JP3715308B1 - 眼用レンズ材料及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 蛋白質吸着を防止するコンタクトレンズ及びその製造方法を提供すること。
【解決手段】 ホスホリルコリン基含有化合物を眼用レンズ材料に反応させる後処理によって、特定構造のホスホリルコリン基を眼用レンズ材料表面に共有結合させたことを特徴とする眼用レンズ材料である。
【選択図】 図３
【解決手段】 ホスホリルコリン基含有化合物を眼用レンズ材料に反応させる後処理によって、特定構造のホスホリルコリン基を眼用レンズ材料表面に共有結合させたことを特徴とする眼用レンズ材料である。
【選択図】 図３
Description
本発明は、コンタクトレンズ等の眼用レンズ材料、その製造方法、蛋白質吸着防止方法に関する。さらに詳しくは、新規なホスホリルコリン基含有化合物の後処理により眼用レンズ材料表面（特にコンタクトレンズ）を処理して、蛋白質による汚れを防止する方法に関する。
ホスホリルコリン基含有モノマーを重合してコンタクトレンズ材料に用いることは公知である（特許文献１〜３）。例えば、特許文献１には、ホスホリルコリン基含有（メタ）アクリル酸エステルを構成単位として含む含水性ソフトコンタクトレンズが開示され、含水率、酸素透過性、引張強度に優れ、蛋白質吸着量が少なく、汚れの付着を抑制できることが記載されている。
また、コンタクトレンズの後処理方法として、特許文献４には、コンタクトレンズ表面にてホスホリルコリン基含有モノマーを重合させて、親水性表面を有し、蛋白質の吸着が少ないコンタクトレンズを製造することが記載されている。
さらに特許文献５には、低分子のホスホリルコリン化合物をコンタクトレンズ表面に化学的に結合させて蛋白の吸着を低減させる方法が示されている。しかし、この方法では、実際に追試を行うと、コンタクトレンズ表面にホスホリルコリン基を十分に導入することが出来ない。すなわち、本発明と特許文献５に示された方法との本質的な相違は、ホスホリルコリン基のコンタクトレンズ表面への導入効率の違いであり、これによって、蛋白吸着をより効果的に抑制するという優れた効果が生じる。また、コンタクトレンズの材料を選ばず利用でき、さらには、本発明に特有の構造（特に−ＮＨ−）による吸着防止効果も期待できる。
一方、コンタクトレンズの汚れは、涙液に含まれる蛋白質や脂質が吸着して汚れとなり、この汚れによりアレルギーや感染症などの目障害を引き起こす危険がある（非特許文献１）。特に２−ヒドロキシエチルメタクリレートの重合体を主成分とする含水ソフトコンタクレンズや、これにイオン性モノマーのメタクリル酸を少量共重合させた高含水ソフトコンタクトレンズ、あるいは、親水性モノマーとしてＮ−ビニルピロリドンやＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドの重合体を主成分とするソフトコンタクトレンズにおいては、蛋白質による汚れが致命的な問題となる。
本発明は、コンタクトレンズを後処理により、特定構造のホスホリルコリン基をコンタクトレンズ表面に直接的に共有結合させて、コンタクトレンズの蛋白質吸着を抑制し、蛋白質による汚れを防止したコンタクトレンズを提供するものである。
すなわち、本発明は、上記特許文献１〜３記載の方法のように、ホスホリルコリン基を含有するモノマーを重合させて蛋白質吸着防止コンタクトレンズを製造するものではなく、コンタクトレンズに後処理によって、優れた蛋白質吸着防止機能を持たせることを目的とするものである。
また、本発明は、特許文献４記載の方法にあるように、コンタクトレンズの表面でホスホリルコリン基含有モノマーを重合させ、コンタクトレンズと異なる別のポリマーで被覆することによりホスホリルコリン基を導入するものでなく、ポリマー被覆によらずに直接的にホスホリルコリン基を導入するものであり、これによって、耐久性に優れ、また、コンタクトレンズ本来の性質をポリマー被覆により変えることなく、優れた蛋白質吸着防止効果を発揮させることを目的とするものである。
さらに、特許文献５に記載された処理方法では、素材を処理するためのカルボキシル基を有するホスホリルコリン基含有化合物の合成方法が記載されていないが、通常の有機化学の常識に基づいて合成した場合、その方法は極めて煩雑かつ困難であり、多段階であるため収率も低いこと、コンタクトレンズ表面への水酸基を有するホスホリルコリン化合物の導入反応も記載条件下では十分に反応が進行せず、導入量が低いため優れた蛋白質吸着防止効果を示すには不十分であるが、本発明の方法により十分な量のホスホリルコリンを導入でき、優れた蛋白質吸着防止効果を発揮させることが可能である。
すなわち、本発明は、下記式（１）で示されるホスホリルコリン基含有化合物を眼用レンズ材料に反応させる後処理によって、ホスホリルコリン基を材料表面に共有結合させたことを特徴とする眼用レンズ材料を提供するものである。
（１）
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。また式（６）の−ＮＨ−は−Ｏ−でも良い。
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。
Ｒは下記式（２）〜（４）中の構造のいずれかである（ただし、下記式（２）〜（４）構造において、式（１）の化合物をＡ−Ｒ−Ｂで表す）。
（２）
（３）
（４）
式（２）〜（４）中、Ｌは１〜６、Ｐは０〜３を表す。
