CN100393778C - 具有磷酰胆碱基的聚硅氧烷及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

提供一种聚硅氧烷，其具有由下述式(1)表示的磷酰胆碱基，为了得到广泛用作生物适合性材料或化妆品原料的聚硅氧烷，开发简单且高通用性地得到的具有磷酰胆碱基的聚硅氧烷的方法，得到具有磷酰胆碱基的聚硅氧烷。

Description

具有磷酰胆碱基的聚硅氧烷及其制造方法
技术领域
本发明涉及含有磷酰胆碱基的聚硅氧烷及其制造方法。本发明的聚硅氧烷是具有优良的生物适合性、保湿性的医用高分子材料。具体用作人选器官、生物膜、医疗用具的涂敷剂、药物输送、化妆品配合成分等。
背景技术
具有磷酰胆碱基的高分子作为具有生物体适合性的材料正在被开发。作为具有磷酰胆碱基的高分子的制造方法，主要采用使具有羟基的丙烯酸系单体和2-氯-1，3，2-二氧杂正膦-2-氧化物(2-クロロ-1，3，2-ジオキサホスホラン-2-オキシド)反应，再利用三甲基胺形成季铵盐，合成具有磷酰胆碱结构的单体，使其聚合的方法(例如参照下述专利文献)。
专利文献1是制造2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和甲基丙烯酸酯的共聚物，专利文献2是制造2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的均聚物。
专利文献3公开了一种化妆品，其利用2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的均聚物及共聚物被覆的粉末作为化妆品用粉末，改善保湿性及皮肤密合性。
专利文献4是在水溶性纤维素中，制备将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱进行接枝聚合而形成的聚合物，作为具有血液适合性的高分子使用。
专利文献1特开平9-3132号公报
专利文献2特开平10-298240号公报
专利文献3特开平7-118123号公报
专利文献4特开平5-345802号公报
另外，在主链上具有磷酰胆碱基的聚烷基硅氧烷一直没有报道。
在使具有磷酰胆碱的单体聚合的高分子的制造方法中，准备在高分子中导入疏水性基团时，从单体的溶解性问题出发，作为聚合溶剂必须使用甲醇、乙醇、氯仿等，已知作为链转移催化剂的有机溶剂，因而难以制造高分子量的聚合物。
另外，因为磷酰胆碱基的立体障碍，会出现聚合收率降低或得不到希望的聚合物的问题。
而且，需要在严格的无水条件下进行单体的合成反应，操作繁杂。
本发明者从上述观点出发，对可以得到广泛用作生物适合性材料及化妆品原料的聚硅氧烷的方法进行了专心研究，结果发现，当使具有磷酰胆碱基的化合物和具有和该化合物反应的官能团的聚硅氧烷反应时，利用聚合物的主链或侧链上的高分子反应，可以简便而且应用性高地得到具有磷酰胆碱基的聚硅氧烷，直至完成本发明。
发明内容
也就是，本发明提供一种由下述式(1)表示的具有磷酰胆碱基的聚硅氧烷。
(1)
另外，本发明提供在具有下述式(2)、(3)、(4)表示的重复单元a和b或者重复单元a和b和c的氨基改性聚硅氧烷的氨基的一部分或全部，引入前述式(1)的磷酰胆碱基而得到的、具有下述式(5)、(6)、(7)表示的重复单元的聚硅氧烷。
(2)
Figure C20038010406200072
(3)
(4)
