TWI516511B - 溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物及其製造方法 - Google Patents

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溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物及其製造方法
本發明係關於一種智慧型高分子，特別是關於一種溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物及其製造方法。
一般智慧型高分子(smart polymer)係指分子鏈上具有接受外部刺激而產生回應的官能基(或原子團)，也可稱為環境敏感型高分子(environmentally sensitive polymer)，因材料本身結構、物理性質、化學性質可隨外界環境改變而變化。智慧型高分子，依據所受到的刺激之不同，可應用於光、熱、pH值和離子選擇感測器、免疫檢測、生物感測器、斷裂感測器、超微感測器等的感測器、控制釋放或定位釋放用之藥物載體等各種用途。
樹枝狀高分子是一種對稱單體，具有三度空間的奈米尺寸結構，依照對稱性可大致分為兩類：(1)Dendrimer，此類是指完美的樹枝狀結構大分子；(2)Hyperbranched polymer，此類是指結構上具有缺陷的大分子。自發現樹枝狀高分子至今，其合成及應用越受注意且愈來愈多研究投入其中，而樹枝狀高分子因具有奈米尺寸、多功能性及製備方式簡單等優點，被廣泛應用於藥物釋放中。
生物體中有許多組織具有類似水凝膠的結構。例如聚(氮- 異丙基丙烯醯胺)(PNIPAAm)之溫度敏感性高分子水膠，具有與生理狀況相近之性質、柔軟性、機械性質適中，擁有良好的生物相容性。其所屬的溫度敏感性，能針對溫度變化產生相轉移。藉由添加pH敏感之單體共聚使之應用範圍增廣，當受外界環境變化，即發生膨潤(Swelling)或去膨潤(Deswelling)之相轉換行為，此物理現象能被廣泛應用於藥物釋放功能、組織工程、細胞培養、生化分離及生物醫學感測器等領域。
在藥物傳輸系統(Drug Delivery System)的應用，藉由結合雙重或多樣環境敏感型高分子作為藥物載體，期望可改善傳統投藥時遭遇到的問題，如藥物低水溶性、在體內滯留時間短、在生物體內快速崩解失去藥物活性、以及缺乏選擇性等。具體地，例如利用異丙基丙烯醯胺(NIPAAm)與幾丁質、丙烯酸、丙烯酸甲酯等的共聚物，製作酸鹼及溫度敏感型共聚物，作為藥物載體，包覆藥物，使藥物在未到達作用區域前不受人體生理機制破壞，如：口腔、食道及胃腸部等pH值，進而維持其功效，使藥物載體可更有效地進入特定部位進行釋放。對於智慧型藥物載體，可控制釋放藥物的速度，而非一次釋放藥物，提高投藥的效果，降低藥物的毒性。
再者，藉由利用樹枝狀高分子，因其具有黏度較線性聚合物來的低，末端有大量官能基引發反應，藉由親疏水基團使結構呈核-殼結構、隨溫度及酸鹼性而有體積變化等的特點，與線性聚合物比較，期望在釋放藥物的應用上，更具有彈性。因此，本發明利用一新的樹枝狀高分子，使其同時具有溫敏性及酸鹼敏感性，應用作為藥物釋放載體，控制藥物釋放的機制。
鑒於上述之發明背景，為了符合產業上之要求，本發明之目的之一，在於提供一種溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物及其製造方法，可製造同時具有溫敏性及酸鹼敏感性之樹枝狀共聚物，取代一般線性結構，隨著使用環境的溫度及酸鹼性變化而改變其特性，可以應用作為藥物釋放載體，控制藥物釋放的機制。
再者，本發明之目的之一，在於提供溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物，隨環境的溫度及pH值的變化，改變平均粒徑、臨界溶液溫度(lower critical solution temperature；LCST)(高於下臨界溶液溫度時，開始產生相變化，以下「下臨界溶液溫度」亦有稱為相變化溫度的情況。)等。本發明的溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物應用於藥物釋放時，可藉由調整共聚物中的構成單元，控制藥物包覆率、累積藥物釋放率及藥物釋放速率。
