WO2004048444A1 - ホスホリルコリン基を有するポリシロキサン及びその製造方法 - Google Patents

ホスホリルコリン基を有するポリシロキサン及びその製造方法 Download PDF

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Kazuyuki Miyazawa
Takashi Oka
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Shiseido Company, Ltd.
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    • C08G77/395—Polysiloxanes modified by chemical after-treatment containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen or silicon containing phosphorus

Definitions

  • the present invention relates to a phosphorylcholine-containing polysiloxane and a method for producing the same.
  • the polysiloxane of the present invention is excellent in biocompatibility and moisture retention, and is useful as a medical high molecular material. Specifically, they are used as artificial organs, biological membranes, coating agents for medical devices, drug delivery, and ingredients for cosmetics. Background art
  • Polymers having phosphorylcholine groups have been developed as biocompatible materials.
  • a method for producing a polymer having a phosphorylcholine group an acrylic monomer mainly having a hydroxyl group is reacted with 2-chloro-1,3-, 2-dioxaphosphorane-12-oxide, and trimethylamine is further reacted.
  • a method of synthesizing a monomer having a phosphorylcholine structure by converting it into a quaternary ammonium and polymerizing the same has been adopted (for example, see the following patent document).
  • Patent Document 1 produces a copolymer of 2-methacryloxyxetyl phosphorylcholine and methacrylic acid ester
  • Patent Document 2 produces a homopolymer of 2-methacryloxyxetyl phosphorylcholine. .
  • Patent Literature 3 discloses a cosmetic that uses a powder coated with a homopolymer or copolymer of 2-metacloyloxetyl phosphorylcholine as a cosmetic powder to improve moisture retention and skin adhesion. ing.
  • Patent Document 4 a polymer obtained by graft-polymerizing 2-methacryloxyshethylphosphorylcholine on water-soluble cellulose is produced, and is used as a blood-compatible high molecule.
  • Patent Literature 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-29 8 240
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-11181823
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-345082
  • the present inventors have conducted intensive studies to obtain a polysiloxane having a large range of use as a biocompatible material or a cosmetic raw material.
  • a compound having a phosphorylcholine group and a functional The present inventors have found that a polysiloxane having a phosphorylcholine group can be obtained simply and with high versatility by a polymer reaction in the main chain or side chain of the polymer when reacted with a polysiloxane having a group.
  • the present invention provides a polysiloxane having a phosphorylcholine group represented by the following formula (1).
  • the present invention provides a method for preparing a part or all of the amino group of an amino-modified polysiloxane having repeating units a and b or repeating units a, b, and c represented by the following formulas (2), (3), and (4). And a polysiloxane having repeating units represented by the following formulas (5), (6), and (7), which are obtained by introducing the phosphorylcholine group of the formula (1) into the polysiloxane.
  • Ri, R 2 , R 3 , and R 4 are each independently a carbon atom via an alkyl group having 1 to 22 carbon atoms or a perfluoroalkyl group, or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • number 1-6 alkoxysilyl group, a Hue group, a hydroxyl group, R 5 is a hydrogen or carbon atom number 1-2 2 alkyl group.
  • n is an integer from 1 to 22 Represents n 2 n 3 are each independently an integer from 1 to 2 2.
  • m represents an integer of 0 to 10.
  • p represents an integer of 1 to 30.
  • the present invention provides a method for producing a polysiloxane having a phosphorylcholine group by adding an aldehyde-containing compound obtained by oxidative cleavage of glycerol phosphorylcholine to a polysiloxane having an amino group. Things. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • Figure 1 shows a skinim for preparing a monofunctional aldehyde having a phosphorylcholine group.
  • FIG. 2 is a scheme for producing a phosphorylcholine group-containing polysiloxane by a polymer reaction.
  • FIG. 3 shows the structural formula and NMR spectrum of Synthesis Example 1.
  • FIG. 4 shows the polysiloxane of Example 1.
  • FIG. 5 shows the polysiloxane of Example 2.
  • FIG. 6 shows the polysiloxane of Example 3.
  • FIG. 7 is a 1 HNMR chart of the polysiloxane obtained in Example 1.
  • FIG. 8 is a 1 HNMR chart of the polysiloxane obtained in Example 3. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the polysiloxane having a phosphorylcholine group of the present invention is produced by the following method. 1: An amino group is introduced into any polysiloxane by a known method or a method developed in the future. Commercially available amino-modified polysiloxanes having primary or secondary amines may be used.
  • a hydrophobic group is introduced to give the necessary functions to the polysiloxane, and then an arbitrary amount of the phosphorylcholine group is added to the desired functionality.
  • a polymer material can be easily obtained.