Figure C20038010406200082
(5)
Figure C20038010406200083
(6)
Figure C20038010406200091
(7)
Figure C20038010406200092
R1、R2、R3、R4分别独立地表示碳原子数1～22的烷基或全氟烷基、由碳原子数1～6的亚烷基连接的碳原子数1～6的烷氧基甲硅烷基、苯基、羟基；R5表示氢或碳原子数1～22的烷基。n表1～22的整数。n1、n2、n3分别独立，表示1～22的整数。m表示0～10的整数。p表示1～30的整数。
而且，本发明提供一种具有磷酰胆碱基的聚硅氧烷的制造方法，其将由甘油磷酰胆碱的氧化断裂反应得到的含醛体的化合物，加成在含有氨基的聚硅氧烷上，得到具有磷酰胆碱基的聚硅氧烷。
附图说明
图1是制备具有磷酰胆碱基的单官能醛的路线图。
图2是利用高分子反应制造含有磷酰胆碱基的聚硅氧烷的路线图。
图3是合成例1的结构式及NMR谱。
图4是实施例1的聚硅氧烷。
图5是实施例2的聚硅氧烷。
图6是实施例3的聚硅氧烷。
图7是由实施例1得到的聚硅氧烷的1H-NMR谱。
图7是由实施例3得到的聚硅氧烷的1H-NMR谱。
具体实施方式
下面，对本发明进行详细说明。
本发明的具有有磷酰胆碱基的聚硅氧烷利用以下方法进行制造。
1：在任意的聚硅氧烷中利用公知的方法或下述开发的方法引入氨基。可以使用具有伯胺或仲胺的市售的氨基改性聚硅氧烷。
2：对具有氨基的聚硅氧烷，利用还原性氨基化反应，加成甘油磷酰胆碱的氧化裂解反应得到的醛体或水合物。
上述制造方法最大的优点在于，磷酰胆碱基的引入收率高，也容易控制引入率。
例如，根据需要控制磷酰胆碱基的引入率，可以自由地调制聚合物的亲水性。也就是，根据聚硅氧烷的用途，可以容易地设计聚合物，使其符合所需的生物适合性。
另外，不影响磷酰胆碱基，引入疏水基等使聚硅氧烷具有必要的功能，然后使其加成任意量的磷酰胆碱基，可以容易地得到目的的功能性高分子材料。
本发明的方法中，含有甘油磷酰胆碱进行氧化裂解反应得到的醛体的化合物，因为利用公知的方法，使公知的甘油磷酰胆碱基进行氧化裂解，故步骤非常简单。该反应通过使用高碘酸或高碘酸盐使1，2-二醇氧化，使键断裂，得到两个醛体，本方法的情况下，生成磷酰胆碱醛体和甲醛。反应通常在水中或含有水的有机溶剂中进行。反应温度从0度到室温。醛体有时在水中经过平衡反应形成水合物，但对下面和胺的反应没有影响。
具有氨基的聚硅氧烷没有特别限定。在聚硅氧烷的侧链上可以有能与甘油磷酰胆碱的氧化裂解反应得到的醛体反应的氨基。聚硅氧烷上可以有烷基或苯基等取代基，也可以在上述取代基上存在氨基。
氨基可以是伯胺也可以是仲胺。可以利用公知的或下述开发的方法在聚硅氧烷中引入氨基。也可以使用公知的或下述开发的氨基改性硅氧烷。氨基改性聚硅氧烷的分子量没有限制，可以使用任意分子量的聚硅氧烷。
例如有下述式表示的氨基改性聚硅氧烷。
(2)
(3)
(4)
Figure C20038010406200121
在上述式中，R1、R2、R3、R4分别独立，表示碳原子数1～22的烷基或全氟烷基、由碳原子数1～6的亚烷基连接成的碳原子数1～6的烷氧基甲硅烷基、苯基、羟基；R5表示氢或碳原子数1～22的烷基。n表示1～22的整数。n1、n2、n3分别独立，表示1～22的整数。m表示0～10的整数。p表示1～30的整数。