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。また式（６）の−ＮＨ−は−Ｏ−でも良い。
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。
Ｒは下記式（２）〜（４）中の構造のいずれかである（ただし、下記式（２）〜（４）構造において、式（１）の化合物をＡ−Ｒ−Ｂで表す）。
式（２）〜（４）中、Ｌは１〜６、Ｐは０〜３を表す。
また、本発明は、下記式（５）及び／又は（６）で示されるホスホリルコリン基含有化合物を眼用レンズ材料に反応させる後処理によって、ホスホリルコリン基を眼用レンズ材料表面に共有結合させたことを特徴とする眼用レンズ材料を提供するものである。
（５）
（６）
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。また式（６）の−ＮＨ−は−Ｏ−でも良い。Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。また式（６）の−ＮＨ−は−Ｏ−でも良い。Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。
さらに、本発明は、眼用レンズ材料を構成するモノマーに、水酸基を有するモノマーを含有することを特徴とする上記の眼用レンズ材料を提供するものである。
また、本発明は、眼用レンズ材料を構成するモノマーに、カルボキシル基を有するモノマーを含有することを特徴とする上記の眼用レンズ材料を提供するものである。
さらに、本発明は、眼用レンズ材料を構成するモノマーに、２−ヒドロキシエチルメタクリレートを含有することを特徴とする上記の眼用レンズ材料を提供するものである。
また、本発明は、眼用レンズ材料を構成するモノマーに、ビニルアルコールを含有することを特徴とする上記の眼用レンズ材料を提供するものである。
さらに、本発明は、眼用レンズ材料を構成するモノマーに、（メタ）アクリル酸または（メタ）アクリル酸エステルを含有することを特徴とする上記の眼用レンズ材料を提供するものである。
また、本発明は、眼用レンズ材料を構成するモノマーに、Ｎ−ビニルピロリドンを含有することを特徴とする上記の眼用レンズ材料を提供するものである。
さらに、本発明は、上記のホスホリルコリン基含有化合物を眼用レンズ材料に反応させる後処理によって、ホスホリルコリン基を眼用レンズ材料表面に共有結合させたことを特徴とする眼用レンズ材料の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、上記のホスホリルコリン基含有化合物を眼用レンズ材料に反応させる後処理によって、ホスホリルコリン基を眼用レンズ材料表面に共有結合させて、眼用レンズ材料に対する蛋白質の吸着を防止することを特徴とする眼用レンズ材料の蛋白質吸着防止方法を提供するものである。
本発明の眼用レンズ材料であるコンタクトレンズは、ホスホリルコリン基をコンタクトレンズ表面に直接的に共有結合させてあるので、コンタクトレンズの蛋白質吸着を効率的に抑制し、優れた汚れ防止効果を発揮する。また、保水性を向上させ、装着感をも向上させることができる。
また、後処理によって蛋白質吸着防止機能を持たせることが出来るので、既存のコンタクトレンズに容易に本発明を利用出来る。
ポリマー被覆によりホスホリルコリン基を導入しないため、すべての材質のコンタクトレンズにホスホリルコリン基を導入でき、その耐久性に優れ、コンタクトレンズ本来の性質を基本的に劣化させることがない。
本発明により得られるコンタクトレンズは装着感に優れたコンタクトレンズである。したがって、材質の柔軟性に劣るなどの理由で、異物感を感じ易いコンタクトレンズに好ましく利用出来る。
本発明は、コンタクトレンズの材料が何ら制限されることなく、後処理方法に利用でき、特定構造のホスホリルコリン基が強固に共有結合したコンタクトレンズを製造できるという利点を有する。後処理は、有機溶媒中、含水有機溶媒中にて好ましく行うことが可能であり、厳密な無水条件化で行う必要がないという利点を有する。さらには、式（１）の特有の構造（特に−ＮＨ−）による吸着防止効果も期待できる。
以下に本発明を詳細に説明する。
「眼用レンズ材料」
本発明において眼用レンズ材料とは、眼の中に装着する材料の成型物である。主にはコンタクトレンズである。
いかなる材質のコンタクトレンズでも良い。例えば、メタクリル酸（MAA）、アクリル酸（AA）、2-ヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）、N-ビニルピロリドン（NVP）、N,N-ジメチルアクリルアミド（DMAA）、ビニルアルコール（VA）、メチルメタクリレート（MMA）、トリフルオロエチルメタクリレート（TFEMA）、セルロースアセテートブチレート（CAB）、フルオロシリコーン、ヘキサフルオロイソプロピルメタクリレート、パーフルオロアルキルメタクリレート、シロキサニルメタクリレート（SiMA）、シロキサニルスチレン（SiSt）、エチレングリコールジメタクリレート（EGDMA）、アリルメタクリレート（AMA）、シリコンマクロマー等の重合体若しくは二種以上のモノマーの共重合体から構成されるコンタクトレンズから、本発明のコンタクトレンズを製造することが可能である。本発明は、モノマーの種類に関係なく、またハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズのどちらにも利用出来る。
