JPH07509243A - 架橋陽イオン重合体とアルコキシ化エーテルとを含有する局所用途用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 架橋陽イオン重合体とアルコキシ化エーテルとを含有する局所用途用医薬組成物 波　術　分　野 本発明は、薬物の局所投与用組成物に関し、特に皮膚を通しての薬物の高められ た浸透を有するこのような組成物に関する。

背　景　技　術 皮膚のアクセシビリティ−および大きい面積のため、皮膚は、真皮の局所および 全身効果が望まれるかどうかで薬物の将来有望な投与ルートと以前からみなされ てきた。

薬物投与の局所ルートの利点としては、非経口療法のリスクおよび不便の回避； 経口療法と関連づけられる変化しやすい吸収および代謝の回避；薬物投与を連続 にして短い生物学的半減期を有する薬理学的に活性な薬剤の使用を可能にするこ と；全身投与における胃腸刺激の潜在的減少；および通常全身的に治療される疾 患の皮膚発現の治療が挙げられている。

しかしながら、皮膚の不浸透性は、周知であり、病原体および毒性化学薬品の進 入および生理的流体の導出に対するバリヤーとして役立つ。この不浸透は、皮膚 を発達させる際の正常な生理的変化の結果である。表皮における典型的な細胞は 、基底層で形成される。細胞が表皮の基底層から移行して角質層の外層で脱皮し 且つ捨てられるのに典型的には約３０日間かかる。細胞が基底層から外方に移行 すると、細胞は、比較的不浸透性になるまで漸次角質化する。結果は、角質層、 実質的なバリヤー性を有する極めて薄い表面層（１０μ）である。角質層中の細 胞の細胞エンベロープは、主として極性脂質、例えば、セラミド、ステロールお よび脂肪酸である傾向がある一方、角質層細胞の細胞質は極性且つ水性のままで ある。細胞の最密充填にも拘らず、角質層の約１５％は細胞間にあり、且つ一般 に脂質をベースとする。一般に非常に短い期間にわたって、浸透は、毛包および 皮脂器官を通して生ずることが認識されている。長期浸透は、細胞を横切って生 ずる（無極性ルート）。表皮脂質バリヤーを横切っての多くの薬物の不良な浸透 は、今まで、局所ルートによって多くの薬物の臨床的に有意な投与量を送達しよ うとする試みを失敗させてきた。

薬物の送達の１つのルートは、経皮投与による。薬物の経皮投与は、多くの場合 に、全身循環系における治療量の薬物を達成するために並びに薬物のより局所化 された内部投薬のために使用できる。このような治療量の薬物は、経皮投与によ りて達成できる場合には、他の投与ルート以上の数種の潜在的な利点が存在する 。単一連続適用で長時間にわたっての治療量であるが毒性量以下の量に制御され た薬物の持続性全身送達は、しばしば、経皮薬物投与の利点である。しばしば薬 物の非経口投与と関連づけられる望ましくない異物または微生物での内部組織の 潜在的汚染は、経皮薬物投与を使用して回避される。多くの薬物の経口投与は、 望ましくないか実行できない。その理由は、薬物が胃腸管の苛酷な環境で分解し 、胃腸管からの十分な吸収を欠いており、または胃腸管における胃腸不調または 組織損傷を生ずるからである。経口投与された薬物のファースト・パス代謝は、 治療量を達成するために必要とされる投与量を増大し、それによって−火薬物ま たは代謝物のいずれかから望ましくない副作用を増大することがある。長時間均 一な最適の全身量の薬物の維持は、しばしば、経口投与によっては困難である。

このような問題は、しばしば、経皮薬物投与によって減少または回避できる。

薬物の経皮投与の実質的な潜在的な利点にも拘らず、比較的少数の薬物しかその ようには投与されていない。

皮膚は、大抵の薬物の通過に対する恐るべきバリヤーである。標的内部組織で治 療量の薬物を達成するのに十分な薬物の経皮浸透を与えるために皮膚浸透増進ビ ヒクルを含有する組成物を提供することが、しばしば必要である。下記の文献に 記載のものを含めて薬物用の多数の皮膚浸透増進ビヒクルは、開示されている： ケルナーに１９７０年１０月２７日に発行の米国特許第３，５３６゜８１６号明 細書、サイボスに１９７７年２月１日に発行の米国特許第４，００６，２１８号 明細書、ウエンメーカーズに１９７８年１１月７日に発行の米国特許第４゜１２ ４．７２０号明細書、レーラーに１９７８年１１月２１日に発行の米国特許第４ ，１２６．６８１号明細書、ルーダーズに１９８１年１１月１０日に発行の米国 特許第４，２９９，８２６号明細書、クラインに１９８１年１２月１５日に発行 の米国特許第４．３０５，９３６号明細書、イナギ、ムラマツおよびナガイに１ ９８２年１月５日に発行の米国特許第４．３０９．４１４号明細書、キタオおよ びニジムラに１９８２年７月６日に発行の米国特許第４．３３８．３０６号明細 書、カケヤ、キタオおよびニジムラに１９８４年４月１０日に発行の米国特許第 ４，４４２，０９０号明細書、キタオおよびニジムラに１９８４年１１月２７日 に発行の米国特許第４，４８５．０３３号明細書、クーパーに１９８５年８月２ ７日に発行の米国特許第４．５３７，７７６号明細書、クーパー、ロマンスおよ びフォーンに１９８５年１１月１２日に発行の米国特許第４．５５２，８７２号 明細書、クーパーに１９８５年１２月１０日に発行の米国特許第４．５５７，９ ３４号明細書、チェノ、チェノおよびエンスコアに１９８６年３月４日に発行の 米国特許第４゜５７３．９９５号明細書、オーガストおよびジルオシオに１９８ ６年１２月２日に発行の米国特許第４，６２６゜５３９号明細書、コンノ、カワ タ、アルガ、ソノベおよびミトミに１９８７年１月２０日に発行の米国特許第４ ゜６３７．９３０号明細書、キガサワ、オータニ、タナ力およびハヤシダに１９ ８７年９月２２日に発行の米国特許第４，６９５．４６５号明細書、１９８２年 ６月１３日に公告のウィケット、クーパーおよびロマンスの氏名のザφブロクタ ーーエンド拳ギャンブルーカンパニーの欧州特許出願第０．０４３，７３８号明 細書、１９８３年１２月７日に公告のクーパーの氏名のザ・ブロクター・エンド ・ギャンブル・カンパニーの欧州特許出願第０゜０９５．８１３号明細書、１９ ８７年６月１８日に公告のボーダーおよびロフトソンの氏名のキー・ファルマセ ウティカルズ・インコーホレーテッドのＰＣＴ国際特許出願第ＷＯ８７１０３４ ９０号明細書、Ｍ、ウォシテーク、Ｔ、アンモ、■、タナカ、Ｔ、アリタおよび Ｍ、ナカノの「油状ビヒクルからの薬物の経皮吸収」。

（１９７５年３月）、第３９７頁〜第４０１頁、■、シャヒおよびＪ、Ｌ、ザッ ツの「マウス皮膚を通してのヒドロコルチゾンの浸透に対する処方因子の効果」 。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａ＋ｍｚｃｅｕｌｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ’、　 Ｖｏｌ、６７、に６（１９７８年６月）、第７８９頁〜第７９２頁、Ｅ、　Ｒ。

クーパーの「親油性分子の増大された皮膚浸透性」。

ｊｏｕ「ｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａ＋ｍａｃｅｕｌｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ＋　、 Ｍｏ１．７　３．　ｋ８（１９８４年８月）、第１１５３頁〜第１１５６頁、Ｂ 、Ｊ、オーガストおよびＮ、Ｊ、ロジャーズおよびＥ。

シェフターの「脂肪酸、脂肪アルコール、界面活性剤、スルホキシドおよびアミ ドを使用しての生体外でのヒトの皮膚を通してのナロキソン浸透の増進」。

Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　０ｆＰｈｘ＋ｍｘｅｅｕｔｉｃ ＋、　Ｖｏｌ、　３３（１９８６）、第２２５頁〜第２３４頁、Ｐ、Ｇ、グリー ンおよびＪ、ハツトグラフトの「オレイン酸およびラウリン酸による脂肪性膜を 横切っての陽イオン薬物の容２５１頁〜第２５５頁。

しばしばであるが、薬物の経皮送達は、皮膚刺激（例えば、熱傷および刺創）、 皮膚の乾燥を生ずることがあり且つ更に処方することが困難であることがある。

本発明は、有効成分を可溶化するのにエタノールを必要とせず、それゆえエタノ ールを実質土倉まず、処方することが容易であり且つ低い皮膚刺激を更に与える 薬物の経皮送達用の安定な組成物を提供する。これらの組成物は、改善された潤 い付与上の利益も与える。

本発明の目的は、有意に減少された皮膚刺激を有する薬物の皮膚浸透を高めるた めの新規組成物を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、標的内部組織で治療量の薬物を達成するために十分な 皮膚浸透増進を与えるこのような組成物を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、特に低ｐＨを必要とする組成物で、低い皮膚刺激を有 するこのような組成物を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、良好な安定性および良好な化粧性を有し且つ薬物活性 成分を可溶化するためにエタノールを必要としないこのような組成物を提供する ことにある。

本発明の更に他の目的は、痙癒の治療に有用な組成物を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、皮膚しわおよび皮膚萎縮および皮膚老化の他の影響、 例えば、化学線様弾性線維症の治療に有用な組成物を提供することにある。

発　明　の　開　示 本発明は、 （ａ）安全で有効な量の医薬有効成分；（ｂ）式　（Ａ）、（Ｂ）ｍ　（Ｃ）　 ｎ（式中、（Ａ）はジアルキルアミノアルキルアクリレート単量体またはその第 四級アンモニウムまたは酸付加塩であり、（Ｂ）はジアルキルアミノアルキルメ タクリレート単量体またはその第四級アンモニウムまたは酸付加塩であり、（Ｃ ）１個の炭素−炭素二重結合を有する単量体であり、■は０以上の整数であり、 ｍは１以上の整数であり、ｎは０以上の整数である）の高分子量架橋陽イオン重 合体（該重合体は架橋剤を含有する）約０．１％〜約１０．０％； （ｃ）高ＨＬＢ非イオン界面活性剤約０．０５％〜約５％；および （式中、Ｒは直鎖または分枝鎖Ｃ−Ｃ好１１８ゝ ましくはｃ　−ｃ　、最も好ましくは０１〜Ｃ５であり、Ｘはメチルまたはエチ ルであり、ｎは平均約５〜約２０である） のアルコキシ化エーテル約０．１％〜約２５％を含むことを特徴とする皮膚を通 して高められた浸透を有する局所適用のための医薬組成物に関する。

