CN101665576A - 基于环糊精的微凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于高分子领域、生物材料领域，公开了基于环糊精复合物的微凝胶及其制备方法，由基于环糊精(CD)的星状聚阳离子电解质与基于聚乙二醇(PEG)的嵌段聚阴离子电解质通过静电作用复合形成微凝胶。本发明利用环糊精类的天然高分子多糖作为制备聚阳离子电解质的起始物，生物相容性好，且价格便宜，方便易得；本发明基于静电力作用，利用合成的聚阳离子电解质中的PDMAEMA链段和聚阴离子电解质中的PMAA链间的静电作用，构建一种非共价键交联的物理微凝胶，其制备方法简单，条件易于控制。
Description
技术领域
本发明属于高分子领域、生物材料领域，具体涉及一种基于环糊精的微凝胶及其制备方法。
背景技术
水凝胶可定义为能够在水中溶胀并保持大量水分而又不溶解的交联聚合物。其合成可以追溯到20世纪50年代后期，Wichterle和Lim合成了第一个医用聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)水凝胶。由于水凝胶具有良好的亲水性和生物相容性，在生物医学领域，水凝胶可用作烧伤涂敷物、药物传输体系、补齿材料、生物分子和细胞的固定化载体等。水凝胶有各种分类方法，最常用的分类方法有三种：(1)根据水凝胶对外界刺激的响应情况，可分为传统水凝胶和环境敏感水凝胶两大类；(2)根据水凝胶网络键合性能，可分为物理凝胶和化学凝胶。(3)根据合成材料的不同，分为合成高分子水凝胶和天然高分子水凝胶。
微凝胶(microgel)是一类粒径大小在50～5000nm之间、粒子内交联的聚合物微球。微凝胶可实现药物的控制释放、活性酶和细胞的固定、物质的分离、化学传感器以及人工肌肉等仿生材料的制备等。
多糖是由多个葡萄糖分子脱水、缩合通过糖苷键连接而成的一类高分子聚合体。它具有抗病毒、调节免疫功能、细胞识别等方面的功效，在医药、生物、食品等领域有着广泛的应用，而其结构上多羟基的特点使多糖分子可以利用羟基反应进行化学改性。因此，开展多糖类微凝胶研究，在药物智能载体、组织工程材料等领域有着很重要的意义。环糊精(cyclodextrins，通常简称为CDs)就是一类由吡喃葡萄糖单元通过α-1，4-糖苷键首尾连接而成的大环化合物。常见的α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精分别由6、7和8个葡萄糖单元构成。环糊精分子空腔是疏水性的(弱极性)，而外表面则是亲水性的(强极性)。环糊精的疏水空腔可以与种类繁多的有机化合物形成包合产物，其独特的两亲性结构可使环糊精作为“主体”包结不同的疏水性“客体”化合物，因而受到了科学工作者的广泛关注。
现有技术中，关于基于环糊精的微凝胶的制备方法的报道主要有以下几个方面，例如：
(1)刘郁杨等利用无皂乳液聚合的方法在水溶液中通过N-乙烯基己内酰胺(VCL)与一种单取代乙烯基β-环糊精单体(GMA-EDA-β-CD)的共聚反应，合成含有β-CD结构单元的温敏性VCL/GMA-EDA-β-CD共聚物微凝胶(参见：苏霞，刘郁杨 高分子学报，2009，4，390-393)。该反应采用无皂乳液聚合，避免了乳化剂的存在对后续研究的不利，但体系聚合不是很稳定，较难实现工业化控制和生产。该课题组曾研究在β-环糊精微球上利用ATRP接枝甲基丙烯酸-2-(N，N-二甲氨基)乙酯，作为有机药物载体(参见：胡晖，刘郁杨，范晓东，黄怡 高分子学报，2005，3，357-362)。
