CN1072965C

CN1072965C - 具有提高穿透皮肤作用的局部药物组合物

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Publication number: CN1072965C
Application number: CN93116868A
Authority: CN
Inventors: R·C·布卢姆; G·E·德克纳
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1992-07-28
Filing date: 1993-07-28
Publication date: 2001-10-17
Anticipated expiration: 2013-07-28
Also published as: DE69310518D1; AU4673993A; BR9306816A; KR950702436A; ES2101330T3; MX9304530A; JP3567990B2; US5614178A; NO950291D0; HK1006281A1; DE69310518T2; CA2141192A1; WO1994002176A1; EP0652774A1; CN1091317A; JPH07509243A; CA2141192C; EP0652774B1; FI950368A0; NO950291L

Abstract

本发明涉及供局部涂敷的药物组合物，它含含有安全和有效量的药物活性成分，约0.1%至约10.0%高分子量阳离子聚合物，约0.05%至约5%高HLB非离子表面活性剂，和约0.1%至约25%烷氧基化醚。在另一实施方案中，这些组合物还含有约0.01%至5%低HLB的非离子型表面活性剂。

Description

具有提高穿透皮肤作用的局部药物组合物

本发明涉及局部用药的组合物，尤其涉及增强该药品穿透皮肤的这种组合物。

由于皮肤的可达性和面积大，长期以来一直认为皮肤是用药值得使用的途径，不管皮肤、局部或全身性效果是否理想。

局部用药方法的优点包括：避免胃肠外治疗的风险和不便；避免与口服治疗有关的各种吸收和代谢；连续用药时，允许使用生物半存留期短的药理活性剂；全身性用药时可能降低胃肠道刺激；和一般用全身性治疗法治疗皮表现出的疾病。

然而，皮肤的不透性是众所周知的，因此可作为一种对病菌和有毒化学品侵入和生理体液外流的屏障。这种不透性是皮肤发育过程中的正常生理变化的结果。一个典型的真皮层细胞是在基底层形成的。一个细胞从表皮的基底层迁移到角质层的最外层脱落掉，典型地需要大约30天。当细胞从基底层向外表面迁移时，它逐渐角质化直至它是相当不渗透的。其结果成为角质层，一种具有显著屏障性质的极薄的表层(10μm)。角质层中细胞的细胞膜主要倾向成为极性类脂，如N-酰基鞘氨醇、甾族化合物和脂肪酸，然而角质层细胞的细胞质仍是极性和含水的，尽管封闭包装细胞，但约15％角质层是细胞间的，而且一般是类脂基的。一般都认识到穿过毛囊和皮脂器官可在很短的时间内发生，而穿过细胞的穿透(非极性途径)则需很长的时间才能发生。到目前为止，有许多药品由于穿透真皮类脂屏障的性能差，试用在临床上通过局部途径大剂量用各种药品而受到挫折。

一种用药的途径是通过皮肤用药。在许多病例中可以采用皮肤用药，以便药品在全身循环系统中能达到治疗浓度，以及对于较集中的体内给药。当药品通过皮肤用药达到这种治疗浓度时，比其它用药途径有几个潜在的优点。就单一的连续使用而言，使持续的全身用药浓度控制在治疗浓度但低于毒性浓度并维持很长的一段时间，这往往是皮肤用药的一个优点。经常与药品肠胃外用药有关的、由不希望的外来物质或微生物可能污染体内组织，可借助皮肤用药予以避免。许多药品口服是不合乎需要的或难以行得通，因为这种药品在肠胃道中的苛刻环境中分解，不能充分吸收胃肠道的这种药品，或引起肠胃失调或肠胃道的组织损伤。口服药品最先通过代谢，可能提高了要达到治疗浓度所需的剂量，由此增加了来自原药或代谢产物的不希望有的副作用。通过口服在很长的时间内维持均匀的，最适宜的全身药品浓度经常是困难的。这些间题通过皮肤用药通常是能够减少或被避免的。

尽管皮肤用药有着显著的潜在优势，但相对来说没有什么药品是能这样使用的。皮肤对于大多数药品的通过都是一个棘手的屏障。为了提供足够穿透皮肤的药品，使药品在体内，靶组织处达到治疗浓度，经常需要供给一种含能提高穿透皮肤的载体的组合物。大量供药品使用能提高穿透皮肤的载体已经公开，包括在下列的参考文献中：1970年10月27日出版Kellner的U.S.P 3,536,816；1977年2月1日出版Sipos的U.S.P 4,006,218；1978年11月7日出版Wenmaekers的U.S.P 4,124,720；1978年11月21日出版Reller的U.S.P4,126,681；1981年11月10日出版Luedders的U.S.P 4,299,826；1981年12月15日出版Klein的U.S.P 4,305,936；1982年1月5日出版Inagi、Muramatsu & Nagai的U.S.P 4,309,414；1982年7月6日出版Kitao & Nishimura的U.S.P 4,338,306；1984年4月10日出版Kakeya、Kitao & Nishimura的U.S.P 4,442,090；1984年11月27日出版Kitao &Nishimura的U.S.P 4,485,033；1985年8月27日出版Cooper的U.S.P 4,537,776；1985年11月12日出版Cooper、Loomans & Fawzi的U.S.P 4,552,872；1985年12月10日出版Cooper的U.S.P 4,557,934；1986年3月4日出版的Chen,Chun & Enscore的U.S.P 4,573,995；1986年12月2日出版的Aungst & Diluocio的U.S.P 4,626,539；1987年1月20日出版konno,Kawata,Aruga,Sonobe & Mitomi的U.S.P 4,637,930；1987年9月22日出版Kigasawa,Ohtani,Tanaka & Hayashida的U.S.P 4,695,465；1982年6月13日公布以Wickett,Cooper & Loomans名义的The Procter & Gamble Company的欧洲专利申请号0,043,738；1983年12月7日公布以Cooper名义的The Procter& Gamble Company欧洲专利申请号0,095,813；1987年6月18日公布以Bodor和Loftson名义的Key Pharmaceuticals,Inc.的PCT国际专利申请号WO 87/3490；Washitake,N.,T.Anmo,I.Tanaka,T.Arita & M.Nakano,“PercutaneousAbsorption of Drugs from Oily Vehicles”,Journal ofPharmaceutical Sciences,Vol.64,No.3(March,1975),pp.397-401；Shahi,V.,& J.L.Zatz,“Effect of FormulationFactors on Penetration of Hydrocortisone through MouseSkin”,Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.67,No.6(June,1978),pp.789-792；Cooper,E.R.,“IncreasedSkin Permeability for Lipophilic Molecules”,Journal ofPharmaceutical Sciences,Vol.73,No.8(August,1984),pp.1153-1156；Aungst,B.J.,N.J.Rogers & E.Shefter,“Enhancement of Naloxone Penetration through Human SkinIn Vitro Using Fatty Acids, Fatty Alcohols,Surfactants,Sulfoxides and Amides”,International Journal ofPharmaceutics,Vol.33(1986),pp.225-234；Green,P.G.,& J.Hadgraft,“Facilieated Transfer of Cationic DrugsAcross a Lipoidal Membrane by Oleic Aaid and Lauic Acid”,International Journal et Pharmaceutics,Vol.37(July,1987),pp.251-255。

尽管皮肤用药经常会引起皮肤刺激(例如灼烧和刺病)、皮肤干燥，但是另外配制却是困难的。本发明提供用于皮肤用药的稳定组合物，它们不需要乙醇去溶解活性成份，因此基本上无乙醇，易于配制，而且它们还能进一步降低对皮肤的刺激。这些组合物还可改善加湿性。

本发明第一个目的是提供具有显著降低皮肤刺激、提高药品皮肤穿透的新的组合物。

本发明第二个目的是提供的组合物能充分提高对皮肤的穿透，以使药品在体内靶器官中达到治疗浓度。

本发明第三个目的是提供的组合物具有低皮肤刺激性，尤其是使用低pH值的组合物。

本发明第四个目的是提供的组合物具有优良的稳定性和优良的美容性，而且不需要乙醇溶解药品的活性成分。

本发明第五个目的是提供适于治疗痤疮的组合物。

本发明第六个目的是提供适于治疗皮肤皱纹、皮肤萎缩症和其它影响皮肤老化如光化学弹性组织变性的组合物。

本发明涉及供局部使用的药物组合物，它们具有提高的穿透皮肤作用，包含：

(a)安全和有效量的药物活性成分；

(b)约0.1％-约10.0％的高分子量交联阳离子聚合物，其化学式为(A)l(B)m(C)n，式中(A)是二烷基氨基烷基丙烯酸酯单体或其季铵或酸加成盐，(B)是二烷基氨基烷基甲基丙烯酸酯单体或其季铵或酸加成盐，(C)是具有一个碳-碳双键的单体，L是0或大于0的整数，m是1或大于1的整数，和n是0或大于0的整数，其中所述聚合物含有一种交联剂；

(c)约0.05％-约5％的高HLB非离子型表面活性荆；和

(d)约0.1％-约25％如下化学式的烷氧基化醚：

式中R是直链或支链C₁-C₁₈，优选为C₁-C₁₀，最优选为C₁-C₅，和X是甲基或乙基，式中p为约5-约20的平均数。

在另外的实施方案中，组合物含有约0.01％-约5％的低HLB非离子型表面活性剂。

在另外的实施方案中，交联的阳离子聚合物具有(C)为丙烯酰胺的化学式。

在另外的实施方案中，交联阳离子聚合物通式中的(C)为丙烯酰胺且1为零。

在另外的实施方案中，交联的阳离子聚合物是一种均聚物，其中1和n都为零。

本文中所有的浓度和比例均按组合物总重量计且所有的测量均在25℃下，除非另外指明。

这些组合物最好基本上无乙醇。所谓基本上无乙醇是指该组合物含有低于约5％，优选低于约1％和最好低于约0.5％乙醇。

本发明可以含有基本的和任选的成分以及本文说明的成分，或者由所述的这些成分组成，或主要由所述的这些成分组成。

本发明涉及的组合物包含某些特定的阳离子聚合物、非离子型表面活性剂和水不相溶的溶解助剂，它能局部用于皮肤并且能导致改善通过皮肤进药(即优选的穿透)。这些组合物不需要另外的溶剂如乙醇去溶解组合物中的活性成分。