為了達到上述目的，根據本發明一實施態樣，提供一種溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物，包括：作為樹枝狀共聚物的骨架之由超分支MPA聚酯聚合物(C75H112O29-(OH)16)衍生的構成單元(A)以及接枝於構成單元(A)之構成單元(B)，其中構成單元(B)係由氮-異丙基丙烯醯胺單體衍生的構成單元(B1)與由3-羧基-3-丁烯醯胺衍生的構成單元(B2)所構成，樹枝狀共聚物的樹枝數目為12~16，亦即該樹枝狀共聚物具有ABp的構造，其中構成單元(B)對構成單元(A)的莫耳比(p)為12~16，構成單元(B)中構成單元(B1)與構成單元(B2)的莫耳比(m/n)為1：0.05~1：0.4，而且該樹枝狀共聚物具有下述一般式(I)的構造。
，其中OH為上述一般式(I) 中酯化衍生成為作為樹枝之構成單元(B)的位置。上述超分支MPA聚酯聚合物(C75H112O29-(OH)16)，可參考美國專利公開第2011/0175089號的記載，或從Aldrich公司購得(商品名：Hyperbranched bis-MPA polyester-16-hydroxyl,generation 2)。上述IAM，可根據美國公開專利第2013/0172490號記載的方法合成而得。
再者，根據本發明一實施態樣，提供一種溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物的製造方法，包括：提供一超分支MPA聚酯聚合物(C75H112O29-(OH)16)衍生的樹枝狀起始劑(HB1)，其中該超分支MPA聚酯聚合物衍生的樹枝狀起始劑1分子中具有12~16個溴原子；提供氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2)；以及使用原子轉移自由基聚合法，使超分支MPA聚酯聚合物衍生的樹枝狀起始劑(HB1)與氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2) 進行反應，得到一溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物。
綜上所述，根據本發明的溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物，可製造同時具有溫敏性及酸鹼敏感性之樹枝狀共聚物，可以應用作為藥物釋放載體，控制藥物釋放的機制，亦可應用於生化分離及生物醫學感測器等領域。
圖1表示根據本發明的溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物的合成反應示意圖。
圖2表示根據本發明實施例的樹枝狀共聚物Hyper-n-i-10-1、Hyper-n-i-8-1、Hyper-n-i-5-1及Hyper-n-i-3-1與比較例的樹枝狀共聚物Hyper-nipaam的相變化溫度與濃度(a)、pH值(b)的關係圖。
圖3表示根據本發明實施例的樹枝狀共聚物Hyper-n-i-10-1、Hyper-n-i-8-1、Hyper-n-i-5-1及Hyper-n-i-3-1與比較例的樹枝狀共聚物Hyper-nipaam的平均粒徑與溫度(a)、pH值(b)的關係圖。
有關本發明之前述及其他技術內容、特點與功效，在以下配合參考圖式之一較佳實施例的詳細說明中，將可清楚的呈現。圖示中，相同的元件係以相同的符號表示。為了能徹底地瞭解本發明，將在下列的描述中提出詳盡的步驟及其組成。顯然地，本發明的施行並未限定於該領域之技藝者所熟習的特殊細節。另一方面，眾所周知的組成或步驟並未描述於細節中，以避免造成本發明不必要之限制。本發明的較佳實施例會詳細描述如下，然而除了這些詳細描述之外，本發明還可以廣泛地施行在其他的實施例中，且本發明的範圍不受限定，其以之後的專利範圍為準。
根據本發明的一實施態樣，揭露一種溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物，包括：作為樹枝狀共聚物的骨架之由超分支MPA聚酯聚合物 (C75H112O29-(OH)16)衍生的構成單元(A)以及接枝於構成單元(A)之構成單元(B)，其中構成單元(B)係由氮-異丙基丙烯醯胺單體衍生的構成單元(B1)與由3-羧基-3-丁烯醯胺衍生的構成單元(B2)所構成，樹枝狀共聚物的樹枝數目為12~16，亦即該樹枝狀共聚物具有ABp的構造，其中構成單元(B)對構成單元(A)的莫耳比(p)為12~16，構成單元(B)中構成單元(B1)與構成單元(B2)的莫耳比(m/n)為1：0.05~1：0.4，而且該樹枝狀共聚物具有下述一般式(I)的構造。構成單元(B1)與構成單元(B2)的莫耳比(m/n)為1：0.1~1：0.33較理想。