更に他の態様においては、組成物は、低ＨＬＢ非イオン界面活性剤約０．０１％ 〜約５％を含む。

更にまた他の態様においては、架橋陽イオン重合体は、（Ｃ）がアクリルアミド である式を有する。

更にまた他の態様においては、架橋陽イオン重合体は、（Ｃ）がアクリルアミド であり且つｌが０である式を有する。

更にまた他の態様においては、架橋陽イオン重合体は、ｌとｎとの両方ともＯで ある単独重合体である。

ここですべての濃度および比率は、特に断らない限り、全組成物の重量基準であ り且つすべての測定値は２５℃におけるものである。

これらの組成物は、好ましくは、エタノールを実質上含まない。エタノールを実 質上含まないとは、組成物がエタノール約５％以下、好ましくは約１％以下、最 も好ましくは約０．５％以下を含むことを意味する。

本発明は、ここに記載の必須成分並びに任意成分を含み、必須成分並びに任意成 分からなり、または本質上必須成分並びに任意成分からなることができる。

発明を実施するための最良の形態 本発明は、皮膚に局所的に適用してもよく且つ皮膚を通して薬物の改善された経 皮送達（即ち、最適化された浸透）を生ずる成る特定の陽イオン重合体、非イオ ン界面活性剤および水不混和性可溶化助剤を含む組成物を包含する。これらの組 成物は、組成物中の有効成分を可溶化するためにエタノールなどの追加の溶媒を 必要としない。

薬物有効成分　本発明の組成物は、安全で有効な量の薬物有効成分を含む。ここ で使用する「安全で有効な量」なる句は、健全な医学的判定範囲内で、治療すべ き状態を有意に正に修正するのに十分な程多いが重大な副作用（合理的な利益／ リスク比で）を回避するのに十分な程少ない量を意味する。安全で有効な量の薬 物は、特定の薬物、皮膚を通して薬物を浸透する組成物の能力、適用すべき組成 物の量、治療すべき特定の状態、治療すべき患者の年齢および肉体的状態、状態 の重篤度、治療期間、同時の療法の性質、および同様の因子に応じて変化するで あろう。

本発明の組成物に存在する薬物化合物は、好ましくは、組成物の約０．１〜約２ ０重量％、より好ましくは約０．１〜約１０重量％、最も好ましくは約０．１〜 約５重量％を占める。薬物有効成分の混合物も、使用してもよい。後述の各種の 有効成分は、１つより多い利益を与えることができ且つ或いは以下の１より多い カテゴリーに分類できることがここで意図される。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては抗痙癒薬が挙げられる。本発明で 使用するのに好ましい抗痙癒薬としては、サリチル酸、硫黄、乳酸、グリコール 酸、ピルビン酸、尿素、レゾルシノール、Ｎ−アセチルシスティンなどの角質溶 解剤；レチン酸、その誘導体（例えば、シスおよびトランス）などのレチノイド ；抗生物質および抗菌剤、例えば、過酸化ベンゾイル、オクトピロックス、エリ スロマイシン、亜鉛、テトラサイクリン、トリクロサン、アゼライン酸およびそ の誘導体、フェノキシエタノールおよびフェノキシプロパノール、酢酸エチル、 クリンダマイシンおよびメクロサイクリン；フラビノイドなどのセボスタット； αおよびβヒドロキシ酸；および硫酸シムノール、その誘導体、デオキシコレー ト、コレートなどの胆汁酸塩が挙げられる。サリチル酸が、ここで使用するのに 好ましい。理論によって限定せずに、サリチル酸は抗座癒剤としてここで分類さ れるとしても、下記のパラグラフに記載の他の皮膚上の利益、例えば、しわ防止 および皮膚萎縮防止上の利益にも有用である。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、０２〜Ｃ３０α−ヒドロキシ酸 （例えば、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシブタン酸など）、レチン酸、サ リチル酸、および皮膚剥離剤（例えば、フェノール、酢酸など）を包含するしわ 防止／皮膚萎縮防止有効成分が挙げられる。

グリコール酸、乳酸、サリチル酸、およびそれらの混合物が、ここで使用するの に好ましい。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡ ＩＤＳ）が挙げられる。

Ｎ５ＡＩＤＳは、下記のカテゴリーから選ぶことができる・プロピオン酸誘導体 、酢酸誘導体、フェナミン酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体、およびオキ シカム。

これらのＮＳＡ　ＩＤＳのすべては、サンシャイン等に１９９１年１月１５日発 行の米国特許第４，９８５．４５９号明細書（ここに参考文献として編入）に十 分に記載されている。プロピオン酸Ｎ５ＡＩＤＳ、例えば、限定せずにアスピリ ン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン 、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、 インドプロフェン、ビルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノ プロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフエン、アルミノプ ロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェンおよびブクロキシン酸が、最も好 ましい。ヒドロコルチゾンなどを含めてステロイド抗炎症薬も、有用である。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗ヒスタミン薬が挙げられる。

本発明の組成物への配合に好ましい抗ヒスタミン薬としては、クロルフェニラミ ン、トリプロリジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ピリラミン、フエニ ンダミン、プロメタシン、シプロへブタジン、アザタジン、フレマスチン、カル ビノキサミン、トリペレナミン、チルフェンアジン、ｄ−クロルフェニラミン、 ブロムフェニルアミン、クロルサイクリジン、ジフェニルビラリン、フエニラミ ンおよびフェニルトロキサミンの製薬上許容可能な塩、およびそれらの混合物が 挙げられる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、鎮咳薬が挙げられる。本発明の 組成物への配合に好ましい鎮咳薬としては、デキストロメトルファン、コディン 、カラミフェンおよびカルベタペンクンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、止痒薬が挙げられる。本発明の 組成物への配合に好ましい止痒薬としては、メトシリジンおよびトリメプラシン の製薬上許容可能な塩が挙げられる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗コリン作用薬が挙げられる。

本発明の組成物への配合に好ましい抗コリン作用薬としては、スコポラミン、ア トロビン、ホマトロピン、レボドパ、ジシクロミン、バイオシアミン、プロシフ リジン、トリへキシフエニジルおよびエトプロパジンの製薬上許容可能な塩が挙 げられる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗嘔吐および制吐薬が挙げられ る。本発明の組成物への配合に好ましい抗嘔吐および制吐薬としては、シフリジ ン、メクリジン、クロルプロマジン、ブクリジン、メトクロプラミド、プロクロ ルペラジンおよびトリメトベンズアミドの製薬上許容可能な塩が挙げられる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、食欲減退薬が挙げられる。本発 明の組成物への配合に好ましい食欲減退薬としては、ベンズフェタミン、フエン テルミン、クロルフエンテルミン、フェンフルラミン、ジエチルプロピオンおよ びフエンジントラジンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、中枢興奮薬が挙げられる。本発 明の組成物への配合に好ましい中枢興奮薬としては、アンフェタミン、メタンフ ェタミン、デキストロアンフェタミンおよびメチルフエニデートの製薬上許容可 能な塩が挙げられる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗不整脈薬が挙げられる。本発 明の組成物への配合に好ましい抗不整脈薬としては、プロプラノロール、プロカ インアミド、シソピラミド、キニジン、エンカイニド、フレカナイド、メキシレ チンおよびトカイニドの製薬上許容可能な塩が挙げられる。本発明の組成物への 配合に好ましい他の抗不整脈薬としては、ジャリューおよびケーニグに１９８７ 年１２月２９日に発行の米国特許第４，７１６．１７１号明細書（全部ここに参 考文献として編入）に開示のキニジン誘導体の製薬上許容可能な塩が挙げられる 。この種に包含される高度に好ましい化合物としては、３Ｓ−ヒドロキシ−１０ ，１１−ジヒドロキニシン、３Ｒ−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロキニシン 、３Ｒ−ヒドロキシ−〇−アセチルー１０．１１−ジヒドロキニシン、および３ Ｓ−ヒドロキシ−〇−アセチルー１０．１１−ジヒドロキニシン、特に３Ｓ−ヒ ドロキシ−１０，１１−ジヒドロキニシンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、β−アドレナリン遮断薬が挙げ られる。本発明の組成物への配合に好ましいβ−アドレナリン遮断薬としては、 メトプロロール、アセブトロール、ベタキソロール、ラベタロールおよびチモロ ールの製薬上許容可能な塩が挙げられる。本発明の組成物への配合により好まし いβ−アドレナリン遮断薬としては、酒石酸メトプロロール、塩酸アセブトロー ル、塩酸ベタキソロール、塩酸ラベタロールおよびマレイン酸チモロールが挙げ られる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、強心薬が挙げられる。本発明の 組成物への配合に好ましい強心薬としては、ミルリノン、アンリノンおよびドブ タミンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい 他の強心薬としては、１４−アミノステロイド誘導体の製薬上許容可能な塩が挙 げられ、それらの若干はジャリューおよびケーニグにそれぞれ１９８２年４月２ ０日、１９８５年１１月１２日および１９８６年４月２２日に発行の米国特許第 ４．３２５゜８７９号明細書、第４．５５２．８６８号明細書および第４．５８ ４，２８９号明細書（それらの各々を全部ここに参考文献として編入）に開示さ れている。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗高血圧薬が挙げられる。本発 明の組成物への配合に好ましい抗高血圧薬としては、エナルアプリル、クロニジ ン、ヒトララジン、ミノキシジル（育毛剤でもある）、グアナトレル、グアネチ ジン、グアンファシン、メカミラミン、メチルドパ、パルギリン、フエノキシベ ンザミンおよびプラゾシンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、利尿薬が挙げられる。本発明の 組成物への配合に好ましい利尿薬としては、アミロライドおよびヒドロクロロチ アジドの製薬上許容可能な塩が挙げられる。本発明の組成物への配合により好ま しい利尿薬としては、塩酸アミロライドが挙げられる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、血管拡張薬が挙げられる。本発 明の組成物への配合に好ましい血管拡張薬としては、ジルタゼン、アミオダロン 、イソクスプリン、ナイリドリン、トラゾリンおよびベラパミルの製薬上許容可 能な塩が挙げられる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、血管収縮薬が挙げられる。本発 明の組成物への配合に好ましい血管収縮薬としては、ジヒドロエルゴタミン、エ ルゴタミンおよびメチセルシトの製薬上許容可能な塩が挙げられる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗潰瘍薬が挙げられる。本発明 の組成物への配合に好ましい抗潰瘍薬としては、ラニチジンおよびシメチジンの 製薬上許容可能な塩が挙げられる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、麻酔薬が挙げられる。本発明の 組成物への配合に好ましい麻酔薬としては、リドカイン、ブピバカイン、クロル プロカイン、ジブカイン、エチドカイン、メピノくカイン、テトラカイン、ジク ロニン、ヘキシル力イン、プロカイン、コカイン、ケタミン、ブラモキシンおよ びフェノールの製薬上許容可能な塩が挙げられる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗うつ薬が挙げられる。本発明 の組成物への配合１こ好まし０抗うつ薬としては、イミプラミン、デシブラミン 、アミトリブチリン、ノルトリブチリン、プロトリブチリン、ドキセピン、マプ ロチリン、フエネルジン、トラニルシプロミン、トラゾドンおよびトリミプラミ ンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分として（よ、精神安定薬および鎮静薬が挙 げられる。本発明の組成物への配合に好ましい精神安定薬および鎮静薬としてｉ ！、クロルジアゼポキシド、ベナクチジン、ベンゾキナミド、フルラゼパム、ヒ ドロキシジン、ロクサピンおよびプロマシンの製薬上許容可能な塩が挙げられる 。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としてＣよ、抗精神病薬が挙げられる。本 発明の組成物への配合１こ好ましい抗精神病薬としては、クロルプロチキセン、 フル）二ナジン、ハロペリドール、モリンドン、チ第１ノダジンおよびトリフレ オペラジンの製薬上許容可能な填めく挙（ｆられる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗菌薬（抗細菌薬、抗真菌薬、 抗原虫薬、抗ウィルス薬）が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗 菌薬としては、β−ラクタム薬、キノロン薬、シプロフロキサシン、ノルフロキ サシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アミカシン、トリクロサン、ド キシサイクリン、カブレオマイシン、クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリ ン、オキシテトラサイクリン、クリンダマイシン、エタンブトール、イセチオン 酸へキサミジン、メトロニダゾル、ペンタミジン、ゲンタマイシン、カナマイシ ン、リネオマイシン、メタサイクリン、メテナミン、ミノサイクリン、ネオマイ シン、ネオマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、 ミコナゾールおよびアマンファジンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。本発明 の組成物への配合に好ましい抗菌薬としては、塩酸テトラサイクリン、エリスロ マイシンエストレート、ステアリン酸エリスロマイシン（塩）、硫酸アミカシン 、塩酸ドキシサイクリン、硫酸カブレオマイシン、グルコン酸クロルヘキシジン 、塩酸クロルヘキシジン、塩酸クロルテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイ クリン、塩酸クリンダマイシン、塩酸エタンブトール、塩酸メトロニダゾル、塩 酸ペンタミジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸カナマイシン、塩酸リネオマイシン 、塩酸メタサイクリン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、塩酸ミノサ イクリン、硫酸ネオマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸パロモマイシン、硫酸ス トレプトマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸ミコナゾール、塩酸アマンファジ ン、硫酸アマンファジド、トリクロサン、オクトピロックス、パラクロロメタキ シレノール、ナイスクチン、トルナフテートおよびクロトリマゾールが挙げられ る。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗腫傷薬が挙げられる。本発明 の組成物への配合に好ましｔ）抗腫傷薬としては、プレオマイシン、ダウノルビ シン、ドキソルビシン、メクロレタミン、ブロカルノくジン、キナクリン、タモ キシフェン、ビンブラスチンおよびビンクリスチンの製薬上許容可能な塩が挙げ られる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗マラリア薬が挙げられる。本 発明の組成物への配合に好ましい抗マラリア薬としては、クロロキン、ヒドロキ シクロロキン、プリマキンおよびキニーネの製薬上許容可能な塩か挙げられる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、筋弛緩薬が挙げられる。本発明 の組成物への配合に好まし〜１筋弛緩薬としては、シンナメドリン、シクロペン ザブ１ノン、フラボキセイト、オルフエナドリン、／＜／＜ベリン、メベベリン 、イダベリン、リトドリン、デフニノキシレート、ダントロレンおよびアズモレ ンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、鎮痙薬が挙げられる。本発明の 組成物への配合に好ましい鎮痙薬としては、ライト、バーチおよびゴールデンバ ーグに１９７４年１２月２４日に発行の米国特許第３，８５６．８２５号明細書 （全部ここに参考文献として編入）に開示の化合物の製薬上許容可能な塩が挙げ られる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、止しゃ薬が挙げられる。本発明 の組成物への配合に好ましい止しゃ薬としては、ロペルアミドの製薬上許容可能 な塩が挙げられる。