药品活性成分，本发明组合物包含安全和有效量的药品活性成分，这里使用的短语“安全和有效量”，系指药品的量高到足以非常肯定地改善被治疗的病情，但药品的量又低到足以避免在正确医药鉴定范围内的严重副作用(在合理的利益/风险比)。药品的安全和有效量将依下列因素变化：特定的药品、组合物使药品穿透皮肤的能力、使用的组合物量、欲治疗的特殊病情、欲治疗的病人年龄和身体状况、病情的严重程度、治疗的期限、同时治疗的性质(等)。

本发明组合物中存在的药物化合物优选为约0.1％-约20％(按组合物重量计)，较好为约0.1％-约10％，最好为约0.1％-约5％。药物活性成分混合物也可使用。本文试图在下文描述的各种活性成分能提供一种以上的好处，换句话说还能分成一种以上的类目，如下。

本发明组合物中的有效药物活性成分包含抗痤疮药。本发明中使用的优选的抗痤疮药包括溶角蛋白剂，如水杨酸、硫、乳酸、羟基乙酸、丙酮酸、脲、间苯二酚、和N-乙酰基半胱氨酸；类视色素，如视黄酸及其衍生物(例如顺式和反式)；抗菌素和灭菌剂如过氧化苯甲酰、羟甲辛吡酮、红霉素、锌、四环素、三氧生、壬二酸及其衍生物，苯氧基乙醇和苯氧基丙醇、乙酸乙酯、绿林肯霉素和甲氯环素；Sebostats如黄酮甙类(flavinoids)；α-和β羟基酸；和胆汁盐如硫酸鲨胆甾醇酯及其衍生物、脱氧胆酸酯和胆酸酯以及它们的混合物。用于本发明优选的是水杨酸。不受理论的限制，尽管水杨酸在本发明分类为抗痤疮剂，如抗皱纹和抗皮肤萎缩之类有益于皮肤的其他方面也是有用的，这些将在下面段落予以描述。

本发明组合物中的有效药活性成分包括抗皱纹和抗皮肤萎缩活性成分，这些活性成分包括C₂-C₃₀α-羟基酸(例如羟基乙酸、乳酸、a-羟基丁酸等)、视黄酸、水杨酸和皮肤去皮剂(例如苯酚、乙酸等)。用于本发明优选的是羟基乙酸、乳酸、水杨酸及其混合物。

本发明组合物中的有效药品活性成分包括非甾族化合物的消炎药(NSAIDS)。NSAIDS选自下列类目：丙酸衍生物；乙酸衍生物；灭酸衍生物；二苯基羧酸衍生物；和奥昔卡姆(oxicams)及其混合物。所有这些NSAIDS都被充分描述于1991年1月15日出版的Sunshine等人的U.S.P.4,985,459中，作为参考文献编入本文。非常好的是丙酸的NSAIDS，其中包括但不限于阿斯匹林、扑热息痛、异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯噁丙芬、氟联苯丙酸、苯氧苯丙酸、联苯丁酮酸、苯酮苯丙酸、茚酮苯丙酸、吡丙芬、卡洛芬(carprofen)、噁丙秦(oxaprozin)、普拉洛芬(pranoprofen)、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬(alminoprofen)、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸及其混合物。另外有效的是甾族化合物的消炎药，包括氢化可的松等。

本发明组合物中有效的药物活性成分包括抗组胺药。包含在本发明组合物中优选的抗组胺药包括氯苯吡胺(药学上可接受的盐)，还有苯丙烯啶、苯海拉明、抗敏安、新安替根、苯茚胺、异丙嗪、赛庚啶、阿扎他定；氯马斯汀(clemastine)、吡氧苄氧胺、吡苄明、特非那定、右旋氯苯吡胺、溴苯吡胺、氯环嗪、双苯拉林、抗感明和苯托沙敏的药物可接受盐、及其混合物。尤其优选的抗组胺药选自氯苯吡胺马来酸盐、氯苯吡胺单宁酸盐、苯丙烯啶盐酸盐、苯丙烯啶草酸盐、盐酸苯海拉明、抗坏血酸苯海拉明、柠檬酸苯海拉明、抗敏安琥珀酸盐、新安替根马来酸盐、新安替根盐酸盐、新安替根单宁酸盐、苯茚胺酒石酸盐、异丙嗪盐酸盐、赛庚啶盐酸盐、氮他定、氯马斯汀富马酸盐、吡氯苄氧胺马来酸盐、吡氯苄氧胺盐酸盐、吡苄明盐酸盐、吡苄明柠檬酸盐、右旋氯苯吡胺马来酸盐、溴苯吡胺马来酸盐和氯环嗪盐酸盐及其混合物。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括镇咳药。含于本发明组合物中优选的镇咳药包括美沙芬、可待因、咳美芬和维静宁的药学上可接受盐。尤其优选的镇咳药选自美沙芬氢溴酸盐、维静宁柠檬酸盐、可待因磷酸盐和N-氧可待因盐酸盐及其混合物。

本发明组合物中的有效药品活性成分包括止痒药。包含在本发明组合物中的优选止痒药包括methdilizine和异丁嗪的药物可接受盐。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括抗胆碱能药。包含在本发明组合物中的优选抗胆碱能药包括茛菪胺、阿托品、后马托品、左旋多巴、双环胺、茛菪碱、普环啶、苯海索和二乙异丙嗪的药物可接受盐。尤其优选的抗胆碱能药品选自莨菪胺氢溴酸盐、莨菪胺盐酸盐、硫酸阿托品、阿托品粘酸盐、溴氢酸后马托品、盐酸后马托品及其混合物。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括止吐药和抗恶心药。包含在本发明组合物中优选的止吐药和抗恶心药包括二苯甲甲哌嗪、氯苯甲嗪、氧氯丙嗪、氯苯丁嗪、灭吐灵、甲哌氯丙嗪和三甲氧苯酰胺的药物可接受盐。尤其优选的止吐或抗恶心药选自盐酸二苯甲甲哌嗪、盐酸氯苯甲嗪、盐酸氧氯丙嗪和马来酸氧氯丙嗪及其混合物。

本发明组合物中的有效药物话性成分包括厌食药。含于本发明组合物中的优选厌食药包括苄甲苯异丙胺苯丁胺、氯苯丁胺、氟苯丙胺、二乙胺苯丙酮和苯双甲吗啉的药物可接受的盐。尤其优选的厌食药选自盐酸苄甲苯异丙胺、盐酸苯丁胺、盐酸氯苯丁胺、盐酸氟苯丙胺及其混合物。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括中枢兴奋药。包含在本发明组合物中的优选中枢兴奋药包括苯内胺、甲基苯丙胺、右旋苯丙胺和哌醋甲酯药物可接受的盐。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括抗心律不齐药。含在本发明组合物中的优选抗心律不齐的药包括萘心安、普鲁卡因胺、双异丙吡胺、奎尼丁、恩卡胺(encainide)、氟卡胺(flecanaide)、慢心利和妥卡胺(tocainide)。含在本发明组合物中的优选的其它抗心律不齐药包括奎尼丁衍生物的药物可接受药，它被公开在1987年12月29日出版，Jarreau和Koenig的U.S.P 4,716,171中，并全文引入本文作参考。含在这一类内的优选化合物有3S-羟基-10,11-二烃喹尼丁、3R-羟基-10,11-二氢喹尼丁、3R-羟基-10,10-二氢喹尼丁、3R-羟基-O-乙酰基-10,11-二氢喹尼丁和3 S-羟基-O-乙酰基-10,11-二氢喹尼丁的药物可接受盐，尤其是3 S-羟基-10,11-二氢喹尼丁药物可接受盐。尤其优选的抗心律不齐的药物选自盐酸萘心安、盐酸普鲁卡因胺、硫酸奎尼丁、葡萄糖酸奎尼丁及其混合物。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括β-肾上腺素能阻滞药。含于本发明组合物中的优选β-肾上腺素能阻滞药包括美多心安、醋丁酰心安、倍他索洛尔、拉贝洛尔和噻吗心安药物可接受盐。含于本发明组合物中较优选的β-肾上腺素能阻滞药包括酒石酸多心安、盐酸醋丁酰心安、盐酸倍他索洛尔、盐酸拉贝洛尔和马来酸噻吗心安。

