行った。透析終了後得られたＭＰＣ
−ＢＭＡ共重合体Ｂ水性溶液を、合成例１と同様に分析
したところ、ＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂの数平均分子量
は７１６０００であり、この溶液中のＭＰＣ−ＢＭＡ共
重合体Ｂ含量は２６．６重量％であった。ＭＰＣ−ＢＭ
Ａ共重合体Ｂ溶液は無臭であった。

【００５２】ＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂ溶液の溶媒を留
去し固体生成物を得た。ＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂは合
成例２のＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ａと異なり水には不溶
であった。

【００５３】実施例１ 有効拡散面積（薬液接触面積）が０．７８５ｃｍ²であ
るフランツ型拡散セルに、７週齢のヘアレスラット
（雄）より摘出し、脂肪を取り除いた腹部皮膚を装着し
た。ドナー溶液として１．０重量％の５−フルオロウラ
シルをｐＨリン酸緩衝液に溶解した溶液及び１．０重量
％の合成例１のＭＰＣ単独重合体水溶液の混合液を、透
過側溶液にはｐＨ７．００のリン酸緩衝液を用いて、５
−フルオロウラシルの透過テストを行い、透過した５−
フルオロウラシル濃度を経時的にＨＰＬＣにより測定し
た。

【００５４】またブランク（コントロール）としてＭＰ
Ｃ単独重合体水溶液を加えないドナー溶液を用い、同様
な操作を行い、透過した５−フルオロウラシル濃度を経
時的に測定した。２０時間後の累積透過量について、ブ
ランクに対する比を算出し、経皮吸収性比として、経皮
吸収促進性を求めた。表１に結果を示す。

【００５５】なお、透過した５−フルオロウラシル濃度
の定量は以下のＨＰＬＣ装置を用いた。

【００５６】 ＨＰＬＣ機種 ；島津製作所 ＬＣ−１０ 検出波長 ；ＵＶ ２６７ｎｍ カラム ；ＴＯＳＯＨ ＴＳＫ−ＧＥＬ、ＯＤＳ−８０ＴＳ、 ２．０×２５０ｍｍ 条件；カラム温度；４０℃ 移動相 ；アセトニトリル／水＝１／９９ （０．１％リン酸、ｐＨ ２．１５） 流速 ；０．３ｍｌ／ｍｉｎ実施例２ 実施例１と同様にして、１．０重量％の５−フルオロウ
ラシルをｐＨリン酸緩衝液に溶解した溶液及び１．０重
量％の合成例２のＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ａ水溶液の混
合液を用いて、２０時間後の累積透過量のブランクに対
する比を算出し、経皮吸収性比として、経皮吸収促進性
を求めた。表１に結果を示す。

【００５７】実施例３ ５−フルオロウラシル２０ｍｇを水；エタノール＝１：
１（ｗｔ／ｗｔ）混合溶媒２０ｇに溶解し、メンブラン
フィルターを用いて濾過後、濾液に合成例３のＭＰＣ−
ＢＭＡ共重合体Ｂ５ｇを溶解させ、ガラスシャーレ上で
キャスト製膜し乾燥した。

【００５８】実施例１と同様の拡散セル及びヘアレスラ
ットの腹部皮膚を用い、皮膚上部側にＭＰＣ−ＢＭＡ共
重合体Ｂのキャスト膜をはさみこみ、透過側溶液にはｐ
Ｈ７．００のリン酸緩衝液を用いて、５−フルオロウラ
シルの透過テストを行い、透過した５−フルオロウラシ
ル濃度を経時的にＨＰＬＣにより測定した。

【００５９】またブランク（コントロール）として、同
様にＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂの代わりに２−ヒドロキ
シエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）のホモポリマーに
ついても、５−フルオロウラシルと混合してからキャス
ト製膜し、乾燥した。このＨＥＭＡの単独重合体膜を用
い、同様な操作を行い、透過した５−フルオロウラシル
濃度を経時的に測定した。２０時間後の累積透過量につ
いて、ブランクに対する比を算出し、経皮吸収性比とし
て、経皮吸収促進性を求めた。表１に結果を示す。

【００６０】実施例４ ５−フルオロウラシルの代りにテオフィリンを用いた他
は実施例２と同様に操作し、テオフィリンにおけるＭＰ
Ｃ−ＢＭＡ共重合体Ａの経皮吸収促進性を求めた。表１
に結果を示す。

【００６１】実施例５ ５−フルオロウラシルの代りにテオフィリンを用いた他
は実施例３と同様に操作し、テオフィリンにおけるＭＰ
Ｃ−ＢＭＡ共重合体Ｂの経皮吸収促進性を求めた。表１
に結果を示す。

【００６２】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 林 昭男 千葉県柏市根戸421−３ (72)発明者 守沢 和也 茨木県土浦市乙南１−４−24 (72)発明者 椎野 太二朗 茨木県つくば市春日２−17−１ (72)発明者 首藤 健志郎 茨木県つくば市花畑３−７−１ (72)発明者 中林 宣男 千葉県松戸市小金原５−６−20 (72)発明者 石原 一彦 東京都小平市上水本町３−16−37

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（１）で示される、数平均分子量
   ２，０００〜５，０００，０００の重合体を１種又は複
   数種含むことを特徴とする皮膚外用基剤。 【化１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一又は異なる基であって水素原子
   又はメチル基を示し、Ｘ¹、Ｘ²は同一又は異なる基であ
   ってカルボン酸エステル基又はカルボン酸アミド基を示
   し、Ｙ¹は、下記式（２）で表される基を示し（ただ
   し、ｐは１〜１０の整数を示す。）、Ｙ²は炭素数１〜
   ２２のアルキル基を示し、ｍ及び１−ｍはそれぞれの重
   合単位のモル分率を示し、ｍは０．０１〜１の実数であ
   る。） 【化２】
2. 【請求項２】 前記重合体が、２−メタクリロイルオキ
   シエチルホスホリルコリンの単独重合体及び２−メタク
   リロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチルメタク
   リレートとの共重合体のうちの１種又は複数種である請
   求項１記載の皮膚外用基剤。
3. 【請求項３】 下記式（１）で示される数平均分子量
   ２，０００〜５，０００，０００の重合体の１種又は複
   数種からなる、薬効成分の透過促進能を有する皮膚外用
   基剤成分。 【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一又は異なる基であって水素原子
   又はメチル基を示し、Ｘ¹、Ｘ²は同一又は異なる基であ
   ってカルボン酸エステル基又はカルボン酸アミド基を示
   し、Ｙ¹は、下記式（２）で表される基を示し（ただ
   し、ｐは１〜１０の整数を示す。）、Ｙ²は炭素数１〜
   ２２のアルキル基を示し、ｍ及び１−ｍはそれぞれの重
   合単位のモル分率を示し、ｍは０．０１〜１の実数であ
   る。） 【化４】
4. 【請求項４】 前記重合体が、２−メタクリロイルオキ
   シエチルホスホリルコリンの単独重合体及び２−メタク
   リロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチルメタク
   リレートとの共重合体のうちの１種又は複数種である請
   求項３記載の皮膚外用基剤成分。