另外，a、b、c表示聚硅氧烷的构成单元，表示是具有a单元和b单元和c单元的聚合物。不仅是只由a单元和b单元构成的聚合物、只由a单元和b单元和c单元构成的聚合物，也可以含有其他结构单元。另外，a单元、b单元或c单元的排列可以是无规也可以是嵌段。
在用数字表示a、b、c时，表示各个结构单元的聚合物中的摩尔比(聚合物组成)。
本发明的聚硅氧烷，是在上述式中的氨基的全部或一部分上加成式(1)的磷酰胆碱基形成的。聚合物末端可以任意也可以是羟基、烷基、氢、烷氧基等。
优选的氨基改性聚硅氧烷是在式(2)和(3)中，R1、R2、R3都是甲基的聚硅氧烷，式(4)中，R1、R2、R3、R4都是甲基、R5是氢的聚硅氧烷。
利用本发明的制造方法使用适合目的用途要求的任意氨基改性聚硅氧烷，在氨基的整体或一部分上加成上述式(1)的磷酰胆碱基，可以容易地制造聚硅氧烷。
具体优选制造下述式表示的由a和b的结构单元构成的聚硅氧烷、由a，b，c结构单元构成的聚硅氧烷。上述聚硅氧烷中可以含有在氨基上不加成有磷酰胆碱基的结构单元b’。也就是，在氨基改性聚硅氧烷的氨基的一部分上，加成有磷酰胆碱基的聚硅氧烷。聚硅氧烷的磷酰胆碱基的加成数可以容易地通过反应的含有磷酰胆碱基的醛体的摩尔数来调整。
(8)
Figure C20038010406200131
(9)
Figure C20038010406200132
(10)
Figure C20038010406200141
使利用甘油磷酰胆碱氧化裂解反应得到的醛体(或水合物)，与聚硅氧烷的氨基键合发生的还原氨基化反应，可以在溶剂中通过将两种物质搅拌比较容易地进行。该反应将两种物质溶解在水或醇中(也可以和第三成分的有机溶剂混合)，形成亚胺，然后，利用还原剂将其还原，得到仲胺。还原剂优选氰基硼酸纳等温和的还原剂，只要磷酰胆碱稳定，也可以使用其他的还原剂。通常可以在0度到室温下进行反应，也可以根据情况加热使其反应。
利用上述的制造方法，可以容易地制造含有任意量的亲水基的磷酰胆碱基的聚硅氧烷。本发明的聚硅氧烷的分子量没有限制。可以根据用途预先使用最佳平均分子量的聚硅氧烷，制造具有任意分子量的含有磷酰胆碱基的聚硅氧烷。例如，利用GPC测定可以得到按照标准聚苯乙烯换算的重均分子量的1000～500000的聚硅氧烷。
图1是制备具有磷酰胆碱基的单官能醛体的路线图。
图2是制造本发明的聚硅氧烷的路线图。
本发明的聚硅氧烷，可以利用公知的方法根据需要引入羧基、羟基、伯～叔氨基、磺酸基、磷酸基、聚环氧乙烯基、铵基、酰胺、羧基甜菜碱、糖类等磷酰胆碱以外的亲水基。
另外，作为疏水部，可以根据需要进行设计，引入胆甾醇等环状烷基、含有油烯基等不饱和键的烷基、萘环、以芘为主的烃系芳香族、吡啶环、咪唑、噻唑、吲哚等的杂环系芳香族等。疏水基的键合形态可以利用酯、醚、酰胺、氨基甲酸酯、尿素键等直接和主链键合，可以利用间隔键和主链键合。间隔键的种类例如有亲水性的聚环氧乙烷、疏水性的聚环氧丙烷、直链状烷基(碳原子数2～22)等。
通过亲水部和疏水部的种类及含量可以自由设计聚硅氧烷的机能。
本发明的聚硅氧烷是一种具有优良的生物适合性、保湿性的医药用高分子材料。具体用作人的内脏器官、生物膜、医疗用具的涂敷剂、药物输送、化妆品配合成分等。特别具有优良的皮肤软化效果、保湿效果、皮肤外用剂中的药物经皮吸收的效果。
实施例
下面，利用实施例对本发明进行详细地说明。本发明不限于下述的实施例。聚硅氧烷的各构成单元的组成，可以利用NMR、元素分析等求得。确认了效果的皮肤外用剂处方实例的配合量是相对总量的质量％。