本発明において眼用レンズ材料とは、眼の中に装着する材料の成型物である。主にはコンタクトレンズである。
いかなる材質のコンタクトレンズでも良い。例えば、メタクリル酸（MAA）、アクリル酸（AA）、2-ヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）、N-ビニルピロリドン（NVP）、N,N-ジメチルアクリルアミド（DMAA）、ビニルアルコール（VA）、メチルメタクリレート（MMA）、トリフルオロエチルメタクリレート（TFEMA）、セルロースアセテートブチレート（CAB）、フルオロシリコーン、ヘキサフルオロイソプロピルメタクリレート、パーフルオロアルキルメタクリレート、シロキサニルメタクリレート（SiMA）、シロキサニルスチレン（SiSt）、エチレングリコールジメタクリレート（EGDMA）、アリルメタクリレート（AMA）、シリコンマクロマー等の重合体若しくは二種以上のモノマーの共重合体から構成されるコンタクトレンズから、本発明のコンタクトレンズを製造することが可能である。本発明は、モノマーの種類に関係なく、またハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズのどちらにも利用出来る。
コンタクトレンズを構成するモノマーとして、２−ヒドロキシエチルメタクリレートを主成分とするソフトコンタクトレンズ、また、これにメタクリル酸を共重合させたイオン性ソフトコンタクトレンズは、代表的なソフトコンタクトレンズであり、蛋白質が吸着しやすい。したがって、本発明の方法によって好ましく処理される。
また、コンタクトレンズを構成するモノマーとして、ビニルアルコールまたはＮ−ビニルピロリドンを主成分若しくは共重合成分とするコンタクトレンズも、本発明の方法によって好ましく処理される。
さらに、コンタクトレンズを構成するモノマーとして、（メタ）アクリル酸メチルを主成分とするハードコンタクトレンズ、特に蛋白質が吸着しやすい酸素透過性や連続装用のハードコンタクトレンズも、本発明の方法によって好ましく処理される。
また、コンタクトレンズを構成するモノマーとして、ビニルアルコールまたはＮ−ビニルピロリドンを主成分若しくは共重合成分とするコンタクトレンズも、本発明の方法によって好ましく処理される。
さらに、コンタクトレンズを構成するモノマーとして、（メタ）アクリル酸メチルを主成分とするハードコンタクトレンズ、特に蛋白質が吸着しやすい酸素透過性や連続装用のハードコンタクトレンズも、本発明の方法によって好ましく処理される。
上記（１）式のホスホリルコリン基が共有結合可能な官能基として、２−ヒドロキシエチルメタクリレートやポリビニルアルコール重合体を含むコンタクトレンズは水酸基を有しているので好ましい。
しかし、これらの官能基を有していなくても、プラズマ処理によりコンタクトレンズ表面に共有結合可能な水酸基を導入することが可能である。例えば、Ｎ−ビニルピロリドン重合体からなるコンタクトレンズはプラズマ処理により水酸基を導入し、本発明のコンタクトレンズを製造することが可能である。
しかし、これらの官能基を有していなくても、プラズマ処理によりコンタクトレンズ表面に共有結合可能な水酸基を導入することが可能である。例えば、Ｎ−ビニルピロリドン重合体からなるコンタクトレンズはプラズマ処理により水酸基を導入し、本発明のコンタクトレンズを製造することが可能である。
「眼用レンズ材料の製造方法」
眼用レンズ材料のコンタクトレンズ表面の水酸基に、式（１）、または（５）若しくは（６）のホスホリルコリン基含有化合物を、共有結合によってその表面に結合させる。
共有結合させる水酸基は、コンタクトレンズ構成モノマーの水酸基、又は、新たに後からコンタクトレンズ表面にプラズマ処理等により導入した水酸基である。
これにより、ホスホリルコリン基がコンタクレンズ表面に後処理によって直接的に共有結合される。
コンタクトレンズの水酸基と、上記ホスホリルコリン基含有化合物との反応は常法により脱水反応によって共有結合が形成される。なお、水酸基に限らず、コンタクトレンズ表面の存在または導入する任意の官能基と、上記のホスホリルコリン基含有化合物とを共有結合させてもよい。
眼用レンズ材料のコンタクトレンズ表面の水酸基に、式（１）、または（５）若しくは（６）のホスホリルコリン基含有化合物を、共有結合によってその表面に結合させる。
共有結合させる水酸基は、コンタクトレンズ構成モノマーの水酸基、又は、新たに後からコンタクトレンズ表面にプラズマ処理等により導入した水酸基である。
これにより、ホスホリルコリン基がコンタクレンズ表面に後処理によって直接的に共有結合される。
コンタクトレンズの水酸基と、上記ホスホリルコリン基含有化合物との反応は常法により脱水反応によって共有結合が形成される。なお、水酸基に限らず、コンタクトレンズ表面の存在または導入する任意の官能基と、上記のホスホリルコリン基含有化合物とを共有結合させてもよい。
式（１）、または（５）若しくは（６）で示されるホスホリルコリン基含有化合物は、ホスホリルコリン基を有し、かつシランカップリング剤としてコンタクトレンズ表面の官能基と共有結合可能な新規化合物である。
「式（１）、または（５）若しくは（６）のホスホリルコリン基含有化合物の製造方法」
下記方法により製造可能である。
下記式（７）に示したホスホリルコリン誘導体を蒸留水に溶解させる。下記式（７）のホスホリルコリン誘導体は公知の化合物であり市販品を入手できる。
（７）
下記方法により製造可能である。