本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、骨活性薬が挙げられる。本発明 の組成物への配合に好ましい骨活性薬としては、ジホスホネート薬物化合物およ びホスホノアルキルホスフィネート薬物化合物の製薬上許容可能な塩、例えば、 それらのプロドラッグエステルが挙げられる。このような化合物は、例えば、フ ランシスに１９７２年８月８日に発行の米国特許第３，６８３．０８０号明細書 、シャリ−、リハコバおよびシバコバに１９８１年１２月８日に発行の米国特許 第４，３０４゜７３４号明細書、ベネディクトおよびジョンソンに１９８７年８ 月１８日に発行の米国特許第４．６８７゜７６８号明細書、スタールおよびシュ ミットに１９８７年１２月８日に発行の米国特許第４，７１１．８８０号明細書 、およびボジーズおよびガルに１９８８年１月１２日に発行の米国特許第４，７ １９，２０３号明細書、１９８５年１２月１３日出願のベネディクトおよびパー キンスの同時係属米国特許出願第８０８．５８４号明細書、１９８６年１２月１ ９日出願のエベチノ、パツキンガムおよびマツフォスカーの同時係属米国特許出 願第９４５．０６９号明細書、１９８６年１２月１９日出願のエベチノおよびベ ネディクトの同時係属米国特許出願第９４５．０６８号明細書、および１９８７ 年７月６日出願のエベチノの同時係属米国特許出願第０６９，６６６号明細書、 および１９７９年５月２日公告のプラム、ヘムペルおよびつオームズの欧州特許 出願第０．００１゜５８４号明細書、１９８１年４月１１日公告の欧州特許出願 第０．０３９，０３３号明細書、１９８６年７月２日公告のベネディクトおよび パーキンスの欧州特許出願第０．１８６，４０５号明細書、および１９８７年１ ０月２８日公告のオフ、トダ、カサハラ、ナカムラ、カヤキリおよびハシモトの 欧州特許出願第０．２４３．１７３号明細書（それらのすべてを全部ここに参考 文献として編入）に開示されている。

日焼は止め剤も、本発明で有用である。各種の日焼は止め剤は、ハフイー等に１ ９９２年２月１１日発行の米国特許第５，０８７，４４５号明細書、ターナ−等 に１９９１年１２月１７日発行の米国特許第５，０７３゜３７２号明細書、ター ナ−等に１９９１年１２月１７日発行の米国特許第５．０７３，３７１号明細書 、およびセガリン等の江Ｕぢ二±１区■ｃｅ　ｘｎｄ二匡峡■ｎ■の第■章、第 １８９頁およびその次で記載されている（それらのすべてを全部ここに参考文献 として編入）。

本発明の組成物で有用である日焼は止め剤のうち、ｐ−メトキシケイ皮酸２−エ チルヘキシル、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸２−エチルヘキシル、ｐ −アミノ安息香酸、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸、オクト クリレン、オキシベンゾン、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸オクチル、４ ．４’　−メトキシ−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン、４−イソプロピルジベン ゾイルメタン、３−ベンジリデンショウノウ、３−（４−メチルベンジリデン） ショウノウ、二酸化チタン、酸化亜鉛、シリカ、酸化鉄、およびそれらの混合物 からなる群から選ばれるものが好ましい。

更に他の有用な日焼は止め剤は、サバテッリに１９９０年６月２６日発行の米国 特許第４，９３７，３７０号明細書およびサバテッリ等に１９９１年３月１２日 発行の米国特許第４．９９９．１８６号明細書に開示のものであり；これらの２ つの文献は、全部ここに参考文献として編入する。そこに開示の日焼は止め剤は 、単分子中に、異なる紫外線吸収スペクトルを示す２種の別個の発色団部分を有 する。発色団部分の一方は、主としてＵＶＢ線範囲内で吸収し且つ他方はＵＶＡ 線範囲内で強く吸収する。これらの日焼は止め剤は、通常の日焼は止め剤と比較 して、高い効能、広いＵＶ吸収、低い皮膚浸透および長い持続的効能を与える。

これらの日焼は止め剤の特に好ましい例としては、２．４−ジヒドロキシベンゾ フェノンの４−Ｎ、Ｎ−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル 、４−ヒドロキシジベンゾイルメタンとの４−Ｎ、Ｎ−（２−エチルヘキシル） メチルアミノ安息香酸エステル、２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキ シ）ベンゾフェノンの４−Ｎ。

Ｎ−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル、４−　（２−ヒド ロキシエトキシ）ジベンゾイルメタンの４−Ｎ、Ｎ−（２−エチルヘキシル）メ チルアミン安息香酸エステル、およびそれらの混合物からなる群から選ばれるも のが挙げられる。

一般に、日焼は止め剤は、ここで有用な組成物の約０．５％〜約２０％を占める ことができる。正確な量は、選ばれる日焼は止め剤および所望の太陽保護因子（ ＳＰＦ）に応じて変化するであろう。ＳＰＦは、紅斑に対する日焼は止め剤の光 保護の常用尺度である。

Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｒｓｇｉ＋ｔｅ＋、　Ｖｏｌ、　４３．　Ｈａ　１６６．第３ ８２０６頁〜第３８２６９頁（１９７８年８月２５日）（全部ここに参考文献と して編入）参照。

ジヒドロキシアセトン、グリセルアルデヒド、インドールおよびそれらの誘導体 などを含めてサンレス日焼は剤も、有用である。また、これらのサンレス日焼は 剤は、日焼は止め剤と併用できる。

他の有用な有効成分としては、皮膚漂白（または淡色化）剤、例えば、限定せず に、ヒドロキノン、アスコルビン酸、コウジ酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムお よび創傷治癒剤、例えば、ペプチド誘導体、酵母、パンテノール、イアミン（ｆ ａｍｉｎｅ、キネチンが挙げられる。

水溶性重合体　本発明で有用な重合体は、成る陽イオン重合体である。これらの 重合体は、一般に、ハウエ等に１９９２年３月３１日発行の米国特許第５，１０ ０゜６６０号明細書、ハードに１９８９年７月１８日発行の米国特許第４，８４ ９，４８４号明細書、ファラー等に１９８９年５月３０日発行の米国特許第４． ８３５．２０６号明細書、グローバー等に１９８６年１２月９日発行の米国特許 第４．６２８，０７８号明細書、フレラシャ−等に１９８６年７月８日発行の米 国特許第４．５９９．３７９号明細書、およびファーラー等に１９８７年７月１ ５日公告のＥＰ第２２８，８６８号明細書（それらのすべてをここに参考文献と して編入）に記載されている。

本発明の組成物は、重合体約０．１％〜約１０％、好ましくは約０．１％〜約７ ．５％、最も好ましくは約０．１％〜約５％を含む。

一般に、これらの重合体は、陽イオン（通常第四級化）窒素部分を含有する高分 子量物質である。これらの重合体は、一般式　（Ａ）　１　（Ｂ）ｍ　（Ｃ）　 ｎ（式中、（Ａ）はジアルキルアミノアルキルアクリレート単量体またはその第 四級アンモニウムまたは酸付加塩であり、（Ｂ）はジアルキルアミノアルキルメ タクリレート単量体またはその第四級アンモニウムまたは酸付加塩であり、（Ｃ ）１個の炭素−炭素二重結合を有する単量体であり、ｌは０以上の整数であり、 ｍは１以上の整数であり、ｎは０以上の整数である）によって特徴づけることが できる。

（Ｃ）単量体は、常用されている単量体のいずれからも選ぶことができる。これ らの単量体の非限定例としては、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレ ン、エイコセン、無水マレイン酸、アクリルアミド、メタクリロアミド、マレイ ン酸、アクロレイン、シクロヘキセン、エチルビニルエーテル、およびメチルビ ニルエーテルが挙げられる。本発明の陽イオン重合体においては、（Ｃ）は、好 ましくはアクリルアミドである。

