JP4010831B2 - ホスホリルコリン基含有重合体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ホスホリルコリン基含有重合体、その中間重合体及び製造方法に関する。
本発明のホスホリルコリン基含有重合体は、生体適合性、保湿性に優れ、医用高分子材料として有用である。具体的には、例えば、人工臓器、生体膜、医療用具のコーティング剤、ドラッグデリバリー、化粧料配合成分として利用される。また、本発明は、ホスホリルコリン基含有重合体を含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ホスホリルコリン基を有する重合体は生体適合性材料として開発されている。ホスホリルコリン基を有する重合体の合成法としては、主に、水酸基を有するアクリル系モノマーと２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−オキシドを反応させ、更にトリメチルアミンにより４級アンモニウムとすることによりホスホリルコリン構造を有するモノマーを合成し、これを重合する方法が採られてきた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の方法ではモノマーの溶解性の問題から、重合溶媒としてメタノール、エタノール、クロロホルム等、連鎖移動触媒として知られる有機溶媒を用いる必要があるため、高分子量のポリマーの製造が難しい。また、反応を厳密な無水条件下にて行う必要があり、手法が煩雑である。
【０００４】
また、ホスホリルコリン基を側鎖に有する単量体を重合する従来の製造方法では、ホスホリルコリン基の立体障害から、重合収率が低下するあるいは希望する重合体が得られないという問題がある。
さらに、重合条件によりホスホリルコリン基の安定性に問題が生じる。
【０００５】
本発明者らは、上述の観点から、ホスホリルコリン基含有重合体の製造方法について鋭意研究した結果、ホスホリルコリン基を含有する化合物と、この化合物と反応する官能基を有する重合体とを反応させると、重合体の側鎖における高分子反応により、簡便かつ高い汎用性をもってホスホリルコリン構造を有する重合体が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
さらに、本発明のホスホリルコリン構造を有する重合体を皮膚外用剤に配合すると優れた保湿性を有する皮膚外用剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で示される繰り返し単位を有する、ホスホリルコリン基含有重合体を提供するものである。
【化１】
（１）
Ｒ1は炭素原子数１〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、または、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ａ、Ｂは構成単位の組成を示す正数を示す。
【０００７】
また、本発明は、下記一般式（２）で示される繰り返し単位を有する、ホスホリルコリン基含有重合体を提供するものである。
【化７】
（２）
Ｒ3は炭素原子数６〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ｃ、Ｄ、Ｅは構成単位の組成を示す正数を示す。
【０００８】
さらに、本発明は、下記一般式（３）で示される繰り返し単位を有する重合体を提供するものである。
【化８】
（３）
Ｒ3は炭素原子数６〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ｃ、Ｄ、Ｅは構成単位の組成を示す正数を示す。
【００１１】
また、本発明は、グリセロホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られるアルデヒド体を含有する化合物を、アミノ基を有する重合体に反応させることによりホスホリルコリン基が付加した、請求項１記載の下記一般式（１）又は請求項２記載の下記一般式（２）の重合体を得ることを特徴とするホスホリルコリン基含有重合体の製造方法を提供するものである。
【化１−１】
（１）
Ｒ1は炭素原子数１〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、または、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ａ、Ｂは構成単位の組成を示す正数を示す。
【化２−１】
（２）
Ｒ3は炭素原子数６〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ｃ、Ｄ、Ｅは構成単位の組成を示す正数を示す。
【００１２】
さらに、本発明は、上記一般式（１）又は（２）のいずれかのホスホリルコリン基含有重合体を含有する皮膚外用剤を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳述する。
【００１４】
ホスホリルコリン基含有重合体の製造方法は２通りの製造方法が挙げられる。
▲１▼：１つはアミノ基を有するポリマーを調製し、グリセロホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られたアルデヒド体あるいはハイドレート体との還元的アミノ化反応によりホスホリルコリン基の付加した重合体を得る方法である。
▲２▼：２つめはアミノ基を有するモノマーを調製し、同様にグリセロホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られたアルデヒド体あるいはハイドレート体との還元的アミノ化反応によりホスホリルコリンの付加したモノマーを得て、これを公知の方法により重合する方法である。
【００１５】
本発明のホスホリルコリン基構造含有重合体はいずれかの方法により製造できる。しかしながら、従来一般に行われている▲２▼の方法は、ホスホリルコリン基の立体障害から、重合収率が低下したりあるいは希望する重合体が得られないという場合があり、好ましくない。さらに、希望する重合体を得るための重合条件によりホスホリルコリン基の安定性に問題が生じる場合がある。
【００１６】
▲１▼の高分子反応による本発明の製造方法は重合収率が高く、また、生体適合性高分子材料等の具体的用途に最適なホスホリルコリン基含有重合体を自由に設計できるという大きな利点がある。
例えば、ホスホリルコリン基に影響されることなく、主鎖の重合体の構造、分子量を自由に設計して用途に最適な材料を得て、その後に任意の量のホスホリルコリン基を付加させ、目的とする機能性高分子材料を容易に得ることが出来る。
【００１７】
本発明の▲１▼の方法において、グリセロホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られるアルデヒド体を含有する化合物は、公知のグリセロホスホリルコリン基を、公知の方法により酸化的解裂を行わせるもので、極めて簡単なステップである。
この反応は、１，２−ジオールを過ヨウ素酸、或いは過ヨウ素酸塩を用いて酸化することにより結合を開裂させ、２つのアルデヒド体を得るものであり、本法の場合、ホスホリルコリンアルデヒド体とホルムアルデヒドを生成する。反応は通常水中または水を含む有機溶媒中で行われる。反応温度は０度から室温である。アルデヒド体は水中で平衡反応を経てハイドレートとなることもあるが、続くアミンとの反応には影響しない。
【００１８】
アミノ基を有する重合体は特に限定されない。重合体の側鎖に、グリセロホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られるアルデヒド体が反応できるアミノ基があればよい。
公知の重合体を使用できる。公知のモノマーを公知の方法により重合させて、目的とする用途に合った重合体の主鎖を設計できる。
重合体の主鎖には、アクリル系、ビニル系、ポリエチレンオキシド、ポリアルキルシロキサン等の合成高分子；多糖類、蛋白質（ペプチド）等の天然高分子を用いることもできる。