本发明组合物中的有效药品活性成分包括强心药。含于本发明组合物中的优选强心药包括milrinone(一种强心药)、氨联呲啶酮和多巴酚丁胺的药物可接受盐。含于本发明组合物中的其它优选强心药包括14-氨基甾族化合物衍生物的药物可接受盐，其中的一些分别公开在1982年4月20日、1985年11月12日和1986年4月22日Jarreau和Koenig的U.S.P 4,325,879、4,552,868和4,584,289中，每篇专利都全文引入本发明作参考。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括抗高血压药。包含在本发明组合物中的优选抗高血压药包括依那普利、可乐宁、肼苯哒嗪、长压定(它还是头发生长刺激药)、胍环定、胍乙啶、胍法新、美加明、甲基多巴乙酯、优降宁、苯氧基优卡因和哌唑嗪的药物可接受盐。尤其优选的抗高血压药选自依那普利马来酸盐、盐酸可乐宁、盐酸肼苯哒嗪和硫酸肼苯哒嗪及其混合物。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括利尿药。含于本发明组合物中的优选利尿药包括氨氧吡脒和双氢氯噻嗪的药物可接受盐。含于本发明组合物中的更优选利尿药包含氨氯吡脒盐酸盐。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括血管舒张药。含于本发明组合物中的优选血管舒张药包括diltazem、乙胺碘呋酮、苯氧丙酚胺、苄丙酚胺、苄唑啉和戊脉安的药物可接受盐。

本发明组合物中的有效药物活性成分包含血管收缩药。含于本发明组合物中的优选血管收缩药包括二氢麦角胺、麦角胺和羟甲丙基甲基麦角酰胺的药物可接受盐。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括抗溃疡药。含于本发明组合物中的优选抗溃疡药包括雷尼替丁和甲腈咪胺的药物可接受盐。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括麻醉药。含于本发明组合物中的优选麻醉药包括利多卡因、丁哌卡因、氯普鲁卡因、地布卡因、衣铁卡因、卡波卡因、丁卡因、达克罗宁、己卡因、普鲁卡因、可卡因、氯胺酮、丙吗卡因和苯酚的药物可接受盐。尤其优选的麻醉或止痒药选自盐酸利多卡因、盐酸丁哌卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸地布卡因、盐酸衣铁卡因、盐酸卡波卡因、盐酸丁卡因、盐酸达克罗宁和盐酸己卡因及其混合物。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括抗抑制药。含于本发明组合物中的优选抗抑制药包括丙咪嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、去甲替林、普罗替林、多虑平、多普替林、苯乙肼、反苯环丙胺、氯哌三唑酮和三甲丙咪嗪的药物可接受盐。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括安定药和镇静药。含于本发明组合物中的优选安定药和镇静药包括利眠宁、胃复康、苯喹酰胺、氟胺安定、羟嗪、克塞平和丙嗪的药物可接受盐。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括抑制精神病药。含于本发明组合物中的优选抑制精神病药包括氯丙硫蒽、氟非那嗪、氟哌啶酵、吗啉吲酮、甲硫哒嗪和三氟拉嗪的药物可接受盐。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括灭菌药(灭细菌、灭真菌、灭原生动物和灭病毒药)。含有本发明组合物中的优选灭菌药包括β-内酰胺药、喹诺酮药、环丙沙星(ciprofloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)(-种有抗菌作用的有机酸，结构类似萘啶酸)、四环素、红霉素、丁胺卡那霉素、三氯生(triclosan)、强力霉素、缠霉素、洗必太、氯四环素、氧四环素、氯洁霉素、乙胺丁醇、去氧苯比妥、羟乙磺酸盐、甲硝哒唑、戊烷眯、庆大毒素、卡那霉素、林里奥霉素(lineomycin)、甲烯土霉素、乌洛托品、二甲胺四环素、新霉素、乙基紫苏霉素、巴龙霉素、链霉素、妥布霉素、双氯苯咪唑和阿曼非丁(amanfadine)、它们的药物可接受盐及其混合物。含于本发明组合物中的优选灭菌药包括盐酸四环素、estolate红霉素、硬脂酸红霉素(盐)、硫酸丁胺卡那霉素、盐酸强力霉素、硫酸缠霉素、葡萄糖酸洗必太、盐酸洗必太、盐酸氯四环素、盐酸氧四环素、盐酸氧洁霉素、盐酸乙胺丁醇、盐酸甲硝哒唑、盐酸戊烷脒、硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、盐酸lineomycin、盐酸甲烯土霉素、马尿酸乌洛托品、扁挑酸乌洛托品、盐酸二甲胺四环素、硫酸新霉素、硫酸乙基紫苏霉素、硫酸巴龙霉素、硫酸链霉素、硫酸妥布霉素、盐酸双氧苯咪唑、盐酸amanfadine、硫酸amanfadine、三氧生(triclosan)、羟甲辛呲酮(octopirox)、双氯间二甲苯酚、制霉菌素、发癣退和克霉唑。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括抗肿瘤药。含于本发明组合物中的优选抗肿瘤药包括争光霉素、正定霉素、阿霉素、氮芥、甲基苄肼、阿的平、它莫西非、长春碱和长春新碱的药物可接受盐。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括抗疟药。含于本发明组合物中的优选抗疟药包括有氯喹、羟基氯喹、伯氨喹和奎宁的药物可接受盐。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括肌肉弛缓药。含于本发明组合物中的肌肉弛缓药最好包括桂麻黄碱、胺苯环庚烯、黄酮哌酯、邻甲苯海拉明、罂粟碱、麦波凡林、idaverine、羟苄羟麻黄碱、dephenoxylatc、硝苯呋海因和azumolene的药物可接受盐。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括镇痉药。含子本发明组合物中的优选镇痉药包括公开于1974年12月24日Wright，Burch和Goldenburg的U.S.P 3,856,825中的化合物药物可接受的盐，全文为本发明引入作为参考。

本发明组合物中的有效药物活性成分包括止泻药。含于本发明组合物中的优选止泻药包括氧苯哌酰胺的药物可接受盐。

本发明组合物中的有效药品活性成分包括骨-活化药。含于本发明组合物中的优选骨活化药包括二膦酸盐药物化合物和瞵酰基烷基膦酸盐药物化合物，其中包括其原药物酯的药物可接受盐。这些化合物已经公开，例如1972年8月8日出版的Francis U.S.P 3,683,080；1981年12月8日出版Jary,Rihakova &Zobacova的U.S.P 4,304,734；1987年8月18日出版Benedict & Johnson的U.S.P 4,687,768；1987年12月8日出版Stahl & Schmitz的U.S.P 4,711,880；和1988年1月12日出版的Bosies & Gall的U.S.P 4,719,203；1985年12月13日申请Benedict & Perkins的U.S.P申请号808,584；1986年12月19日申请的Ebetino,Buckingham & McOsker的945,069；1986年12月19日申请Ebetino & Benedict的945,068；和1987年7月6日申请Ebetino的069,666；和1979年5月2日公开的Blum,Hempel & Worms的欧专利申请0,001,584；1981年4月11日公开的0,039,033；1986年7月2日公开Benedict & Perking的0,186,405；和1987年10月28日公开Oku,Todo,Kasahara,Nakamura,Kayakiri & Hashimoto的0,243,173；所有这些专利都为本文全文引入作为参考。优选的骨-活化药选自6-氨基-1-羟己烷-1,1-二膦酸、3-氨基-1-羟基-丙烷1,1-二膦酸、八氢-1-吡啶-6,6-二膦酸、2-(2’-哌啶基)乙烷-1,1-二膦酸；2-(3’-哌啶基)乙烷-1,1-二膦酸；2-(2’-哌啶基)-1-羟基-乙烷-1,1-二膦酸；2-(3’-哌啶基)-1-羟基-乙烷-1,1-二膦酸；N-(2’-(3’-甲基)亚哌啶基-氨基-甲烷二膦酸；N-(2’-(1’,3’-亚二嗪基))-氨基甲烷二膦酸；和N-(2-(3-甲基-亚哌啶基))-氨甲烷膦酰基甲基次膦酸，或其酯及其混合物。

在本发明中遮光剂同样有效。各种遮光剂描述于1992年2月11日出版的Haffey等人U.S.P 5,087,445中；1991年12月17日出版Turner等人的U.S.P 5,073,372；1991年12月17日出版Turner等人的U.S.P 5,073,371；和Segarin等人，第Ⅷ章，189页后面的，CosmeticsScience and Technology中,所有这些文献全文被本文引入作为参考。

用于本发明组合物中的遮光剂中优选的遮光剂选自P-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、N,N-二甲基-P-氨基苯甲酸2-乙基己酯、P-氨基苯甲酸、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、奥克立林、氧苯酮、水酸酸高(homomenthyl)酯、水杨酸辛酯、4,4’-甲氧基-t-丁基苯甲酰基甲烷、4-异丙基二苯甲酰基甲烷、3-亚苄基樟脑、3-(4-甲基亚苄基)樟脑、二氧化钛、氧化锌、二氧化硅、氧化铁及其混合物。

另外的有效遮光剂是公开在下列专利中的遮光剂，这些专利是1990年6月26日出版，Sabatelli的U.S.P 4,937,370；和1991年3月12日出版，Sabatilli等人的U.S.P 4,999,186；这两篇专利全文引入本文作为参考。公开于本文的遮光剂，在单个分子中具有两种不同的生色基团部分，这两部分显示不同的紫外辐射吸收光谱。一种生色基团部分在UVB辐射范围内显著吸收，而另一种则在UVA辐射范围内强烈吸收。这些遮光荆相对于常规遮光剂具有高效力、较宽UV吸收区、低皮肤穿透性和持久的效力。这些遮光剂中特别好的例子选自2,4-二羟基二苯酮的4-N,N-(2-乙己基)甲基氨基苯甲酸酯、具有4-羟基二苯甲酰基甲烷的4-N,N-(2-乙己基)甲基氨基苯甲酸酯、2-羟基-4-(2-羟乙氧基)二苯酮的4-N,N-(2-乙己基)甲基氨基苯甲酸酯、4-(2-羟基乙氧基)二苯酰基甲烷的4-N,N-(2-乙己基)-甲基氨基苯甲酸酯及其混合物。