高度に好ましい態様においては、これらの重合体は、架橋剤も含有し、架橋剤は 最も典型的には１個以上の不飽和官能基を含有する物質である。換言すれば、こ れらの架橋重合体は、（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）単量体単位に加えて架橋剤 も明白に包含しようとする。好適な架橋剤の非限定例としては、メチレンビスア クリルアミド、ジアリルジアルキルアンモニウムハライド、多価アルコールのポ リアルケニルポリエーテル、アリルアクリレート、ビニルオキシアルキルアクリ レート、および多官能ビニリデンからなる群から選ばれるものが挙げられる。こ こで有用な架橋剤の特定例としては、メチレンビスアクリルアミド、エチレング リコールジー（メタ）アクリレート、ジー（メタ）アクリルアミド、シアノメチ ルアクリレート、ビニルオキシエチルアクリレート、ビニルオキシエチルメタク リレート、アリルペンタエリトリトール、トリメチロールプロパンジアリルエー テル、アリルスクロース、ブタジェン、イソプレン、ジビニルベンゼン、ジビニ ルナフタレン、エチルビニルエーテル、メチルビニルエーテル、およびアリルア クリレートからなる群から選ばれるものが挙げられる。他の架橋剤としては、ホ ルムアルデヒドおよびグリオキサールが挙げられる。メチルビスアクリルアミド が、架橋剤としてここで使用するのに好ましい。

架橋剤が存在する時には、広く変化する量は、最終重合体に望まれる性質、例え ば、粘度付与効果に応じて使用できる。理論によって限定せずに、架橋剤のこれ らの陽イオン重合体への配合は、電解質の存在下で糸曳性、粘度破壊などの悪影 響なしに、より有効な粘度付与剤である物質を与えると推測される。架橋剤は、 存在する時には、重量／重量基準で重合体の全量の約ｌｐｐｍ〜約１１０００ｐ ｐ、好ましくは約５ｐｐｍ〜約７５０１）　ｐｍ　ｓより好ましくは約２５ｐｐ ｍ〜約５００ｐｐｍ。

一層好ましくは約１１００ｐｐ〜約５００ｐｐｍｓ最も好ましくは約２５０ｐｐ ｍ〜約５００ｐｐｍを占めることができる。

１群の態様においては、これらの陽イオン重合体は、重合が停止するまで開始剤 （通常レドックスまたは熱）の存在下で単量体約２０〜約６０重量％、一般に約 ２５〜約４０重量％を含有する溶液の重合を一般に必要とする方法から製造する 。温度は、一般に、低温、例えば、０〜９５℃で出発する。重合は、非水性液体 、例えば、鉱油など中の単量体の水相の逆相分散液を調製することによって行う ことができる。

重合体がアクリルアミドを含有する時には、アクリルアミドとジアルキルアミノ アルキルアクリレートとジアルキルアミノアルキルメタクリレートとの合計モル 量に対してのアクリルアミドのモル割合は、一般に、約２０％〜約９９％である 。好ましくは、アクリルアミドの量は、少なくとも５０％、しばしば少なくとも ６０％〜約９５％以下である。ここで重合体を説明するすべての％は、特に断ら ない限り、モル％である。

単量体へが存在する場合には、この方法で使用する単量体Ａ：単量体Ｂの比率、 およびこのように最終重合体中の基ＡおよびＢの比率は、モル基準で、好ましく は約８０：２０から約２０：８０である。１つの種類の方法においては、比率は 、約５＝９５から５０：５０であり、即ち、陽イオン単量体は主としてメタクリ レートである。

これらの方法においては、比率は、一般に、約２５＝７５から約５＝９５の範囲 内で達成すべきである。

別の種類の方法においては、比率Ａ：Ｂは、約５０：５０から約８５　：１５で あり、陽イオン単量体は主としてアクリレートである。好ましくは、比率Ａ：Ｂ は、約６０４０から８５　：１５、最も好ましくは約７５：２５から８５　：１ ５である。

単量体Ａが存在せず且つ単量体Ｂ：単量体Ｃの比率が約３０・７０から約７０： ３０、好ましくは約４０二６０から約６０：４０、最も好ましくは約４５：５５ から約５５：４５である場合が、好ましい。

重合は、好ましくは、重合体が水溶性であり且つ高分子量、一般に約百万、例え ば、三千万までを有するような既知の条件下で行う。２５℃のモル塩化ナトリウ ム溶液で測定した固有粘度は、一般に、６より大きく、例えば、８〜１４である 。

ここで有用な陽イオン重合体は、−殻構造（Ａ）　１　（Ｂ）　ｍ（Ｃ）　ｎ（ 式中、ｌは０であり、（Ｂ）は第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートで あり、（Ｂ）：　（Ｃ）の比率は約４５：５５から約５５：４５であり、任意の 架橋剤はメチレンビスアクリルアミドである）に合致するものである。提案され たＣＴＦＡ呼称［ポリクォータニウム（ＰｏｌｙＢｔｔｔｔｎｉｕｍ）　３２　 （および）鉱油」を有するこの重合体は、アライド・コロイズ・リミテッド（バ ージアニ州ノルフォーク）からサルケア（Ｓｘｌｃｔ＋ｅ）　Ｓ　Ｃ９２として 市販されている。　”或いは、別の群の好ましい態様においては、これらの陽イ オン重合体は、アクリルアミド単量体を含有せず、即ち、ｎは０である。これら の重合体においては、（Ａ）および（Ｂ）単量体成分は、上記の通りである。特 に好ましい群のこれらのアクリルアミドを含有しない重合体は、ｌも０であるも のである。この場合には、重合体は、本質上、ジアルキルアミノアルキルメタク リレート単量体またはその第四級アンモニウムまたは酸付加塩の単独重合体であ る。これらのジアルキルアミノアルキルメタクリレート共重合体および単独重合 体は、好ましくは、上記のような架橋剤を含有する。

ここで有用な陽イオン単独重合体は、−殻構造（Ａ）　（Ｂ）　（Ｃ）　（式中 、１が０であり、（Ｂ）ｌ　ｍ　ｎ がメチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートであり、ｎが０であり且 つ架橋剤がメチレンビスアクリルアミドである）に合致するものである。この重 合体は、最近ＣＴＦＡ呼称［ポリクォータニウム３７（および）鉱油（および） ＰＰＧ−１ｈリデセト−６」が与えられ、ここで架橋メチル第四級化ジメチルア ミノエチルメタクリレートおよび鉱油と称するであろう。この重合体は、アライ ド・コロイズ・リミテッド（バージアニ州ノルフォーク）からサルケア５Ｃ９５ として市販されている。

非イオン界面活性剤 本発明の組成物は、成る非イオン界面活性剤的０．０５％〜約１０％、好ましく は約０．０５％〜約５％、より好ましくは約０．０５％〜約２％、最も好ましく は約０，２５％〜約１％も含有する。ここで有用な非イオン界面活性剤としては 、ＨＬＢ約６〜約１８、好ましくは約８〜約１８、より好ましくは約１０〜約１ ８を有する周知の非イオン界面活性剤のいずれも挙げられる。

これらの非イオン界面活性剤は、ここで「高ＨＬＢ非イオン界面活性剤」と呼ば れ、後述のようなＨＬＢ値６未満を有する界面活性剤を包含しない。

略称ｒＨＬＢＪは、親水性親油性バランスを意味する。

ＨＬＢシステムは、技術上周知であり且つｒＨＬＢシステム、乳化剤選択への時 間節約ガイドＪ　（ｔｃＩアメリカズ・インコーホレーテッド、１９８４年８月 ）（ここに参考文献として編入）に詳述されている。

エトキシ化またはプロポキシ化（好ましくはエトキシ化）アルコールおよびエト キシ化またはプロポキシ化アルキルフェノールが、これらの高ＨＬＢ非イオン界 面活性剤を代表しており、アルコール誘導体が好ましい。一般に、これらのアル コール誘導体は、Ｃ８〜２２、好ましくはＣ１ｏ〜２Ｇ’より好ましくはＣ１２ 〜２ｏ範囲内の直鎖または分枝鎖アルキル基を含有し且つ一般に約６〜約３０個 、好ましくは約６〜約２５個のエチレンオキシドまたはプロピレンオキシド基を 含有する。これらのエトキシ化およびプロポキシ化アルコールのうち、エトキシ 化誘導体が最も好ましい。

ラウリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアル コール、イソステアリルアルコ−ル よびそれらの混合物に由来するポリエチレンオキシドエーテルが、ここで使用す るのに好ましい。ＣＴＦＡ呼称によりセテトー１０として既知のポリオキシエチ レン１０セチルエーテル、ＣＴＦＡ呼称によりステアレト−２１として既知のポ リオキシエチレン（２１）ステアＩＪルエーテル、ココナツアルキルポリエトキ シレート（６．５）、デシルポリエトキシレート（６）、およびそれらの混合物 が、ここで使用するのに最も好まし０。

セテトー１０、ステアレト−２１、およびそれらの混合物が、ここで使用するの に最も好ましく１。

本組成物用の上記種類の好適な非イオン界面活性剤の詳細なリストは、コリンズ に１９８５年１２月１０日１こ発行の米国特許第４．５５７，８５３号明細書（ ここ１こ参考文献として編入）で見出すことができる。このような界面活性剤の 商業的源は、マ・ツカチェオンのＥｌｌｔｉＬＳＩＦＩＥＲＳ　ＡＮＤ　ＤＥＴ ＥＲＧＥＮＴＳ，ノース・アメリカン編、１９８４、マツ力チエオン・ディビジ ョン、ＭＣパブリッシング・カンパニー（ここに参考文献として編入）で見出す ことができる。

「低ＨＬＢ非イオン界面活性剤」と上記したＨＬＢ約１〜約６以下を有する少な くとも１種の他の非イオン界面活性剤との組み合わせで上記高ＨＬＢ非イオン界 面活性剤の少なくとも１種を含有する組成物が、ここで使用するのに特に好まし い。これらの低ＨＬＢ非イオン界面活性剤は、上記高ＨＬＢ非イオン界面活性剤 を包含しない。理論によって限定せずに、高ＨＬＢ非イオン界面活性剤と低ＨＬ Ｂ非イオン界面活性剤とのこの組み合わせは、高められた乳化安定性を示す組成 物を与えると推測される。

低ＨＬＢ非イオン界面活性剤を高ＨＬＢ非イオン界面活性剤と併用するこれらの 組成物においては、低ＨＬＢ非イオン界面活性剤は、組成物の約０．０１％〜約 ５％、好ましくは約０．０１％〜約１％、より好ましくは約０、０２５％〜約０ ．５％を占める。

エトキシ化アルコールがこれらの低ＨＬＢ非イオン界面活性剤を代表しており、 アルコール誘導体が好ましい。

一般に、これらのアルコール誘導体は、Ｃ　％好ま８〜２２ しくはＣ１ｏ〜２０’より好ましくはＣ　範囲内の直鎖１２〜２０ または分枝鎖アルキル基を含有し且つ一般に１分子当たり約１〜約５個のエチレ ンオキシド基を含有する。