  • the compound containing an aldehyde derivative obtained by oxidative cleavage of glycerol phosphorylcholine is a compound that oxidatively cleaves a known glycerol phosphorylcholine group by a known method.
  • This is a very simple step.
  • 1,2-diol is oxidized with periodic acid or periodate to cleave the bond to obtain two aldehydes.
  • phosphorylcholine aldehyde is used.
  • formaldehyde The reaction is usually performed in water or an organic solvent containing water. The reaction temperature is from 0 degree to room temperature. Aldehydes may hydrate through equilibrium reactions in water, but do not affect subsequent reactions with amines.
  • the polysiloxane having an amino group is not particularly limited.
  • An amino group capable of reacting with an aldehyde obtained by oxidative cleavage of glycerol phosphorylcholine may be present on the side chain of the polysiloxane.
  • the polysiloxane may have a substituent such as an alkyl group or a phenyl group, and an amino group may be present in these substituents.
  • the amino group may be primary or secondary. Amino groups can be introduced into the polysiloxane by known or later developed methods. Known or later developed amino-modified polysiloxanes may be used. The molecular weight of the amino-modified polysiloxane is not limited, and a polysiloxane having an arbitrary molecular weight can be used.
  • R 2 , R 3 , and R 4 each independently represent an alkyl group having 1 to 22 carbon atoms or a perfluoroalkyl group, or a carbon atom via an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • An alkoxysilyl group having 1 to 6 atoms, a phenyl group, a hydroxyl group, and R 5 represent hydrogen or an alkyl group having 1 to 22 carbon atoms.
  • n represents an integer of 1 to 22.
  • n 1 n 2 and n 3 each independently represent an integer of 1 to 22.
  • m represents an integer of 0 to 10.
  • p represents an integer of 1 to 30.
  • A, b, and c represent structural units of the polysiloxane, and indicate that the polymer has a unit, b unit, and c unit. Not only a polymer consisting of only a unit and b unit, and a polymer consisting of only a unit, b unit and c unit, but also other constituent units may be contained.
  • the arrangement of the a unit, the b unit, or the c unit may be random or block.
  • the polysiloxane of the present invention is a polysiloxane in which the phosphorylcholine group of the formula (1) is added to all or a part of the amino groups in the above formula.
  • the terminal of the polymer is optional, but may be hydroxyl, alkyl, hydrogen, alkoxy, or the like.
  • a preferred amino-modified polysiloxane is represented by R in the formulas (2) and (3). There R 2, R 3 polysiloxanes all methyl groups in the formula (4), R 2, R 3, R 4 are all methyl groups, R 5 is Ru polysiloxane der hydrogen.
  • a polysiloxane in which the phosphorylcholine group of the above formula (1) is added to all or a part of the amino groups can be obtained by using any amino-modified polysiloxane suitable for the intended use. Can be easily manufactured.
  • a polysiloxane comprising a and b structural units represented by the following formula and a polysiloxane comprising a, b and c structural units are preferably produced.
  • These polysiloxanes may contain a structural unit b, in which no phosphorylcholine group is added to the amino group. That is, it is a polysiloxane in which a phosphorylcholine group is added to a part of the amino group of the amino-modified polysiloxane.
  • the number of phosphorylcholine groups added to the polysiloxane can be easily adjusted by the number of moles of the phenolic group-containing aldehyde compound to be reacted.
  • the reductive amination reaction in which the aldehyde form (or hydrate form) obtained by oxidative cleavage of glycerol phosphorylcholine is bonded to the amino group of polysiloxane, can be easily performed by stirring both in a solvent. You can do it.
  • This reaction dissolves both in water or alcohol (organic third component) (A solvent may be mixed.)
  • a solvent may be mixed.
  • a reducing agent As the reducing agent, a mild reducing agent such as sodium cyanoboronate is preferable, but other reducing agents can be used as long as phosphorylcholine is stable.
  • the reaction is usually performed at 0 ° C. to room temperature, but may be optionally heated.
  • a polysiloxane containing a phosphorylcholine group in a hydrophilic portion in an arbitrary amount can be easily produced.
  • the molecular weight of the polysiloxane of the present invention is arbitrary.
  • a phosphorylcholine group-containing polysiloxane having an arbitrary molecular weight is produced using a polysiloxane having an optimum average molecular weight in advance depending on the application.
  • a polysiloxane having a weight average molecular weight of 100000 to 50000000 in terms of standard polystyrene is obtained by GPC measurement.
  • Figure 1 shows a scheme for preparing a monofunctional aldehyde having a phosphorylcholine group.
  • FIG. 2 shows a scheme for producing the polysiloxane of the present invention.