合成例1具有磷酰胆碱基的醛体
将L-α-甘油磷酰胆碱(450nm)溶解在蒸馏水15ml中，用冰水浴中冷却。添加高碘酸钠(750mg)，搅拌2小时。再添加乙二醇(150mg)搅拌一夜。将反应液减压浓缩，减压干燥，利用甲醇萃取目的物。
将结构式和NMR谱表示在图3中。
实施例1含有磷酰胆碱基的聚烷基硅氧烷的合成
将氨基改性聚二甲基硅氧烷1g{式(2)中，R1、R2、R3＝CH3、n＝2～22、平均分子量50000的市售品：KF-864、信越化学工业株式会社}溶解在甲醇(50ml)中，添加合成例1的醛体0.5g，在室温下搅拌5小时。冰冷却后，添加氢化氰基硼酸钠250mg，搅拌一夜。利用透析、冷冻干燥进行精制，得到目的物0.95g。得到的聚硅氧烷表示在图4中。a∶b＝50∶1。得到的聚硅氧烷的1H-NMR谱表示在图7中。溶剂∶重水，标准峰：1，4-二噁烷，峰的归属：(1)1，4-二噁烷，(2)磷酰胆碱(季铵盐)、(3)硅氧烷(甲基)。出现磷酰胆碱基产生的峰(2)。
实施例2含有磷酰胆碱基的聚硅氧烷的合成
将氨基改性聚二甲基硅氧烷1g{式(4)中，R1、R2、R3、R4＝CH3、R5是氢，n1、n2、n3＝2～22、平均分子量50000的市售品、X-22-3939A、信越化学工业株式会社}溶解在甲醇(50ml)中，添加合成例1的醛体0.5g，在室温下搅拌5小时。冰冷却后，添加氢化氰基硼酸钠250mg，搅拌一夜。利用透析、冷冻干燥进行精制，得到目的物0.9g。
将得到的聚硅氧烷表示在图5中。a∶b∶c不清楚。
实施例3含有磷酰胆碱基的聚硅氧烷
将氨基改性聚二甲基硅氧烷1g{式(3)中，R1、R2、R3＝CH3、n1、n2＝2～22、平均分子量3000的市售品KF-393、信越化学工业株式会社}溶解在甲醇(50ml)中，添加合成例1的醛体0.5g，在室温下搅拌5小时。冰冷却后，添加氢化氰基硼酸钠250mg，搅拌一夜。利用透析、冷冻干燥进行精制，得到目的物0.95g。
将得到的聚硅氧烷表示在图6中。a∶b＝5∶1。得到的聚硅氧烷的1H-NMR谱图表示在图8中。溶剂∶重水，标准峰：1，4-二噁烷，峰的归属：(1)1，4-二噁烷，(2)磷酰胆碱(季铵盐)、(3)硅氧烷(甲基)。出现磷酰胆碱基产生的峰(2)。
(1)保水效果及皮肤柔软化效果
配合上述实施例的聚合物，调整保湿要素，比较其保水效果的持续性及皮肤柔软化效果。将处方及结果显示在表1中。
按照下述标准，利用20名专家确定的感观评价的平均分判断评价结果。
保水效果
3分：涂敷10小时以上之后，保持保水效果。
2分：涂敷4小时以上、小于4小时之后，保持保水效果。
1分：涂敷1小时以上、小于4小时之后，保持保水效果。
0分：维持保水效果不到1小时。
皮肤柔软化效果
3分：使用1周后皮肤变得非常柔软。
2分：使用1周后皮肤变得稍微柔软。
1分：使用1周，皮肤情况没有改变。
0分：使用1周后皮肤变硬。
判定
◎：平均分为2.5～3分
○：平均分不足2.5～3分
△：平均分为不足1～2分。
×：平均分不足1分。
表1
  比较例1   比较例2   比较例3   实施例1   实施例2
  山梨糖醇   8   8   8   8   8
  1，3-丁二醇   5   5   5   5   5
  乙醇   7   7   7   7   7
  POE油醇醚   1   1   1   1   1