ここで有用なこれらの低ＨＬＢ非イオン界面活性剤の若干の非限定例としては、 エチレンオキシド１モルでエトキシ化されたステアリン酸（即ち、ステアレト− １（ｓｆ！ｘｕｊｈ　−１）　）　、ステアレト−２、ステアレト−３、ステア レト−４、ステアレト−５、セテトー１　（ｃｅｔｅｔｈ−１）、セテトー２、 セテトー３、セテトー４、セテトー５、ラウレト−１、ラウレト−２、ラウレト −３、ラウレト−４、ラウレト−５、エチレンオキシド１モルでエトキシ化され たオレイン酸（即ち、オレトー１）、オレトー２、オレトー３、オレトー４、オ レトー５、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい低ＨＬＢ非イオン界面 活性剤は、ステアレト−１、ステアレト−２、ステアレト−３、セテトー１、セ テトー２、セテトー３、ラウレト−１、ラウレト−２、ラウレト−３、オレトー １、オレトー２、オレトー３、およびそれらの混合物である。ステアレト−２、 セテトー２、ラウレト−２、オレトー２、およびそれらの混合物が、より好まし い。ＩＣＩアメリカズからブリジ（Ｂ＋ｉｊ）　７２として市販されているステ アレト−２が、最も好ましい。

低ＨＬＢ界面活性剤の詳細なリストは、マツカチェオンのＥＭＵＬＳＩＦＩＥＲ Ｓ　ＡＮＤ　ＤＥＴＥＲＧＥＮＴＳ、ノース・アメリカン編、１９８４、マツカ チェオン・ディビジョン、ＭＣパブリッシング・カンパニー（既にここに参考文 献とじて編入）で見出すことができる。

低ＨＬＢ非イオン界面活性剤をここで高ＨＬＢ界面活性剤と併用する時には、ス テアレト−２とセテトー１０および／またはステアレト−２１との組み合わせが 特に好ましいことが見出された。

水不混和性可溶化助剤　本発明の組成物は、好ましくは、ここで有用な有効成分 用水不混和性可溶化助剤的０．１％〜約２５％、より好ましくは約０．１％〜約 １５％、最も好ましくは約６％〜約１０％を含む。水不混和性とは、物質が２５ ℃の水１００ｇ当たり１ｇ未滴の水中溶解度を有することを意味する。理論によ って限定せずに、これらの物質は、組成物の安定性を改善し並びに潤い付与上の 利益を与える。特に、２種のこれらの水不混和性可溶化助剤、アルコキシ化エー テル、およびポリアルキレンオキシド重合体または共重合体が、ここで特に有用 である。ここで有用なアルコキシ化エーテル（式中、Ｒは直鎖または分枝鎖Ｃ− Ｃ、好ましくは１　１ｇ ０１〜Ｃ５、最も好ましくはＣ□〜ｃ４であり、Ｘはメチルまたはエチルであり 、ｎは約５〜約２０．好ましくは約８〜約１６、より好ましくは約１０〜約１６ の平均値を有する） を有する。ここで使用するのに好ましい化合物は、ポリオキシプロピレンブチル エーテル（即ち、ＲはＣ４）である。これらの化合物は、ＰＰＧブチルエーテル としても既知である。これらのブチルエーテル誘導体のうち好ましい化合物は、 ＰＰＧ−１４ブチルエーテル（即ち、構造に組み込まれた約１４個のプロピレン オキシド単位を有するブチルエーテル）である。ＰＰＧ−１４ブチルエーテルは 、ユニオン・カーバイドからフルイツト（Ｆｌｕｉｄ）ＡＰとして入手できる。

或いは、別の好ましい化合物は、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル（即ち、構造 に組み込まれた約１５個のプロピレンオキシド単位を有するステアリルエーテル ）である。ＰＰＧ−１５ステアリルエーテルは、ＩＣＩアメリカズからアルラモ ル（＾＋ｌｘｍｏｌ）　Ｓ　３およびＳ７として入手できる。

ここで有用なポリアルキレンオキシド重合体または共重合体としては、水不混和 性要件が満たされるならば、ポリプロピレンオキシド、ポリブチレンオキシド、 混合ポリエチレンオキシド／プロピレンオキシド、混合ポリエチレンオキシド／ ′ポリブチレンオキシドなどが挙げられる。これらの重合体の非限定例としては 、ＰＰＧ−９、ＰＰＧ−１５、ＰＰＧ−１７、ＰＰＧ−２０、ＰＰＧ−２６、Ｐ ＰＧ−３０、ＰＰＧ−３４、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合 体（共重合体は平均３個のエチレンオキシド単位および平均２０個のプロピレン オキシド単位を有する）、およびプロピレンオキシドとブチレンオキシドとの共 重合体（共重合体は平均１０個のプロピレンオキシド単位および平均５個のブチ レンオキシド単位を有する）が挙げられる。

他の態様においては、水不混和性可溶化助剤としては、上記化学式（式中、Ｒは １個以上の遊離ヒドロキシル基を有する直鎖または分枝鎖Ｃ−０８部分であり、 この部分は対応アルコールから誘導できる）のものが挙げられる。これらのＣ１ 〜０８部分の非限定例としては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレン グリコール、ヘキシレングリコール、１，２．６−ヘキサンドリオールなどに由 来するものが挙げられる。

ビヒクル　本発明の組成物は、製薬上許容可能な担体（またはビヒクル）成分と 併用される。ここで使用する「製薬上許容可能な担体成分」なる用語は、ヒトま たは下等動物への投与に好適である相容性固体または液体充填剤希釈剤を意味す る。ここで使用する「相容性」なる用語は、通常の使用状況下で本発明の組成物 の医薬効能を実質上減少するであろう相互作用がないような方法で、成分が本発 明の組成物の薬物化合物および他の成分と混合することができることを意味する 。

製薬上許容可能な担体成分は、勿論、治療すべきヒトまたは下等動物への投与に 好適にさせるのに十分な程高い純度および十分に低い毒性を有していなければな らな製薬上許容可能な担体成分として役立つことができる物質の若干の例は、グ リセロール、エタノール、水、酸化防止剤、界面活性剤、キレート化剤、防腐剤 、増粘剤、抗細菌剤、並びに医薬処方物で使用する他の無毒性相客性物質である 。

これらの組成物は、１種以上の追加の保湿剤／モイスチャライザーも含有でき、 それらの多くは有効成分としても有用であることがある。各種の保湿剤／モイス チャライザーは、使用でき且つ約０．５％〜約３０％、より好ましくは約２％〜 約８％、最も好ましくは約３％〜約５％の量で存在できる。これらの物質として は、ソルビトール、グリセリン、ヘキサントリオール、ヘキシレングリコールな どのポリヒドロキシアルコール；糖およびデンプン；糖誘導体およびデンプン誘 導体（例えば、アルコキシ化グルコース）；Ｄ−パンテノールおよびその誘導体 ：ヒアルロン酸；ラクトアミドモノエタノールアミン；アセトアミドモノエタノ ールアミン；およびそれらの混合物が挙げられる。他の有用な保湿剤としては、 グリセリンのプロピレンオキシドエーテル、好ましくはグリセリン１モル当たり 約４モル以下のプロピレンオキシドを有するものが挙げられる。グリセリンのこ れらのプロピレンオキシドエーテルの有用な例は、オル等に１９９０年１２月１ １日発行の米国特許第４，９７６゜９５３号明細書（ここに参考文献として編入 ）に詳述されている。

本発明の組成物で使用するのに好ましい保湿剤／モイスチャライザーは、Ｃ３〜 Ｃ６ジオールおよびトリオールである。トリオール、グリセリンが、特に好まし い。

また、本発明の組成物は、場合によって、少なくとも１種のエモリエントを含む ことができる。好適なエモリエントの例としては、限定せずに、揮発性および不 揮発性シリコーン油、高分枝炭化水素、およびそれらの混合物が挙げられる。本 発明で有用なエモリエントは、デックナー等に１９９０年４月２４日発行の米国 特許第４゜９１９．９３４号明細書（全部ここに参考文献として編入）に更に記 載されている。

エモリエントは、典型的には、合計で、本発明の組成物の約１〜約５０重量％、 好ましくは約１〜約２５重量％、より好ましくは約１〜約１０重量％を占めるこ とができる。

また、本発明の組成物は、組成物の物理的効果および／または治療効果を修正す る製薬上許容可能な任意成分を含有してもよい。このような任意成分としては、 例えば、追加の溶媒、ゲル化剤、芳香剤、防腐剤、抗細菌剤、増粘剤（例えば、 セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの脂肪アルコール）、および安定 剤が挙げてもよい。しかしながら、このような任意物質は、薬物有効成分の経皮 送達を不当に妨害してはならない。本発明の組成物で有用な任意成分は、下記の 特許文献（ここに参考文献として編入）に記載されている＋、１９８２年１月１ ３年分４１３日公告ト等の欧州特許公告第４３．７３８号明細書および１９８５ 年１１月１２日発行のクーノく−等の米国特許第４．５５２，８７２号明細書。

本発明の最も好ましい組成物は、クリームおよびローションである。

別の任意の物質は、溶媒または補助溶媒物質である。

本発明の最も好ましい組成物は、ｐＨ約５以下、好ましくは約４以下、最も好ま しくは約３以下を有する。理論によって限定せずに、処方物のｐＨは、有効成分 の送達およびアベイラビリティ−で重要な因子であることがある。例えば、有効 成分サリチル酸の場合には、特定のマトリックスにおけるそのｐＫ　より高いｐ Ｈ値においでは、サリチル酸は、主としてイオン化形で存在するであろうし且つ 皮膚に容易には浸透しないであろう。このように、酸性処方範囲は、イオン化を 抑え且つ角質層への浸透を高めるためにサリチル酸組成物の場合に好ましい。

各種の酸、塩基、緩衝剤、および金属イオン封鎖剤は、本発明で有用な組成物の ｐＨおよびイオン強度を調整し且つ／または維持するために利用できる。ｐＨお よびイオン強度を調整し且つ／または維持するのに有用な物質としでは、炭酸ナ トリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、酢酸ナトリウム、リ ン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム 、重炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡ二ナトリウム 、ＥＤＴＡ四ナトサナトリウム挙げられる。

本発明の特定の態様を説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、こ こに開示の組成物への各種の変更および修正を施すことができることは当業者に 自明であろう。添付請求の範囲において、本発明の範囲内であるすべてのこのよ うな修正をカバーしようとする。