通常，遮光剂能占本发明作用组合物约0.5％-约20％。准确数量取决于所选择的遮光荆和所希望的太阳保护因子(SPF)。SPF是遮光剂防红斑的通用光保护度量。见Federal Register,Vol,43,No.166,PP.38206-38269,August25,1978，该文献全文引入本文作参考。

在本发明中另外有效的是无日照皮肤晒黑剂(sunless tanningagents)，包括二羟基丙酮、甘油醛、吲哚及其衍生物等。这些无日照皮肤晒黑剂也可与遮光剂一块使用。优选的无日照皮肤晒黑剂，它选自二羟基丙酮、吲哚衍生物及其混合物。

其它有效的活性成分包括皮肤漂白剂(或光亮剂)，包括但不限于氢醌、抗坏血酸、曲酸和偏亚硫酸氢钠(sodium metabisulfite)和伤口愈合荆如肽的衍生物，酵母、泛酰醇、薄层(lamin)和激动素。

本发明组合物中的有效药物活性成分还包括伤口愈合剂。

水溶性聚合物用于本发明的聚合物是某些阳离子聚合物。这些聚合物通常描述于1992年3月31日出版，Hawe等人的U.S.P 5,100,660；1989年7月18日出版，Heard的U.S.P 4,849,484；1989年5月30日出版，Farrar等人的U.S.P 4,835,206；1986年12月9日出版，Glever等人的U.S.P 4,628,078；1986年7月8日出版，Flesher等人的U.S.P 4,599,379；和1987年7月15日公开，Farrar等人的EP 228,868；本文引用所有这些专利作参考。

本发明组合物含约0.1％-约10％的聚合物，优选约0.1％-约7.5％，最好约0.1％-约5％。

通常这些聚合物是含有阳离子(一般季铵化的)氮部分的高分子量物质。这些聚合物可由通式(A)l(B)m(C)n表征，其式中(A)是丙烯酸二烷基氨基烷基酯单体或其季铵或酸加成盐，(B)是甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯单体或其季铵或酸加成盐，(C)是一种有一个碳-碳双键的单体，l是0或大子0的整数，m是1或大于1的整数，而n是0或大于0的整数。(C)单体可选自于任何一种通常使用使用的单体。这些单体的非限制性实例包括乙烯、丙烯、丁烯、异丁烯、十二碳烯、马来酸酐、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、马来酸、丙烯醛、环己烷、乙基乙烯基醚和甲基乙烯基醚。在本发明的阳离子聚合物中，(C)最好是丙烯酰胺。

在比较好的实施方案中，这些聚合物还含有一种交联剂，非常有代表性的是含一种或多种不饱和官能团的物质。换句话说，这些交联的聚合物明显地规定除(A)、(B)和(C)单体单元外还含交联剂。非限制性的合适交联剂例子包括选自下列的交联剂，这些交联剂是亚甲基双丙烯酰胺、二烯丙基二烷基卤化铵、多羟基醇的聚链烯基聚醚、丙烯酸烯丙基酯、乙烯基氧烷基丙烯酸酯和多官能团的亚乙烯。用于本发明专用交联剂的实例包括选自由下列交联剂组成的组中：亚甲基双丙烯酰胺、二-(甲)丙烯酸乙二醇酯、二-(甲基)丙烯酰胺、氰基甲基丙烯酸酯、乙烯基氧乙基丙烯酸酯、乙烯基氧乙基甲基丙烯酸酯、烯丙基季戊四醇、三羟甲基丙烷二烯丙基醚、烯丙基蔗糖、丁二烯、异戊二烯、二乙烯基苯、二乙烯基萘、乙基乙烯基醚、甲基乙烯基醚和丙烯酸烯丙基酯。另外的交联荆包括甲醛和乙二醛。用于本发明作为交联剂最好的是亚甲基双丙烯酰胺。

当交联剂存在时，其使用量的变化范围很宽，这取决于所需要的最终聚合物的性质，例如粘着效应。人们相信，不局限于理论，交联剂掺入阳离子聚合物所产生的物质是一种较有效的粘着剂，而不具有如电解质存在下拉丝性和粘度破坏的缺点。当存在交联剂时，按聚合物总量计交联剂(重量/重量)可含约1ppm-约1000ppm，优选约5ppm-约750ppm，较优选地约25ppm-约500ppm，更优选地约100ppm-约500ppm，最优选地约250ppm-约500ppm。

在一种实施方案中，制成这些阳离子聚合物的方法是一般需要在有引发剂的情况下(一般还原氧化或热的)，将按单体重量计含约20％-约60％，一般约25％-约40％的溶液聚合直至聚合结束。通常温度开始很低，如0℃-95℃，通过单体的水溶液反相分散进入非水液体，例如矿物油等而可以进行这种聚合。

当聚合物含丙烯酰胺时，以丙烯酰胺、丙烯酸二烷基氨基烷基酯和甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯的总摩尔量计，丙烯酰胺的摩尔比一般为约20％-约99％。最好，丙烯酰胺的量至少为50％，经常为至少60％至约95％以下。本文描述聚合物的所有百分比都是摩尔的，除非另有说明。

当单体A存在时，用于本方法的单体A：单体B的比值，和因此最终聚合物中基团A和B的比值，按摩尔计最好为约80∶20至约20∶80。在一种方法中，该比值为约5∶95至50∶50，即阳离子单体主要是甲基丙烯酸酯。在这些方法中，一般该比值选择在约25∶75至约5∶95的范围内。

在另一种方法中，比值A∶B为约50∶50至约85∶15，阳离子单体主要是丙烯酸酯。优选比值A∶B为约60∶40至85∶15，最好为约75∶25至85∶15。

最好是在没有单体A时，单体B：单体C的比值为约30∶70至约70∶30，优选为约40∶60至约60∶40，最好为约45∶55至约55∶45。

聚合作用最好是在已知条件下进行，以便聚合物是水溶性的，并且具有高分子量，一般约1百万，例如高达3千万。特性粘度，在25℃以摩尔度量氧化钠溶液通常为约6以上，例如8-14。

用于本发明的阳离子聚合物是符合通式(A)l(B)m(C)n的一种，式中l为零，(B)为甲基丙烯酸甲基季铵化的二甲氨基乙酯，(B)∶(C)的比值为约45∶55至约55∶45，任选的交联剂是亚甲基双丙烯酰胺。具有推荐的CTFA牌号，“polyquaternium32(和)Mineral Oil”的这种聚合物，可在市场上从AlliedColloids有限公司(Norfclk,VA)按Salcare SS92买到。

在另一组最佳实施方案中，这些阳离子聚合物不含丙烯酰胺单体，也就是说，n为0。在这些聚合物中，(A)和(B)单体成分如上所述。这些含非丙烯酰胺聚合物中最好的一组是l也为0。在该例中，聚合物基本上是甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯单体或其季铵或酸加成盐的均聚物。这些甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯共聚物和均聚物最好含如上所述的交联剂。

用于本发明的阳离子均聚物是符合通式(A)l(B)m(C)n的一种，式中l为0,(B)是甲基丙烯酸甲基季铵化的二甲基氨基乙酯，n为0，交联剂是亚甲基双丙烯酰胺。该聚合物，近来指定CTFA牌号“polyquaternium 3 7(和)Mineral Oil(和)PPG-1Trideceth-6”，本发明称为交联的甲基季铵化的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和矿物油。该聚合物可由Allied Colloids有限公司(Norfolk,VA)按Salcare SC95买到。非离子型表面活性剂

本发明组合物还含有约0.05％至约10％的某些非离子型表面活性剂，优选含约0.05％至约5％较优选含约0.05％至约2％，很优选含约0.25％-约1％。用于本发明的非离子型表面活性剂包括任何众所周知的非离子型表面活性剂，它们具有约6至约18的HLB，优选约8至约18，较优选约10至约18。本发明的这些非离子表面活性剂称为“高HLB非离子型表面活性剂”并且不包括如下所述HLB值小于6的表面活性剂。

略语“HLB”代表亲水亲油平衡体系。HLB体系在本技术领域是众所周知的，并详细地描述于“The HLB System A Time-SayingGuideto Emulsifier Selection”,ICI Americas Inc.,August1984，编入本文作参考。

有代表性的这些高HLB非离子型表面活性剂是乙氧基化的或丙氧基化的，优选为乙氧基化的醇和烷基酚，醇的衍生物是优选的。通常，这些醇衍生物含C_8-22的直链或支链烷基，优选C_10-20，较好的C_12-20，一般含约6至约30，优选约6至约25个环氧乙烷或环氧丙烷基团。在这些乙氧基化和丙氧基化的醇中，乙氧基化的衍生物是特别优选的。

用于本发明优选的是聚环氧乙烷醚，它们是由月桂醇、十六烷醇、油醇、十八烷醇、异十八烷醇、十四烷醇、二十二醇、及其混合物衍生出来的。用于本发明比较优选的是：聚氧乙烯10十六烷基醚，按CTFA牌号称为Ceteth-10；聚氧乙烯(21)十八烷基醚，按CTFA牌号称为Stearetl-21；椰子烷基聚乙氧基化物(6.5)；癸基聚乙氧基化物(6)；及其混合物。用于本发明更优选的是ceteth-10，Stearetl-21，及其混合物。

可以看到在U.S.P 4557853中详细列出本发明组合物的上述类型的适宜的非离子型表面活性剂，该专利是1985年12月10日出版Collins的，引入本文作参考。这种表面活性剂的市场来源可在“McCutcheon′s EMULSIFIERS和DETERGENTS,NorthAmerican Edition,1984,McCutcheon Division,MC PublishingCompany”中找到，也编入本文作参考。