下記式（７）に示したホスホリルコリン誘導体を蒸留水に溶解させる。下記式（７）のホスホリルコリン誘導体は公知の化合物であり市販品を入手できる。
式（７）の化合物の水溶液を氷水浴中で冷却し、過ヨウ素酸ナトリウムを添加し、５時間攪拌する。反応液を減圧濃縮、減圧乾燥し、メタノールにより下記式（８）に示すアルデヒド基を有するホスホリルコリン誘導体を抽出する。
（８）
次に、式（８）のメタノール溶液に３−アミノプロピルトリメトキシシランを０．５当量添加する。この混合溶液を室温で所定時間撹拌したのち、氷冷し、シアノヒドロホウ素化ナトリウムを適量添加し、室温に戻して１６時間撹拌する。この間も反応容器には乾燥窒素を流し続ける。沈殿をろ過した後、式（５）のメタノール溶液を得る。
この方法では、式（５）の化合物として下記式（９）の化合物が得られる。同様な方法により、３−アミノプロピルトリメトキシシランの代わりに他のシラン化合物を用いて、一般式の式（１）、又は式（５）の化合物が得られる。
（９）
さらに、式（７）の化合物の水溶液を氷水浴中で冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム及び触媒量の三塩化ルテニウムを添加し、３時間攪拌する。反応液を減圧濃縮、減圧乾燥し、メタノールにより下記式に示すカルボキシル基を有するホスホリルコリン誘導体（ａ）を抽出する。
（ａ）
次に、式（ａ）のアセトニトリル或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド分散液に塩化チオニル１．２当量を添加し、３０分間攪拌した溶液に３−アミノプロピルトリメトキシシランを０．９当量添加する。この混合溶液を室温で４時間撹拌する。
この方法では、式（６）の化合物として下記式（１０）の化合物が得られる。同様な方法により、３−アミノプロピルトリメトキシシランの代わりに他のシラン化合物を用いて、一般式の式（１）又は式（５）の化合物が得られる。
（１０）
また、上記縮合反応に用いる試薬は、塩化チオニル以外にも、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン、オキザリルクロライドなど、一般的にカルボン酸ハロゲン化物を生成するものであれば問題なく使用できる。
この方法では、式（５）の化合物として下記式（９）の化合物が得られる。同様な方法により、３−アミノプロピルトリメトキシシランの代わりに他のシラン化合物を用いて、一般式の式（１）、又は式（５）の化合物が得られる。
さらに、式（７）の化合物の水溶液を氷水浴中で冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム及び触媒量の三塩化ルテニウムを添加し、３時間攪拌する。反応液を減圧濃縮、減圧乾燥し、メタノールにより下記式に示すカルボキシル基を有するホスホリルコリン誘導体（ａ）を抽出する。
次に、式（ａ）のアセトニトリル或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド分散液に塩化チオニル１．２当量を添加し、３０分間攪拌した溶液に３−アミノプロピルトリメトキシシランを０．９当量添加する。この混合溶液を室温で４時間撹拌する。
この方法では、式（６）の化合物として下記式（１０）の化合物が得られる。同様な方法により、３−アミノプロピルトリメトキシシランの代わりに他のシラン化合物を用いて、一般式の式（１）又は式（５）の化合物が得られる。
また、上記縮合反応に用いる試薬は、塩化チオニル以外にも、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン、オキザリルクロライドなど、一般的にカルボン酸ハロゲン化物を生成するものであれば問題なく使用できる。
式（９）及び（１０）の化合物は次の方法により精製できる。すなわち、上記で得られたメタノール溶液を減圧濃縮し、この残渣を試料とする。高速液体クロマトグラフィー用カラムである、カプセルパックＡＱ Ｃ１８ （サイズ：４．６ｍｍｉ．ｄ．×２５０ｍｍ）（株式会社資生堂）をＨＰＬＣ装置に接続し、メタノールを１ｍＬ／分の流速で流して平衡化させたのちに、試料を１０μＬ注入する。検出器として示差屈折計を用いることでクロマトグラムを得られ、式（９）または（１０）の化合物を単離することができる。
ただし、上記化合物は、精製前のメタノール溶液の段階で、そのまま用いることが可能である。
ただし、上記化合物は、精製前のメタノール溶液の段階で、そのまま用いることが可能である。
上記の手順は、式（５）または（６）に示した化合物中のｍ、ｎが変わっても同様に行うことができる。ここで示した手順はｍ＝３、ｎ＝２の場合である。さらにアミノ基を有するシラン化合物として３−（２−アミノエチルアミノプロピル）トリメトキシシラン等を用いることによってシラン部位とホスホリルコリン基の間に２級アミンを挿入することも可能で、これについても上記と同様の手順で行うことができる。反応溶媒は、式（５）の場合特に限定されず、上述したメタノール以外にも水や、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒を用いることができる。ただし、反応中の有機シラン化合物の重合を防ぐためには脱水溶媒が好ましい。式（６）の場合、生成した酸塩化物の分解を防止するため非プロトン性溶媒が好ましく用いられる。
また、式（５）または（６）中のメトキシ基（ＯＣＨ3）がエトキシ基（ＯＣ2Ｈ5）である場合にはメタノールをエタノールに変えて反応を行い、Ｃｌの場合はジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドに変更する。