  • the polysiloxane of the present invention may contain, as a hydrophilic part other than a phosphorylcholine group, a carboxylic acid group, a hydroxyl group, a primary to tertiary amino group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, a polyoxyethylene group, an ammonium group, depending on the application.
  • Amides, carboxybetaines, saccharides and the like can be introduced by known methods.
  • hydrophobic part cyclic alkyl such as cholesterol, alkyl group containing unsaturated bond such as oleyl, hydrocarbon-based aromatics such as naphthalene ring and pyrene, hetero-based such as pyridine ring, imidazole, thiazole, indole, etc.
  • Aromatics can be introduced and designed according to the application.
  • the bonding form of the hydrophobic group may be directly bonded to the main chain by an ester, ether, amide, urethane, urea bond or the like, or may be bonded to the main chain via a spacer.
  • spacer includes hydrophilic polyethylene oxide, hydrophobic polypropylene oxide, and linear alkyl (2 to 22 carbon atoms).
  • the function of polysiloxane can be freely designed by the type and content of the hydrophilic part and the hydrophobic part.
  • the polysiloxane of the present invention is excellent in biocompatibility and moisture retention, and is useful as a medical polymer material. Specifically, it is useful as a coating agent for artificial organs, biological membranes, medical devices, drug delivery, cosmetic ingredients, and the like. In particular, it is excellent in skin softening effect, moisturizing effect, and transdermal absorption effect of drugs in skin external preparations.
  • composition of each constituent unit of the polysiloxane can be determined by NMR, elemental analysis, or the like.
  • the amount of the skin external preparation formulation for which the effect was confirmed is the mass% with respect to the total amount.
  • FIG. 3 shows the structural formula and NMR spectrum.
  • FIG. 5 shows the obtained polysiloxane. a: b: c is unknown.
  • Example 3 Phosphorylcholine group-containing polysiloxane
  • the moisturizing essence was adjusted by blending the polymers of the above examples, and their water retention effects and skin softening effects were compared.
  • the prescription and results are shown in Table 1.
  • the evaluation was made according to the following criteria based on the average of sensory evaluations by 20 experts. ⁇ Water retention effect>
  • the average score is 2.5 to 3 points.
  • the average score is 2 to less than 2.5.
  • ⁇ Average point is less than 1-2 points.
  • the polysiloxane of the present invention has an excellent water retention effect and skin softness, and functions as a component of cosmetics.
  • the test was performed in the form of invitro.
  • the skin of a miniature pig was used as a skin model.
  • Arbutin was used as a drug.
  • a simple aqueous solution of alptin (Comparative Example 4) and an aqueous solution containing the polysiloxane of Example 1 or Example 2 were applied to mini-pig skin, incubated at 37 ° C for 6 hours, and the epidermis was extracted with a solvent. The amount of the drug contained per was quantified by HPLC, and the percutaneous absorption was compared. The results are shown in Table 2.
  • the ratio of transdermal drug absorption in Table 2 is the value of (the amount of arbutin absorbed in the formulation of the Example and the amount of arbutin absorbed in the formulation of Comparative Example 4).
  • the polysiloxane having a phosphorylcholine group of the present invention has high biocompatibility and high moisture retention, is a useful polymer material, and is used for artificial organs, biological membranes, coating agents for medical devices, drug delivery, and cosmetic ingredients. There are various application fields.
  • the production method of the present invention by a polymer reaction has a great advantage that a polysiloxane optimal for a specific application as a biocompatible material can be freely designed.
  • the structure and molecular weight of the polysiloxane in the main chain can be freely designed to obtain the optimal material for the application, followed by adding an arbitrary amount of phosphorylcholine groups to achieve the desired functionality.
  • a polysiloxane material can be easily obtained.
  • Polysiloxanes having a phosphorylcholine group are excellent in water retention, skin softening, and transdermal absorbability of drugs, so that an excellent skin external preparation can be provided by blending it into a cosmetic or other skin external preparation. .