，其中OH為上述一般式(I) 中酯化衍生成為作為樹枝之構成單元(B)的位置。
圖1表示根據本發明的溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物的合成反應示意圖。如圖1所示，先合成超分支MPA聚酯聚合物(C75H112O29-(OH)16)衍生的具有p個Br原子的樹枝狀起始劑(HB1)，再 添加NIPAAm(氮-異丙基丙烯醯胺單體)、IAM(3-羧基-3-丁烯醯胺單體)、CuBr、Me6TREN(三(2-(二甲基胺基)乙基)胺)及作為溶劑之THF(四氫呋喃)及DMF(N,N-二甲基甲醯胺)，進行聚合反應後，得到本發明的溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物Hyperbranch-g-(NIPAAm-co-IAM)(Hyper-n-i-10-1、Hyper-n-i-8-1、Hyper-n-i-5-1及Hyper-n-i-3-1)，其中共聚物Hyper-n-i-10-1、Hyper-n-i-8-1、Hyper-n-i-5-1及Hyper-n-i-3-1之NIPAAm/IAM的組成比例分別為10/1、8/1、5/1及3/1。合成時NIPAAm單體與IAM單體的進料比以及產物聚合比例表示於以下表1，其中產物聚合比例係根據各共聚物的1H-NMR光譜中分別來自NIPAAm單體與IAM單體的特徵峰之積分比算出。再者，根據各共聚物的FTIR光譜圖，確認本發明的樹枝狀共聚物Hyperbranch-g-(NIPAAm-co-IAM)(Hyper-n-i-10-1、Hyper-n-i-8-1、Hyper-n-i-5-1及Hyper-n-i-3-1)具有上述一般式(I)的構造。
a根據產物的1H-NMR光譜決定之莫耳比
更具體地，構成單元(B)對構成單元(A)的莫耳比(p)為12較理想，亦即合成超分支MPA聚酯聚合物衍生的具有12個Br原子的起始劑(HB1)，再進行樹枝狀共聚物的聚合反應。
於一實施例，溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物對水的溶解度，隨構成單元(B2)在共聚物中的比例的增加而增加。
於一實施例，溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物的相變化溫度，隨構成單元(B2)在共聚物中的比例的增加而增加，隨該共聚物在水 溶液中濃度的增加而降低。
於一實施例，溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物的相變化溫度，隨所在溶液環境之pH值的增加而增加。
於一實施例，溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物的平均粒徑，隨所在溶液環境之pH值的增加而增加。
再者，根據本發明另一實施態樣，揭露一種溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物的製造方法，包括：提供一超分支MPA聚酯聚合物(C75H112O29-(OH)16)衍生的樹枝狀起始劑(HB1；HyperB-Br)，其中該超分支MPA聚酯聚合物衍生的樹枝狀起始劑1分子中具有12~16個溴原子；提供氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2)；以及使用原子轉移自由基聚合法，使超分支MPA聚酯聚合物衍生的樹枝狀起始劑(HB1)與氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2)進行反應，得到一溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物。
其中，上述該原子轉移自由基聚合法，包括：於一反應瓶中，將超分支MPA聚酯聚合物(C75H112O29-(OH)16)衍生的樹枝狀起始劑(HB1)與氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2)混合溶解於溶劑中；使用氮氣取代該反應瓶中的空氣後，靜置於60℃油浴中；使用三(2-(二甲基胺基)乙基)胺及溴化亞銅(CuBr)溶解於溶劑之溶液，在無氧環境下注入該反應瓶中；進行聚合反應後得到該溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物。