合成高分子の形態は、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、グラフトコポリマー等、用途に応じて設計できる。
アミノ基を有するためには、例えば、（メタ）アクリルアミド系モノマーを重合させる。アミノ基の含有量により、最終目的物のホスホリルコリン基含有量を設計できる。
（メタ）アクリルアミド系モノマーと他の公知のビニルモノマーとを共重合させることにより、目的の用途に合わせて、自由な高分子設計が可能となる。
重合方法としては、アゾ系、過酸化物系、金属触媒等の重合開始剤を用いたアクリル、ビニル系モノマーの重合の他、プラズマを用いた方法も可能である。通常の重合開始剤を用いた場合、無保護のアミノ基が効率的な重合を妨げることがあるので、保護した後重合し、脱保護というプロセスを採ることもある。
【００１９】
グリセロホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られるアルデヒド体(若しくはハイドレート体重合体)を重合体のアミノ基に結合させる還元的アミノ化反応は、両者を溶媒中にて攪拌することにより容易に行うことが出来る。
この反応は両者を水或いはアルコール中に溶解し（第三成分の有機溶媒を混合しても良い）、イミンを形成させた後、これを還元剤により還元して２級アミンを得るものである。
還元剤としてはシアノホウ素酸ナトリウム等マイルドな還元剤が好ましいが、ホスホリルコリンが安定な限り、他の還元剤を用いることも可能である。反応は通常０度から室温で行われるが、場合により加熱することもある。
【００２０】
上記の製造方法により、親水部のホスホリルコリン基を任意の量で含有する重合体が簡単に得られる。
生体適合機能を有するものとして、さらにホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロールといった生体膜構成成分の構造を含有する重合体も設計出来る。
重合体の親水部として、カルボン酸基、水酸基、１級〜３級アミノ基、スルホン酸基、リン酸基、ポリオキシエチレン基、アンモニウム基、アミド、カルボキシベタイン、糖類等を含有してもよく、これらの種類及び含有量で、重合体の機能を設計できる。
また、重合体の疎水部として、Ｃ１〜Ｃ２２の直鎖状または分岐アルキル、コレステロール等の環状アルキル、オレイル等不飽和結合を含むアルキル基、ベンゼン環、ナフタレン環、ピレンをはじめとする炭化水素系芳香族、ピリジン環、イミダゾール、チアゾール、インドール等のヘテロ系芳香族、パーフルオロアルキル、ポリアルキルシロキサン等の疎水基を用途に応じて選択し、設計できる。疎水基の結合形態は、エステル、エーテル、アミド、ウレタン、尿素結合等により直接主鎖と結合されていても良いし、スペーサーを介して主鎖と結合されていても良い。スペーサーの種類としては、親水性のポリエチレンオキサイド、疎水性のポリプロピレンオキサイド、直鎖状アルキル（Ｃ２−Ｃ２２）等が挙げられる。
【００２１】
一般式（１）及び（２）の本発明の重合体は、親水性及び保湿性に優れた重合体であり、上記の方法(1)により製造されることが好ましい。
一般式（１）のＲ１は炭素原子数１〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を表わし、異なるアルキル基を有する二種以上の構成単位Ｂを含んでもよい。構成単位Ａと構成単位Ｂとの結合の規則性は限定されない。通常のラジカル重合により、アミノ基を有する重合体を製造するときはランダム結合になる。
Ｒ２はＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、または、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基を表わし、二種以上の構成単位Ａを含んでもよい。
一般式（２）のＲ３は炭素原子数６〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を表わし、異なるアルキル基を有する二種以上の構成単位Ｃを含んでもよい。
構成単位Ｄは親水性部分であり、重合体の親水性機能と疎水性機能とを調製する機能を持つ。構成単位Ｅはエーテル結合のスペーサーを介してホスホリルコリン基が結合する。
Ａ〜Ｅは重合体の構成単位を表わす。Ａ〜Ｅは構成単位の組成を示す正数を示す。重合体構成単位の全単位数の合計を１００として表わした場合には、Ａ単位、Ｂ単位のみからなる重合体は、Ａ：Ｂ＝Ａ：１００−Ａで、また、Ｃ単位、Ｄ単位、Ｅ単位のみからなる重合体の組成は、Ｃ：Ｄ：Ｅ＝Ｃ：Ｄ：１００−（Ｃ＋Ｄ）という関係で組成比を表わすことが出来る。
一般式（３）は、ホスホリルコリン基が高分子反応により結合する前のアミノ基含有重合体である。
一般式（３）の重合体はホスホリルコリン基を付加する前の重合体であるが、本発明の方法により重合体とホスホリルコリン基との様々なスペーサーをつけることが可能である。
本発明の重合体はホスホリルコリン基に由来する効果を十分に発揮できる。
本発明の重合体は、用途的に好ましい観点から、ポリマーが水溶性でありかつミセル形成することを期待して、スペーサーを導入し水溶性を高めている。
【００２２】
本発明の好ましい重合体の上記製造スキームを図１に示す。
本発明の製造方法により、一官能のアルデヒド体から目的の本発明のホスホリルコリン基含有重合体が容易に得られることを示している。
図２は、イソシナネートと、ＯＨ基とのウレタン結合により、ホスホリルコリン基を導入する高分子反応により、ホスホリルコリン基含有重合体の製造方法のスキームを示す。
このスキームでは、２つのＯＨ基が２官能となり、架橋により３次元重合体が製造される。このように、ホスホリルコリン基を有するポリオール化合物から、成形加工が容易な２元共重合体を製造するには本発明の製造方法が優れている。
なお、架橋ポリマーの用途としては、生体適合性透析膜や生体適合性ゲル、接着剤、塗料などである。一方のＯＨ基をブロックし、プレポリマーとして使用できる。
図３は、ホスホリルコリン基を含有する一官能のアルデヒド体を調製するスキームである。アルデヒド体とハイドレート体は平衡状態にある等価体である。
【００２４】
「皮膚外用剤」
本発明のホスホリルコリン基含有重合体は、皮膚外用剤に配合すると、保湿効果、皮膚柔軟化効果、薬剤の経皮吸収性に優れた皮膚外用剤を提供出来る。
本発明の皮膚外用剤は、上記一般式（１）又は（２）で表わされる重合体を、通常皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば、粉末成分、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素油、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル油、シリコーン油、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、保湿剤、水溶性高分子、増粘剤、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖、アミノ酸、有機アミン、高分子エマルジョン、pＨ調整剤、皮膚栄養剤、ビタミン、酸化防止剤、酸化防止助剤、香料、水等を必要に応じて適宜配合し、目的とする剤形に応じて常法により製造することが出来る。
皮膚外用剤における配合量は特に制限がなく適宜決定されるが、通常０．０１〜２０％（質量百分率）程度である。
【００２５】
【実施例】
以下に具体的な合成例を挙げる。本発明は下記の合成例に限定されない。
共重合体の各構成単位の組成はＮＭＲにより求めることが出来る。
【００２６】
合成例１ ホスホリルコリン基を含有するアルデヒド体
Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン（４５０ｍｇ）を蒸留水１５ｍｌに溶解し、氷水浴中で冷却する。過ヨウ素酸ナトリウム（７５０ｍｇ）を添加し、２時間攪拌する。更にエチレングリコール（１５０ｍｇ）を添加して１晩攪拌する。反応液を減圧濃縮、減圧乾燥し、メタノールにより目的物を抽出する。