  橄榄油   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2
  精制水   78.8   78.7   78.7   78.7   78.7
  皮肤柔软化成分   无   弹性硬蛋白   透明质酸钠   实施例1   实施例2
皮肤软化效果 △ ○ ○ ◎ ◎
  保水效果   ×   △   ○   ◎   ◎
从上述表1的结果可知，本发明的聚硅氧烷具有优良的保水效果和皮肤柔软性，具有作为化妆品的配合成分的性能。
(2)促进皮肤吸收效果
配合在皮肤外用剂中的药物的促进经皮吸收的效果利用特开2002-71682号公报公开的下述方法测定。
在体外的方式下进行试验。皮肤类型使用小猪的皮肤。
使用熊果苷作为药物。将熊果苷的单一水溶液(比较例4)和其中含有实施例1或实施例2的聚硅氧烷的水溶液涂布在小猪皮肤上，在37℃下恒温6小时，用溶剂萃取表皮，利用HPLC定量每单位重量含有的药物量，比较由皮肤吸收的量。
结果示于表2。
表2的药物经皮吸收量比为(实施例处方中的熊果苷的吸收量/比较例4处方中的熊果苷的吸收量)的值。
由上述结果可以看出，配合有实施例1和2的水溶液促进熊果苷的经皮肤吸收，本发明的聚硅氧烷具有优良的促进皮肤外用剂中的药物经皮肤吸收的效果。
表2
  比较例4   实施例1   实施例2
 实施例1   0.5
 实施例2   0.5
 熊果苷   6   6   6
 生理盐水   94   93.5   93.5
 药物经皮吸收量比(实施例处方中的吸收量/比较例4处方中的吸收量)   1   1.6   1.75
工业实用性
本发明的具有磷酰胆碱基的聚硅氧烷是一种具有优良的生物适合性和保湿性的有用高分子材料，在人造器官、生物膜、医疗用具的涂敷剂、药物输送、化妆品配合成分等中各种领域中应用。
本发明的制造方法利用高分子反应，其最大优点在于，作为生物适合性材料，可以根据具体的用途对聚硅氧烷进行自由地最优设计
可以不影响磷酰胆碱基，自由设计主链的聚硅氧烷的结构、分子量，得到符合用途的最佳材料，然后，使其加成任意量的磷酰胆碱基，容易地得到目的功能性聚硅氧烷材料。
具有磷酰胆碱基的聚硅氧烷具有优良的保水性、皮肤柔软化、药物经皮肤吸收性，因而通过将其配合在化妆品类的皮肤外用剂中可以提供优良的皮肤外用剂。

Claims (2)

1.一种聚硅氧烷，其通过在具有下述式(2)、(3)、(4)表示的重复单元a和b或者重复单元a和b和c的氨改性聚硅氧烷的氨基的一部分或全部，引入下述式(1)的磷酰胆碱基而得到，具有下述式(5)、(6)、(7)表示的重复单元，
Figure C2003801040620003C1
Figure C2003801040620004C1
R1、R2、R3、R4分别独立，表示碳原子数1～22的烷基或全氟烷基、由碳原子数1～6的亚烷基连接的碳原子数1～6的烷氧基甲硅烷基、苯基、羟基；R5表示氢或碳原子数1～22的烷基；n表示1～22的整数；n1、n2、n3分别独立，表示1～22的整数；m表示0～10的整数；p表示1～30的整数。
2.一种具有磷酰胆碱基的聚硅氧烷的制造方法，其中，将由甘油磷酰胆碱的氧化开裂反应得到的含醛体的化合物，加成在含有氨基的聚硅氧烷上，得到具有磷酰胆碱基的聚硅氧烷。
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