試験法 薬物の経皮浸透は、好都合には、後述の装置および方法を使用して各種のビヒク ルから測定し且つ比較する。

全厚で切り取られたヒトのももの皮膚は、すべてのヘアを刈り取り且つ皮膚を洗 浄した後に死体から得る。次いで、皮膚試料を１０％グリセリンに入れ、凍結状 態で保存する。グリセリンは、角質化細胞および／または細胞間脂質マトリック スを場合によって損傷することがある氷結晶の形成を防止する。迅速な解凍後、 皮膚を１％抗細菌剤−抗真菌剤溶液を有するバンクバランス塩溶液中で２４時間 コンディショニングする。次いで、皮膚を蒸留水で洗浄する。単一皮膚ドナーを 各実験に使用し、使用するための個々のセクションを角質層の一体性に基づいて 選ぶ（目視測定）。メスを使用して、所定のエリアを１ｃｄに切断する。

温度調整攪拌モジュールに入れられたガラス拡散セルを使用して、試験を行う。

皮膚セクションをセルに装着し、レセプター相を加える。レセプター相は、ハン グバランス塩溶液５０％（１％抗細菌剤−抗真菌剤溶液を含めて）およびエタノ ール５０％である。各拡散セルは、露出面積０．７９ａｌおよびレセプター容量 ５ｍｌを有する。

無限の投与条件を保証するのに十分な処方物を皮膚の表面に適用しく７５０μＩ ）、拡散セルをプラスチックラップまたはパラフィルムで覆って製品蒸発を防止 する。

各試料採取時間に、レセプター相を薬物含量の分析のために除去する。レセプタ ー相を各試料採取時間に補充してシンク（ｓｉｎｋ）条件を維持する。好ましく は、３〜６回の反復実験を行い、試料採取間隔は１．２．４および６時間で生ず る。

浸透速度（フラックス）を１時間と６時間との間の５時間間隔時に１時間当たり の皮膚の測定面積を浸透する薬物の量と決定する。一般に、定常状態に１時間前 に達する。浸透速度を通常薬物μｇ／皮膚ａｔ／時間と表現する。

下記の例は、本発明の範囲内の態様を更に説明し且つ実証する。多くの変更が本 発明の精神および範囲から逸脱せずに可能であるので、例は、単に例示の目的で 与えられ且つ本発明の限定と解釈すべきではない。

成分を化学名またはＣＴＦＡ名によって同定する。

抗座癒組成物は、通常の混合テクノロジーを使用して下記の成分を合わせること によって調製する。

璧　（％Ｗ／Ｗ） 精製水　適量（１０Ｇとする） ＰＰＧ−１４ブチルエーテル８．０ ポリクォーターニウム−３２および鉱油１２．５ポリオキシエチレンｌＯセチル エーテル　０．７５サリチル酸　２．０ ステアリルアルコール　ｏ、７５ セチルアルコール　ｏ、７５ ５ｃｓジメチル流体８５％／ジメチコノール１５％２０．５デンプンオクテニル コハク酸アルミニウム　０．５１アライド・コロイズ（バージニア州すフォーク ）から入手できるサルケア５Ｃ９２ ２ダウ・コーニングから入手できるダウＱ２−１４０３フルイツト ＰＰＧ−１４ブチルエーテル、サリチル酸、ポリオキシエチレン１０セチルエー テルおよびロウを合わせ、ロウが溶融するまで加熱しく例えば、約７５℃まで） 、３個のブレードパドルプロップを有するライトニンのミキサーを使用して低速 （１００ｒｐｍ）で混合する。水をこの混合物に加える。中位の速度（３００ｒ ｐｍ）で混合しながら、ポリクォーターニウム−３２および鉱油を混合物に加え る。得られたクリームを均一になるまで中位の速度で混合する。

組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収 特性と一緒に、低い皮膚刺激を有するサリチル酸有効成分の皮膚浸透並びに改善 された皮膚感および残渣特性を示す。

或いは、上記組成物は、ポリクォーターニウム−３２および鉱油の代わりにアラ イド・コロイズ（バージニア州すフォーク）からサルケア５Ｃ９５として入手で きる架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油〔即ち 、ポリクォーターニウム３７（および）鉱油（および）ＰＰＧ−１トリデセトー ６〕を使用することによって調製する。

例■ 抗座癒および／または鎮痛薬組成物は、例Ｉで上記のような通常の混合技術を利 用して下記の成分を合わせることによって調製する。

成分　（％Ｗ／Ｗ） 精製水　適量（１００とする） イブプロフェン　２．０ ポリクォーターニウム−３２および鉱油１４．０ポリオキシエチレン１０セチル エーテル　０．７５ステアリルアルコール　０．７５ セチルアルコール　０，７５ ５ｃｓジメチル流体８５％／ジメチコノール１５％２０．５デンプンオクテニル コハク酸アルミニウム　０．５１アライド・コロイズ（バージニア州すフォーク ）から入手できるサルケア５Ｃ９２ ２ダウ・コーニングから入手できるダウＱ２−１４０３フルイツト 組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収 特性と一緒に、イブプロフェン有効成分の皮膚浸透並びに改善された皮膚感およ び残渣特性を示す。

或いは、上記組成物は、ポリクォーターニウム−３２および鉱油の代わりにアラ イド・コロイズ（バージニア州すフォーク）からサルケア５Ｃ９５として入手で きる架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレート（および）鉱油〔 即ち、ポリクォーターニウム３７（および）鉱油（および）ＰＰＧ−１トリデセ トー６〕を使用することによって調製する。

例■ 抗痙癒クリームは、通常の混合テクノロジーを使用して下記の成分を合わせるこ とによって調製する。

戯　（％Ｗ／Ｗ） 精製水　適量（１００とする） ＰＰＧ−１４ブチルエーテル　８．０ 架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクｌルートおよび鉱油１１．５ス テアレト−２１０，５０ サリチル酸　２．０ ステアリルアルコール　１，５ セチルアルコール　１．５ ５ｃｓジメチル流体８５％／ジメチコノール１５％２０．５ジメチコン２００　 ０．６ グリセリン　３．０ クエン酸　０．７ クエン酸ナトリウム　０．３ １アライド・コロイズ（バージニア州すフォーク）から入手できるサルケア５Ｃ ９５ ２ダウ・コーニングから入手できるダウＱ２−１４０３フルイツト 容器において、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ステアレト−２１、 およびジンチコン２００を７０℃に加熱する。別の容器において、ＰＰＧ−１４ ブチルエーテルおよびサリチル酸を合わせ、７０℃に加熱してサリチル酸を溶解 する。次いで、このサリチル酸溶液を攪拌下にセチルアルコール混合物に加える 。次いで、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレート重合体を攪 拌下にセチルアルコール混合物に加える。

別個の容器において、水、グリセリン、クエン酸、およびクエン酸ナトリウムを 合わせ、攪拌下に７０℃に加熱する。次いで、混合しながら、セチルアルコール 混合物を水混合物に加えて乳濁液を調製する。最後に、混合しながら、ジメチル 流体／ジメチコン混合物を加え、次いで、混合しながら、混合物を室温に冷却す る。

得られたクリーム組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込 み特性および吸収特性と一緒に、低い皮膚刺激を有するサリチル酸有効成分の皮 膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性を示す。

或いは、上記組成物は、メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートお よび鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州すフォーク）からサルケ ア５Ｃ９２として入手できるポリクォーターニウム−３２および鉱油〔即ち、ポ リクォーターニウム３７（および）鉱油（および）ＰＰＧ−１トリデセトー６〕 を使用することによって調製する。

毀■ 皮膚科学的障害用角質溶解組成物は、例工で上記のような通常の混合技術を利用 して下記の成分を合わせることによって調製する。

璧　（％Ｗ／Ｗ） 水　適量（１００とする） 尿素　１０．０ ポｌＪクォーターニウム−３２および鉱油１４．Ｑポリオキシエチレン１０セチ ルエーテル　０．７５ステアリルアルコール　０．７５ セチルアルコール　０．７５ ５ｃｓジメチル流体８５％／ジメチコノール１５％２０．５デンプンオクテニル コハク酸アルミニウム　０．５１アライド・コロイズ（バージニア州すフォーク ）から入手できるサルケア５Ｃ９２ ２ダウ・コーニングから入手できるダウＱ２−１４０３フルイツト 組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収 特性と一緒に、尿素有効成分の皮膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性 を示す。

或いは、上記組成物は、ポリクォーターニウム−３２および鉱油の代わりにアラ イド・コロイズ（）＜−ジニア州すフォーク）からサルケア５Ｃ９５として入手 できる架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油〔即 ち、ポリクォーターニウム３７（および）鉱油（および）ＰＰＧ−１トリデセト ー６〕を使用することによって調製する。

例Ｖ サンレス日焼は用組成物は、例■で上記のような通常の混合技術を利用して下記 の成分を合わせることによって調製する。

成分　（％Ｗ／Ｗ） 水　適量（１００とする） ポリクォーターニウム−３２および鉱油１３．０ジヒドロキシアセトン　３．０ グリセリン　２．０ ポリオキシエチレンｌＯセチルエーテル　０．７５ステアリルアルコール　０゜ ７５ セチルアルコール　０．７５ ５ｃｓジメチル流体８５％／ジメチコノール１５％２０．５デンプンオクテニル コハク酸アルミニウム　０．５１アライド・コロイズ（バージニア州すフォーク ）から入手できるサルケア５Ｃ９２ ２ダウ・コーニングから入手できるダウＱ２−１４０３フルイツト 組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収 特性と一緒に、ジヒドロキシアセトンの改善された皮膚浸透並びに改善された皮 膚感および残渣特性を示す。

或いは、上記組成物は、ポリクォーターニウム−３２および鉱油の代わりにアラ イド・コロイズ（バージニア州すフォーク）からサルケア５Ｃ９５として入手で きる架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油〔即ち 、ポリクォーターニウム３７（および）鉱油（および）ＰＰＧ−１トリデセトー ６〕を使用することによって調製する。

例■ 日焼は止め剤も含有するサンレス日焼は用組成物は、例■で上記のような通常の 混合技術を利用して下記の成分を合わせることによって調製する。

成分　（％Ｗ／Ｗ） ＝７−− 水　適量（１００とする） ポリクォーターニウム−３２および鉱油１３．Ｏジヒドロキシアセトン　３．０ メトキシケイ皮酸オクチル　７．５ サリチル酸オクチル　１．０ グリセリン　２．０ ポリオキシエチレン１０セチルエーテル　０．７５ステアリルアルコール　０． ７５ セチルアルコール　０．７５ ５ｃｓジメチル流体８５％／ジメチコノール１５％２０，５デンプンオクテニル コハク酸アルミニウム　０．５１アライド・コロイズ（バージニア州すフォーク ）から入手できるサルケア５Ｃ９２ ２ダウ・コーニングから入手できるダウＱ２−１４０３フルイツト 組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収 特性と一緒に、ジヒドロキシアセトンの改善された皮膚浸透並びに改善された皮 膚感および残渣特性を示す。この組成物は、紫外線の悪影響に対する保護も与え る。

或いは、上記組成物は、ポリクォーターニウム−３２および鉱油の代わりにアラ イド・コロイズ（バージニア州すフォーク）からサルケア５Ｃ９５として入手で きる架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油〔即ち 、ポリクォーターニウム３７（および）鉱油（および）ＰＰＧ−１４リデセト− ６〕を使用することによって調製する。