構造式及びＮＭＲスペクトルを図４に示す。
【００２７】
合成例２
ポリ（オクタデシルアクリルアミド−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−アミノエチルオキシエチルオキシエチルメタクリルアミド）共重合体
オクタデシルアクリルアミド１．５ｇ、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド２．６ｇ、アミノエチルオキシエチルオキシエチルメタクリルアミドＢｏｃ体７ｇをジオキサン２０ｍｌに添加、室温で窒素気流下１時間攪拌した後、ＡＩＢＮ（１０ｍｇ）を添加後、徐々に加熱を行い６０℃で１２時間加熱攪拌する。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去、テトラヒドロフラン−ジエチルエーテルより再沈殿、減圧乾燥した後、得られたポリマーを塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを添加して室温で一晩攪拌する。反応液を減圧濃縮後メタノール−ジエチルエーテルより再沈殿、減圧乾燥して目的物を得る。
構造式及びＮＭＲスペクトルを図５に示す。
【００２８】
合成例３
ポリ（オクタデシルアクリルアミド−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−ホスホリルコリン）共重合体
合成例２の共重合体１ｇを蒸留水５０ｍｌに溶解する。イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ ２Ｘ８−４００）１０ｇを添加して３０分攪拌した後、樹脂をろ取し、ろ液を減圧蒸留、減圧乾燥する。ポリマーをメタノール５０ｍｌに溶解し、合成例１のアルデヒド体１ｇを添加する。室温で２時間攪拌した後、水素化シアノホウ素酸ナトリウム３００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。反応液を水中で透析し、凍結乾燥により目的とするポリマー１．３ｇを得る。
構造式及びＮＭＲスペクトルを図６に示す。
上記と同様にして組成比の異なる重合体を製造できる。
【００２９】
合成例４
ＮＩＰＡＭ−アミノプロピルメタクリルアミド−オクタデシルアクリルアミド共重合体
Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（１．７ｇ）、Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドＢｏｃ体（４．５ｇ）、オクタデシルアクリルアミド（４８０ｍｇ）をジオキサン（１００ｍｌ）中に溶解し、窒素気流下で３０分攪拌する。重合開始剤（アゾビスイソブチロニトリル）（１２ｍｇ）を添加し、６０℃で１２時間攪拌する。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧濃縮した後、テトラヒドロフラン−ヘキサンにより再沈殿してポリマー（６．１ｇ）を得る。更にポリマーをジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、氷水浴中で冷却しながらトリフルオロ酢酸（８．２ｇ）を添加する。１晩攪拌した後溶媒を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン−ヘキサンにより再沈殿して目的とするポリマー（５．１ｇ）を得る。
構造式を図７に示す。
【００３０】
合成例５
ＮＩＰＡＭ−ホスホリルコリン−オクタデシルアクリルアミド共重合体
合成例４の共重合体１ｇを蒸留水５０ｍｌに溶解する。イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ ２Ｘ８−４００）１０ｇを添加して３０分攪拌した後、樹脂をろ取し、ろ液を減圧蒸留、減圧乾燥する。ポリマーをメタノール５０ｍｌに溶解し、合成例１のアルデヒド体１．５ｇを添加する。室温で２時間攪拌した後、水素化シアノホウ素酸ナトリウム３００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。反応液を水中で透析し、凍結乾燥により目的とするポリマー１．２ｇを得る。
構造式を図８に示す。（構造式中のＸ、Ｙ、Ｚは組成を示す正数である。以下同様に表わす。）
【００３１】
合成例６
ポリジメチルシロキサン−ポリ（ベヘニルアクリレート−アミノプロピルメタクリルアミド）共重合体
ポリ（ポリジメチルシロキサン４，４'アゾビス(4-シアノペンタノアミドプロピル)）１０ｇ（ポリジメチルシロキサン部数平均分子量１００００）、ベヘニルアクリレート１ｇ、Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドＢｏｃ体５ｇをトルエン１５０ｍｌ−エタノール１５０ｍｌ混合液に添加、室温で窒素気流下１時間攪拌した後、徐々に加熱を行い９０℃で１２時間加熱攪拌した。反応液を冷却し、エタノールを添加して析出した沈殿をろ取し、減圧乾燥した。続いてポリマーをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、氷水浴中で冷却しながらトリフルオロ酢酸（２０ｇ）を添加する。１晩攪拌した後溶媒を減圧濃縮し、エタノール−ヘキサンにより再沈殿して目的とするポリマー（１２．７ｇ）を得る。
構造式を図９に示す。
【００３２】
合成例７
ポリジメチルシロキサン−ポリ（ベヘニルアクリレート−ホスホリルコリン）共重合体
合成例６の共重合体１ｇをエタノール５０ｍｌに溶解する。イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ ２Ｘ８−４００）１０ｇを添加して３０分攪拌した後、樹脂をろ取し、ろ液を減圧蒸留、減圧乾燥する。ポリマーをメタノール５０ｍｌに溶解し、合成例１のアルデヒド体１ｇを添加する。室温で２時間攪拌した後、水素化シアノホウ素酸ナトリウム３００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。反応液を水中で透析し、凍結乾燥により目的とするポリマー１．１ｇを得る。
構造式を図１０に示す。
【００３３】
合成例８
ポリエチレングリコール−ポリ（オレイルアクリルアミド−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−アミノエチルオキシエチルオキシエチルメタクリルアミド）共重合体
ポリ（ポリオキシエチレン４，４’−アゾビス(4-シアノペンタノエート)）（ポリオキシエチレン部数平均分子量６０００）１０ｇ、オレイルアクリルアミド０．５ｇ、イソプロピルアクリルアミド１０ｇ、アミノエチルオキシエチルオキシエチルメタクリルアミド５ｇをジオキサン１５０ｍｌに添加、室温で窒素気流下１時間攪拌した後、徐々に加熱を行い６０℃で１２時間加熱攪拌する。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去し、テトラヒドロフラン−ジエチルエーテルより再沈殿、減圧乾燥して目的物とするポリマーを得る。
構造式を図１１に示す。
【００３４】
合成例９
ポリエチレングリコール−ポリ（オレイルアクリルアミド−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−ホスホリルコリン）共重合体
合成例８の共重合体１ｇを蒸留水５０ｍｌに溶解する。イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ ２Ｘ８−４００）１０ｇを添加して３０分攪拌した後、樹脂をろ取し、ろ液を減圧蒸留、減圧乾燥する。ポリマーをメタノール５０ｍｌに溶解し、合成例１のアルデヒド体１ｇを添加する。室温で２時間攪拌した後、水素化シアノホウ素酸ナトリウム３００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。反応液を水中で透析し、凍結乾燥により目的とするポリマー１ｇを得る。
構造式を図１２に示す。
【００３５】