本发明使用的特别优选的组合物至少含一种上述高HLB的非离子型表面活性剂，配以至少一种另外的HLB为约1至不大于或等于6的非离子型表面活性剂，下文称为“低HLB非离子型表面活性剂”。这些低HLB非离子型表面活性剂不包括上述高HLB非离子型表面活性剂。不受理论的制约，人们相信这种高和低的HLB非离子型表面活性剂的组合能得到证实是高的乳化稳定性的组合物。

在低的HLB非离子型表面活性剂与高的HLB非离子型表面活性剂配合使用的这些组合物中，低的HLB非离子型表面活性剂是该组合物的约0.01％至约5％，优选约0.01％至约1％，更优选约0.025％至约0.5％。

这些典型的低HLB非离子型表面活性剂是用被优选的醇衍生物乙氧基化的醇。通常，这些醇的衍生物含有C_8-22的直链或支链烷基，优选为C₁₀-C₂₀，比较优选的为C_12-20，每个分子一般含约1-约5个环氧乙烷基团。

本发明使用的低HLB非离子型表面活性剂的一些非限制性实例包括用1摩尔环氧乙烷乙氧基化的十八酸(即steareth-1)、steareth-2(聚氧乙烯(2)十八烷基醚)、steareth-3、steareth-4、steareth-5、cetech-1、cetech-2(聚氧乙烯(2)十六烷基醚)、cetech-3、cetech-4、cetech-5、laureth-1、laureth-2(聚氧乙烯(2)月桂基醚)、laureth-3、laureth-4、laureth-5、用1摩尔环氧乙烷乙氧基化的油酸(即oleth-1)、oleth-2(聚氧乙烯(2)油基醚)、oleth-3、oleth-4、oleth-5及其混合物。优选的低HLB非离子型表面活性剂是steareth-1、steareth-2、steareth-3、ceteth-1、ceteth-2、ceteth-3、laureth-1、laureth-2、laureth-3、oleth-1、oleth-2、oleth-3及其混合物。较优选的是steareth-2、ceteth-2、laureth-2、oleth-2及其混合物。更优选的是steareth-2，它可在市场上从ICI Americas以Brij 72买到。

在McCutcheon′s EMULSIFIERS AND DETERGENTS,NorthAmerican Edition,1984,McCutcheon Division,MC PublishingCompany中可以看到详细列出的低HLB表面活性剂，这已列入本文作参考。

当本发明将低HLB非离子型表面活性剂与高HLB表面活性剂配合使用时，已发现steareth-2与ceteth-10和/或steareth-21组合是特别优选的。

水不混溶的溶解助剂本发明组合物优选地含约0.1％至约25％，较优选的含约0.1％至约15％，更优选的含约6％至约10％本发明使用的活性成分的水不混溶的溶解助剂。所谓水不混溶意指该物质在水中的溶解度小于在25℃下，每100克水低于1克。不受理论的限制，这些物质能改善所述组合物的稳定性以及得到增加水分的优点。尤其是，有两类这种水不混溶溶解助剂用于本发明是特别有效的。一种是烷氧基化醚，一种是聚环氧烷聚合物或共聚物。用于本发明的烷氧基化醚通式为：式中R是直链或支链的C₁-C₁₈，优选为C₁-C₅，更优选是C₁-C₄，X是甲基或乙基，p平均值为约5至约20，优选约8至约16，更优选约10至约16。用于本发明优选的化合物是聚氧丙烯丁醚(即R为C₄)。这些化合物也称作PPG丁基醚。在丁基醚衍生物中优选化合物是PPG-14丁基醚(聚氧丙烯(14)丁基醚)(即在丁基醚结构中掺入约14个环氧丙烷单位)。PPG-14丁基醚可从UnionCarbide公司以Fluid AP买到。换句话说，另外一种优选化合物是PPG-15十八烷基醚(聚氧丙烯(15)十八烷基醚)(即在十八烷基醚结构中掺入大约15个环氧丙烷单位)。PPG-15十八烷基醚可从ICI Americas公司以Arlamol S3和S7买到。

用于本发明的聚环氧烷聚合物或共聚物包括聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、混合的聚环氧乙烷和聚环氧丙烷、混合的聚环氧乙烷和聚环氧丁烷等，但应以符合水不混溶性的要求为条件。这些聚合物的非限制性实例包括PPG-9、PPG-15、PPG-17、PPG-20、PPG-26、PPG-30、PPG-34、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，其中共聚物具有平均3个环氧乙烷单位和平均20个环氧丙烷单位，在环氧丙烷和环氧丁烷的共聚物中，共聚物平均有10个环氧丙烷单位和平均有5个环氧丁烷单位。

在另外的实施方案中，水不混溶的溶解助剂包括上述化学式的助剂，式中R是具有一个或一个以上游离羟基的直链或支链C₁-C₈部分，所述部分是由相应醇衍生出来的。这些C₁-C₈部分的非限制实例包括由甘油、丙二醇、丁二醇、己二醇、1,2,6-己三醇等衍生的所述部分。

载体本发明组合物与药物可接受的载体成分一块使用。术语“药物可按受的载体成分”，当用于本发明时，意指适于人或低级动物用药的可配伍的固体或液体填料稀释剂。术语“可配伍”，当用于本发明时，意指能与药物化合物成分、和本发明组合物的其它成分相混合的成分，采用的方式应在普通使用的条件下没有显著降低本发明组合物的药物疗效的相互作用。

当然，药物可按受的载体成分纯度必须足够高，但毒性要足够低，以使它们适于向欲治疗的人或低级动物用药。

能作为药物可接受的载体成分物质的某些实例是甘油；乙醇；水；抗氧剂；表面活性剂；螯合剂；防腐剂；增稠剂；抗菌剂；以及其它可用于药物配方中非毒性可配伍的物质。

这些组合物还能含有一种或多种附加的湿润剂/增湿剂，其中有许多也能用作活性成分。各种湿润剂/增湿剂都可使用且使用的浓度为约0.5％至约30％，较优选的约2％-约8％，更优选的约3％-约5％。这些物质包括多羟基醇，如山梨醇、甘油、己三醇、己二醇等；糖和淀粉；糖和淀粉衍生物(例如烷氧基化葡萄糖)；D-泛酰醇及其衍生物；透明质酸；乳酰胺乙醇胺；乙酰胺乙醇胺及其混合物。其它有效的湿润剂包括甘油的环氧丙烷醚，优选的是每摩尔甘油具有约4摩尔以下环氧丙烷。在1990年12月11日出版，Orr等人的U.S.P 4,976,953中，详细描述了这些甘油环氧丙烷醚的有效实施例，并作为参考编入本文。

用于本发明组合物的优选湿润剂/增湿剂是C₃-C₆的二醇和三醇。特别优选的是三醇，甘油。

本发明组合物也可任意含有至少一种润肤剂。合适的润肤剂实例包括(但不限于)挥发的和不挥发的硅油、高级支链烃类，及其混合物。在1990年4月24日出版，Deckner等人的U.S.P 4，919，934中进一步描述了本发明使用的润肤剂，本文全文引用作参考。

通常润肤剂总计占本发明组合物(按重量计)约1％至约50％，优选约1％至约25％，较优选的约1％至约10％。

本发明组合物还可含有药物可接受的任选成分，它可改善组合物的物理和/或治疗效果。这种任选成分可包括例如附加溶剂、胶凝剂、香料、防腐剂、灭菌剂、增稠剂(例如脂肪醇，如十六烷基醇和十八烷基醇)，以及稳定剂。然而，所述任选物质不得过分干扰药品的活性成分的皮肤进药。在本发明组合物中使用的任选成分描述于下列专利文件中，本文引用作为参考：1982年1月13日公开，Wickett等人的欧洲专利公开43,738；和1985年11月12日出版，Cooper等人的U.S.P 4,552,872。

本发明更优选的组合物是乳油和洗液。

另外任选的物质是溶剂或共溶剂物质。

本发明更优选组合物的pH在约5以下，优选为约4以下，更优选为约3以下。不受理论限制，配方的pH在活性成分输送与有效性方面是一个重要的因素。例如，对于活性成分水杨酸，pH值在特殊基质中在其pKa以上时，水杨酸主要以其离子形式存在，从而不易穿透皮肤。因此，为了抑制离子化作用提高其穿透角质层的能力，对于水杨酸组合物，优选酸性配方范围。

许多的酸、碱、缓冲溶液和螯合剂却可以用于调节和/或维持本发明使用的组合物的pH离子强度。用于调节和/或维持pH和/或离子强度的物质包括碳酸钠、氢氧化钠、盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、乙酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、三乙醇胺、EDTA、EDTA二钠、EDTA四钠等。

尽管已经描述了本发明特定的实施方案，但很明显对于本领域一般技术人员来说，对本发明公开的组合物所做的各种变更和改进都不会偏离本发明的精神和范围。预期在其权利要求书中复盖本发明范围内的所有所述改进。

实验方法

使用下文说明的设备和操作方法，按照各种载体简便地测定和对比各药品经皮肤的穿透。

尸体经刮净毛和洗涤皮肤之后，得到切下整个厚度的人大腿皮肤。将皮肤样品浸于10％甘油后储藏冷冻。甘油可防止冰的晶体形成，冰晶体可能损伤角质化细胞和/或细胞间液脂质基。在快速融化后，该皮肤样品在具有1％灭细菌-灭霉菌溶液的Hank平衡盐溶液中调节24小时。然后用蒸馏水洗涤皮肤。每次实验均使用单一献皮者的皮肤，根据角质层的完整(目视测定)选择供使用的各个切片用解剖刀将所选择的面积切成1cm²。