上述超分支MPA聚酯聚合物衍生的樹枝狀起始劑(HB1)係藉由將超分支MPA聚酯聚合物(C75H112O29-(OH)16)與α-溴異丁醯溴(α-bromoisobutyryl bromide)溶解於溶劑中後進行反應而得到。上述溶劑為四氫呋喃較理想，超分支MPA聚酯聚合物(C75H112O29-(OH)16)衍生的樹枝狀起始劑(HB1)、氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2)的混合比([HB1]：[BP1]：[BP2])，以莫耳比為1：100：5~1：100：40較理想。
以下，藉由範例，更詳細地說明本發明，但本發明不限於該等範例。
合成例1：合成樹枝狀起始劑(HB1)
秤取0.57mmol(Hyperbranched bis-MPA polyester-16-hydroxyl,generation 2)(Hyperbranch)及11.4mmol Triethylamine於反應瓶內攪拌，真空-氮氣各三次，並於冰浴下緩緩滴入11.4mmol α-Bromoisobutyryl bromide反應一小時，移出冰浴後於室溫反應12小時，過濾鹽類並迴旋濃縮，將所得膠體回溶至乙酸乙酯，使用0.02M HCl、0.02M NaOH、DI-water 200ml各萃取三次，取上層(有機層)加入適量無水硫酸鎂除水，過濾後迴旋濃縮，放入真空烘箱12小時、60℃，得黃色膠體起始劑(HyperB-Br)。
實施例：樹枝狀共聚物Hyperbranch-g-(NIPAAm-co-IAM)
取40mmol的氮-異丙基丙烯醯胺(NIPAAm)、以及表1所示的莫耳比之IAM混合，再與起始劑(HyperB-Br)(HB1)0.2mmol、0.2mmol CuBr、0.2mmol Me6Tren，並加入10ml之THF與DMF混合溶液。各成分濃度以莫耳比為[HyperB-Br]：[CuBr]：[Me6Tren]：[NIPAAm]=1：1：1：200，反應完成後加入THF稀釋，並倒入三氧化二鋁管柱層析除去銅離子，將多餘的溶液濃縮，滴入乙醚純化，將粉體放入真空烘箱12小時、60℃，得到產物之樹枝狀共聚物Hyperbranch-g-(NIPAAm-co-IAM)(Hyper-n-i-10-1、Hyper-n-i-8-1、Hyper-n-i-5-1及Hyper-n-i-3-1)。
比較例：樹枝狀共聚物Hyperbranch-g-(NIPAAm)
取40mmol的氮-異丙基丙烯醯胺(NIPAAm)、0.2mmol HyperB-Br、0.2mmol CuBr、0.2mmol Me6Tren並加入10ml之THF與DMF混合溶液。各成分濃度以莫耳比為[HyperB-Br]：[CuBr]：[Me6Tren]：[NIPAAm]=1：1：1：200，反應完成後加入THF稀釋，並倒入三氧化二鋁管柱層析除去銅離子，將多餘的溶液濃縮，滴入乙醚純化，將粉體放入真空烘箱12小時、60℃，得到產物之樹枝狀共聚物Hyperbranch-g-(NIPAAm)(Hyper-nipaam)。
對上述樹枝狀共聚物Hyperbranch-g-(NIPAAm-co-IAM)及Hyperbranch-g-(NIPAAm)進行對水的溶解度測試時，25℃下，發現在100g水中，分別可溶解22g、26g、27g、28g、30g的Hyper-nipaam、Hyper-n-i-10-1、 Hyper-n-i-8-1、Hyper-n-i-5-1及Hyper-n-i-3-1，得知隨IAM的莫耳比例的增加，溶解度隨之提升。Hyper-nipaam的溶解度最低。推測IAM結構內有更多親水基團，使共聚物與水易產生氫鍵，故溶解度隨IAM添加而增大，因此可證明IAM可有效使共聚物更為澎潤，以致提高其粒徑大小，氫鍵之產生致使共聚物更為親水，相變化溫度也會隨之升高。
圖2表示根據本發明實施例的樹枝狀共聚物Hyper-n-i-10-1、Hyper-n-i-8-1、Hyper-n-i-5-1及Hyper-n-i-3-1與比較例的樹枝狀共聚物Hyper-nipaam的相變化溫度與濃度(a)、pH值(b)的關係圖。如圖2所示，與比較例的樹枝狀共聚物Hyper-nipaam比較，本發明的樹枝狀共聚物的粒徑變大，推測因IAM結構有親水基(羧酸基及醯胺基)增強了共聚物之親水性，造成更多分子鏈包覆水而使體積增加，且隨著IAM添加量越多粒徑明顯變大，證明IAM結構之親水性及有利於共聚物之澎潤。