合成例１０ ホスホリルコリン基含有モノマー１
アミノプロピルメタクリルアミド（２ｇ）、合成例１のアルデヒド体（２．５ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、室温で２時間攪拌した後、水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。反応液にエチレングリコール２ｇを添加し、３時間攪拌した後溶媒を減圧留去、析出した固体を減圧乾燥し、目的物をメタノールより抽出する（２．８ｇ）。
構造式を図１３に示す。
【００３６】
合成例１１ ホスホリルコリン基含有モノマー２
アミノエチルオキシエチルオキシエチルメタクリルアミド（２．５ｇ）、アルデヒド（合成例１）（２．５ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、室温で２時間攪拌した後、水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。反応液にエチレングリコール２ｇを添加し、３時間攪拌した後溶媒を減圧留去、析出した固体を減圧乾燥し、目的物をメタノールより抽出する（４ｇ）。
構造式を図１４に示す。
【００３７】
合成例１２ ホスホリルコリンホモポリマー
合成例１０のモノマー１（５ｇ）を蒸留水２０ｍｌに溶解し、窒素気流下室温で３０分攪拌する。重合開始剤ＡＩＢＮ（１０ｍｇ）を添加し、８０℃で２４時間加熱攪拌し、透析、凍結乾燥により目的とするポリマー３．４ｇを得る。
構造式を図１５に示す。
【００３８】
合成例１３ ポリ（オクタデシルアクリルアミド−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−ホスホリルコリン）共重合体
合成例１１のモノマー２（２ｇ）、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（２ｇ）、オクタデシルアクリルアミド（２ｇ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、窒素気流下室温で３０分攪拌する。重合開始剤ＡＩＢＮ（１０ｍｇ）を添加し、８０℃で２４時間加熱攪拌し、透析、凍結乾燥により目的とするポリマー４．８ｇを得る。
構造式を図１６に示す。
【００４１】
合成例から分かるように、本発明の方法によれば希望するポリマー組成の重合体を容易に製造できる。合成例の重合体の構造を各図に示したが、重合体主鎖の構成単位のＸ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍは正の数である。
上記と同様にして、様々な組成比、ホスホリルコリン基と重合体主鎖との様々な結合構造、様々な結合に関与するスペーサーを有する重合体が製造できる。
ホスホリルコリン基導入前の重合体（単独重合体及び共重合体）のモノマー組成を自由に変えることにより、例えば、ポリマー中に疎水部を１０％も含有しているにもかかわらず水溶性を保った重合体が製造できる。
従来のホスホリルコリン基を導入したモノマーによる重合体の製造では、モノマーの溶解性の問題から重合溶媒が限られ、希望する組成比率のポリマーを得ることは難しい。
【００４２】
次に、本発明の重合体を配合した皮膚外用剤の実施例について説明する。
【００４３】
（１）保水効果及び皮膚柔軟化効果
上記合成例のポリマーを配合して保湿エッセンスを調整し、その保水効果の持続性及び皮膚柔軟化効果を比較した。処方及び結果を「表１」に示す。
評価は専門家２０名による官能評価の平均点により下記基準で判定した。
＜保水効果＞
３点：塗布後１０時間以上保水効果が持続した。
２点：塗布後４時間以上１０時間未満、保水効果が持続した。
１点：塗布後１時間以上４時間未満保水効果が持続した。
０点：保水効果の持続が１時間未満であった。
＜皮膚柔軟化効果＞
３点：１週間使用後皮膚が極めて柔軟になった。
２点：１週間使用後皮膚がやや柔軟になった。
１点：１週間使用しても皮膚の程度は変わらない。
０点：１週間使用後皮膚が硬くなった。
＜判定＞
◎：平均点が２．５〜３点。
○：平均点が２〜２．５点未満。
△：平均点が１〜２点未満。
×：平均点が１点未満。
【００４４】
【表１】
【００４５】
上記の「表１」の結果より、本発明の皮膚外用剤は優れた保湿性と皮膚柔軟性を有し、本発明の重合体は高い保水作用及び皮膚柔軟化作用を発揮することが分かる。
【００４６】
（２）経皮吸収促進効果
皮膚外用剤中の薬剤の経皮吸収促進効果を、特願平１１−３０９２２５号公報に開示されている下記の方法により実施した。
試験はｉｎ ｖｉｔｒｏの形態で行った。皮膚モデルとしてミニブタの皮膚を用いた。
薬剤にアルブチンを使用し、この単純溶液（比較例４）及びこれに本発明の重合体を含む溶液（実施例７〜１２）をミニブタ皮膚に適用し、３７℃で６時間インキュベートし、表皮を溶媒で抽出、単位重量当たりに含まれる薬剤量をＨＰＬＣにより定量し、経皮吸収量を比較した。
結果を「表２」に示す。
「表２」の薬剤経皮吸収量比は、（実施例処方中のアルブチンの吸収量／比較例７処方中のアルブチンの吸収量）の値である。
この結果より、実施例におけるアルブチン経皮吸収が促進されており、本発明の重合体は皮膚外用剤中の薬剤の経皮吸収促進効果を発揮していることが分かる。
【００４７】
【表２】
【００４８】
【発明の効果】
本発明のホスホリルコリン基含有重合体は生体適合性及び保湿性が高く、有用な高分子材料であり、人工臓器、生体膜、医療用具のコーティング剤、ドラッグデリバリー、化粧料配合成分等の様々な応用分野がある。
高分子反応による本発明の製造方法は、生体適合性高分子材料などとして具体的用途に最適なホスホリルコリン基含有重合体を自由に設計できるという大きな利点がある。
ホスホリルコリン基に影響されることなく、主鎖の重合体の構造、分子量を自由に設計し用途に最適な材料を得て、その後に任意の量のホスホリルコリン基を付加させ、目的とする機能性高分子材料を容易に得ることが出来る。
本発明のホスホリルコリン基含有重合体は、保水性、皮膚柔軟化、薬剤の経皮吸収性に優れているので、これを皮膚外用剤に配合することにより優れた皮膚外用剤を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 高分子反応によるホスホリルコリン基含有重合体の製造スキームである。
【図２】 高分子反応によるホスホリルコリン基含有重合体の製造スキームである。
【図３】 ホスホリルコリン基を有する一官能のアルデヒド体を調製するスキームである。
【図４】 合成例１の構造式及びＮＭＲスペクトルである。
【図５】 合成例２の構造式及びＮＭＲスペクトルである。
【図６】 合成例３の構造式及びＮＭＲスペクトルである。
【図７】 合成例４の構造式である。
【図８】 合成例５の構造式である。
【図９】 合成例６の構造式である。
【図１０】 合成例７の構造式である。
【図１１】 合成例８の構造式である。
【図１２】 合成例９の構造式である。
【図１３】 合成例１０の構造式である。
【図１４】 合成例１１の構造式である。
【図１５】 合成例１２の構造式である。
【図１６】 合成例１３の構造式である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ホスホリルコリン基含有重合体、その中間重合体及び製造方法に関する。
本発明のホスホリルコリン基含有重合体は、生体適合性、保湿性に優れ、医用高分子材料として有用である。具体的には、例えば、人工臓器、生体膜、医療用具のコーティング剤、ドラッグデリバリー、化粧料配合成分として利用される。また、本発明は、ホスホリルコリン基含有重合体を含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ホスホリルコリン基を有する重合体は生体適合性材料として開発されている。ホスホリルコリン基を有する重合体の合成法としては、主に、水酸基を有するアクリル系モノマーと２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−オキシドを反応させ、更にトリメチルアミンにより４級アンモニウムとすることによりホスホリルコリン構造を有するモノマーを合成し、これを重合する方法が採られてきた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の方法ではモノマーの溶解性の問題から、重合溶媒としてメタノール、エタノール、クロロホルム等、連鎖移動触媒として知られる有機溶媒を用いる必要があるため、高分子量のポリマーの製造が難しい。また、反応を厳密な無水条件下にて行う必要があり、手法が煩雑である。