さらには、Ｓｉと結合するメトキシ基またはエトキシ基またはＣｌの内、２つまたは１つがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれかで置換されている場合も上記の手法と同様に製造することができる。
また、式（５）または（６）中のメトキシ基（ＯＣＨ3）がエトキシ基（ＯＣ2Ｈ5）である場合にはメタノールをエタノールに変えて反応を行い、Ｃｌの場合はジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドに変更する。
さらには、Ｓｉと結合するメトキシ基またはエトキシ基またはＣｌの内、２つまたは１つがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれかで置換されている場合も上記の手法と同様に製造することができる。
「コンタクトレンズの水酸基に、ホスホリルコリン基を導入する方法」
コンタクトレンズ表面の水酸基と、下記式（９）及び／又は（１０）の化合物のＳｉ−ＯＭｅから脱水によって共有結合を形成させる。この化学反応はほとんどの有機溶媒中で、極めて容易に定量的に進行する。この脱水反応によって化学的、物理的に極めて安定なホスホリルコリン基を導入することが出来るので好ましい。
具体的には、市販のコンタクトレンズを、式（９）及び／又は（１０）のホスホリルコリン基含有化合物を溶解させたメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒に浸漬し、室温で反応させた。反応条件として、必要に応じて加熱しても良いし、水や酸、或いは塩基触媒などを加えることもできる。
（９）
（１０）
式中、ＯＭｅは、ＯＥｔ、Ｃｌであってもよい。またＳｉと結合するＯＭｅまたはＯＥｔまたはＣｌの内、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基でも良い。
コンタクトレンズ表面の水酸基と、下記式（９）及び／又は（１０）の化合物のＳｉ−ＯＭｅから脱水によって共有結合を形成させる。この化学反応はほとんどの有機溶媒中で、極めて容易に定量的に進行する。この脱水反応によって化学的、物理的に極めて安定なホスホリルコリン基を導入することが出来るので好ましい。
具体的には、市販のコンタクトレンズを、式（９）及び／又は（１０）のホスホリルコリン基含有化合物を溶解させたメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒に浸漬し、室温で反応させた。反応条件として、必要に応じて加熱しても良いし、水や酸、或いは塩基触媒などを加えることもできる。
式中、ＯＭｅは、ＯＥｔ、Ｃｌであってもよい。またＳｉと結合するＯＭｅまたはＯＥｔまたはＣｌの内、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基でも良い。
上記の方法等により、導入された式（１）のホスホリルコリン基は、過塩素酸を用いた前処理を行った後、モリブデンブルー法によるリンの定量分析により定量される（参考文献：実験化学講座（１４）第４版分析, 3.8.2リン 丸善）。
なお、コンタクトレンズへのホスホリルコリン基の導入量は、0.0001μmol/mg以上が好ましい。0.0001μmol/mgより少ないと、十分な蛋白質吸着抑制効果が得られない場合もあるが、コンタクトレンズの表面のみにホスホリルコリン基が導入されている場合はこの限りではない。一方、導入量が多い分には、蛋白質吸着抑制効果は増大するので特にその導入量は制限されない。
なお、コンタクトレンズへのホスホリルコリン基の導入量は、0.0001μmol/mg以上が好ましい。0.0001μmol/mgより少ないと、十分な蛋白質吸着抑制効果が得られない場合もあるが、コンタクトレンズの表面のみにホスホリルコリン基が導入されている場合はこの限りではない。一方、導入量が多い分には、蛋白質吸着抑制効果は増大するので特にその導入量は制限されない。
次に、本発明を実施例に基づきさらに詳しく説明する。なお、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
「蛋白質吸着実験」
市販のコンタクトレンズを用いて本発明のコンタクトレンズを製造した。下記の評価方法により蛋白質の吸着抑制効果について比較した。
市販のコンタクトレンズを用いて本発明のコンタクトレンズを製造した。下記の評価方法により蛋白質の吸着抑制効果について比較した。
「評価方法」
コンタクトレンズを、人工涙液３ｍｌ中に浸し、３７℃にて２４時間静置した。溶液部のタンパク量をＢＣＡ法にて定量し(検量線 Albumin Bovine)、溶液部の蛋白質の減少量を、蛋白質吸着量として算出した。
人工涙液は、以下の成分を超純水に溶解させて得た。
リゾチーム 1.20mg/ml、アルブミン 3.88mg/ml、γ-グロブリン 1.61mg/ml、塩化ナトリウム 9.00mg/ml、リン酸二水素カリウム 0.14mg/ml、リン酸水素二ナトリウム七水和物 0.80mg/ml
（参考文献）FDA Guideline Draft: Testing guidelines for classIII soft(hydrophilic) contact lens solution, lens group compatibility test. July 15, 1985.