(2)另一类合成方法是利用环糊精内腔与聚乙二醇链间的主客体包结络合作用形成超分子凝胶。Li等利用三嵌段共聚物PEG-PHB-PEG和α-CD间的包结络合作用以及PHB链段间的疏水作用，设计合成了一种新型可降解的超分子凝胶(参见：Li，J.；Li，X.；Ni，X.P.；Wang，X.；Li，H.Z.；Leong，K.W.Biomaterials，2006，27，4132-4240)。主客体化学作用具有独特的优点，避免了使用化学交联剂。但是，其不足之处在于对外界环境的刺激响应性不明显。
(3)利用六亚甲基异氰酸酯活化的β-环糊精与高分子量的两端为氨基的聚乙二醇(NH2-PEG-NH2)通过氨化作用形成水凝胶(参见：Salmaso，S.；Semenzato，A.；Bersani，S.International Journal of Pharmaceutics，2007，345，42-50)。通过改变CD/PEG之间的摩尔比例来调节水凝胶的交联度。利用化学键作用的水凝胶的缺点是不容易降解。
尽管上述几种制备基于环糊精的凝胶的方法有其独特的优势，但都存在一定的限制，例如：不易降解，缺乏对外界条件的刺激响应性等。
发明内容
本发明目的是提供一种基于环糊精的微凝胶及其制备方法。
为达到上述目的，本发明具体技术方案是，一种基于环糊精的微凝胶，所述微凝胶主要由基于环糊精的星状聚阳离子电解质与基于聚乙二醇的嵌段聚阴离子电解质通过静电作用复合形成；
所述基于环糊精(CD)的星状聚阳离子电解质的化学结构式如下所示：
式中，R1选自
环糊精(CD)选自：α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)或γ-环糊精(γ-CD)中的一种，其中，α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)和γ-环糊精(γ-CD)的化学结构式分别如下所示：
所述基于环糊精的星状聚阳离子电解质的分子量范围为3500～35000g·mol-1；
所述基于聚乙二醇(PEG)的嵌段聚阴离子电解质选自：基于聚乙二醇的二嵌段聚阴离子电解质或基于聚乙二醇的三嵌段聚阴离子电解质中的一种；
基于聚乙二醇的二嵌段聚阴离子电解质的化学结构式如下所示：
其中，聚乙二醇单甲醚嵌段(MePEG)的分子量范围选自400～8000g·mol-1，n为10～60；
基于聚乙二醇聚阴离子电解质的三嵌段的化学结构式如下所示：
其中，聚乙二醇嵌段(PEG)的分子量范围选自400～8000g·mol-1，n为10～60。
上述技术方案中，所述基于环糊精的星状聚阳离子电解质与基于聚乙二醇的嵌段聚阴离子电解质通过静电作用复合形成微凝胶的方法包括以下步骤：
(1)将基于环糊精的星状聚阳离子电解质与基于聚乙二醇的嵌段聚阴离子电解质分别溶解在缓冲溶液中，搅拌完全溶解，配成聚阳离子电解质溶液和聚阴离子电解质溶液，所述溶液浓度为20wt％～10wt％；
(2)取同浓度的聚阳离子电解质溶液和聚阴离子电解质溶液，按照体积比10∶1～1∶10进行复合形成微凝胶；
当聚阳离子电解质溶液和聚阴离子电解质溶液的浓度为20wt％时，聚阴离子电解质溶液和聚阳离子电解质溶液的体积比大于等于1∶10，小于10∶1。
上述技术方案中，所述缓冲溶液可以选自本领域技术人员公知的缓冲溶液，同时考虑到所制备的微凝胶是在人体中应用，而人体的pH值接近7.4，因此，优选的技术方案中，选自pH7.4的缓冲溶液。
上述技术方案中，步骤(2)中，复合形成微凝胶所需的时间可以通过小瓶倾斜试验来确定。
采用原子转移自由基聚合方法合成上述基于环糊精的聚阳离子电解质，具体包括下列步骤：
(1)制备ATRP引发剂：将环糊精溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌下加入卤化试剂的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，经酰化反应，获得酰化环糊精，作为ATRP引发剂；
