TWI278474B - Polysiloxane having phosphorylcholine group and method for producing the same - Google Patents

Description

1278474 狄、發明說明： [發明所屬之技術領域] 本發明係關於具有填酿膽驗基之聚石夕氧烧及其製 當作之活體相容性及保濕性優異，適於 醫用^刀子材料。具體而言，可利用為人工器官、活 膜、醫療用具之被覆劑、導藥劑、及化粧料 [先前技術] 具有磷酿膽驗基之高分子，作活體相容性材料而 仃研發。具有磷醯膽驗基之高分子之製造方法係採用： =具_基之丙烯酸系單體12_氣m二氧代正 2 减物反應，再以三乙胺使其成為第四級銨，而 5成具有磷醯膽鹼構造之單體’再將此單體聚纟（如參照 下述專利文獻）。 於專利文獻卜係製造2-甲基丙軸氧乙基麟醯膽驗 、與曱基丙稀酸S旨之共聚物；於專利文獻2, ％製造2_ 曱基丙烯醯氧乙基磷醯膽鹼之均聚物。 專利文獻3揭示出，以2-甲基丙義氧乙基填醯膽 鹼之均聚物及共聚物被覆而成之粉末當作化粧料用粉末， 而獲得改善保濕性與皮膚密合性之化粧料。 於專利文獻4,製造出2 -甲基丙烯醯氧乙基磷醯膽鹼 與水溶性纖維素進行接枝聚合而成之聚合物，可作為具有 血液相溶性之高分子利用。 專利文獻1 特開平9 - 3 132號公報 1278474 專利文獻2 特開平10 - 298240號公報 專利文獻3 特開平7 - 11 812 3號公報 專利文獻4 特開平5 - 345802號公報 另一方面，針對具有以磷醯膽鹼基為主鏈之聚烷基石夕 氧烷，以往沒有相關的報告。 在將具有磷醯膽鹼單體實施聚合之高分子製造方法， 欲將疏水基導入於高分子時，基於單體溶解性之問題必須 使用已知鏈轉移觸媒之甲醇、乙醇、氣仿等有機溶劑當作 聚合溶劑，因此較難製造高分子量聚合物。 又因填醯膽鹼基之空間位阻現象’而有聚合產率減低 或不能獲得所希望聚合物之問題。 又’由於單體的合成反應必須在嚴格的無水條件下進 行，其操作相當煩雜。 基於上述觀點，本發明人等為獲得可當作活體相容性 材料、化粧料原料等利用範圍廣泛之聚矽氧烷而悉心研究 結果發現到，若使具有磷醯膽鹼基之化合物、與具有可與 該化合物反應之官能基之㈣氧燒反應，利用在聚合物^ 鏈或支鏈之高分子反應，能簡便且 奶间丨文且问度汎用性製得具有磷 醯膽鹼基之聚矽氧烷，乃完成本發明。 [發明内容] 烷 本發明提供以下式代表 之具有磷醯膽瞼基之聚矽氡

〇 P 一 Ο

v 1278474 又，本發明提供具有以式（5)、（6)、（7)代表之重複單 位之聚矽氧烷， 係在具有以式（2)、（3)、（4)代表之重複單位a與b、或 重複單位a與b與c之胺基變性聚矽氧烷之部分或全部胺 基，將式（1)之磷醯膽鹼基導入而製得； (2)

SI——〇- r2 -SI——ο- ；|H2)n νη9 (3) •Si——Ο I 矣2 •Si——Ο. ηΐ

:卜) ΝΗ I七 8 1278474

9 (6)1278474

(7)

10 1278474 上式中’ R!、R2、R3、R4分別獨立代表碳原子數1〜 22之烷基或全氟烷基、夾入碳原子數1〜6的伸烷基之碳原 子數1〜6的烧氧甲石夕烧基、苯基、羥基，&代表氫或碳原 子數1〜22之烧基’ η為1〜22整數，Πι、η〗、η〕分別獨立 代表1〜22整數，m為0〜10整數，p為ι〜3〇整數。 再者，本發明提供具有磷醯膽鹼基聚石夕氧烷之方法， 係將甘油填醯膽鹼之氧化解離反應所得含醛體化合物加成 於含胺基聚矽氧烷，而製造出具有磷醯膽鹼基聚矽氧烷。 [實施方式] 以下詳述本發明。 本發明之具有#酿膽♦基之聚石夕氧燒以下ϋ方法製造 〇 1 ·以周知方法或今後研發方法將胺基導入任意之聚放