Description

明細書 ホスホリルコリン基を有するポリシロキサン及びその製造方法 技術分野
本発明はホスホリルコリン基を含有するポリシロキサン及びその製造方法 に関する。 本発明のポリシロキサンは、 生体適合性、 保湿性に優れ、 医用高 分子材料として有用である。 具体的には、 人口臓器、 生体膜、 医療用具のコ 一ティング剤、 ドラッグデリバリー、 化粧料配合成分等として利用される。 背景技術
ホスホリルコリン基を有する高分子は生体適合性材料として開発されてい る。 ホスホリルコリン基を有する高分子の製造法としては、 主に水酸基を有 するアクリル系モノマーと 2 —クロ口一 1 , 3 , 2ージォキサホスホラン一 2—ォキシドを反応させ、 更にトリメチルァミンにより 4級アンモニゥムと することによりホスホリルコリン構造を有するモノマーを合成し、 これを重 合する方法が採られてきた （例えば下記特許文献を参照） 。
特許文献 1には、 2—メタクロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタ クリル酸エステルの共重合体が製造され、 特許文献 2には 2—メタクロィル ォキシェチルホスホリルコリンの単独重合体が製造されている。
特許文献 3には、 2—メタクロイルォキシェチルホスホリルコリンの単独 重合体及び共重合体で被覆した粉末を化粧料用粉末として利用し、 保湿性や 皮膚密着性を改善した化粧料が開示されている。
特許文献 4には、 水溶性セルロースに 2—メタクロイルォキシェチルホス ホリルコリンをグラフト重合した重合体が製造され、 血液適合性を有する高 分子として利用されている。 特許文献 1 特開平 9一 3 1 3 2号公報
特許文献 2 特開平 1 0— 2 9 8 2 4 0号公報
特許文献 3 特開平 7— 1 1 8 1 2 3号公報
特許文献 4 特開平 5 - 3 4 5 8 0 2号公報
—方、 従来ホスホリルコリン基を主鎖に有するポリアルキルシロキサンは 報告されていない。
ホスホリルコリンを有する単量体を重合する高分子製造方法では、 高分子 に疎水性基を導入したい場合、 モノマーの溶解性の問題から重合溶媒として メタノール、 エタノール、 クロ口ホルム等、 連鎖移動触媒として知られる有 機溶媒を用いる必要があるため、 高分子量のポリマーの製造が難しい。 また、 ホスホリルコリン基の立体障害から、 重合収率が低下する或いは希 望する重合体が得られないという問題がある。
さらに、 モノマーの合成反応を厳密な無水条件下にて行う必要があり、 手 法が煩雑である。
本発明者らは、 上述の観点から、 生体適合性材料や化粧料原料としての利 用範囲が大きいポリシロキサンを得るべく鋭意研究した結果、 ホスホリルコ リン基を有する化合物と、 この化合物と反応する官能基を有するポリシロキ サンとを反応させると、 重合体の主鎖若しくは側鎖における高分子反応によ り、 簡便かつ高い汎用性をもってホスホリルコリン基を有するポリシロキサ ンが得られることを見出し、 本発明を完成するに至った。 発明の開示
すなわち、 本発明は、 下記式 （1 ) で示されるホスホリルコリン基を有す るポリシロキサンを提供するものである。 ( 1 )
Figure imgf000005_0001
また、 本発明は、 下記式 （2) 、 ( 3) 、 （4) で示される繰り返し単位 aと b若しくは繰り返し単位 a と bと c とを有するアミノ変性ポリシロキサ ンのァミノ基の一部または全部に、 前記式 （1 ) のホスホリルコリン基を導 入して得られる、 下記式 （5) 、 (6 ) 、 ( 7) で示される繰り返し単位を 有するポリシ口キサンを提供するものである。
(2)
Figure imgf000005_0002
( 3 )
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000006_0001
(S)
Figure imgf000006_0002
( ）8L lO/£OOZdT/13d 8請 OOZ OAV 4
5
(6)
Figure imgf000007_0001
(7)
Figure imgf000007_0002
Ri、 R2、 R3、 R4は、 それぞれ独立して、 炭素原子数 1〜 2 2のアル キル基若しくはパーフルォロアルキル基、 炭素原子数 1〜 6のアルキレン基 を介した炭素原子数 1〜 6のアルコキシシリル基、 フエ二ル基、 水酸基、 R 5は水素又は炭素原子数 1〜 2 2のアルキル基を表す。 nは 1〜2 2の整数 を表す。 n 2、 n 3は、 それぞれ独立して、 1〜 2 2の整数を表す。 m は 0〜 1 0の整数を表す。 pは 1〜 3 0の整数を表す。