所述卤化试剂选自：氯代酰氯或溴代酰溴中的一种，由以下通式表达：
其中，R2和R3同时选自：氯或溴中的一种；
相应的，所述酰化环糊精选自：氯代酰化环糊精(CD-g-Cl5～24)或溴代酰化环糊精(CD-g-Br5～24)中的一种；
(2)制备基于环糊精的星状聚阳离子电解质：将单体、ATRP引发剂、催化剂以及配体组成ATRP聚合体系，在氩气气氛中，进行ATRP反应；温度范围：25～80℃；反应时间：3～24小时；
其中，各组分间的摩尔比为：[单体]∶[ATRP引发剂]＝1∶1～720∶1；[ATRP引发剂]∶[催化剂]＝1∶1～1∶24；[催化剂]∶[配体]＝1∶1～1∶2；
所述反应单体为聚甲基丙烯酸-2-(烷基取代的氨基)乙酯类单体，其通式如下：
式中，R1选自：
所述ATRP引发剂选自：步骤(1)所得的氯代酰化环糊精(CD-g-Cl5～24)或溴代酰化环糊精(CD-g-Br5～24)；
所述催化剂为氯化亚铜(CuCl)或溴化亚铜(CuBr)；
所述配体为含氮类有机化合物，例如：联吡啶(bpy)、五甲基三亚乙基三胺(PMDETA)、四甲基乙二胺(TMEDA)、六甲基三亚乙基四胺(HMETETA)；
(3)用空气终止反应，提纯，即获得基于环糊精的聚阳离子电解质；
所述基于环糊精的聚阳离子电解质以环糊精为核、聚甲基丙烯酸-2-(烷基取代的氨基)乙酯为臂；
在中性及弱酸性介质中，聚甲基丙烯酸-2-(烷基取代的氨基)乙酯的侧基叔胺易被质子化，形成聚阳离子型电解质。
上述技术方案中，在生成引发剂时，必须保持卤代酰化试剂过量，温度保持在45℃左右，体系处于惰性气体保护下，保持无氧状态。
优选的技术方案中，为保证产物的纯度，可以先对原料进行精制，其方法是：甲基丙烯酸-2-(烷基取代的氨基)乙酯使用前用活化的碱性Al2O3柱处理，然后用CaH2干燥12小时以上，在高纯的氮气保护下进行减压蒸馏；环糊精在120℃烘箱中除水过夜；氯化亚铜或溴化亚铜用丙酮和四氢呋喃交替洗涤，直至上层清夜为无色，真空干燥后避光密封保存；溶剂四氢呋喃(THF)用氢氧化钾干燥三天，加入二苯甲酮作为指示剂，用钠丝进行无氧回流，直至呈深紫色，使用前蒸出。
上述技术方案中，所述基于聚乙二醇的三嵌段聚阴离子电解质(PMAA-b-PEG-b-PMAA)的制备方法为：采用氧阴离子引发聚合方法，引发甲基丙烯酸叔丁酯(tBMA)聚合，然后对其水解，具体包括下列步骤：
(1)制备引发剂：以无水四氢呋喃为溶剂，使HO-PEG-OH与2倍于其物质量的氢化钾搅拌反应4～6小时，形成遥爪型氧阴离子K+O--PEG-O-K+，作为引发剂，温度保持在45℃左右，体系处于氩气氛中，保持无水无氧状态；
(2)按照引发剂与单体的摩尔比为1∶10～60构成聚合体系，搅拌，反应2～3小时；
(3)用甲醇终止反应，提纯，获得PtBMA-b-PEG-b-PtBMA三嵌段共聚物。
(4)以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸存在的条件下，对PtBMA-b-PEG-b-PtBMA共聚物水解，提纯，即获得所需的在中性或弱碱性条件下含聚阴离子链段的三嵌段共聚物PMAA-b-PEG-b-PMAA。
上述技术方案中，所述基于聚乙二醇(PEG)的二嵌段聚阴离子电解质(MePEG-b-PMAA)的制备方法与上述制备方法相同，所用引发剂的前体为聚乙二醇单甲醚(MePEG)。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1.本发明利用氢化钾与其物质量的一半的含羟基的PEG搅拌反应后，形成遥爪型氧阴离子，利用氧阴离子引发的聚合方法，可以根据需要合成不同链长的聚阴离子。合成步骤简单，反应速度快，转化率趋近100％，分子量可控，分子量分布较窄，而且产物纯净。