使用置于可控温度的搅拌设备内的玻璃渗滤池进行实验。皮肤切片被固定于所述池内。再加入受体相。受体相是50％Hank平衡盐溶液(包括1％的抗菌-抗霉菌溶液)和50％的乙醇。每个渗滤池的暴露面积均为0.79cm²而接受器容积为5ml。将足够的配方(750μl)涂敷到皮肤表面以保证不定的剂量条件，然后用塑料包裹料或parafilm盖上渗滤池防止产品蒸发，每次取样时，都将受体相移出以分析药品含量。为了保持水槽的条件，每次取样时受体相都是填满的。取样间隔在1、2、4和6小时，最好重复操作3-6遍。

在1-6小时之间的5小时间隔期间，以每小时穿透被测皮肤面积的药品量，测定穿透率(Flux)，通常在前1小时就可达到稳定状态。通常将穿透率表示为每cm²皮肤每小时的μg药品。

下面的实例进一步描述和证实本发明范围内的实施方案。给出的实施例仅为了说明，并不构成对本发明的限制，本发明有许多变更都是可能的但不偏离本发明的精神和范围。

用化学的和CTFA名称说明各成分。实施例1采用常规混合技术通过混合下列成分制成抗痤疮组合物。成分 (％W/W)水，纯的适量至100PPG-14丁基醚 8.0polyquaternium-32和mineral Oil^[1] 2.5聚氧乙烯10十六烷基醚 0.75水杨酸 2.0十八烷醇 0.75十六烷醇 0.7585％5cs二甲基Fluid/15％Dimethiconol^[2] 0.5辛烯基琥珀酸铝淀粉 0.5^[1]SalCare SC92可从Allied Colloids(suffolk，VA)买到。^[2]Dow Q2-1403 Fluid可从Dow Corning买到。

PPG-14丁基醚、水杨酸、聚氧乙烯10十六烷基醚和石腊混合加热直到石腊熔化(例如高达约75℃)，再用具有3个叶片螺旋桨的Lightnin混合器低速下(100rpm)混合。往混合物加水，当以中速(300rpm)混合时，往混合物再加polyquaternium-32和矿物油。所得到的乳液中速混合直至均匀一致。

组合物显示水杨酸活性成分穿透皮肤，且有弱的皮肤刺激作用以及良好皮肤感觉和其它性质，加之优良的加湿、润肤、渗入和吸收性质。

用另一种方法，采用交联的甲基丙烯酸甲基季铵化的二甲氨基乙酯和矿物油{[即polyquaternium 37(和)矿物油(和)PPG-1trideceth-6]，可从Allied Colloids(Suffolk,VA)作为Salcare SC95买到}代替polyquaternium-32和矿物油制备上述组合物。

实施例Ⅱ

抗痤疮和/或止痛组合物可按上面实施例1所述采用常规的混合技术通过混合下列成分来制备。成分 (％W/W)水，纯的适量至100异丁苯丙酸 2.0polyquaternium-32和矿物油^[1] 4.0聚氧乙烯10十六烷基醚 0.75十八烷醇 0.75十六烷醇 0.7585％5CS Dimethyl Fluid/15％Dimethiconol^[2] 0.5辛烯基琥珀酸铝淀粉 0.5

^[1] SalCare SC92可从Allied Colloids(suffolk,VA)买到。

^[2] Dow Q2-1403 Fluid可从Dow Corning买到。

组合物显示异丁苯丙酸活性成分穿透皮肤，且良好的皮肤感觉和其它性质，加之优良的加湿、润肤、渗入和吸收性质。

用另外一种方法，上述组合物的制备可用交联的甲基季铵化的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(和)矿物油{[即polyquaternium 37(和)矿物油(和)PPG-1 trideceth-6]，由AlliedColloids(Suffolk,VA)按Salcare SC95买到}代替polyquaternium-32和矿物油。

实施例Ⅲ

采用常规的混合技术通过混合下列成分制成一种抗痤疮乳液。成分 (％W/W)水，纯的适量至100PPG-14丁基醚 8.0交联的甲基季铵化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和矿物油^[1] 1.5steareth-21 0.50水杨酸 2.0十八烷醇 1.5十六烷醇 1.585％5CS Dimethyl Fluid/15％Dimethiconol^[2] 0.5二甲基硅油200 0.6甘油 3.0柠檬酸 0.7柠檬酸钠 0.3^[1] SalCare SC92可从Allied Colloids(suffolk,VA)买到。^[2] Dow Q2-1403 Fluid可由Dow Corning买到。

在一个容器中将十六烷醇、十八烷醇、steareth-21和二甲基硅油200加热至70℃。在另一个容器中将PPG-14丁醚和水杨酸混合并加热至70℃以溶解水杨酸。将所述水杨酸溶液在搅拌下加到十六烷醇混合物中。下一步在搅拌下将交联的甲基季铵化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯聚合物加到十六烷醇混合物中。在一单独的容器中，将水、甘油、柠檬酸和柠檬酸钠混合并在搅拌下加热至70℃。然后在搅拌下将十六烷醇混合物加到水混合物中以形成乳状液。最后，边搅拌边加入Dimethyl Fluid/二甲基硅油混合物，再于搅拌下使混合物冷却到室温。

所得到的乳液组合物显示水杨酸活性成分穿透皮肤，且皮肤刺激性小以及良好的皮肤感觉和其它性质，加之优良的加湿、润肤、渗入和吸收性质。

用另外一种方法，上述组合物的制备可通过用polyquaternium-32和矿物油{[即polyquaternium 37(和)矿物油(和)PPG-1 trideceth-6]，从Allied Colloids(Suffolk,VA)作为Salcare SC95买到}代替甲基季铵化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和矿物油。

实施例Ⅳ

皮肤病用角蛋白溶解剂组合物是按上面实施例1所述的使用常规混合技术混合下列成分制成的。成分 (％W/W)水，适量至100脲 10.0polyquaternium-32和矿物油^[1] 4.0聚氧乙烯10十六烷基醚 0.75十八烷醇 0.75十六烷醇 0.7585％5CS Dimethyl Fluid/15％Dimethiconol^[2] 0.5辛烯基琥珀酸铝淀粉 0.5^[1] SalCare SC92由Allied Colloids(suffolk,VA)买到。^[2] Dow Q2-1403 Fluid可由Dow Corning买到。

组合物显示脲活性成分有皮肤穿透作用，以及良好的皮肤感觉和其它性质，连同优良的加湿、润肤、渗入和吸收性质。

用另外一种方法，上述组合物可用交联的甲基季铵化的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和矿物油{[即polyquaternium 37(和)矿物油(和)PPG-1 trideceth-6]，可从Allied Colloids(Suffolk,VA)公司以SalCare SC95买到}代替polyquaternium-32和矿物油来制备。

实施例V

一种遮光鞣制用组合物，按上面实施例1所述的采用常规混合技术混合下列成分制成。成分 (％W/W)水适量至100polyquaternium-32和矿物油^[1] 3.0Dihydroxyacetyone 3.0甘油 2.0聚氧乙烯10十六烷醚 0.75十八烷醇 0.75十六烷醇 0.7585％5CS Dimethyl Fluid/15％Dimethiconol^[2] 0.5辛烯基琥珀酸铝淀粉 0.5^[1] SalCare SC92由Allied Colloids(suffolk,VA)可买到。^[2]Dow Q2-1403 Fluid从Dov Corning可买到。

组合物显示出二羟基丙酮改进的皮肤穿透作用以及良好的皮肤感觉和其它特性，连同优良的加湿、润肤、渗入和吸收特性。

用另一种方法，上述组合物可用交联的甲基季铵化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和矿物油{[即polyquaternium 37(和)矿物油(和)PPG-1 trideceth-6]，可从Allied Colloids(Suffolk,VA)作为SalCare SC95买到}代替polyquaternium-32和矿物油制备。

实施例Ⅵ

一种含遮光剂的供遮光鞣制用的组合物，按上面实施例1所述的使用常规混合技术混合下列成分制成。成分 (％W/W)水适量至100polyquaternium-32和矿物油^[1] 3.0Dihydroxyacetyone 3.0甲氧基肉桂酸辛酯 7.5水杨酸辛醋 1.0甘油 2.0聚氧乙烯10十六烷醚 0.75十八烷醇 0.75十六烷醇 0.7585％5CS Dimethyl Fluid/15％Dimethicohol^[2] 0.5辛烯基琥珀酸铝淀粉 0.5^[1] SalCare SC92由Allied Colloids(suffolk,VA)可买到。^[2] Dow Q2-1403 Fluid由Dow Corning可买到。

所述组合物显示出二羟基丙酮改进的皮肤穿透作用，以及良好的皮肤感觉和其它特性，连同优良的加湿、润肤、渗入和吸收特性，所述组合物还具有防止UV辐射的有害作用。

用另一种方法，上述组合物可用交联的甲基季铵化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和矿物油{[即polyquaternium 37(和)矿物油(和)PPG-1 trideceth-6]，从Allied Colloids(Suffolk,VA)以SalCare SC95可买到}代替polyquaternium-32和矿物油制备。

实施例Ⅶ一种抗痤疮洗液是用常规混合技术通过混合下列成分制成的。成分 (％W/W)水相水，纯的适量至100甘油 3.0三乙醇胺 0.15EDTA四钠 0.02油相PPG-14丁基醚 8.0水杨酸 2.0交联的甲基季铵化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和矿物油^[1] 1.5十六烷醇 0.75十八烷醇 0.75二甲基硅油^[2] 0.60Steareth-21 0.45Steareth-2 0.05香料相香料 0.08环甲硅油(和)dimethicohol^[3] 0.50^[1] Salcare SC95[即polyquaternium 37(和)矿物油(和)PPG-1 trideceth-6]，可由Allied Colloids(suffolk,VA)买到。^[2] Dow Corning 200/350厘斯，可由Dow Corning买到。^[3] Dow Q2-1401 Fluid，由Dow Corning可买到。