さらに、 本発明は、 グリセ口ホスホリルコリンの酸化的開裂反応により得 られたアルデヒ ド体含有化合物を、 アミノ基を含有するポリシロキサンに付 加することによるホスホリルコリン基を有するポリシロキサンの製造方法を 提供するものである。 図面の簡単な説明
図 1は、 ホスホリルコリン基を有する一官能のアルデヒ ド体を調製するス キニムである。
図 2は、 高分子反応によるホスホリルコリン基含有ポリシロキサンの製造 スキームである。 一
図 3は、 合成例 1の構造式及び NM Rスぺク トルである。
図 4は、 実施例 1のポリシロキサンである。
図 5は、 実施例 2のポリシロキサンである。
図 6は、 実施例 3のポリシロキサンである。
図 7は、 実施例 1で得られたポリシロキサンの1 H N M Rチャートであ る。
図 8は、 実施例 3で得られたポリシロキサンの1 H N M Rチャートであ る。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について詳述する。
本発明のホスホリルコリン基を有するポリシロキサンは以下の方法にて製 造される。 1 ：任意のポリシロキサンに、 公知の方法若しくは今後開発される方法に てアミノ基を導入する。 一級ァミン若しくは二級ァミンを有する市販のアミ ノ変性ポリシロキサンを用いても良い。
2 ： アミノ基を有するポリシロキサンに対し、 グリセ口ホスホリルコリン の酸化的解裂反応により得られたアルデヒ ド体あるいはハイ ドレート体を、 還元的アミノ化反応によって付加させる。 上記製造方法は、 ホスホリルコリン基の導入収率が高く、 導入率のコント ロールも容易であるという大きな利点がある。
例えば、 目的に応じてホスホリルコリンの導入率を制御し、 ポリマーの親 水性を自由に調製することが可能である。 すなわち、 ポリシロキサンの用途 に応じて、 必要とされる生体適合性に合わせるようなポリマー設計が容易に 可能である。
また、 ホスホリルコリン基に影響されることなく、 疎水基等を導入してポ リシロキサンに必要な機能を持たせた上で、 その後に任意の量のホスホリル コリン基を付加させ、 目的とする機能性高分子材料を容易に得ることが出来 る。
本発明の方法において、 グリセ口ホスホリルコリンの酸化的解裂反応によ り得られるアルデヒ ド体を含有する化合物は、 公知のグリセ口ホスホリルコ リン基を、 公知の方法により酸化的解裂を行わせるもので、 極めて簡単なス テツプである。 この反応は、 1 , 2—ジオールを、 過ヨウ素酸或いは過ヨウ 素酸塩を用いて酸化することにより結合を開裂させ、 2つのアルデヒ ド体を 得るものであり、 本法の場合、 ホスホリルコリンアルデヒ ド体とホルムアル デヒ ドを生成する。 反応は通常水中または水を含む有機溶媒中で行われる。 反応温度は 0度から室温である。 アルデヒ ド体は水中で平衡反応を経てハイ ドレートとなること'もあるが、 続くァミンとの反応には影響しない。 アミノ基を有するポリシロキサンは特に限定されない。 ポリシロキサンの 側鎖に、 グリセ口ホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られるアルデ ヒ ド体が反応できるアミノ基があればよい。 ポリシロキサンにはアルキル基 やフエニル基などの置換基があってもよく、 これらの置換基にアミノ基が存 在してもよレ、。
ァミノ基は一級であっても二級であってもよい。 公知若しくは今後開発さ れる方法によりポリシロキサンにアミノ基を導入できる。 公知若しくは今後 開発されるァミノ変性ポリシロキサンを使用してもよい。 ァミノ変性ポリシ ロキサンの分子量も限定されず、 任意の分子量のポリシロキサンを使用でき る。
例えば、 下記一般式で表されるァミノ変性ポリシロキサンが挙げられる。 ( 2 )
Figure imgf000010_0001
( 3 )
Figure imgf000010_0002
( 4 )
Figure imgf000011_0001
上記式において、 R 2、 R 3、 R 4は、 それぞれ独立して、 炭素原子 数 1〜 2 2のアルキル基若しくはパーフルォロアルキル基、 炭素原子数 1〜 6のアルキレン基を介した炭素原子数 1〜 6のアルコキシシリル基、 フエ二 ル基、 水酸基、 R 5は水素又は炭素原子数 1〜2 2のアルキル基を表す。 n は 1〜2 2の整数を表す。 n 1 n 2、 n 3は、 それぞれ独立して、 1〜2 2 の整数を表す。 mは 0〜 1 0の整数を表す。 pは 1〜 3 0の整数を表す。 また、 a、 b、 cはポリシロキサンの構成単位を表し、 a単位と b単位と c単位を有する重合体であることを表している。 a単位と b単位のみからな る重合体、 a単位と b単位と c単位のみからなる重合体だけではなく、 他の 構成単位が含まれていても良い。 また、 a単位、 b単位若しくは c単位の配 列はランダムであってもブロックであっても良い。