計符合所需要活體相 又不受磷醯膽鹼基 氧烷具有必要功能後， W醯膽驗基之導入率，而自由調節 即’依聚矽氧烷之用途，而可容易設 容性之聚合物。 I之影響，而可導入疏水基等使聚矽 ’加成任意量之磷醯膽鹼基，結果容 1278474 易獲得目標之功能性高分子材料。 於本發明之方法，以甘油磷醯膽鹼之氧化解離反應所 得：駿體化合物，係以周知方法使周知之甘油填醯膽驗基 進行氧化解離’係一極簡單之步驟。此反應係使用高碘酸 或同礙酉夂鹽將1，2 一二醇氧化使鍵結打開，而得2個酸體 於本方法則生成磷醯膽鹼醛體與甲醛。反應通常在水中 或a水有機/容劑中進行。反應溫度為Q度至室溫。盤體有

守在水中經平衡反應而成水合物，但不影響後續之與胺之 反應。 有版基之聚石夕氧燒並無特別限定。只要在聚石夕氧炫 支鏈八有與甘油磷醯膽鹼之氧化解離所得醛體能夠反應之 月女基即可。聚矽氧烷可具有烷基或苯基等取代基，此等取 代基上亦可存在胺基。 胺基可為第一級胺或第二級胺。胺基可以周知方法或 7後研發方法導入聚矽氧烷。亦可使用周知或今後研發之 胺基# 1生¥ 7^ /- 艾^ 1發氣烧。胺基變性聚矽氧烷之分子量亦無限定

，可使用任意分子量之聚矽氧烷。 例如’可列舉以下一般式代表之胺基變性聚矽氧烷。 (3) (2) I1 I I r2 a ol---- Q一 | (p)n 一 NH2 b

〇 nl b 12 (4) 1278474

;弋中、Rz、I、R4分別獨立代表碳原子數 1〜22之烷基或全氟烷基、夾入碳原子數卜6的伸烧基之碳 原子數1〜6的烷氧甲矽烷基、苯基、羥基，&則代表氫或 ::子數之燒基。4 i〜22整數…η"分別 .、、、立且代表1〜22整數。m為0〜10整數。p為1〜30 b c代表聚矽氧烧之構成單位，表示具有& :與b单位與c單位之聚合物。但不僅為只“單位與七 之聚=之聚合物、或只由a單位與b單位與C單位構成 A : 亦可含有其他之構成單位。又a單位、b單位 $ c單位之排列可為無規或嵌段。 以數值表;^ u 士 ^ ^ ^ 、a、b、c時，即表示各構成單位聚合物中 之莫耳比（聚合物組成）。 式中rrc烧’係將式⑴之侧鹼基加成於上 S。卩分胺基而成之聚矽氧烷。聚合物末端為任 13 1278474 意，I為經基、燒基、氫、燒氧基等。 ^佳之胺基變性⑭氧燒，係

王為f基且R5為氫之聚石夕氧貌。 R3 I 依據本發明之製诰 基變性聚矽氧烷，可容&肖適於目的用途之任意胺 於全部或部分胺基之㈣氧^將上式⑴之磷醯膽驗基加成

所槿忐体： '適合製造如下式代表之由Mb構成單位 聚石夕氧貌’及纟a、b及c構成單位所構成之聚矽 '抑等聚矽氧烷可包含磷醯膽鹼基未加成於胺基之b， 八^單位亦即磷醯膽鹼基加成於胺基變性聚矽氧烷之部 ,土之聚矽氧烷。聚矽氧烷之磷醯膽鹼基加成數，可由 欲反應之含磷醯膽鹼基醛體之莫耳數容易調整之。