コンタクトレンズを、人工涙液３ｍｌ中に浸し、３７℃にて２４時間静置した。溶液部のタンパク量をＢＣＡ法にて定量し(検量線 Albumin Bovine)、溶液部の蛋白質の減少量を、蛋白質吸着量として算出した。
人工涙液は、以下の成分を超純水に溶解させて得た。
リゾチーム 1.20mg/ml、アルブミン 3.88mg/ml、γ-グロブリン 1.61mg/ml、塩化ナトリウム 9.00mg/ml、リン酸二水素カリウム 0.14mg/ml、リン酸水素二ナトリウム七水和物 0.80mg/ml
（参考文献）FDA Guideline Draft: Testing guidelines for classIII soft(hydrophilic) contact lens solution, lens group compatibility test. July 15, 1985.
「合成例１：式（９）の化合物の製造（ホスホリルコリン基を含有するアミン型シランカップラーの製造）」
１−α−グリセロホスホリルコリン（４５０ｍｇ）を蒸留水１５ｍｌに溶解し、氷水浴中で冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム（７５０ｍｇ）を添加し、５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、減圧乾燥し、メタノールにより化学式（５）に示す目的物を抽出した。続いて上記のメタノール溶液に３−アミノプロピルトリメトキシシラン（３００ｍｇ）を添加後、室温で５時間撹拌したのち、氷冷し、シアノヒドロホウ素化ナトリウム（１００ｍｇ）を添加し、室温に戻して１６時間撹拌する。この間も反応容器には乾燥窒素を流し続ける。沈殿をろ過した後、式（９）のメタノール溶液を得る
図１に、式（９）の化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
１−α−グリセロホスホリルコリン（４５０ｍｇ）を蒸留水１５ｍｌに溶解し、氷水浴中で冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム（７５０ｍｇ）を添加し、５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、減圧乾燥し、メタノールにより化学式（５）に示す目的物を抽出した。続いて上記のメタノール溶液に３−アミノプロピルトリメトキシシラン（３００ｍｇ）を添加後、室温で５時間撹拌したのち、氷冷し、シアノヒドロホウ素化ナトリウム（１００ｍｇ）を添加し、室温に戻して１６時間撹拌する。この間も反応容器には乾燥窒素を流し続ける。沈殿をろ過した後、式（９）のメタノール溶液を得る
図１に、式（９）の化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
「合成例２ 式（１０）の化合物の製造（ホスホリルコリン基を有するアミド型シランカップラーの製造）」
１−α−グリセロホスホリルコリン５ｇを水７０ｍｌ−アセトニトリル３０ｍｌに溶解した。氷冷下、過ヨウ素酸ナトリウム１７ｇと三塩化ルテニウム８０ｍｇを添加し、一晩攪拌した。沈殿物をろ過し、減圧濃縮、メタノール抽出により化学式（６）に示す目的とするカルボキシメチルホスホリルコリンを得た。続いてアセトニトリルに式（６）の化合物及び塩化チオニル３ｇを氷冷下で添加、３０分間攪拌し、３−アミノプロピルトリメトキシシラン３．８ｇを添加、反応容器には乾燥窒素を流し続け、３時間室温で攪拌して目的とする化合物（１０）を得た。
図２に、式（１０）の化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
１−α−グリセロホスホリルコリン５ｇを水７０ｍｌ−アセトニトリル３０ｍｌに溶解した。氷冷下、過ヨウ素酸ナトリウム１７ｇと三塩化ルテニウム８０ｍｇを添加し、一晩攪拌した。沈殿物をろ過し、減圧濃縮、メタノール抽出により化学式（６）に示す目的とするカルボキシメチルホスホリルコリンを得た。続いてアセトニトリルに式（６）の化合物及び塩化チオニル３ｇを氷冷下で添加、３０分間攪拌し、３−アミノプロピルトリメトキシシラン３．８ｇを添加、反応容器には乾燥窒素を流し続け、３時間室温で攪拌して目的とする化合物（１０）を得た。
図２に、式（１０）の化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
「実施例１」
市販のソフトコンタクトレンズとしてEtafilconA(vistakon社製、構成モノマー：HEMA,MAA)１枚をメタノール２．４ml−水０．６ｍｌに入れ、そこに式（９）のホスホリルコリン基含有化合物５０mgを入れ、６０℃にて６時間攪拌した。水で洗浄後、ホスホリルコリン基が導入されたコンタクトレンズを得た。
モリブデンブルー法にて、式（９）によるホスホリルコリン基導入量を定量した結果、０．０２０μmg/mgであった。
＜定量方法＞