【０００４】
また、ホスホリルコリン基を側鎖に有する単量体を重合する従来の製造方法では、ホスホリルコリン基の立体障害から、重合収率が低下するあるいは希望する重合体が得られないという問題がある。
さらに、重合条件によりホスホリルコリン基の安定性に問題が生じる。
【０００５】
本発明者らは、上述の観点から、ホスホリルコリン基含有重合体の製造方法について鋭意研究した結果、ホスホリルコリン基を含有する化合物と、この化合物と反応する官能基を有する重合体とを反応させると、重合体の側鎖における高分子反応により、簡便かつ高い汎用性をもってホスホリルコリン構造を有する重合体が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
さらに、本発明のホスホリルコリン構造を有する重合体を皮膚外用剤に配合すると優れた保湿性を有する皮膚外用剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で示される繰り返し単位を有する、ホスホリルコリン基含有重合体を提供するものである。
【化１】
Ｒ1は炭素原子数１〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、または、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ａ、Ｂは構成単位の組成を示す正数を示す。
【０００７】
また、本発明は、下記一般式（２）で示される繰り返し単位を有する、ホスホリルコリン基含有重合体を提供するものである。
【化７】
Ｒ3は炭素原子数６〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ｃ、Ｄ、Ｅは構成単位の組成を示す正数を示す。
【０００８】
さらに、本発明は、下記一般式（３）で示される繰り返し単位を有する重合体を提供するものである。
【化８】
Ｒ3は炭素原子数６〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ｃ、Ｄ、Ｅは構成単位の組成を示す正数を示す。
【００１１】
また、本発明は、グリセロホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られるアルデヒド体を含有する化合物を、アミノ基を有する重合体に反応させることによりホスホリルコリン基が付加した、請求項１記載の下記一般式（１）又は請求項２記載の下記一般式（２）の重合体を得ることを特徴とするホスホリルコリン基含有重合体の製造方法を提供するものである。
【化１−１】
Ｒ1は炭素原子数１〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、または、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ａ、Ｂは構成単位の組成を示す正数を示す。
【化２−１】
Ｒ3は炭素原子数６〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ｃ、Ｄ、Ｅは構成単位の組成を示す正数を示す。
【００１２】
さらに、本発明は、上記一般式（１）又は（２）のいずれかのホスホリルコリン基含有重合体を含有する皮膚外用剤を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳述する。
【００１４】
ホスホリルコリン基含有重合体の製造方法は２通りの製造方法が挙げられる。
▲１▼：１つはアミノ基を有するポリマーを調製し、グリセロホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られたアルデヒド体あるいはハイドレート体との還元的アミノ化反応によりホスホリルコリン基の付加した重合体を得る方法である。
▲２▼：２つめはアミノ基を有するモノマーを調製し、同様にグリセロホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られたアルデヒド体あるいはハイドレート体との還元的アミノ化反応によりホスホリルコリンの付加したモノマーを得て、これを公知の方法により重合する方法である。
【００１５】
本発明のホスホリルコリン基構造含有重合体はいずれかの方法により製造できる。しかしながら、従来一般に行われている▲２▼の方法は、ホスホリルコリン基の立体障害から、重合収率が低下したりあるいは希望する重合体が得られないという場合があり、好ましくない。さらに、希望する重合体を得るための重合条件によりホスホリルコリン基の安定性に問題が生じる場合がある。
【００１６】
▲１▼の高分子反応による本発明の製造方法は重合収率が高く、また、生体適合性高分子材料等の具体的用途に最適なホスホリルコリン基含有重合体を自由に設計できるという大きな利点がある。
例えば、ホスホリルコリン基に影響されることなく、主鎖の重合体の構造、分子量を自由に設計して用途に最適な材料を得て、その後に任意の量のホスホリルコリン基を付加させ、目的とする機能性高分子材料を容易に得ることが出来る。
【００１７】
本発明の▲１▼の方法において、グリセロホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られるアルデヒド体を含有する化合物は、公知のグリセロホスホリルコリン基を、公知の方法により酸化的解裂を行わせるもので、極めて簡単なステップである。
この反応は、１，２−ジオールを過ヨウ素酸、或いは過ヨウ素酸塩を用いて酸化することにより結合を開裂させ、２つのアルデヒド体を得るものであり、本法の場合、ホスホリルコリンアルデヒド体とホルムアルデヒドを生成する。反応は通常水中または水を含む有機溶媒中で行われる。反応温度は０度から室温である。アルデヒド体は水中で平衡反応を経てハイドレートとなることもあるが、続くアミンとの反応には影響しない。
【００１８】
アミノ基を有する重合体は特に限定されない。重合体の側鎖に、グリセロホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られるアルデヒド体が反応できるアミノ基があればよい。
公知の重合体を使用できる。公知のモノマーを公知の方法により重合させて、目的とする用途に合った重合体の主鎖を設計できる。
重合体の主鎖には、アクリル系、ビニル系、ポリエチレンオキシド、ポリアルキルシロキサン等の合成高分子；多糖類、蛋白質（ペプチド）等の天然高分子を用いることもできる。
合成高分子の形態は、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、グラフトコポリマー等、用途に応じて設計できる。
アミノ基を有するためには、例えば、（メタ）アクリルアミド系モノマーを重合させる。アミノ基の含有量により、最終目的物のホスホリルコリン基含有量を設計できる。
（メタ）アクリルアミド系モノマーと他の公知のビニルモノマーとを共重合させることにより、目的の用途に合わせて、自由な高分子設計が可能となる。
重合方法としては、アゾ系、過酸化物系、金属触媒等の重合開始剤を用いたアクリル、ビニル系モノマーの重合の他、プラズマを用いた方法も可能である。通常の重合開始剤を用いた場合、無保護のアミノ基が効率的な重合を妨げることがあるので、保護した後重合し、脱保護というプロセスを採ることもある。
【００１９】
グリセロホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られるアルデヒド体(若しくはハイドレート体重合体)を重合体のアミノ基に結合させる還元的アミノ化反応は、両者を溶媒中にて攪拌することにより容易に行うことが出来る。