一般溫敏感型高分子受到溫度變化而發生形變(溶脹和收縮)，當高分子由澄清透明轉變為沉澱混濁狀態，便發生可逆相分離現象，此點溫度稱為「下臨界溶液溫度」(Lower Critical Solution Temperature,LCST)，也有人稱作相變化溫度。下臨界溶液溫度的量測，係使用雷射光穿透度儀(Laser Transmittance Meter)，具體地將配置好之不同濃度樣品置於1ml玻璃樣品瓶中，將樣品瓶置入儀器樣品槽中，設定加熱器以每分鐘1℃之速度由20℃升至100℃，期間紀錄微電流計顯示之穿透度。雷射光穿透度儀可用來測量樣品的相變化溫度，當樣品為均一相的狀態時(穿透度100%)，雷射可以輕易的穿透過樣品到達偵測器，而隨著溫度升高，進入相分離時，樣品會變成渾濁狀態，導致雷射光不易穿透樣品直達偵測器，使的偵測器讀數下降而此時溫度即為相變化溫度，具體地穿透度50%時之溫度為相變化溫度(LCST)。
圖3表示根據本發明實施例的樹枝狀共聚物Hyper-n-i-10-1、Hyper-n-i-8-1、Hyper-n-i-5-1及Hyper-n-i-3-1與比較例的樹枝狀共聚物Hyper-nipaam的平均粒徑與溫度(a)、pH值(b)的關係圖。如圖3所示，隨IAM添加比例越高，粒徑也隨之增大，推測因IAM結構中有兩個親水性基團，使共聚物和水產生更多氫鍵更為澎潤，以致粒徑增大； 當溫度提高後共聚物之粒徑皆縮小，因疏水基作用力大於親水基作用力，使之收縮粒徑變小，當溫度更為提高後，收縮之共聚物彼此鏈糾纏聚集，導致粒徑稍微提升。本發明的溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物的平均粒徑，隨所在溶液環境之pH值的增加而增加。例如本發明的溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物應用於藥物釋放時，在pH值低的環境(例如胃)，收縮的共聚物可抓住藥物，而在pH值高的環境(例如小腸)，因共聚物粒徑變大，高分子膨潤而可釋出藥物。
再者，由於本發明的樹枝狀共聚物的平均粒徑較大，可期望包覆的藥物量之增加。
綜上所述，根據本發明的溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物，可製造同時具有溫敏性及酸鹼敏感性之樹枝狀共聚物，可以應用作為藥物釋放載體，控制藥物釋放的機制，亦可應用於生化分離及生物醫學感測器等領域。
以上雖以特定實施例說明本發明，但並不因此限定本發明之範圍，只要不脫離本發明之要旨，熟悉本技藝者瞭解在不脫離本發明的意圖及範圍下可進行各種變形或變更。另外本發明的任一實施例或申請專利範圍不須達成本發明所揭露之全部目的或優點或特點。此外，摘要部分和標題僅是用來輔助專利文件搜尋之用，並非用來限制本發明之權利範圍。

Claims (12)

  1. 一種溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物，包括：作為樹枝狀共聚物的骨架之由超分支MPA聚酯聚合物(C75H112O29-(OH)16)衍生的構成單元(A)以及接枝於構成單元(A)之構成單元(B)，其中構成單元(B)係由氮-異丙基丙烯醯胺單體衍生的構成單元(B1)與由3-羧基-3-丁烯醯胺單體衍生的構成單元(B2)所構成，構成單元(B)係氮-異丙基丙烯醯胺單體與3-羧基-3-丁烯醯胺單體藉由原子轉移自由基聚合而得之無規共聚物，樹枝狀共聚物的樹枝數目為12~16，亦即該樹枝狀共聚物具有ABp的構造，其中構成單元(B)對構成單元(A)的莫耳比(p)為12~16，構成單元(B)中構成單元(B1)與構成單元(B2)的莫耳比(m/n)為1：0.05~1：0.4，而且該樹枝狀共聚物具有下述一般式(I)的構造； HyperB=，其中OH為上述一般式(I)中酯化衍生成為作為樹枝之構成單元(B)的位置。
  2. 根據申請專利範圍第1項之溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物，其中構成 單元(B)對構成單元(A)的莫耳比(p)為12。
  3. 根據申請專利範圍第1項之溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物，其中HyperB之OH基團的酯化，係藉由與α-溴異丁醯溴反應而得。