2.本发明所合成的不同链长的含聚阴离子链段的共聚物PMAA-b-PEG-b-PMAA，其PMAA链段可与基于环糊精的聚阳离子中的质子化氨基通过静电相互作用而结合，形成微凝胶。PEG链段具有很好的亲水性、抗血栓性能和生物相容性。
3.本发明利用环糊精类的天然高分子多糖作为制备聚阳离子电解质的起始物，生物相容性好，且价格便宜，方便易得。环糊精的外腔亲水，内腔疏水的独特性质在药物控释等生物医用领域应用前景广泛。
4.利用经过酰化的环糊精和亲水性单体聚甲基丙烯酸-2-(烷基取代的氨基)乙酯类单体进行原子转移自由基聚合(ATRP)，反应条件温和，原料易得，产物结构易于控制，提纯简单。
5.本发明基于静电力作用，利用合成的聚阳离子电解质中的PDMAEMA链段和聚阴离子电解质中的PMAA链间的静电作用，构建一种非共价键交联的物理微凝胶，其制备方法简单，条件易于控制。
附图说明
图1、实施例一中各物质的核磁共振氢谱表征：(a)氯乙酰化β-环糊精(β-CD-Cl21)(氘代试剂为d6-DMSO)，(b)环糊精聚电解质β-CD-g-PDMAEMA(氘代试剂为D2O)。
图2、实施例四中基于聚乙二醇的两亲性三嵌段共聚物PtBMA30-PEG2000-PtBMA30(氘代试剂为CDCl3)的核磁共振氢谱表征。
图3、实施例四中基于聚乙二醇的聚阴离子电解质PMAA30-PEG2000-PMAA30(氘代试剂为d6-DMSO)的核磁共振氢谱表征。
图4、实施例中透射电镜照片：(a)聚阳离子电解质β-CD-g-PDMAEMA30；(b)聚阴离子电解质PMAA30-PEG-PMAA30；(c)聚阴离子电解质MePEG-PMAA60；(d)聚离子复合物β-CD-g-PDMAEMA30和PMAA30-PEG-PMAA30；(e)β-CD-g-PDMAEMA30与MePEG-PMAA60溶解在PBS缓冲溶液中的聚离子复合物。
图5、实施例七中聚阳离子电解质β-CD-g-PDMAEMA30和聚阴离子电解质PMAA30-PEG-PMAA30复合后形成的微凝胶的透射电镜图片。
图6、实施例七中聚阳离子电解质β-CD-g-PDMAEMA和聚阴离子电解质PMAA30-PEG-PMAA30在20wt％时以配比1∶1形成的微凝胶的流变表征。
图7、实施例七中小瓶倾斜试验照片(浓度均为20wt％)：1.聚阴离子电解质PMAA30-PEG-PMAA30；2.聚阳离子电解质β-CD-g-PDMAEMA；3.样品1和样品2的复合物，即所形成的微凝胶。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
结合实施例一至三，描述合成基于环糊精的聚阳离子型电解质的方法
实施例一：β-CD-g-DMAEMA30的制备方法
(1)β-CD的准备：称取一定量的β-环糊精置于安培瓶中，放入真空干燥箱中，温度设置为120℃，干燥过夜。取出后立即放入保干器中冷却。
(2)ATRP引发剂氯代乙酰化环糊精(β-CD-Cl21)的制备：将β-CD(4.5mmol，5g)预先放入烧杯中，加入30mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，待β-CD完全溶解后，将其转移到100mL的装有回流冷凝管、滴液漏斗和氮气导管的三颈圆底烧瓶中，通入惰性气体N2进行保护，然后在磁力搅拌下将溶解于10mL DMF中的氯乙酰氯(0.22mol，25g)缓慢滴加到β-CD溶液中。滴加反应在室温条件下进行。滴加完毕后，将油浴加热到80℃，使体系在该温度下反应24小时。
(3)ATRP引发剂的提纯：反应结束后，撤去油浴加热装置，冷却至室温，将反应产物在大量的去离子水中沉淀，去除未反应的原料。抽滤，得下层不溶于水的沉淀物，放入真空干燥箱中抽真空，温度设置为60℃，干燥至恒重。