この反応は両者を水或いはアルコール中に溶解し（第三成分の有機溶媒を混合しても良い）、イミンを形成させた後、これを還元剤により還元して２級アミンを得るものである。
還元剤としてはシアノホウ素酸ナトリウム等マイルドな還元剤が好ましいが、ホスホリルコリンが安定な限り、他の還元剤を用いることも可能である。反応は通常０度から室温で行われるが、場合により加熱することもある。
【００２０】
上記の製造方法により、親水部のホスホリルコリン基を任意の量で含有する重合体が簡単に得られる。
生体適合機能を有するものとして、さらにホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロールといった生体膜構成成分の構造を含有する重合体も設計出来る。
重合体の親水部として、カルボン酸基、水酸基、１級〜３級アミノ基、スルホン酸基、リン酸基、ポリオキシエチレン基、アンモニウム基、アミド、カルボキシベタイン、糖類等を含有してもよく、これらの種類及び含有量で、重合体の機能を設計できる。
また、重合体の疎水部として、Ｃ１〜Ｃ２２の直鎖状または分岐アルキル、コレステロール等の環状アルキル、オレイル等不飽和結合を含むアルキル基、ベンゼン環、ナフタレン環、ピレンをはじめとする炭化水素系芳香族、ピリジン環、イミダゾール、チアゾール、インドール等のヘテロ系芳香族、パーフルオロアルキル、ポリアルキルシロキサン等の疎水基を用途に応じて選択し、設計できる。疎水基の結合形態は、エステル、エーテル、アミド、ウレタン、尿素結合等により直接主鎖と結合されていても良いし、スペーサーを介して主鎖と結合されていても良い。スペーサーの種類としては、親水性のポリエチレンオキサイド、疎水性のポリプロピレンオキサイド、直鎖状アルキル（Ｃ２−Ｃ２２）等が挙げられる。
【００２１】
一般式（１）及び（２）の本発明の重合体は、親水性及び保湿性に優れた重合体であり、上記の方法(1)により製造されることが好ましい。
一般式（１）のＲ１は炭素原子数１〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を表わし、異なるアルキル基を有する二種以上の構成単位Ｂを含んでもよい。構成単位Ａと構成単位Ｂとの結合の規則性は限定されない。通常のラジカル重合により、アミノ基を有する重合体を製造するときはランダム結合になる。
Ｒ２はＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、または、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基を表わし、二種以上の構成単位Ａを含んでもよい。
一般式（２）のＲ３は炭素原子数６〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を表わし、異なるアルキル基を有する二種以上の構成単位Ｃを含んでもよい。
構成単位Ｄは親水性部分であり、重合体の親水性機能と疎水性機能とを調製する機能を持つ。構成単位Ｅはエーテル結合のスペーサーを介してホスホリルコリン基が結合する。
Ａ〜Ｅは重合体の構成単位を表わす。Ａ〜Ｅは構成単位の組成を示す正数を示す。重合体構成単位の全単位数の合計を１００として表わした場合には、Ａ単位、Ｂ単位のみからなる重合体は、Ａ：Ｂ＝Ａ：１００−Ａで、また、Ｃ単位、Ｄ単位、Ｅ単位のみからなる重合体の組成は、Ｃ：Ｄ：Ｅ＝Ｃ：Ｄ：１００−（Ｃ＋Ｄ）という関係で組成比を表わすことが出来る。
一般式（３）は、ホスホリルコリン基が高分子反応により結合する前のアミノ基含有重合体である。
一般式（３）の重合体はホスホリルコリン基を付加する前の重合体であるが、本発明の方法により重合体とホスホリルコリン基との様々なスペーサーをつけることが可能である。
本発明の重合体はホスホリルコリン基に由来する効果を十分に発揮できる。
本発明の重合体は、用途的に好ましい観点から、ポリマーが水溶性でありかつミセル形成することを期待して、スペーサーを導入し水溶性を高めている。
【００２２】
本発明の好ましい重合体の上記製造スキームを図１に示す。
本発明の製造方法により、一官能のアルデヒド体から目的の本発明のホスホリルコリン基含有重合体が容易に得られることを示している。
図２は、イソシナネートと、ＯＨ基とのウレタン結合により、ホスホリルコリン基を導入する高分子反応により、ホスホリルコリン基含有重合体の製造方法のスキームを示す。
このスキームでは、２つのＯＨ基が２官能となり、架橋により３次元重合体が製造される。このように、ホスホリルコリン基を有するポリオール化合物から、成形加工が容易な２元共重合体を製造するには本発明の製造方法が優れている。
なお、架橋ポリマーの用途としては、生体適合性透析膜や生体適合性ゲル、接着剤、塗料などである。一方のＯＨ基をブロックし、プレポリマーとして使用できる。
図３は、ホスホリルコリン基を含有する一官能のアルデヒド体を調製するスキームである。アルデヒド体とハイドレート体は平衡状態にある等価体である。
【００２４】
「皮膚外用剤」
本発明のホスホリルコリン基含有重合体は、皮膚外用剤に配合すると、保湿効果、皮膚柔軟化効果、薬剤の経皮吸収性に優れた皮膚外用剤を提供出来る。
本発明の皮膚外用剤は、上記一般式（１）又は（２）で表わされる重合体を、通常皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば、粉末成分、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素油、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル油、シリコーン油、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、保湿剤、水溶性高分子、増粘剤、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖、アミノ酸、有機アミン、高分子エマルジョン、pＨ調整剤、皮膚栄養剤、ビタミン、酸化防止剤、酸化防止助剤、香料、水等を必要に応じて適宜配合し、目的とする剤形に応じて常法により製造することが出来る。
皮膚外用剤における配合量は特に制限がなく適宜決定されるが、通常０．０１〜２０％（質量百分率）程度である。
【００２５】
【実施例】
以下に具体的な合成例を挙げる。本発明は下記の合成例に限定されない。
共重合体の各構成単位の組成はＮＭＲにより求めることが出来る。
【００２６】
合成例１ ホスホリルコリン基を含有するアルデヒド体
Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン（４５０ｍｇ）を蒸留水１５ｍｌに溶解し、氷水浴中で冷却する。過ヨウ素酸ナトリウム（７５０ｍｇ）を添加し、２時間攪拌する。更にエチレングリコール（１５０ｍｇ）を添加して１晩攪拌する。反応液を減圧濃縮、減圧乾燥し、メタノールにより目的物を抽出する。
構造式及びＮＭＲスペクトルを図４に示す。
【００２７】
合成例２
ポリ（オクタデシルアクリルアミド−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−アミノエチルオキシエチルオキシエチルメタクリルアミド）共重合体
オクタデシルアクリルアミド１．５ｇ、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド２．６ｇ、アミノエチルオキシエチルオキシエチルメタクリルアミドＢｏｃ体７ｇをジオキサン２０ｍｌに添加、室温で窒素気流下１時間攪拌した後、ＡＩＢＮ（１０ｍｇ）を添加後、徐々に加熱を行い６０℃で１２時間加熱攪拌する。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去、テトラヒドロフラン−ジエチルエーテルより再沈殿、減圧乾燥した後、得られたポリマーを塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを添加して室温で一晩攪拌する。反応液を減圧濃縮後メタノール−ジエチルエーテルより再沈殿、減圧乾燥して目的物を得る。