14 1278474 將甘油磷醯膽鹼之氧化解 )與聚石夕氧炫之絲進行㊆^反應所㈣體（或水合物體 者在溶劑中授掉即可容易進°;還原性胺化反應，只要使兩 或酵中（亦可混合第三成分之 节冷解於水 還原劑將此還原而得第二級 妝後以 # - ^ ^ ^ ^ ^ , 還原劑以使用氰基硼酸鈉 寺，皿和之逛原劑較好，但只 W夂奶 ^酸膽驗安定，亦可使用直 他還原劑。反應通常在〇度 丨了使用其 至/皿進仃，有時亦可加蓺 依上述製造方法，可容县·“ "刀J加熱。 ,^ 2 k含有任意量親水部磷醯

膽驗基之W錢。本發明之聚錢院之分子量為任音。 可依用途預先使用最適當分子 ‘、、' W 任咅八；曰+人+ 篁之聚矽氧烷，以製造具有 ::二:：含碟醯膽驗基聚梦氧貌。例如可製得… :广η本乙稀換算之重量平均分子量為觸 之聚矽氧烷。 圖1為調製具有單官能磷醯膽鹼基之搭體之反應圖式 〇 圖2為製造本發明之聚矽氧烷之反應圖式。 本發月之聚矽氧烷，作為磷醯膽鹼基以外之親水部， 依用途可將竣酸基、經基、第一級〜第三級胺基、績酸基 Θ fee基、聚Kb乙烯基、銨基、酸胺基、缓基甜菜驗、 糖類等以周知方法導入。 15 1278474 又疏水部，可依用途設計而導入膽固醇等環狀烷基， 、 含油稀等不飽和鍵結之烷基，以萘環、嵌二萘為首之烴系 芳香族，吡啶環、咪唑、噻唑、吲哚等雜系芳香族。疏水 · 基之鍵結狀態，可藉酯鍵、醚鍵、醯胺鍵、胺酯鍵、尿素 · 鍵、、、°專與主鏈直接鍵結，亦可透過中介物與主鏈鍵結。中 介物之種類可列舉親水性之聚氧化乙烯基、疏水性之聚氧 化丙稀基、2〜22碳原子直鏈狀烷基等。 聚石夕氧烷之功能，可依親水部及疏水部之種類及含量 而自由設計。 · 本發明之聚矽氧烷，其活體相容性及保濕性優異，適 用於當作醫用高分子材料。具體而言，可利用為人工器官 、活體膜、醫療用具之被覆劑、導藥劑、及化粧料配合成 分等。尤其皮膚柔軟化效果、保濕效果、皮膚外用劑中藥 劑之經皮吸收效果特別優異。 「實施例」 以下列舉實施例再詳細說明本發明。但本發明不受下 述貝施例之限制。聚矽氧烧各構成單位之組成可由Nmr、 _ 疋素分析等求得。確認效果中皮膚外用劑處方例之配合量 為對全量之質量％。 金-成例」~t有磷醯膽鹼某之醛艚 ' 將L α —甘油磷醯膽鹼（450mg)溶解於蒸餾水（i5ml) · 後在冰浴中冷卻。對此添加高碘酸鈉（75〇mg)並攪拌2小時 。再添加乙二醇（150mS)攪拌1夜。反應液經減壓濃縮、減 壓乾燥，以甲醇萃取目的物。 16