(4)β-CD-g-DMAEMA30的制备：将支管瓶事先放入120℃烘箱中干燥，取出后塞上磨口玻璃塞，用泵抽冷直至达到室温。将干燥的引发剂β-CD-Cl21(0.052mmol)和配体2，2′-联吡啶(2.19mmol)加入支管瓶中，搅拌均匀，接着将亲水性单体甲基丙烯酸-2-(二甲氨基)乙酯(DMAEMA)(32.81mmol)用注射器加入到含有引发剂和配体的混合物中，搅拌溶解，抽真空，然后通入高纯氩气，反复三次。用注射器加入8mL的去离子水，抽真空，再冲入氩气，搅拌溶解直至混合物溶液为透明。最后，将经过纯化处理的溴化亚铜(CuBr)(1.09mmol)加入到上述混合体系中，通入高纯氩气保护。升温至45℃，并保持在此温度和搅拌速度，反应12小时。
(5)β-CD-g-DMAEMA30的提纯：反应结束后，将(4)中的反应产物在搅拌的条件下与空气接触，使得反应停止。待溶液变透明后，在过量的氢氧化钠溶液(5wt％)中沉淀，接着将沉淀物溶解在5wt％稀盐酸溶液中，反复2次，除去未反应的单体和均聚物，最后在真空烘箱40～50℃干燥至恒重，得到淡蓝色的粘性物质。
(6)聚合物的表征：将(5)中提纯后的聚合物进行红外光谱(FT-IR)、核磁共振氢谱(1H NMR)、凝胶渗透色谱(GPC)分析，结果表明这种星状聚合物已成功合成。红外光谱图中1750cm-1强的吸收峰为星状聚合物中PDMAEMA的羰基C＝O的吸收峰。
此外，采用热重分析(TGA)考察此星状聚合物的结构特征。共聚物的失重率分为三段，与元素分析所得结果一致，再次证明了该星状聚合物的成功合成。
共聚物的水溶液性质通过稳态荧光探针法、透射电镜(TEM)进行表征。利用透射电镜(TEM)观察此星状聚合物在水溶液中的聚集形态。结果表明，该星状聚合物在不同pH水溶液中能形成不同的自组装形态。
实施例二：γ-CD-g-DMAEMA30的制备方法
(1)γ-环糊精的准备及基于γ-环糊精的ATRP引发剂(γ-CD-Cl21)的制备与提纯：同实施例一。
(2)γ-CD-g-DMAEMA30的制备：将支管瓶事先放入120℃烘箱中干燥，取出后塞上磨口玻璃塞，用泵抽冷直至达到室温。将干燥的引发剂γ-CD-Cl21(0.046mmol)和配体2，2′-联吡啶(2.50mmol)加入支管瓶中，搅拌均匀，接着将亲水性单体甲基丙烯酸-2-(二甲氨基)乙酯(DMAEMA)(37.50mmol)用注射器加入到含有引发剂和配体的混合物中，搅拌溶解，抽真空，然后通入高纯氩气，反复三次。用注射器加入8mL的去离子水，抽真空，再冲入氩气，搅拌溶解直至混合物溶液为透明。最后，将经过纯化处理的溴化亚铜(CuBr)(1.25mmol)加入到上述混合体系中，通入高纯氩气保护。升温至45℃，并保持在此温度和搅拌速度，反应12小时。
(5)聚合物的提纯：同实施例一。
(6)聚合物的表征：将(5)中提纯后的聚合物进行红外光谱(FT-IR)、核磁共振氢谱(1H NMR)、凝胶渗透色谱(GPC)分析，结果表明该星状聚合物已成功合成。红外光谱图中1750cm-1强的吸收峰为星状聚合物γ-CD-g-DMAEMA30中PDMAEMA的羰基C＝O的吸收峰。
共聚物的水溶液性质通过稳态荧光探针法、透射电镜(TEM)进行表征。利用透射电镜(TEM)观察此星状聚合物在水溶液中的聚集形态。结果表明，该星状聚合物在不同pH水溶液中能形成不同的自组装形态。
实施例三：β-CD-g-DMAEMA10的制备方法
(1)β-环糊精的准备及基于β-环糊精)的ATRP引发剂(β-CD-Br21)的制备与提纯：同实施例一。