得られたコンタクトレンズを、過塩素酸に浸し、180℃に加熱して分解した。得られた溶液を水で希釈し、そこに七モリブデン酸六アンモニウム四水和物とＬアスコルビン酸を入れ、95℃にて5分間発色させた後、710nmの吸光度測定して、導入量を求めた。検量線にはリン酸二水素ナトリウム水溶液を用いた。
市販のソフトコンタクトレンズとしてEtafilconA(vistakon社製、構成モノマー：HEMA,MAA)１枚をメタノール２．４ml−水０．６ｍｌに入れ、そこに式（９）のホスホリルコリン基含有化合物５０mgを入れ、６０℃にて６時間攪拌した。水で洗浄後、ホスホリルコリン基が導入されたコンタクトレンズを得た。
モリブデンブルー法にて、式（９）によるホスホリルコリン基導入量を定量した結果、０．０２０μmg/mgであった。
＜定量方法＞
得られたコンタクトレンズを、過塩素酸に浸し、180℃に加熱して分解した。得られた溶液を水で希釈し、そこに七モリブデン酸六アンモニウム四水和物とＬアスコルビン酸を入れ、95℃にて5分間発色させた後、710nmの吸光度測定して、導入量を求めた。検量線にはリン酸二水素ナトリウム水溶液を用いた。
「実施例２」
市販のソフトコンタクトレンズとして、NelfilconA(CIBA社製、構成モノマー：modified PVA)１枚をメタノール２．４ml−水０．６ｍｌに入れ、そこに式（１０）のホスホリルコリン基含有化合物５０mgを入れ、６０℃にて６時間攪拌した。水で洗浄後、ホスホリルコリン基が導入されたコンタクトレンズを得た。
モリブデンブルー法にて、式（１０）によるホスホリルコリン基導入量を定量した結果、０．０１５μmg/mgであった。
市販のソフトコンタクトレンズとして、NelfilconA(CIBA社製、構成モノマー：modified PVA)１枚をメタノール２．４ml−水０．６ｍｌに入れ、そこに式（１０）のホスホリルコリン基含有化合物５０mgを入れ、６０℃にて６時間攪拌した。水で洗浄後、ホスホリルコリン基が導入されたコンタクトレンズを得た。
モリブデンブルー法にて、式（１０）によるホスホリルコリン基導入量を定量した結果、０．０１５μmg/mgであった。
「実施例３」
市販のソフトコンタクトレンズとしてPolymacon (Baush&Lomb社製、構成モノマー：HEMA)１枚をメタノール２．４ml−水０．６ｍｌに入れ、そこに式（１０）のホスホリルコリン基含有化合物５０mgを入れ、６０℃にて６時間攪拌した。水で洗浄後、ホスホリルコリン基が導入されたコンタクトレンズを得た。
モリブデンブルー法にて、式（１）のホスホリルコリン基導入量を定量した結果、０．０１８μmg/mgであった。
市販のソフトコンタクトレンズとしてPolymacon (Baush&Lomb社製、構成モノマー：HEMA)１枚をメタノール２．４ml−水０．６ｍｌに入れ、そこに式（１０）のホスホリルコリン基含有化合物５０mgを入れ、６０℃にて６時間攪拌した。水で洗浄後、ホスホリルコリン基が導入されたコンタクトレンズを得た。
モリブデンブルー法にて、式（１）のホスホリルコリン基導入量を定量した結果、０．０１８μmg/mgであった。
「比較例１〜５」
比較として、下記市販品のコンタクトレンズを使用した。
比較例１．EtafilconA（商品名：ワンデーアキュビュー、J&J社）
比較例２．EtafilconA（商品名：ワンデーアクエアー、オキュラーサイエンス社）
比較例３．NelfilconA（商品名：フォーカスデイリィーズ、チバビジョン社）
比較例４．Polymacon（商品名：メダリスト、ボシュロム社）
比較例５．VifilconA（商品名：フォーカス、チバビジョン社）
比較として、下記市販品のコンタクトレンズを使用した。
比較例１．EtafilconA（商品名：ワンデーアキュビュー、J&J社）
比較例２．EtafilconA（商品名：ワンデーアクエアー、オキュラーサイエンス社）
比較例３．NelfilconA（商品名：フォーカスデイリィーズ、チバビジョン社）
比較例４．Polymacon（商品名：メダリスト、ボシュロム社）
比較例５．VifilconA（商品名：フォーカス、チバビジョン社）
「比較例６」
特許文献５の手法に基づき、１−α−グリセロホスホリルコリン１０ｍｇ、１，１−カルボニルジイミダゾール２０ｍｇ、トリエチルアミン２０ｍｇをジメチルスルホキシド３ｍｌに添加し、５０℃で２時間攪拌した。この溶液に、実施例１で使用したPolymaconを浸漬し、室温で１２時間反応させた。コンタクトレンズをジメチルスルホキシド次いで水で充分に洗浄し、リン定量を行ったところ、導入されたホスホリルコリン基は検出限界の０．０００１μｍｏｌ／ｍｇ以下であり、反応が進行していなかった。
特許文献５の手法に基づき、１−α−グリセロホスホリルコリン１０ｍｇ、１，１−カルボニルジイミダゾール２０ｍｇ、トリエチルアミン２０ｍｇをジメチルスルホキシド３ｍｌに添加し、５０℃で２時間攪拌した。この溶液に、実施例１で使用したPolymaconを浸漬し、室温で１２時間反応させた。コンタクトレンズをジメチルスルホキシド次いで水で充分に洗浄し、リン定量を行ったところ、導入されたホスホリルコリン基は検出限界の０．０００１μｍｏｌ／ｍｇ以下であり、反応が進行していなかった。