' I 1278474

W 其構造式及NMR圖譜示如圖3。 ' 實施U__全成含磷醯膽鹼基之聚1基石夕氣烧 將胺基變性聚二甲基矽氧烷（lg) {於式（2)中&、I、 R3=CH3，n=2〜22，平均分子量50000之市售品：KF_ · 864,信越化學工業股份有限公司製}溶解於甲醇（5〇1^)後 ，添加合成例1之醛體（0.5g)，於室溫攪拌5小時。冰冷 後添加氬化氰基硼酸鈉（250mg)，攪拌丨夜。以滲析、冷凍、 乾燥精製，得目的物（0.95g)。所得聚矽氧烷構造示如圖4 。其a : b= 50 : 1。所得聚矽氧烷之nmr圖示如圖7。 · /谷劑·重水，標準峰值：丨，4_二噁烷；峰值所屬：⑴1，4 —二噁烷、（2)磷醯膽鹼（第四級胺）、（3)矽氧烷（曱基）。 出現來自磷醯膽鹼基之峰值（2)。 _金磷醯膽鹼基聚矽氳烷 將胺基變性聚二甲基矽氧烷（lg)i於式（4)中Ri、r2、 R3 ' K4=CH3 ’ nl、n2、n3= 2〜22，平均分子量 5〇〇⑻之 市售品· X — 22 — 3939A，信越化學工業股份有限公司製} 令解於甲醇（5〇ml)後，添加合成例丨之醛體（〇5g)，於室溫 · 攪拌5小時。冰冷後添加氫化氰基硼酸鈉（250mg)，攪拌i 夜。以滲析、冷凍乾燥精製，得目的物（0.9g)。 所得聚石夕氧烷示如圖5。其a : b : c則不明。 ‘

將胺基變性聚二甲基矽氧烷（lg){於式（3)中Ri、R2、 R3—CH3，nl、n2=2〜22，平均分子量3〇〇〇之市售品： p _ 1 Q q 〜3 ’信越化學工業股份有限公司製}溶解於甲醇 17 1278474 (5Oml)後，添加合成例1之酸體（〇·5g)，於室溫擾拌$小時 。冰冷後添加氫化氰基硼酸鈉（250mg)，攪拌i夜。以參析 、冷凍乾燥精製，得目的物（0.95g)。 所得聚矽氧烷結構示如圖6。其a : b = 5 : !。所得聚 矽氧烷之1H NMR圖示如圖8。溶劑··重水，標準峰值· Μ-二噁烷·，峰值所屬··（1) 1，4-二噁烷、（2)磷醯膽鹼（ 第四級胺）、（3)石夕氧烷（甲基）。出現來自磷醯膽鹼基之峰 值（2)。 丄丄保濕效果及皮膚柔敕化紛早 配合上述實施例之聚合物調製保濕精，比較其保濕效 果之持續性及皮膚柔軟化效果。各處方及其結果示如「表 1 j ° 評價，係由20名專家之官能評估平均分數以下述基 判定。 〈保濕效果> 3分：塗佈後保濕效果持續1〇小時以上。 2分：塗佈後保濕效果持續4小時以上、ι〇小時以下 4小時以下 1分：塗佈後保濕效果持續丨小時以上 〇分：塗佈後保濕效果持續丨小時以下 <皮膚柔軟化效果> 3分··使用1週後皮膚變極柔軟。 2分：使用1週後皮膚變稍柔軟。 1分：使用1週後皮膚柔軟度無變化。 18 1278474 0分：使用1週後皮膚變硬。 <判定> ◎:平均分數2.5〜3分。 〇：平均分數2〜2.5分以下。 △:平均分數1〜2分以下。 X :平均分數1分以下。 表1 比較例1 比較例3 實施例1 實施例2 山梨糖醇 8 8 L 8 8 __8 1，3 - 丁二醇 5 5 5 5 5 乙醇 7 7 7 7 7 ΡΟΕ油醇驗 1 1 1 1 1 撤揽油 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 精製水 78.8 78.8~ 78.8 78.8 78.8 皮膚柔軟化成分 無 彈性素 0.1 透明質酸鈉 0.1 實施例1 0.1 實施例2 0.1 皮膚柔軟化效果 Δ 〇 〇 ◎ ◎ 保濕效果 X Δ 〇 ◎ ◎ 由上列「表1」之結果可知，本發明之聚矽氧烷具有 優異之保濕效果與皮膚柔軟化性，可當作化粧料之配合成 分來使用。 (2 )經皮吸收促進敎旲 配合於皮膚外用劑中藥劑之經皮吸收促進效果，以特 開20〇2- 71682號公報所揭示之下述方法實施。 試驗在活體外形態進行。實驗皮膚使用迷你豬皮膚。 藥劑使用熊果苷。將熊果苷之單純水溶液（比較例4)及 此水溶液再含實施例1或實施例2之聚矽氧烷之水溶液分 別施用於迷你豬皮膚’於3 7 C保溫6小時後，用溶劑萃取 1278474 表皮，以HPLC定量每單位重量所含藥劑量，比較經皮吸 收量。結果示如「表2」。 表2 比較例4 實施例1 實施例Y 實施例1 0.5 -- 〇—- 實施例2 1 0.5 熊果苷 6 6 6 生理食鹽水 94 93.5 ΊΪ5 藥劑經皮吸收量比 1 1 1.6 1.75 ~ (實施例處方中之吸收量/ 比較例4處方中之吸收量） 「表2」中之藥劑經皮吸收量比為（實施例處方中熊果 ® 苷之吸收量/比較例4處方中熊果苷之吸收量）之值。 由此結果，得知配合實施例1或實施例2之聚秒氧院 之水溶液能夠促進熊果芽之經皮吸收，可知本發明之聚石夕 氧烷，其皮膚外用劑之藥劑之經皮吸收促進效果優異。 「產業上利用之可能性」 本發明之聚矽氧烷，其活體相容性及保濕性高，為有 用之高分子材料，適用於人工器官、活體膜、醫療用具之 被覆诏、導藥劑、及化粧料配合成分等各種應用領域。 · 〜.木用鬲分子反應之本發明之製造方法，其最大優點為 :夠自由叹计當作活體相容性材料具體用途最適合之聚矽 、生兮 '丞I衫響，自由設計聚矽氧烷主鏈之構 k/、分子量而製得最適合用 ^ ^ 用途之材料，隨後加成任意量之 ㈤醯膽鹼基，即能夠容易驊 料 獲传目的物之功能性聚矽氧烷材 20 1278474 具有磷醯膽鹼基之聚矽氧烷，由於保濕性、皮膚柔軟 化性、及藥劑之經皮吸收優異，故將此配合於化粧料等皮 膚外用劑之結果，可提供優良之皮膚外用劑。 【圖式簡單說明】 (一）圖式部分 圖1為調製具有單官能磷醯膽鹼基之醛體之反應圖式