a、 b、 cを数で表した場合には、 それぞれの構成単位のポリマー中のモ ル比 （ポリマー組成） を表す。
本発明のポリシロキサンは、 上'記式中のアミノ基の全部または一部に、 式 ( 1 ) のホスホリルコリン基が付加したポリシロキサンである。 ポリマー末 端は任意であるが、 水酸基、 アルキル、 水素、 アルコキシなどである。 好ましいァミノ変性ポリシロキサンは、 式 （2 ) 及ぴ （3 ) において、 R い R 2、 R 3がすべてメチル基のポリシロキサン、 式 （4 ) において、 R 2、 R 3、 R 4がすべてメチル基であり、 R 5が水素のポリシロキサンであ る。
本発明の製造方法により、 目的とする用途に適合する任意のァミノ変性ポ リシロキサンを使用して、 上記式 （1 ) のホスホリルコリン基をァミノ基の 全部又は一部に付加しているポリシロキサンを容易に製造できる。
具体的には、 下記式で表される a及び bの構成単位からなるポリシロキサ ン、 a、 b及び c構成単位からなるポリシロキサンが好ましく製造される。 これらのポリシロキサンにはアミノ基にホスホリルコリン基が付加されてい ない構成単位 b， を含んでいてもよい。 すなわち、 ァミノ変性ポリシロキサ ンのアミノ基の一部に、 ホスホリルコリン基が付加したポリシロキサンであ る。 ポリシロキサンのホスホリルコリン基の付加数は、 反応させるホリルコ リン基含有アルデヒ ド体のモル数によって、 容易に調整できる。
( 8 )
Figure imgf000012_0001
(9)
Figure imgf000013_0001
(1 o)
Figure imgf000013_0002
グリセ口ホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られるアルデヒ ド体 (若しくはハイ ドレート体）を、 ポリシロキサンのァミノ基に結合させる還元 的ァミノ化反応は、 両者を溶媒中にて攪拌することにより容易に行うことが 出来る。 この反応は両者を水或いはアルコール中に溶解し （第三成分の有機 溶媒を混合しても良い） 、 イミンを形成させた後、 これを還元剤により還元 して 2級アミンを得るものである。 還元剤としてはシァノホウ素酸ナトリ ウ ム等マイルドな還元剤が好ましいが、 ホスホリルコリンが安定な限り、 他の 還元剤を用いることも可能である。 反応は通常 0度から室温で行われるが、 場合により加熱することもある。
上記の製造方法により、 親水部のホスホリルコリン基を任意の量で含有す るポリシロキサンが容易に製造出来る。 本発明のポリシロキサンの分子量は 任意である。 用途に応じてあらかじめ最適な平均分子量のポリシロキサンを 用い、 任意の分子量を有するホスホリルコリン基含有ポリシロキサンが製造 される。 例えば、 G P C測定により標準ポリスチレン換算の重量平均分子量 で 1 0 0 0〜 5 0 0 0 0 0のポリシロキサンが得られる。
図 1にホスホリルコリン基を有する一官能のアルデヒ ド体を調製するスキ ームを示す。
図 2に本発明のポリシロキサンを製造するスキームを示す。
本発明のポリシロキサンは、 ホスホリルコリン基以外の親水部として、 用 途に応じて、 カルボン酸基、 水酸基、 1級〜 3級ァミノ基、 スルホン酸基、 リン酸基、 ポリオキシエチレン基、 アンモニゥム基、 アミ ド、 カルボキシべ タイン、 糖類等を公知の方法により導入出来る。
また、 疎水部として、 コレステロール等の環状アルキル、 ォレイル等不飽 和結合を含むアルキル基、 ナフタレン環、 ピレンをはじめとする炭化水素系 芳香族、 ピリジン環、 ィミダゾール、 チアゾール、 ィンドール等のへテロ系 芳香族等を用途に応じて導入し、 設計できる。 疎水基の結合形態は、 エステ ル、 エーテル、 アミ ド、 ウレタン、 尿素結合等により直接主鎖と結合されて いても良いし、 スぺーサーを介して主鎖と結合されていても良い。 スぺーサ 一の種類としては、 親水性のポリエチレンオキサイ ド、 疎水性のポリプロピ レンォキサイ ド、 直鎖状アルキル （炭素原子数 2〜2 2 ) 等が挙げられる。 親水部及び疎水部の種類及び含有量で、 ポリシロキサンの機能を自由に設 計できる。