(2)β-CD-g-DMAEMA10聚合物的制备：将支管瓶事先放入120℃烘箱中干燥，取出后塞上磨口玻璃塞，用泵抽冷直至达到室温。将干燥的引发剂β-CD-Br21(0.036mmol)和配体四甲基乙二胺(0.76mmol)加入支管瓶中，搅拌均匀，接着将亲水性单体甲基丙烯酸-2-(二甲氨基)乙酯(DMAEMA)(7.60mmol)用注射器加入到含有引发剂和配体的混合物中，搅拌溶解，抽真空，然后通入高纯氩气，反复三次。用注射器加入8mL的去离子水，抽真空，再冲入氩气，搅拌溶解直至混合物溶液为透明。最后，将经过纯化处理的溴化亚铜(CuCl)(0.76mmol)加入到上述混合体系中，通入高纯氩气保护。升温至45℃，并保持在此温度和搅拌速度，反应12小时。
(5)聚合物的提纯：同实施例一。
(6)聚合物的表征：将(5)中提纯后的聚合物进行红外光谱(FT-IR)、核磁共振氢谱(1H NMR)、凝胶渗透色谱(GPC)分析，结果表明该星状聚合物已成功合成。红外光谱图中1750cm-1强的吸收峰为星状聚合物中PDMAEMA的羰基C＝O的吸收峰。GPC显示共聚物的数均分子量为11530g·mol-1，分子量分布指数(PDI)为1.18。
共聚物的水溶液性质通过稳态荧光探针法、透射电镜(TEM)进行表征。
结合实施例四至六，描述含聚阴离子电解质聚合物的合成方法
实施例四：PMAA30-PEG2000-PMAA30的制备
(1)KH的准备：将预先放置了搅拌子的支管圆底烧瓶在120℃烘箱中去水至少3个小时，取出后用涂上真空硅脂的磨口玻璃塞塞紧，并绑上橡皮筋。然后乳胶管将反应瓶的支管与真空泵相连，直到瓶子回复到室温，然后冲入高纯氩气，再次抽真空，如此反复操作三次。反应瓶内移入一定量的KH后，用注射器注入事先经过干燥处理的四氢呋喃(THF)约5mL，搅拌洗涤，静置后将含有矿物油的THF用注射器吸出，如此反复操作三次，最后用高纯氩气将残留的THF溶剂吹干直至KH为粉末状，并且冲入一定量的高纯氩气。利用减量法精确称量反应瓶中KH的量(0.1～0.3g约5.0～7.5mmol)。
(2)氧阴离子聚合引发剂的制备：将一定量的干燥后的无水THF注射到装有KH粉末的支管瓶中。将反应瓶置入45℃的油浴)，磁力搅拌，同时注入等于KH物质的量一半的PEG2000(预先溶解在无水的THF中，氩气保护)，反应4～6小时，使KH与PEG2000末端的羟基充分反应，生成遥爪型氧阴离子K+O--PEG-O-K+。
(3)聚合反应：停止搅拌，静置约10min，用乳胶管将该反应瓶的支管与另一冲入氩气的干净的支管瓶的支管相连，转移出上层清液。接着将反应瓶移入25℃的恒温油浴中，用干燥的注射器加入单体甲基丙烯酸叔丁酯(tBMA)，与引发剂的摩尔比为60∶1，反应2～3小时，最后用干燥的甲醇终止反应。反应后的聚合物，在60～70℃条件下，旋蒸除去溶剂，然后用冷的正己烷进行沉淀纯化，重复三次。最后在真空烘箱20～30℃干燥至恒重，得到所需产物PtBMA30-b-PEG2000-b-PtBMA30，测得产率大于90％。产物经凝胶渗透色谱(GPC)和核磁共振氢谱(1H NMR)检测其分子量、分子量分布及聚合物的结构，证明获得了目标产物。
(4)水解反应：将聚合物溶解于二氯甲烷中，在冰水浴条件下通过恒压滴液漏斗滴加一定量的三氟乙酸，约3小时滴加完毕。在室温的条件下水解48小时，放入冰箱中冷冻，2个小时后，取出倒掉上层清液，旋转蒸发直至溶剂全部除去。加入无水乙醇溶解，再放入冰的无水乙醚中沉淀，重复三次。最后在真空烘箱30～40℃干燥至恒重。产物PMAA-b-PEG-b-PMAA经凝胶渗透色谱(GPC)和核磁共振氢谱(1H NMR)检测其分子量、分子量分布及聚合物的结构，证明获得了目标产物。
实施例五：PMAA40-PEG750-PMAA40的制备
(1)KH的准备：同实例四。
(2)氧阴离子聚合引发剂的制备：将一定量的干燥后的无水THF注射到装有KH粉末的支管瓶中。将反应瓶置入45℃的油浴)，磁力搅拌，同时注入等于KH物质的量一半的PEG750(预先溶解在无水的THF中，氩气保护)，反应过夜，使KH与PEG750末端的羟基充分反应，生成遥爪型氧阴离子K+O--PEG-O-K+。