圖2為以高分子反應製造含磷醯膽鹼基之聚矽氧烷之 反應圖式。 圖3為合成例1之構造式及其NMR圖譜。 圖4為實施例1之聚矽氧烷。 圖5為實施例2之聚矽氧烷。 圖6為實施例3之聚矽氧烷。 圖7為實施例1所得聚矽氧烷之1H NMR圖譜。 圖8為實施例3所得聚矽氧烷之1H NMR圖譜。

21

Claims (1)

1278474 第92132517號專利申請案，申請專利範圍替換本2Q()7()ul6 拾、申請專利範圍： 1 · 一種具有以式（5)、（6)、（7)代表之重複單位之聚矽 氧烷；其特徵在於： 係在具有以式（2)、（3)、（4)代表之重複單位a與b、或 重複單位a與b與c之胺基變性聚矽氧烷之部分或全部胺 基，將式（1)之磷醯膽鹼基導入而製得； 1

(2)

•I—0" Si—0- ch2 NH ch2 NH2 22 1278474

23 1278474

24 1278474 上式尹’ R丨、R2、R3、心分別獨立代表碳原子數1〜 22之烧基或全氟燒基、央入碳原子數1〜6的伸烧基之碳原 子數1〜6的烧氧甲石夕烧基、苯基、羥基，r5代表氫或碳原 子數1〜22之烧基’ η為1〜22整數，Πι、η2、η;分別獨立 代表1〜22整數，m為0〜1〇整數，i〜3〇整數。 2 . —種具有磷醯膽鹼基之聚矽氧烷之製造方法，其特 徵在於，係將甘油磷醯膽鹼之氧化解離反應所得含醛體化 合物，加成於含有胺基之聚矽氧烷而製得具有磷醯膽鹼基 之聚矽氧烷。 拾壹、圖式： 如次頁 25