例■ 抗痙癒ローションは、通常の混合テクノロジーを使用して下記の成分を合わせる ことによって調製する。

成分　（％Ｗ／Ｗ） 精製水　適量（１００とする） ＥＤＴＡ四ナトＩＪ　ラム０．０２ 油相 Ｐ　Ｐ　Ｇ−１４フｆ）’ｖエーテル８．０サリチル酸　２．０ 架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタク１ルートおよび鉱油Ｉ１．５芳 香剤　０．０８ シクロメチコン（および）ジンチコノール３０．Ｓｆｌ入手できるサルケア５Ｃ ９５Ｃ即ち、ポリクォーターニウム３７（および）鉱油（および）ＰＰＧ−１） リデセト　−　６　〕 一ダウ・コーニングから入手できるダウ・コーニング２００　／　３５０センチ ストーク ３ダウ・コーニングから入手できるダウＱ２−１４０１フルイツト 適当な容器において、水相成分を合わせ、攪拌下に約７５℃に加熱する。別個の 容器において、油相成分を合わせ、攪拌下に約７５℃に加熱する。次いで、油層 を攪拌下に水相に加えて乳濁液を調製する。混合物を約４０℃に冷却する時に、 攪拌を続ける。芳香剤成分を加え、混合物を攪拌下に室温に冷却する。

組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収 特性と一緒に、低い皮膚刺激を有するサリチル酸有効成分の皮膚浸透並びに改善 された皮膚感および残渣特性を示す。

別の製法においては、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレート および鉱油を油相に加えないが、代わりに乳濁液が調製すると共にその後に約４ ０℃に冷却した後に加える。

或いは、上記組成物は、架橋メチル第四級化ジメチルアミンエチルメタクリレー トおよび鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州すフォーク）からサ ルケア５Ｃ９２として入手できるポリクォーターニウム−３２および鉱油を使用 することによって調製する。

例■ 抗座癒クリームは、通常の混合テクノロジーを使用して下記の成分を合わせるこ とによって調製する。

成分　（％Ｗ／Ｗ） 精製水　適量（１００とする） グリセリン　３．０ トリエタノールアミン　０，１５ ＥＤＴＡ四ナトリウム　０．０２ 油相 ＰＰＧ−１４ブチルエーテル　８、Ｏ サリチル酸　２．０ 架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタク１ルートおよび鉱油１１．５セ チルアルコール　１．５０ ステアリルアルコール　１，５０ ジメチコン２０．６０ ステアレト−２１０，４５ ステアレト−２０，０５ 芳香剤相 芳香剤　０．０８ シクロメチコン（および）ジンチコノール”　０．５０１アライド・コロイズ（ バージニア州すフォーク）から入手できるサルケア５Ｃ９５（即ち、ポリクォー ターニウム３７（および）鉱油（および）ＰＰＧ−１トリデセト　−　６　〕 ２ダウ・コーニングから入手できるダウ・コーニング２００／３５０センチスト ーク ３ダウ・コーニングから入手できるダウＱ２−１４０１フルイツト 適当な容器において、水相成分を合わせ、攪拌下に約７５℃に加熱する。別個の 容器において、油相成分を合わせ、攪拌下に約７５℃に加熱する。次いで、油層 を攪拌下に水相に加えて乳濁液を調製する。混合物を約４０℃に冷却する時に、 攪拌を続ける。芳香剤成分を加え、混合物を攪拌下に室温に冷却する。

組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収 特性と一緒に、低い皮膚刺激を有するサリチル酸有効成分の皮膚浸透並びに改善 された皮膚感および残漬特性を示す。

別の製法においては、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレート および鉱油を油相に加えないが、代わりに乳濁液が調製すると共にその後に約４ ０℃に冷却した後に加える。

或いは、上記組成物は、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレー トおよび鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州すフォーク）からサ ルケア５Ｃ９２として入手できるポリクォーターニウム−３２および鉱油を使用 することによって調製する。

例■ サリチル酸含有クリームは、通常の混合テクノロジー精製水　適量（１００とす る） グリセリン　３．０ トリエタノールアミン　０．１５ ＥＤＴＡ四ナトリウム　０．０２ 油相 ＰＰＧ−１４ブチルエーテル　１６，０サリチル酸　４．０ 架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油１３，０セ チルアルコール　０．７５ ステアリルアルコール　０．７５ ジメチコン”　０．６０ ステアレト−２１０，４５ ステアレト−２０，０５ 芳香剤相 芳香剤　０，０８ シクロメチコン（および）ジンチコノール３０．５０１アライド・コロイズ（バ ージニア州すフォーク）から入手できるサルケア５Ｃ９５Ｃ即ち、ポリクォータ ーニウム３７（および）鉱油（および）ＰＰＧ−１トリデセトー６〕 ２ダウ・コーニングから入手できるダウ・コーニング２００／３５０センチスト ーク ３ダウ・コーニングから入手できるダウＱ２−１４０１フルイツト 適当な容器において、水相成分を合わせ、攪拌下に約７５℃に加熱する。別個の 容器において、油相成分を合わせ、攪拌下に約７５℃に加熱する。次いで、油層 を攪拌下に水相に加えて乳濁液を調製する。混合物を約４０℃に冷却する時に、 攪拌を続ける。芳香剤成分を加え、混合物を攪拌下に室温に冷却する。

組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収 特性と一緒に、低い皮膚刺激を有するサリチル酸有効成分の皮膚浸透並びに改善 された皮膚感および残渣特性を示す。

別の製法においては、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレート および鉱油を油相に加えないが、代わりに乳濁液が調製すると共にその後に約４ ０℃に冷却した後に加える。

或いは、上記組成物は、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレー トおよび鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州すフォーク）からサ ルケア５Ｃ９２として入手できるポリクォーターニウム−３２および鉱油を使用 することによって調製する。

国際調査報告 フロントページの続き （３１）優先権主張番号　０３３，２１１（３２）優先日　１９９３年３月１８ 日（３３）優先権主張国　米国（ＵＳ） （３１）優先権主張番号　０７９，９７７（３２）優先日　１９９３年６月２５ 日（３３）優先権主張国　米国（ＵＳ） （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、ＡＵ、ＢＲ，ＣＡ、ＦＩ、ＪＰ、　ＫＲ，Ｎｏ、　ＮＺ