在一合适的容器中，使水相成分混合并在搅拌下加热至约75℃。在另一容器中，使油相成分混合并在搅拌下加热至约75℃。边搅拌边将油相加到水相中形成乳状液。继续搅拌直到混合物冷却至约40℃。香料相加入后使混合物在搅拌下冷却至室温。

所述组合物显示出水杨酸活性成分穿透皮肤具有弱的皮肤刺激作用以及良好的皮肤感觉和其它特性，连同优良的增湿、润肤、渗入和吸收特性。

在制备的另一种方法中，交联的甲基季铵化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和矿物油不是加到油相，但代之以在乳状液形成并随后冷却至约40℃后加入。

用另一种方法，上述组合物可用polyquaternium-32和矿物油[由Allied Colloids(Suffolk,V A)以Salcare SC92可买到]代替交联的甲基季铵化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯制备。

实施例Ⅷ

一种抗痤疮的乳液采用常规混合技术混合下列成分制备。成分 (％W/W)水相水，纯化的适量至100甘油 3.0三乙醇胺 0.15EDTA四钠 0.02油相PPG-14丁基醚 8.0水杨酸 2.0交联的甲基季铵化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和矿物油^[1] 1.5十六烷醇 1.50十八烷醇 1.50二甲基硅油^[2] 0.60Steareth-21 0.45Steareth-2 0.05香料相香料 0.08环甲基硅油(和)dimethiconol^[3] 0.05^[1] Salcare SC95[即polyquaternium 37(和)矿物油(和)PPG-1 trideceth-6]，从Allied Colloids(suffolk,VA)可买到。^[2] Dow Corning 200/350厘斯，从Dow Corning可买到。^[3] Dow Q2-1401 Fluid，可从Dow Corning买到。

该水相成分在一合适容器内混合后边搅拌边加热至约75℃。在另一容器中使油相成分混合并在搅拌下加热至约75℃。然后在搅拌下将油相加到水相中形成乳状液。继续搅拌直到混合物冷却至约40℃。香料相加入后混合物边搅拌边冷却至室温。

所述组合物显示出有弱的皮肤刺激的水杨酸活性成分穿透皮肤作用以及良好的皮肤感觉和其它特性连同优良的加湿、润肤、渗入和吸收特性。

在一种替换的制备方法中，交联的甲基季铵化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和矿物油不是加到油相中，而代之以在乳状液形成随后冷却至约40℃后加入。

用另一种方法，上述组合物用polyquaternium-32和矿物油[从Allied Colloids(Suffolk,VA)以Salcare SC92可买到]代替交联的甲基季铵化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯来制备。

实施例Ⅸ

含水杨酸的乳液可采用常规混合技术通过混合下列成分制成。成分 (％W/W)水相水，纯化的合适量至100甘油 3.0三乙醇胺 0.15EDTA四钠 0.02油相PPG-14丁基醚 16.0水杨酸 4.0交联的甲基季铵化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和矿物油^[1] 3.0十六烷醇 0.75十八烷醇 0.75二甲基硅油^[2] 0.60Steareth-21 0.45Steareth-2 0.05香料相香料 0.08环甲基硅油(和)dimethiconol^[3] 0.50^[1] Salcare SC95[即polyquaternium 37(和)矿物油(和)PPG-1 trideceth-6]，可由Allied Colloids(suffolk,VA)买到。^[2] Dow Corning 200/350厘斯，可由Dow Corning买到。^[3] Dow Q2-1401 Fluid，可由Dow Corning买到。

水相成分在一合适的容器内混合并在搅拌下加热至约75℃。在另一容器由，使油相成分混合并在搅拌下加热至约75℃。然后在搅拌下将油相加到水相形成乳状液。继续搅拌直到混合物冷却至约40℃。香料相加入后在搅拌下将混合物冷却到室温。

所述组合物显示出具有弱的皮肤刺激性的水杨酸活性成分穿透皮肤作用以及良好的皮肤感觉，和其它特性连同优良的加湿、润肤、渗入和吸收特性。

在制备的另外方法中，交联的甲基季铵化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和矿物油不是加到油相中，而代之以在乳状液形成随后冷却至约40℃后加入。

用另一种方法，上述组合物可用polyquaternium-32和矿物油[可由Allied Colloids(Suffolk,VA)以Salcare SC92买到]代替交联的甲基季铵化的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和矿物油制备。

Claims

1．一种具有提高穿透皮肤作用的局部药物组合物，其中包含：

(a)安全和有效量的药物活性成分；

(b) 0.1％至10.0％分子量为1×10⁶-3×10⁷的交联阳离子聚合物，其化学式：(A)l(B)m(C)n，式中(A)是丙烯酸二烷基氨基烷基酯单体或其季铵或酸加成盐，(B)是甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯单体或其季铵或酸加成盐，(C)是丙烯酰胺，1是0或大于0的整数，m是1或大于1的整数，和n是0或大于0的整数，其中所述聚合物含一种交联剂；

(c) 0.05％至5％HLB值为6-18的高HLB非离子型表面活性剂；和

(d)0.1％至25％烷氧基化的醚，其化学式：式中R是直链或支链C₁-C₁₈，X是甲基或乙基，和其中p的平均值为5至20。

2．根据权利要求1所述的组合物，其中交联剂选自亚甲基双丙烯酰胺、二-(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二-(甲基)丙烯酰胺、氰基甲基丙烯酸酯、乙烯基氧乙基丙烯酸酯、乙烯基氧乙基甲基丙烯酸酯、烯丙基季戊四醇、三羟基甲基丙烷二烯丙基醚、烯丙基蔗糖、丁二烯、异戊二烯、二乙烯基苯、二乙烯基萘、丙烯酸烯丙基酯，及其混合物。

3．根据权利要求2所述的组合物，其中所述交联剂是亚甲基双丙烯酰胺。

4．根据权利要求3所述的组合物，其中所述高HLB非离子型表面活性剂选自具有8至22个碳原子和6至30个环氧乙烷基团的乙氧基化醇类。

5．根据权利要求4所述的组合物，其中所述高HLB非离子型表面活性剂选自聚氧乙烯10十六烷基醚、聚氧乙烯(21)十八烷基醚及其混合物。

6．根据权利要求5所述的组合物，其中所述烷氧基化的醚选自聚氧丙烯(14)丁基醚、聚氧丙烯(15)十八烷基醚及其混合物。

7．根据权利要求6所述的组合物，其中所述药物活性成分选自抗痤疮药、抗皱活性成分、抗皮肤萎缩活性成分、非甾族化合物消炎药、甾族化合物消炎药、无日照皮肤晒黑剂、遮光剂、伤口愈合剂、皮肤漂白或光亮剂、抗组胺药、镇咳药、止痒药、抗胆碱能药、止吐和抗恶心药、厌食药、中枢兴奋药、抗心律不齐药、β-肾上腺素能阻滞药、强心药、抗高血压药、利尿药、血管舒张药、血管收缩药、抗溃疡药、麻醉药、抗抑制药、安定和镇静药、抑制精神病药、灭菌药、抗肿瘤药、抗疟药、肌肉弛锾药、镇痉药、止泻药和骨活化药及其混合物。

8．根据权利要求7所述的组合物，其中所述药物活性成分是抗痤疮药，它选自于水杨酸、硫、间苯二酚、N-乙酰基半胱氨酸、羟甲辛吡酮、视黄酸及其衍生物、过氧化苯甲酰、红霉素、锌、四环素、壬二酸及其衍生物，苯氧基乙醇、苯氧基丙醇、乙酸乙酯、绿林肯霉素和甲氯环素、黄酮甙类、乳酸、羟基乙酸、丙酮酸、脲、硫酸鲨胆甾醇酯及其衍生物、脱氧胆酸酯和胆酸酯及其混合物，或抗皱活性成分或抗皮肤萎缩活性成分，选自于羟基乙酸、乳酸、水杨酸及其混合物。

9．根据权利要求7所述的组合物，其中所述药物活性成分选自水杨酸、羟基乙酸、乳酸及其混合物。

10．根据权利要求9所述的组合物，其中阳离子聚合物中的(C)的量为50％至90％摩尔。

11．根据权利要求9所述的组合物，其中阳离子聚合物中的1是零和(B)∶(C)比为45∶55至55∶45。

12．根据权利要求9所述的组合物，其中阳离子聚合物的1和n都为0。

13．根据权利要求12所述的组合物，它还含有3％至5％甘油。

14．根据权利要求13所述的组合物，它还含有1％至10％的润肤剂，该其润肤剂选自于挥发性硅油、非挥发性硅油、高支链烃类及其混合物。

15．根据权利要求7所述的组合物，其中所述抗组胺药选自氯苯吡胺马来酸盐、氯苯吡胺单宁酸盐、苯丙烯啶盐酸盐、苯丙烯啶草酸盐、盐酸苯海拉明、抗坏血酸苯海拉明、柠檬酸苯海拉明、抗敏安琥珀酸盐、新安替根马来酸盐、新安替根盐酸盐、新安替根单宁酸盐、苯茚胺酒石酸盐、异丙嗪盐酸盐、赛庚啶盐酸盐、氮他定、氯马斯汀富马酸盐、吡氯苄氧胺马来酸盐、吡氯苄氧胺盐酸盐、吡苄明盐酸盐、吡苄明柠檬酸盐、右旋氯苯吡胺马来酸盐、溴苯吡胺马来酸盐和氯环嗪盐酸盐及其混合物。