  4. 根據申請專利範圍第1項之溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物，其中構成單元(B1)與構成單元(B2)的莫耳比(m/n)為1：0.1~1：0.33。
  5. 根據申請專利範圍第1項之溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物，其中該溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物對水的溶解度，隨構成單元(B2)在共聚物中的比例的增加而增加。
  6. 根據申請專利範圍第1項之溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物，其中該溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物的相變化溫度，隨構成單元(B2)在共聚物中的比例的增加而增加，隨該共聚物在水溶液中濃度的增加而降低。
  7. 根據申請專利範圍第1項之溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物，其中該溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物的相變化溫度，隨所在溶液環境之pH值的增加而增加。
  8. 根據申請專利範圍第1項之溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物，其中該溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物的平均粒徑，隨所在溶液環境之pH值的增加而增加。
  9. 一種溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物的製造方法，包括：提供一超分支MPA聚酯聚合物(C75H112O29-(OH)16)衍生的樹枝狀起始劑(HB1)，其中該超分支MPA聚酯聚合物衍生的樹枝狀起始劑1分子中具有12~16個溴原子；提供氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2)； 以及使用原子轉移自由基聚合法，使超分支MPA聚酯聚合物衍生的樹枝狀起始劑(HB1)與氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2)進行反應，得到一溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物。
  10. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中該原子轉移自由基聚合法，包括：於一反應瓶中，將超分支MPA聚酯聚合物(C75H112O29-(OH)16)衍生的樹枝狀起始劑(HB1)與氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2)混合溶解於溶劑中；使用氮氣取代該反應瓶中的空氣後，靜置於60℃油浴中；使用三(2-(二甲基胺基)乙基)胺及溴化亞銅(CuBr)溶解於溶劑之溶液，在無氧環境下注入該反應瓶中；進行聚合反應後得到該溫度及酸鹼敏感型樹枝狀共聚物。
  11. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中該超分支MPA聚酯聚合物衍生的樹枝狀起始劑(HB1)係藉由將超分支MPA聚酯聚合物(C75H112O29-(OH)16)與α-溴異丁醯溴(α-bromoisobutyryl bromide)溶解於溶劑中後進行反應而得到。
  12. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該溶劑為四氫呋喃，超分支MPA聚酯聚合物(C75H112O29-(OH)16)衍生的樹枝狀起始劑(HB1)、氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2)的混合比([HB1]：[BP1]：[BP2])，以莫耳比為1：100：5~1：100：40。
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