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）安全で有効な量の医薬有効成分；（ｂ）式（Ａ）１（Ｂ）ｍ（Ｃ）ｎ （式中、（Ａ）はジアルキルアミノアルキルァクリレート単量体またはその第四 級アンモニウムまたは酸付加塩であり、（Ｂ）はジアルキルアミノアルキルメタ クリレート単量体またはその第四級アンモニウムまたは酸付加塩であり、（Ｃ） はアクリルアミドであり、１は０以上の整数であり、ｍは１以上の整数であり、 ｎは０以上の整数である）の高分子量架橋陽イオン重合体（該重合体は架橋剤を 含有する）０．１％〜１０．０％；（ｃ）高ＨＬＢ非イオン界面活性剤０．０５ ％〜５％；および （ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１８であり、Ｘはメチルまたはエチルで あり、ｎは５〜２０の平均値を有する） のアルコキシ化エーテル０．１％〜２５％を含むことを特徴とする皮膚を通して 高められた浸透を有する局所医薬組成物。
2. ２．架橋剤がメチレンビスァクリルアミド、エチレングリコールジ−（メタ）ア クリレート、ジ−（メタ）アクリルアミド、シアノメチルアクリレート、ビニル オキシエチルアクリレート、ビニルオキシエチルメタクリレート、アリルペンタ エリトリトール、トリメチロールプロパンジアリルウーテル、アリルスクロース 、ブタジエン、イソプレン、ジビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、アリルア クリレート、およびそれらの混合物からなる群から選ばれ、好ましくはメチレン ビスアクリルアミドである、請求項１に記載の組成物。
3. ３．上記高ＨＬＢ非イオン界面活性剤が８〜２２個の炭素および６〜３０個のエ チレンオキシド基を有するエトキシ化アルコールから選ばれ、好ましくは上記高 ＨＬＢ非イオン界面活性剤がセテトー１０、ステアレトー２１、およびそれらの 混合物からなる群から選ばれ、且つ上記アルコキシ化エーテルがＰＰＧ−１４ブ チルエーテル、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、およびそれらの混合物からな る群から選ばれる、請求項２に記載の組成物。
4. ４．上記医薬有効成分が抗座瘡薬、しわ防止有効成分、皮膚萎縮防止有効成分、 非ステロイド抗炎症薬、ステロイド抗炎症薬、サンレス日焼け剤、日焼け止め剤 、創傷治癒剤、皮膚漂白または淡色化剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、止痒薬、抗 コリン作用薬、抗嘔吐および制吐薬、食欲減退薬、中枢興奮薬、抗不整脈薬、β −アドレナリン遮断薬、強心葉、抗高血圧薬、利尿薬、血管拡張薬、血管収縮薬 、仇潰瘍薬、麻酔薬、抗うっ薬、精神安定薬および鎮静薬、抗精神病薬、抗菌薬 、抗腫瘍薬、抗マラリア薬、筋弛緩薬、鎮痙薬、止しゃ薬および骨活性薬および それらの混合物からなる群から選はれ；好ましくは上記抗ヒスタミン薬がマレイ ン酸クロルフェニラミン、タンニン酸クロルフェニラミン、塩酸トリプロリジン 、シュウ酸トリプロリジン、塩酸ジフェンヒドラミン、アスコルビン酸ジフェン ヒドラミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、コハク酸ドキシラミン、マレイン酸 ピリラミン、塩酸ピリラミン、タンニン酸ピリラミン、酒石酸フェニンダミン、 塩酸プロメタジン、塩酸シプロヘプタジン、マレイン酸アザタジン、フマル酸ク レマスチン、マレイン酸カルビノキサミン、塩酸カルビノキサミン、塩酸トリペ レナミン、クエン酸トリペレナミン、マレイン酸ｄ−ロルフェニラミン、マレイ ン酸ブロムフエニルアミンおよび塩酸クロルサイクリジンおよびそれらの混合物 からなる群から選ばれ；上記鎮咳薬が臭化水素酸デキストロメトルファン、クエ ン酸カルベタペンタン、リン酸コデインおよび塩酸コデインＮ−オキシドおよび それらの混合物からなる群から選ばれ；上記抗コリン作用薬が臭化水素酸スコポ ラミン、塩酸スコポラミン、確酸アトロピン、粘液酸アトロピン、臭化水素酸ホ マトロピンおよび塩酸ホマトロピンおよびそれらの混合物からなる群から選ばれ ；上記抗嘔吐または制吐薬が塩酸シクリジン、塩酸メクリジン、塩酸クロルプロ マジンおよびマレイン酸クロルプロマジンおよびそれらの混合物からなる群から 選ばれ；上記食欲減退薬が塩酸ベンズフェタミン、塩酸フェンテルミン、塩酸ク ロルフェンテルミンおよび塩酸フェンフルラミンおよびそれらの混合物からなる 群から選ばれ；上記抗菌薬がβ−ラクタム薬、キノロン薬、シプロフロキサシン 、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、イセチオン酸ヘキ サミジン、アミカシン、トリクロサン、ドキシサイクリン、カプレオマイシン、 クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クリン ダマイシン、エタンブトール、メトロニダゾル、ペンタミジン、ゲンタマイシン 、カナマイシン、リネオマイシン、メタサイタリン、メテナミン、ミノサイタリ ン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、ト ブラマイシン、ミコナゾールおよびアマソファジン、それらの製薬上許容可能な 塩およびそれらの混合物からなる群から選ばれ；上記抗不整脈薬が塩酸プロプラ ノロール、塩酸プロカインアミド、硫酸キニジン、グルコン酸キニジンおよびそ れらの混合物からなる群から選ばれ；上記抗高血圧薬がマレイン酸エナルアプリ ル、塩酸クロニジン、塩酸ヒドララジンおよび硫酸ヒドララジンおよびそれらの 混合物からなる群から選はれ；上記麻酔薬または止痒薬が塩酸リドカイン、塩酸 ブピバカイン、塩酸クロルプロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸エチドカイン、塩 酸メピバカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジクロニンおよび塩酸ヘキシルカイン およびそれらの混合物からなる群から選ばれ；上記骨活性薬が６−アミノ−１− ヒドロキシヘキサン−１，１−ジホスホン酸、３−アミン−１−ヒドロキシ−プ ロパン−１，１−ジホスホン酸、オクタヒドロ−１−ピリジン−６，６−ジホス ホン酸、２−（２′−ピペリジニル）エタン−１，１−ジホスホン酸、２−（３ ′−ピペリジニル）エタン−１，１−ジホスホン酸、２−（２′一ピペリジニル ）−１−ヒドロキシーエタン−１，１−ジホスホン酸、２−（３′−ピペリジニ ル）−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ−（２′−（３′− メチル）−ピペリジニリデン）−アミノメタンジホスホン酸、Ｎ−（２′−（１ ′，３′−ジアジニリデン））−アミノメタンジホスホン酸、およびＮ−（２− （３−メチル−ピペリジニリデン））−アミノメタンホスホノメチルホスフィン 酸、またはそれらのエステルおよびそれらの混合物からなる群から選ばれ；上記 非ステロイド抗炎症薬がプロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、フェナミン酸誘導体 、ビフェニルカルボン酸誘導体、およびオキシカムおよびそれらの混合物からな る群から選ばれ；上記非ステロイド抗炎症薬がアスピリン、アセトアミノフェン 、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフエン、 フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピル プロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフ ェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェ ン酸、フルプロフェンおよびブクロキシン酸およびそれらの混合物からなる群か ら選ばれるプロピオン酸誘導体である、請求項３に記載の阻組成物。
5. ５．上記医薬有効成分がサリチル酸、硫黄、レゾルシノール、Ｎ−アセチルシス テイン、オクトピロックス、レチン酸およびその誘導体、過酸化ベンゾイル、エ リスロマイシン、亜鉛、テトラサイクリン、アゼライン酸およびその誘導体、フ ェノキシエタノールおよびフェノキシプロパノール、酢酸エチル、クリンダマイ シンおよびメクロサイクリン、フラビノイド、乳酸、グリコール酸、ピルビン酸 、尿素、硫酸シムノールおよびその誘導体、デオキシコレートおよびコレートお よびそれらの混合物からなる群から選ばれる抗癌瘡桑、またはグリコール酸、乳 酸、サリチル酸、およびそれらの混合物からなる群がら選ばれるしわ防止有効成 分または皮膚萎縮防止有効成分である、請求項３に記載の組成物。
6. ６．上記医薬有効成分がサリチル酸、グリコール酸、乳酸、およびそれらの混合 物からなる群から選ばれる、請求項３に記載の組成物。
7. ７．陽イオン重合体中の（Ｃ）の量が５０〜９０モル％であり；好ましくは陽イ オン重合体中の１が０であり且つ（Ｂ）：（Ｃ）の比率が４５：５５から５５： ４５であり；より好ましくは１とｎとの両方とも陽イオン重合体中で０である、 請求項５に記載の組成物。
8. ８．グリセリン３％〜５％、および揮発性シリコーン油、不揮発性シリコーン油 、高分枝炭化水素、およびそれらの混合物からなる群から選ばれるエモリエント １％〜１０％を更に含む、請求項７に記載の組成物。
9. ９．上記薬物有効成分がジヒドロキシアセトン、インドール誘導体およびそれら の誘導体からなる群から選ばれるサンレス日焼け剤であり；好ましくは上記組成 物がｐ−メトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ 安息香酸２−エチルヘキシル、ｐ−アミノ安息香酸、２−フェニルベンズイミダ ゾール−５−スルホン酸、オクトクリレン、オキシベンゾン、サリチル酸ホモメ ンチル、サリチル酸オクチル、４，４′−メトキシ−ｔ−ブチルジベンゾイルメ タン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、３−ベンジリデンショウノウ、３ −（４−メチルベンジリデン）ショウノウ、二酸化チタン、酸化亜鉛、シリカ、 酸化鉄、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる日焼け止め有効成分を更 に含む、請求項３に記載の組成物。
10. １０． （ａ）安全で有効な量の医薬有効成分；（ｂ）式（Ａ）１（Ｂ）ｍ（Ｃ）ｎ（式 中、（Ａ）はジアルキルアミノアルキルアクリレート単量体またはその第四級ア ンモニウムまたは酸付加塩であり、（Ｂ）はジアルキルアミノアルキルメタクリ レート単量体またはその第四級アンモニウムまたは酸付加塩であり、（Ｃ）はア クリルアミドであり、１は０以上の整数であり、ｍは１以上の整数であり、ｎは ０以上の整数である）の高分子量架橋陽イオン重合体（該重合体は架橋剤を含有 する）０．１％〜１０．０％；（ｃ）高ＨＬＢ非イオン界面活性剤０．０５％〜 ５％；（ｄ）低ＨＬＢ非イオン界面活性剤０．０１％〜５％；および （ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１８であり、Ｘはメチルまたはエチルで あり、ｎは５〜２０の平均値を有する） のアルコキシ化エーテル０．１％〜２５％を含むことを特徴とする皮膚を通して 高められた浸透を有する局所医薬組成物。
11. １１．架橋剤がメチレンビスァクリルアミド、エチレングリコールジ−（メタ） アクリレート、ジ−（メタ）アクリルアミド、シアノメチノレアクリレート、ビ ニルオキシエチルアクリレート、ビニルオキシエチルメタクリレート、アリルペ ンタエリトリトール、トリメチロールプロパンジアリルエーテル、アリルスクロ ース、ブタジエン、イソプレン、ジビニルペンゼン、ジビニルナフタレン、アリ ルアクリレート、およびそれらの混合物からなる群から選ばれ、好ましくは上記 架橋剤がメチレンビスアクリルアミドである、請求項１０に記載の組成物。
12. １２．上記高ＨＬＢ非イオン界面活性剤が８〜２２個の炭素および６〜３０個の エチレンオキシド基を有するエトキシ化アルコールから選ばれ、好ましくは上記 高ＨＬＢ非イオン界面活性剤がセテトー１０、ステアレトー２１、およびそれら の混合物からなる群から選ばれ、員つ上記アルコキシ化エーテルがＰＰＧ−１４ ブチルエーテル、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、およびそれらの混合物から なる群から選ばれる、請求項１１に記載の組成物。
13. １３．上記低ＨＬＢ非イオン界面活性剤が８〜２２個の炭素および１〜５個のエ チレンオキシド基を有するエトキシ化アルコールから選ばれ、好ましくは上記低 ＨＬＢ非イオン界面活性剤がステアレトー２、セチトー２、ラウレトー２、オレ トー２、およびそれらの混合物からなる群から選ばれ、且つより好ましくは上記 低ＨＬＢ非イオン界面活性剤がステアレトー２である、請求項１２に記載の組成 物。
14. １４．上記医薬有効成分が抗座瘡薬、しわ防止有効成分、皮膚萎縮防止有効成分 、非ステロイド抗炎症薬、ステロイド抗炎症薬、サンレス日焼け剤、日焼け止め 剤、創傷治癒剤、皮膚漂白または淡色化剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、止痒薬、 抗コリン作用薬、抗嘔吐および制吐薬、食欲減退薬、中枢興奮薬、抗不整脈薬、 β−アドレナリン遮断薬、強心薬、抗高血圧薬、利尿薬、血管拡張薬、血管収縮 薬、抗潰癌薬、麻酔薬、抗うつ薬、精神安定薬および鎮静薬、抗精神病薬、抗菌 薬、抗腫瘍薬、抗マラリア薬、筋弛緩薬、鎮痙薬、止しゃ薬および骨活性薬およ びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１３に記載の組成物。
15. １５．上記医薬有効成分がサリチル酸、硫黄、レゾルシノール、Ｎ−アセチルシ ステイン、オクトピロックス、レチン酸およびその誘導体、過酸化ベンゾイル、 エリスロマイシン、亜鉛、テトラサイクリン、アゼライン酸およびその誘導体、 フェノキシエタノールおよびフェノキシプロパノール、酢酸エチル、クリンダマ イシンおよびメクロサイクリン、フラビノイド、乳酸、グリコール酸、ピルビン 酸、尿素、硫酸シムノールおよびその誘導体、デオキシコレートおよびコレート およびそれらの混合物からなる群から選ばれる抗座瘡案、またはグリコール酸、 乳酸、サリチル酸、およびそれらの混合物からなる群から選ばれるしわ防止有効 成分または皮膚萎縮防止有効成分である、請求項１３に記載の組成物。
16. １６．上記医薬有効成分がサリチル酸、乳酸、グリコール酸、およびそれらの混 合物からなる群から選ばれる、請求項１３に記載の組成物。
17. １７．陽イオン重合体中の（Ｃ）の量が５０〜９０モル％であり；好ましくは陽 イオン重合体中の１が０であり且つ（Ｂ）：（Ｃ）の比率が４５：５５から５５ ：４５であり；より好ましくは１とｎとの両方とも陽イオン重合体中で０である 、請求項１３に記載の組成物。
18. １８．グリセリン３％〜５％、および揮発性シリコーン油、不揮発性シリコーン 油、高分枝炭化水素、およびそれらの混合物からなる群から選ばれるエモリエン ト１％〜１０％を更に含む、請求項１７に記載の組成物。
19. １９．上記薬物有効成分がジヒドロキシアセトン、インドール誘導体およびそれ らの誘導体からなる群から選ばれるサンレス日焼け剤であり；好ましくは上記組 成物がｐ−メトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｐ−アミ ノ安息香酸２−エチルヘキシル、ｐ−アミノ安息香酸、２−フェニルベンズイミ ダゾール−５−スルホン酸、オクトクリレン、オキシベンゾン、サリチル酸ホモ メンチル、サリチル酸オクチル、４，４′−メトキシ−ｔ−ブチルジベンゾイル メタン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、３−ベンジリデンショウノウ、 ３−（４−メチルベンジリデン）シヨウノウ、二酸化チタン、酸化亜鉛、シリカ 、酸化鉄、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる日焼け止め有効成分を 更に含む、請求項１３に記載の組成物。