本発明のポリシロキサンは、 生体適合性、 保湿性に優れており、 医用高分 子材料として有用である。 具体的には、 人口臓器、 生体膜、 医療用具のコー ティング剤、 ドラッグデリバリー、 化粧料配合成分等として有用される。 特 に皮膚柔軟化効果、 保湿効果、 皮膚外用剤中の薬剤の経皮吸収効果に優れて いる。 実施例
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 本発明は下記の実 施例に限定されない。 ポリシロキサンの各構成単位の組成は NMR、 元素分 析等により求めることが出来る。 効果を確認した皮膚外用剤処方例の配合量 は全量に対する質量％である。 合成例 1 ホスホリルコリン基を含有するアルデヒ ド体
L— α—グリセ口ホスホリルコリン （4 5 0 m g) を蒸留水 1 5 m 1に溶 解し、 氷水浴中で冷却する。 過ヨウ素酸ナトリウム （ 7 5 0 m g) を添加し、 2時間攪拌する。 更にエチレングリコール （1 5 0 m g) を添加して 1晚攪 拌する。 反応液を減圧濃縮、 減圧乾燥し、 メタノールにより 目的物を抽出す る。
構造式及び NMRスぺク トルを図 3に示す。 実施例 1 ホスホリルコリン基含有ポリアルキルシロキサンの合成
ァミノ変性ポリジメチルシロキサン 1 g {式 （2 ) において、 R2、 R3 = CH3、 n = 2〜 2 2、 平均分子量 5 0 0 0 0の市販品 ： K F— 8 6 4、 信越化学工業株式会社 } をメタノール （5 0 m l ) に溶解し、 合成例 1 のアルデヒ ド体 0. 5 gを添加、 室温で 5時間攪拌する。 氷冷後、 水素化シ ァノホウ素酸ナトリ ウム 2 5 Om gを添加し、 ー晚攪拌する。 透析、 凍結乾 燥により精製し、 目的物 0. 9 5 gを得た。 得られたポリシロキサンを図 4 に示す。 a ： b = 5 0 ： 1である。 得られたポリシロキサンの1 H NMR チャートを図 7に示す。 溶媒：重水、 標準ピーク ： 1 , 4—ジォキサン、 ピ ークの帰属 ： （1 ) 1， 4—ジォキサン、 （2) ホスホリルコリン （4級ァ ンモ-ゥム） 、 （3 ) シロキサン （メチル） 。 ホルホリルコリン基由来のピ ーク （2) が出現している。 実施例 2 ホスホリルコリン基含有ポリシロキサン
ァミノ変性ポリジメチルシロキサン 1 g {式 （4 ) において、 Rい R 2、 R3、 R4=CH3、 R5は水素、 nl、 n 2、 n3= 2〜 2 2、 平均分子量 5 0 0 0 0の市販品、 X— 2 2— 3 9 3 9 A、 信越化学工業株式会社 } をメタノ ール （5 0 m l ) に溶解し、 合成例 1のアルデヒ ド体 0. 5 gを添加、 室温 で 5時間攪拌する。 氷冷後、 水素化シァノホウ素酸ナトリウム 2 5 O m gを 添加し、 一晩攪拌する。 透析、 凍結乾燥により精製し、 目的物 0. 9 gを得 た。
得られたポリシロキサンを図 5に示す。 a ： b ： cは不明である。 実施例 3 ホスホリルコリン基含有ポリシロキサン
ァミノ変性ポリジメチルシロキサン 1 g {式 （3 ) において、 R 2、 R3 = CH3、 n l、 n2= 2〜 2 2、 平均分子量 3 0 0 0の市販品、 KF— 3 9 3、 信越化学工業株式会社 } をメタノール （5 0 m l ) に溶解し、 合成 例 1のアルデヒ ド体 0. 5 gを添加、 室温で 5時間攪拌する。 氷冷後、 水素 化シァノホウ素酸ナトリ ウム 2 5 Om gを添加し、 一晩攪拌する。 透析、 凍 結乾燥により精製し、 目的物 0. 9 5 gを得た。 得られたポリシロキサンを図 6に示す。 a ： b = 5 ： 1である。 得られた ポリシロキサンの1 H NMRチャートを図 8に示す。 溶媒：重水、 標準ピ ーク ： 1， 4一ジォキサン、 ピークの帰属 ： (1) 1 , 4一ジォキサン、 （ 2) ホスホリルコリ ン (4級アンモニゥム) 、 （3) シロキサン （メチル） ホルホリルコリン基由来のピーク （2) が出現している。
(1) 保水効果及び皮膚柔軟化効果
上記実施例のポリマーを配合して保湿エッセンスを調整し、 その保水効果 の持続性及び皮膚柔軟化効果を比較した。 処方及び結果を 「表 1」 に示す。 評価は専門家 20名による官能評価の平均点により下記基準で判定した。 <保水効果〉
3点：塗布後 1 0時間以上保水効果が持続した。
2点：塗布後 4時間以上 1 0時間未満、 保水効果が持続した。
1点：塗布後 1時間以上 4時間未満保水効果が持続した。