16．根据权利要求7所述的组合物，其中所述镇咳药选自美沙芬氢溴酸盐、维静宁柠檬酸盐、可待因磷酸盐和N-氧可待因盐酸盐及其混合物。

17．根据权利要求7所述的组合物，其中所述抗胆碱能药品选自莨菪胺氢溴酸盐、莨菪胺盐酸盐、硫酸阿托品、阿托品粘酸盐、溴氢酸后马托品、盐酸后马托品及其混合物。

18．根据权利要求7所述的组合物，其中所述止吐或抗恶心药选自盐酸二苯甲甲哌嗪、盐酸氯苯甲嗪、盐酸氧氯丙嗪和马来酸氧氯丙嗪及其混合物。

19．根据权利要求7所述的组合物，其中所述厌食药选自盐酸苄甲苯异丙胺、盐酸苯丁胺、盐酸氯苯丁胺、盐酸氟苯丙胺及其混合物。

20．根据权利要求7所述的组合物，其中所述灭菌药选自β-内酰胺药、喹诺酮药、环丙沙星、诺氟沙星、四环素、红霉素、去氧苯比妥、羟乙磺酸盐、丁胺卡那霉素、三氯生、强力霉素、缠霉素、洗必太、氯四环素、氧四环素、氯洁霉素、乙胺丁醇、甲硝哒唑、戊烷脒、庆大霉素、卡那霉素、林里奥霉素、甲烯土霉素、乌洛托品、二甲胺四环素、新霉素、乙基紫苏霉素、巴龙霉素、链霉素、妥布霉素、双氯苯咪唑和阿曼非丁、它们的药物可接受盐及其混合物。

21．根据权利要求7所述的组合物，其中所述抗心律不齐的药物选自盐酸萘心安、盐酸普鲁卡因胺、硫酸奎尼丁、葡萄糖酸奎尼丁及其混合物。

22．根据权利要求7所述的组合物，其中所述抗高血压药选自依那普利马来酸盐、盐酸可乐宁、盐酸肼苯哒嗪和硫酸肼苯哒嗪及其混合物。

23．根据权利要求7所述的组合物，其中所述麻醉或止痒药选自盐酸利多卡因、盐酸丁哌卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸地布卡因、盐酸衣铁卡因、盐酸卡波卡因、盐酸丁卡因、盐酸达克罗宁和盐酸己卡因及其混合物。

24．根据权利要求7所述的组合物，其中所述骨-活化药选自6-氨基-1-羟己烷-1,1-二膦酸、3-氨基-1-羟基-丙烷1,1-二膦酸、八氢-1-吡啶-6,6-二膦酸、2-(2′-哌啶基)乙烷-1,1-二膦酸；2-(3′-哌啶基)乙烷-1,1-二膦酸；2-(2′-哌啶基)-1-羟基-乙烷-1,1-二膦酸；2-(3′-哌啶基)-1-羟基-乙烷-1,1-二膦酸；N-(2′-(3′-甲基)亚哌啶基-氨基-甲烷二膦酸；N-(2′-(1′,3′-亚二嗪基))-氨基甲烷二膦酸；和N-(2-(3-甲基-亚哌啶基))-氨甲烷膦酰基甲基次膦酸，或其酯及其混合物。

25．根据权利要求7所述的组合物，其中所述非甾族化合物消炎药选自丙酸衍生物、乙酸衍生物、灭酸衍生物、二苯基羧酸衍生物和奥昔卡姆及其混合物。

26．根据权利要求7所述的组合物，其中所述非甾族化合物消炎药是丙酸衍生物，选自阿斯匹林、扑热息痛、异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯噁丙芬、氟联苯丙酸、苯氧苯丙酸、联苯丁酮酸、苯酮苯丙酸、茚酮苯丙酸、吡丙芬、卡洛芬、噁丙秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛吩酸、氟洛芬和布氯酸及其混合物。

27．根据权利要求7所述的组合物，其中所述药品活性成分是无日照皮肤晒黑剂，它选自二羟基丙酮、吲哚衍生物及其混合物。

28．根据权利要求7所述的组合物，它还包括一种遮光剂活性物质，它选自p-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、N,N-二甲基-p-氨基苯甲酸2-乙基己酯、p-氨基苯甲酸、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、奥克立林、氧苯酮、水杨酸高酯、水杨酸辛酯、4,4′-甲氧基-t-丁基二苯甲酰甲烷、4-异丙基二苯甲酰甲烷、3-亚苄基樟脑、3-(4-甲基亚苄基)樟脑、二氧化钛、氧化锌、二氧化硅、氧化铁及其混合物。

29．根据权利要求1所述的组合物，它还包括：(e)0.01％至5％HLB值为1-6的低HLB非离子型表面活性剂。

30．根据权利要求29所述的组合物，其中交联剂选自亚甲基双丙烯酰胺、二-(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二-(甲基)丙烯酰胺、氰基甲基丙烯酸酯、乙烯基氧乙基丙烯酸酯、乙烯基氧乙基甲基丙烯酸酯、烯丙基季戊四醇、三羟基甲基丙烷二烯丙基醚、烯丙基蔗糖、丁二烯、异戊二烯、二乙烯基苯、二乙烯基萘、丙烯酸烯丙基酯，及其混合物。

31．根据权利要求30所述的组合物，其中所述交联剂是亚甲基双丙烯酰胺。

32．根据权利要求31所述的组合物，其中所述高HLB非离子型表面活性剂选自具有8至22个碳原子和6至30个环氧乙烷单位的乙氧基化醇。

33．根据权利要求32所述的组合物，其中所述高HLB非离子型表面活性剂选自聚氧乙烯10十六烷基醚、聚氧乙烯(21)十八烷基醚及其混合物。

34．根据权利要求33所述的组合物，其中所述烷氧基化的醚选自聚氧丙烯(14)丁基醚、聚氧丙烯(15)十八烷基醚及其混合物。

35．根据权利要求34所述的组合物，其中所述低HLB非离子型表面活性剂选自于乙氧基化醇，它具有8至22个碳原子和1至5个环氧乙烷基。

36．根据权利要求35所述的组合物，其中所述低HLB非离子型表面活性剂选自于聚氧乙烯(2)十八烷基醚、聚氧乙烯(2)十六烷基醚、聚氧乙烯(2)月桂基醚、聚氧乙烯(2)油基醚及其混合物。

37．根据权利要求36所述的组合物，其中所述低HLB非离子型表面活性剂是聚氧乙烯(2)十八烷基醚。

38．根据权利要求37所述的组合物，其中所述药物活性成分选自抗痤疮药、抗皱活性成分、抗皮肤萎缩活性成分、非甾族化合物消炎药、甾族化合物消炎药、无日照皮肤晒黑剂、遮光剂、伤口愈合剂、皮肤漂白或光亮剂、抗组胺药、镇咳药、止痒药、抗胆碱能药、止吐和抗恶心药、厌食药、中枢兴奋药、抗心律不齐药、β-肾上腺素能阻滞药、强心药、抗高血压药、利尿药、血管舒张药、血管收缩药、抗溃疡药、麻醉药、抗抑制药、安定和镇静药、抑制精神病药、灭菌药、抗肿瘤药、抗疟药、肌肉弛锾药、镇痉药、止泻药和骨活化药及其混合物。

39．根据权利要求37所述的组合物，其中所述药物活性成分是抗痤疮药，它选自于水杨酸、硫、间苯二酚、N-乙酰基半胱氨酸、羟甲辛吡酮、视黄酸及其衍生物、过氧化苯甲酰、红霉素、锌、四环素、壬二酸及其衍生物，苯氧基乙醇、苯氧基丙醇、乙酸乙酯、绿林肯霉素和甲氯环素、黄酮甙类、乳酸、羟基乙酸、丙酮酸、脲、硫酸鲨胆甾醇酯及其衍生物、脱氧胆酸酯和胆酸酯及其混合物，或抗皱活性成分或抗皮肤萎缩活性成分，选自于羟基乙酸、乳酸、水杨酸及其混合物。

40．根据权利要求37所述的组合物，其中所述药物活性成分选自水杨酸、羟基乙酸、乳酸及其混合物。

41．根据权利要求40所述的组合物，其中阳离子聚合物中的(C)量为50％至90％摩尔。

42．根据权利要求41所述的组合物，其中阳离子聚合物中的1是0且(B)∶(C)为45∶55至55∶45。

43．根据权利要求42所述的组合物，其中阳离子聚合物的1和n均为0。

44．根据权利要求43所述的组合物，它还含有3％至5％甘油。

45．根据权利要求44所述的组合物，它还含有1％至10％的润肤剂，该润肤剂选自于挥发性硅油、非挥发性硅油、高支链烃类及其混合物。

46．根据权利要求38所述的组合物，其中所述药品活性成分是无日照皮肤晒黑剂，它选自二羟基丙酮、吲哚衍生物及其混合物。

47．根据权利要求46所述的组合物，它还含有遮光剂，选自p-甲氧基肉桂酸2-乙基已酯、N,N-二甲基-p-氨基苯甲酸2-乙基己酯、p-氨基苯甲酸、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、奥克立林、氧苯酮、水杨酸高酯、水杨酸辛酯、4,4′-甲氧基-t-丁基二苯甲酰甲烷、4-异丙基二苯甲酰甲烷3-亚苄基樟脑、3-(4-甲基亚苄基)樟脑、二氧化钛、氧化锌、二氧化硅、氧化铁及其混合物。