(3)聚合反应：停止搅拌，静置约10min，用乳胶管将该反应瓶的支管与另一冲入氩气的干净的支管瓶的支管相连，转移出上层清液。接着将反应瓶移入25℃的恒温油浴中，用干燥的注射器加入单体甲基丙烯酸叔丁酯(tBMA)，与引发剂的摩尔比为80∶1，反应2～3小时，最后用干燥的甲醇终止反应。反应后的聚合物，在60～70℃条件下，旋蒸除去溶剂，然后用冷的正己烷进行沉淀纯化，重复三次。最后在真空烘箱20～30℃干燥至恒重，得到所需产物PtBMA40-b-PEG750-b-PtBMA40，测得产率大于90％。产物经凝胶渗透色谱(GPC)和核磁共振氢谱(1H NMR)检测其分子量、分子量分布及聚合物的结构，证明获得了目标产物。
(4)水解反应：同实施例四。
实施例六：PMAA10-PEG6000-PMAA10的制备
(1)KH的准备：同实例四。
(2)氧阴离子聚合引发剂的制备：将一定量的干燥后的无水THF注射到装有KH粉末的支管瓶中。将反应瓶置入45℃的油浴)，磁力搅拌，同时注入等于KH物质的量一半的PEG6000(预先溶解在无水的THF中，氩气保护)，反应过夜，使KH与PEG6000末端的羟基充分反应，生成遥爪型氧阴离子K+O--PEG-O-K+。
(3)聚合反应：停止搅拌，静置约10min，用乳胶管将该反应瓶的支管与另一冲入氩气的干净的支管瓶的支管相连，转移出上层清液。接着将反应瓶移入25℃的恒温油浴中，用干燥的注射器加入单体甲基丙烯酸叔丁酯(tBMA)，与引发剂的摩尔比为20∶1，反应2～3小时，最后用干燥的甲醇终止反应。反应后的聚合物，在60～70℃条件下，旋蒸除去溶剂，然后用冷的正己烷进行沉淀纯化，重复三次。最后在真空烘箱20～30℃干燥至恒重，得到所需产物PtBMA10-b-PEG6000-b-PtBMA10，测得产率大于90％。产物经凝胶渗透色谱(GPC)和核磁共振氢谱(1H NMR)检测其分子量、分子量分布及聚合物的结构，证明获得了目标产物。
(4)水解反应：同实施例四。
下面结合实施例七至九，描述新型非共价键交联的聚电解质微凝胶的制备方法。
实施例七：聚阳离子电解质β-CD-g-PDMAEMA30/聚阴离子电解质PMAA30-PEG2000-PMAA30
(1)通过β-CD-g-PDMAEMA30和PMAA30-PEG2000-PMAA30之间的静电力作用形成微凝胶：将β-CD-g-PDMAEMA30和PMAA30-PEG2000-PMAA30分别溶解在pH 7.4的缓冲溶液中，搅拌溶解完全，配成母液，浓度为20wt％。将上述溶液稀释不同倍数，配成一系列浓度的溶液(20wt％，10wt％，1wt％以及0.1wt％)。
将20wt％和10wt％的聚阴、阳离子电解质溶液在等浓度条件下以不同的配比(10∶1，5∶1，2∶1，1∶1，1∶2，1∶5和1∶10)进行复合。
对1wt％和0.1wt％的聚阴、阳离子电解质溶液进行电镜扫描和粒径表征。
(2)通过静电力作用形成的聚离子复合物主要是通过Zeta电位测试、粒径测试、透射电镜(TEM)，冷冻扫描电镜(SEM)进行表征。该聚离子复合物的机械性质主要通过流变学测试进行观察，流变测试结果表明：在20wt％条件下，除了配比10∶1以外，均可形成凝胶，在流变仪上的直观表现为存储模量(G′)大于损耗模量(G″)，尤其是1∶1配比时模量值达到最大，且存储模量和损耗模量间的差值最大，请参见图6。另外，小瓶倾斜试验也进一步证明了凝胶的形成，其直观结果是当装有聚离子复合物的小瓶倒置后，复合物在20秒内不流动，即可认为已形成凝胶，请参见图7。
所述微凝胶可作为药物载体。
实施例八：聚阳离子电解质γ-CD-g-PDMAEMA30/聚阴离子电解质PMAA30-PEG2000-PMAA30