0点：保水効果の持続が 1時間未満であった。
ぐ皮膚柔軟化効果 >
3点： 1週間使用後皮膚が極めて柔軟になった。
2点： 1週間使用後皮膚がやや柔軟になった。
1点： 1週間使用しても皮膚の程度は変わらない。
0点： 1週間使用後皮膚が硬くなつた。
ぐ判定 >
◎ 平均点が 2. 5〜3点。
〇 平均点が 2〜2. 5点未満。
Δ 平均点が 1〜 2点未満。
X 平均点が 1点未満。 表 1
Figure imgf000018_0001
上記の 「表 1」 の結果より、 本発明のポリシロキサンは優れた保水効果と 皮膚柔軟性を有し、 化粧料の配合成分として機能することが分かる。
( 2 ) 経皮吸収促進効果
皮膚外用剤に配合される薬剤の経皮吸収促進効果を、 特開 2 0 0 2— 7 1 6 8 2号公報に開示されている下記の方法により実施した。
試験は i n v i t r oの形態で行った。 皮膚モデルとしてミニブタの皮 膚を用いた。
薬剤にアルブチンを使用した。 アルプチンの単純水溶液 （比較例 4 ) 及び これに実施例 1又は実施例 2のポリシロキサンを含む水溶液をミニブタ皮膚 に適用し、 3 7 °Cで 6時間インキュベートし、 表皮を溶媒で抽出、 単位重量 当たりに含まれる薬剤量を H P L Cにより定量し、 経皮吸収量を比較した。 結果を 「表 2」 に示す。
「表 2」 の薬剤経皮吸収量比は、 （実施例処方中のアルブチンの吸収量 Z 比較例 4処方中のァルブチンの吸収量） の値である。
この結果より、 実施例 1及ぴ 2を配合した水溶液はアルプチン経皮吸収が 促進されており、 本発明のポリシロキサンは皮膚外用剤中の薬剤の経皮吸収 促進効果に優れていることが分かる。
表 2
Figure imgf000019_0001
産業上の利用可能性
本発明のホスホリルコリン基を有するポリシロキサンは、 生体適合性及ぴ 保湿性が高く、 有用な高分子材料であり、 人工臓器、 生体膜、 医療用具のコ 一ティング剤、 ドラッグデリバリー、 化粧料配合成分等の様々な応用分野が ある。
高分子反応による本発明の製造方法は、 生体適合性材料として具体的用途 に最適なポリシロキサンを自由に設計できるという大きな利点がある。
ホスホリルコリン基に影響されることなく、 主鎖のポリシロキサンの構造、 分子量を自由に設計し用途に最適な材料を得て、 その後に任意の量のホスホ リルコリン基を付加させ、 目的とする機能性ポリシロキサン材料を容易に得 ることが出来る。
ホスホリルコリン基を有するポリシロキサンは、 保水性、 皮膚柔軟化、 薬 剤の経皮吸収性に優れているので、 これを化粧料等の皮膚外用剤に配合する ことにより優れた皮膚外用剤を提供できる。

Claims

請求の範囲 下記式 （1 ) で示されるホスホリルコリン基を有するポリシロキサン (
( 1 )
Figure imgf000020_0001
2. 下記式 （2) 、 （3) 、 （4) で示される繰り返し単位 aと b若しく は繰り返し単位 aと bと cとを有するアミノ変性ポリシロキサンのァミノ基 の一部または全部に、 前記式 （1 ) のホスホリルコ リ ン基を導入して得られ る、 下記式 （5 ) 、 （6 ) 、 ( 7) で示される繰り返し単位を有するポリシ 口キサン。
(2)
Figure imgf000020_0002
( 3 )
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000021_0001
(S)
Figure imgf000021_0002
）
6
8L l0/£00Zdr/lDd 8請 OOZ OAV (6)
Figure imgf000022_0001
(7)
Figure imgf000022_0002
R 1 R2、 R3、 R4は、 それぞれ独立して、 炭素原子数 1〜2 2のアル キル基若しくはパーフルォロアルキル基、 炭素原子数 1〜 6のアルキレン基 を介した炭素原子数 1〜 6のアルコキシシリル基、 フエニル基、 水酸基、 R 5は水素又は炭素原子数 1〜 2 2のアルキル基を表す。 nは 1〜2 2の整数 を表す。 n 2、 n 3は、 それぞれ独立して、 1〜2 2の整数を表す。 m は 0〜 1 0の整数を表す。 pは 1〜 3 0の整数を表す。
3 . グリセ口ホスホリルコリンの酸化的開裂反応により得られたアルデヒ ド体含有化合物を、 ァミノ基を含有するポリシロキサンに付加することによ るホスホリルコリン基を有するポリシロキサンの製造方法。
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