構造式及びＮＭＲスペクトルを図５に示す。
【００２８】
合成例３
ポリ（オクタデシルアクリルアミド−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−ホスホリルコリン）共重合体
合成例２の共重合体１ｇを蒸留水５０ｍｌに溶解する。イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ ２Ｘ８−４００）１０ｇを添加して３０分攪拌した後、樹脂をろ取し、ろ液を減圧蒸留、減圧乾燥する。ポリマーをメタノール５０ｍｌに溶解し、合成例１のアルデヒド体１ｇを添加する。室温で２時間攪拌した後、水素化シアノホウ素酸ナトリウム３００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。反応液を水中で透析し、凍結乾燥により目的とするポリマー１．３ｇを得る。
構造式及びＮＭＲスペクトルを図６に示す。
上記と同様にして組成比の異なる重合体を製造できる。
【００２９】
合成例４
ＮＩＰＡＭ−アミノプロピルメタクリルアミド−オクタデシルアクリルアミド共重合体
Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（１．７ｇ）、Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドＢｏｃ体（４．５ｇ）、オクタデシルアクリルアミド（４８０ｍｇ）をジオキサン（１００ｍｌ）中に溶解し、窒素気流下で３０分攪拌する。重合開始剤（アゾビスイソブチロニトリル）（１２ｍｇ）を添加し、６０℃で１２時間攪拌する。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧濃縮した後、テトラヒドロフラン−ヘキサンにより再沈殿してポリマー（６．１ｇ）を得る。更にポリマーをジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、氷水浴中で冷却しながらトリフルオロ酢酸（８．２ｇ）を添加する。１晩攪拌した後溶媒を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン−ヘキサンにより再沈殿して目的とするポリマー（５．１ｇ）を得る。
構造式を図７に示す。
【００３０】
合成例５
ＮＩＰＡＭ−ホスホリルコリン−オクタデシルアクリルアミド共重合体
合成例４の共重合体１ｇを蒸留水５０ｍｌに溶解する。イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ ２Ｘ８−４００）１０ｇを添加して３０分攪拌した後、樹脂をろ取し、ろ液を減圧蒸留、減圧乾燥する。ポリマーをメタノール５０ｍｌに溶解し、合成例１のアルデヒド体１．５ｇを添加する。室温で２時間攪拌した後、水素化シアノホウ素酸ナトリウム３００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。反応液を水中で透析し、凍結乾燥により目的とするポリマー１．２ｇを得る。
構造式を図８に示す。（構造式中のＸ、Ｙ、Ｚは組成を示す正数である。以下同様に表わす。）
【００３１】
合成例６
ポリジメチルシロキサン−ポリ（ベヘニルアクリレート−アミノプロピルメタクリルアミド）共重合体
ポリ（ポリジメチルシロキサン４，４'アゾビス(4-シアノペンタノアミドプロピル)）１０ｇ（ポリジメチルシロキサン部数平均分子量１００００）、ベヘニルアクリレート１ｇ、Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドＢｏｃ体５ｇをトルエン１５０ｍｌ−エタノール１５０ｍｌ混合液に添加、室温で窒素気流下１時間攪拌した後、徐々に加熱を行い９０℃で１２時間加熱攪拌した。反応液を冷却し、エタノールを添加して析出した沈殿をろ取し、減圧乾燥した。続いてポリマーをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、氷水浴中で冷却しながらトリフルオロ酢酸（２０ｇ）を添加する。１晩攪拌した後溶媒を減圧濃縮し、エタノール−ヘキサンにより再沈殿して目的とするポリマー（１２．７ｇ）を得る。
構造式を図９に示す。
【００３２】
合成例７
ポリジメチルシロキサン−ポリ（ベヘニルアクリレート−ホスホリルコリン）共重合体
合成例６の共重合体１ｇをエタノール５０ｍｌに溶解する。イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ ２Ｘ８−４００）１０ｇを添加して３０分攪拌した後、樹脂をろ取し、ろ液を減圧蒸留、減圧乾燥する。ポリマーをメタノール５０ｍｌに溶解し、合成例１のアルデヒド体１ｇを添加する。室温で２時間攪拌した後、水素化シアノホウ素酸ナトリウム３００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。反応液を水中で透析し、凍結乾燥により目的とするポリマー１．１ｇを得る。
構造式を図１０に示す。
【００３３】
合成例８
ポリエチレングリコール−ポリ（オレイルアクリルアミド−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−アミノエチルオキシエチルオキシエチルメタクリルアミド）共重合体
ポリ（ポリオキシエチレン４，４’−アゾビス(4-シアノペンタノエート)）（ポリオキシエチレン部数平均分子量６０００）１０ｇ、オレイルアクリルアミド０．５ｇ、イソプロピルアクリルアミド１０ｇ、アミノエチルオキシエチルオキシエチルメタクリルアミド５ｇをジオキサン１５０ｍｌに添加、室温で窒素気流下１時間攪拌した後、徐々に加熱を行い６０℃で１２時間加熱攪拌する。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去し、テトラヒドロフラン−ジエチルエーテルより再沈殿、減圧乾燥して目的物とするポリマーを得る。
構造式を図１１に示す。
【００３４】
合成例９
ポリエチレングリコール−ポリ（オレイルアクリルアミド−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−ホスホリルコリン）共重合体
合成例８の共重合体１ｇを蒸留水５０ｍｌに溶解する。イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ ２Ｘ８−４００）１０ｇを添加して３０分攪拌した後、樹脂をろ取し、ろ液を減圧蒸留、減圧乾燥する。ポリマーをメタノール５０ｍｌに溶解し、合成例１のアルデヒド体１ｇを添加する。室温で２時間攪拌した後、水素化シアノホウ素酸ナトリウム３００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。反応液を水中で透析し、凍結乾燥により目的とするポリマー１ｇを得る。
構造式を図１２に示す。
【００３５】
合成例１０ ホスホリルコリン基含有モノマー１
アミノプロピルメタクリルアミド（２ｇ）、合成例１のアルデヒド体（２．５ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、室温で２時間攪拌した後、水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。反応液にエチレングリコール２ｇを添加し、３時間攪拌した後溶媒を減圧留去、析出した固体を減圧乾燥し、目的物をメタノールより抽出する（２．８ｇ）。
構造式を図１３に示す。
【００３６】
合成例１１ ホスホリルコリン基含有モノマー２
アミノエチルオキシエチルオキシエチルメタクリルアミド（２．５ｇ）、アルデヒド（合成例１）（２．５ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、室温で２時間攪拌した後、水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。反応液にエチレングリコール２ｇを添加し、３時間攪拌した後溶媒を減圧留去、析出した固体を減圧乾燥し、目的物をメタノールより抽出する（４ｇ）。