「比較例７」
特許文献５の手法に基づき、１−α−グリセロホスホリルコリン１０ｍｇ、１，１−カルボニルジイミダゾール２０ｍｇ、トリエチルアミン２０ｍｇをジメチルスルホキシド３ｍｌに添加し、５０℃で２時間攪拌した。この溶液に、実施例２で使用したNelfilconAを浸漬し、室温で１２時間反応させた。コンタクトレンズをジメチルスルホキシド次いで水で充分に洗浄し、リン定量を行ったところ、導入されたホスホリルコリン基は検出限界の０．０００１μｍｏｌ／ｍｇ以下であり、反応が進行していなかった。
特許文献５の手法に基づき、１−α−グリセロホスホリルコリン１０ｍｇ、１，１−カルボニルジイミダゾール２０ｍｇ、トリエチルアミン２０ｍｇをジメチルスルホキシド３ｍｌに添加し、５０℃で２時間攪拌した。この溶液に、実施例２で使用したNelfilconAを浸漬し、室温で１２時間反応させた。コンタクトレンズをジメチルスルホキシド次いで水で充分に洗浄し、リン定量を行ったところ、導入されたホスホリルコリン基は検出限界の０．０００１μｍｏｌ／ｍｇ以下であり、反応が進行していなかった。
実施例１〜２、比較例１〜７の蛋白質吸着の結果を図１に示す。この結果から、本発明の製造方法により得られるコンタクトレンズは、蛋白質の吸着を顕著に抑制している。
本発明によれば、コンタクトレンズの蛋白質吸着を高度に抑制し、蛋白質による汚れを顕著に防止できる。
本発明の方法は、蛋白質の汚れが致命的な問題となるソフトコンタクトレンズに好ましく利用できる。蛋白質吸着が促進されるイオン性ソフトコンタクトレンズには特に好ましく利用できる。
また、蛋白質が吸着しやすい酸素透過性や連続装用のハードコンタクトレンズに対しても好ましく利用できる。
本発明の方法は、蛋白質の汚れが致命的な問題となるソフトコンタクトレンズに好ましく利用できる。蛋白質吸着が促進されるイオン性ソフトコンタクトレンズには特に好ましく利用できる。
また、蛋白質が吸着しやすい酸素透過性や連続装用のハードコンタクトレンズに対しても好ましく利用できる。
Claims (10)
- 下記式（１）で示されるホスホリルコリン基含有化合物を眼用レンズ材料に反応させる後処理によって、ホスホリルコリン基を眼用レンズ材料表面に共有結合させたことを特徴とする眼用レンズ材料。
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。また−ＮＨ−は−Ｏ−でも良い。
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。
Ｒは下記式（２）〜（４）中の構造のいずれかである（ただし、下記式（２）〜（４）構造において、式（１）の化合物をＡ−Ｒ−Ｂで表す）。
式（２）〜（４）中、Ｌは１〜６、Ｐは０〜３を表す。 - 下記式（５）及び／又は（６）で示されるホスホリルコリン基含有化合物を眼用レンズ材料に反応させる後処理によって、ホスホリルコリン基を眼用レンズ材料表面に共有結合させたことを特徴とする眼用レンズ材料。
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。また式（６）の−ＮＨ−は−Ｏ−でも良い。 - 眼用レンズ材料を構成するモノマーに、水酸基を有するモノマーを含有することを特徴とする請求項１または２記載の眼用レンズ材料。
- 眼用レンズ材料を構成するモノマーに、カルボキシル基を有するモノマーを含有することを特徴とする請求項１または２記載の眼用レンズ材料。
- 眼用レンズ材料を構成するモノマーに、２−ヒドロキシエチルメタクリレートを含有することを特徴とする請求項１または２記載の眼用レンズ材料。
- 眼用レンズ材料を構成するモノマーに、ビニルアルコールを含有することを特徴とする請求項１または２記載の眼用レンズ材料。
- 眼用レンズ材料を構成するモノマーに、（メタ）アクリル酸または（メタ）アクリル酸エステルを含有することを特徴とする請求項１または２記載の眼用レンズ材料。
- 眼用レンズ材料を構成するモノマーに、Ｎ−ビニルピロリドンを含有することを特徴とする請求項１または２記載の眼用レンズ材料。
- 請求項１または２記載のホスホリルコリン基含有化合物を眼用レンズ材料に反応させる後処理によって、ホスホリルコリン基を眼用レンズ材料表面に共有結合させたことを特徴とする請求項1または２記載の眼用レンズ材料の製造方法。
- 請求項１または２記載のホスホリルコリン基含有化合物を眼用レンズ材料に反応させる後処理によって、ホスホリルコリン基を眼用レンズ材料表面に共有結合させて、眼用レンズ材料に対する蛋白質の吸着を防止することを特徴とする眼用レンズ材料の蛋白質吸着防止方法。
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