構造式を図１４に示す。
【００３７】
合成例１２ ホスホリルコリンホモポリマー
合成例１０のモノマー１（５ｇ）を蒸留水２０ｍｌに溶解し、窒素気流下室温で３０分攪拌する。重合開始剤ＡＩＢＮ（１０ｍｇ）を添加し、８０℃で２４時間加熱攪拌し、透析、凍結乾燥により目的とするポリマー３．４ｇを得る。
構造式を図１５に示す。
【００３８】
合成例１３ ポリ（オクタデシルアクリルアミド−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−ホスホリルコリン）共重合体
合成例１１のモノマー２（２ｇ）、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（２ｇ）、オクタデシルアクリルアミド（２ｇ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、窒素気流下室温で３０分攪拌する。重合開始剤ＡＩＢＮ（１０ｍｇ）を添加し、８０℃で２４時間加熱攪拌し、透析、凍結乾燥により目的とするポリマー４．８ｇを得る。
構造式を図１６に示す。
【００４１】
合成例から分かるように、本発明の方法によれば希望するポリマー組成の重合体を容易に製造できる。合成例の重合体の構造を各図に示したが、重合体主鎖の構成単位のＸ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍは正の数である。
上記と同様にして、様々な組成比、ホスホリルコリン基と重合体主鎖との様々な結合構造、様々な結合に関与するスペーサーを有する重合体が製造できる。
ホスホリルコリン基導入前の重合体（単独重合体及び共重合体）のモノマー組成を自由に変えることにより、例えば、ポリマー中に疎水部を１０％も含有しているにもかかわらず水溶性を保った重合体が製造できる。
従来のホスホリルコリン基を導入したモノマーによる重合体の製造では、モノマーの溶解性の問題から重合溶媒が限られ、希望する組成比率のポリマーを得ることは難しい。
【００４２】
次に、本発明の重合体を配合した皮膚外用剤の実施例について説明する。
【００４３】
（１）保水効果及び皮膚柔軟化効果
上記合成例のポリマーを配合して保湿エッセンスを調整し、その保水効果の持続性及び皮膚柔軟化効果を比較した。処方及び結果を「表１」に示す。
評価は専門家２０名による官能評価の平均点により下記基準で判定した。
＜保水効果＞
３点：塗布後１０時間以上保水効果が持続した。
２点：塗布後４時間以上１０時間未満、保水効果が持続した。
１点：塗布後１時間以上４時間未満保水効果が持続した。
０点：保水効果の持続が１時間未満であった。
＜皮膚柔軟化効果＞
３点：１週間使用後皮膚が極めて柔軟になった。
２点：１週間使用後皮膚がやや柔軟になった。
１点：１週間使用しても皮膚の程度は変わらない。
０点：１週間使用後皮膚が硬くなった。
＜判定＞
◎：平均点が２．５〜３点。
○：平均点が２〜２．５点未満。
△：平均点が１〜２点未満。
×：平均点が１点未満。
【００４４】
【表１】
上記の「表１」の結果より、本発明の皮膚外用剤は優れた保湿性と皮膚柔軟性を有し、本発明の重合体は高い保水作用及び皮膚柔軟化作用を発揮することが分かる。
【００４６】
（２）経皮吸収促進効果
皮膚外用剤中の薬剤の経皮吸収促進効果を、特願平１１−３０９２２５号公報に開示されている下記の方法により実施した。
試験はｉｎ ｖｉｔｒｏの形態で行った。皮膚モデルとしてミニブタの皮膚を用いた。
薬剤にアルブチンを使用し、この単純溶液（比較例４）及びこれに本発明の重合体を含む溶液（実施例７〜１２）をミニブタ皮膚に適用し、３７℃で６時間インキュベートし、表皮を溶媒で抽出、単位重量当たりに含まれる薬剤量をＨＰＬＣにより定量し、経皮吸収量を比較した。
結果を「表２」に示す。
「表２」の薬剤経皮吸収量比は、（実施例処方中のアルブチンの吸収量／比較例７処方中のアルブチンの吸収量）の値である。
この結果より、実施例におけるアルブチン経皮吸収が促進されており、本発明の重合体は皮膚外用剤中の薬剤の経皮吸収促進効果を発揮していることが分かる。
【００４７】
【表２】
【発明の効果】
本発明のホスホリルコリン基含有重合体は生体適合性及び保湿性が高く、有用な高分子材料であり、人工臓器、生体膜、医療用具のコーティング剤、ドラッグデリバリー、化粧料配合成分等の様々な応用分野がある。
高分子反応による本発明の製造方法は、生体適合性高分子材料などとして具体的用途に最適なホスホリルコリン基含有重合体を自由に設計できるという大きな利点がある。
ホスホリルコリン基に影響されることなく、主鎖の重合体の構造、分子量を自由に設計し用途に最適な材料を得て、その後に任意の量のホスホリルコリン基を付加させ、目的とする機能性高分子材料を容易に得ることが出来る。
本発明のホスホリルコリン基含有重合体は、保水性、皮膚柔軟化、薬剤の経皮吸収性に優れているので、これを皮膚外用剤に配合することにより優れた皮膚外用剤を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 高分子反応によるホスホリルコリン基含有重合体の製造スキームである。
【図２】 高分子反応によるホスホリルコリン基含有重合体の製造スキームである。
【図３】 ホスホリルコリン基を有する一官能のアルデヒド体を調製するスキームである。
【図４】 合成例１の構造式及びＮＭＲスペクトルである。
【図５】 合成例２の構造式及びＮＭＲスペクトルである。
【図６】 合成例３の構造式及びＮＭＲスペクトルである。
【図７】 合成例４の構造式である。
【図８】 合成例５の構造式である。
【図９】 合成例６の構造式である。
【図１０】 合成例７の構造式である。
【図１１】 合成例８の構造式である。
【図１２】 合成例９の構造式である。
【図１３】 合成例１０の構造式である。
【図１４】 合成例１１の構造式である。
【図１５】 合成例１２の構造式である。
【図１６】 合成例１３の構造式である。
Claims (5)
- 下記一般式（１）で示される繰り返し単位を有する、ホスホリルコリン基含有重合体。
Ｒ1は炭素原子数１〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、または、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ａ、Ｂは構成単位の組成を示す正数を示す。 - 下記一般式（２）で示される繰り返し単位を有する、ホスホリルコリン基含有重合体。
Ｒ3は炭素原子数６〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ｃ、Ｄ、Ｅは構成単位の組成を示す正数を示す。 - 下記一般式（３）で示される繰り返し単位を有する重合体。
Ｒ3は炭素原子数６〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ｃ、Ｄ、Ｅは構成単位の組成を示す正数を示す。 - グリセロホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られるアルデヒド体を含有する化合物を、アミノ基を有する重合体に反応させることによりホスホリルコリン基が付加した、請求項１記載の下記一般式（１）又は請求項２記載の下記一般式（２）の重合体を得ることを特徴とするホスホリルコリン基含有重合体の製造方法。
Ｒ1は炭素原子数１〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、または、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ａ、Ｂは構成単位の組成を示す正数を示す。
Ｒ3は炭素原子数６〜３０の直鎖又は分岐アルキル基を表わす。
Ｃ、Ｄ、Ｅは構成単位の組成を示す正数を示す。 - 請求項１又は２記載のいずれかの重合体を含有する皮膚外用剤。
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