(1)通过γ-CD-g-PDMAEMA30和PMAA30-PEG2000-PMAA30之间的静电力作用形成微凝胶：将γ-CD-g-PDMAEMA30和PMAA30-PEG2000-PMAA30分别溶解在pH 7.4的缓冲溶液中，搅拌溶解完全，配成母液，浓度为20wt％。将上述溶液稀释不同倍数，配成一系列浓度的溶液(20wt％，10wt％，1wt％以及0.1wt％)。
将20wt％和10wt％的聚阴、阳离子电解质溶液在等浓度条件下以不同的配比(10∶1，5∶1，2∶1，1∶1，1∶2，1∶5和1∶10)进行复合。
对1wt％和0.1wt％的聚阴、阳离子电解质溶液进行电镜扫描和粒径表征。
(2)通过静电力作用形成的聚离子复合物主要是通过Zeta电位测试、粒径测试、透射电镜(TEM)，冷冻扫描电镜(SEM)进行表征。该聚离子复合物的机械性质主要通过流变学测试进行观察，流变测试结果表明：在20wt％条件下，除了配比10∶1以外，均可形成凝胶，在流变仪上的直观表现为存储模量(G′)大于损耗模量(G″)，尤其是1∶1配比时模量值达到最大，且存储模量和损耗模量间的差值最大。另外，小瓶倾斜试验也进一步证明了凝胶的形成，其直观结果是当装有聚离子复合物的小瓶倒置后，复合物在20秒内不流动，即可认为已形成凝胶。
所述微凝胶可作为药物载体。
实施例九：聚阳离子电解质β-CD-g-PDMAEMA30/聚阴离子电解质PMAA40-PEG750-PMAA40
(1)通过β-CD-g-PDMAEMA30和PMAA40-PEG750-PMAA40之间的静电力作用形成微凝胶：将β-CD-g-PDMAEMA30和PMAA40-PEG750-PMAA40分别溶解在pH 7.4的缓冲溶液中，搅拌溶解完全，配成母液，浓度为20wt％。将上述溶液稀释不同倍数，配成一系列浓度的溶液(20wt％，10wt％，1wt％以及0.1wt％)。
将20wt％和10wt％的聚阴、阳离子电解质溶液在等浓度条件下以不同的配比(10∶1，5∶1，2∶1，1∶1，1∶2，1∶5和1∶10)进行复合。
对1wt％和0.1wt％的聚阴、阳离子电解质溶液进行电镜扫描和粒径表征。
(2)通过静电力作用形成的聚离子复合物主要是通过Zeta电位测试、粒径测试、透射电镜(TEM)，冷冻扫描电镜(SEM)进行表征。该聚离子复合物的机械性质主要通过流变学测试进行观察，流变测试结果表明：在20wt％条件下，除了配比10∶1以外，均可形成凝胶，在流变仪上的直观表现为存储模量(G′)大于损耗模量(G″)，尤其是1∶1配比时模量值达到最大，且存储模量和损耗模量间的差值最大。另外，小瓶倾斜试验也进一步证明了凝胶的形成，其直观结果是：当装有聚离子复合物的小瓶倒置后，复合物在20秒内不流动，即可认为已形成微凝胶。
所述微凝胶可作为药物载体。
Claims (6)
1.一种基于环糊精的微凝胶，其特征在于，所述微凝胶主要由基于环糊精的星状聚阳离子电解质与基于聚乙二醇的嵌段聚阴离子电解质通过静电作用复合形成；
所述基于环糊精的星状聚阳离子电解质的结构式如下所示：
式中，R1选自：
所述基于聚乙二醇的嵌段聚阴离子电解质选自：基于聚乙二醇的二嵌段聚阴离子电解质段或基于聚乙二醇的三嵌段聚阴离子电解质中的一种；
基于聚乙二醇的二嵌段聚阴离子电解质的化学结构式如下所示：
其中，聚乙二醇单甲醚嵌段的分子量范围选自400～8000g·mol-1，n为10～60；
基于聚乙二醇的三嵌段聚阴离子电解质的化学结构式如下所示：
其中，聚乙二醇嵌段的分子量范围选自400～8000g·mol-1，n为10～60。
2.根据权利要求1所述的微凝胶，其特征在于，环糊精选自：α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精中的一种。
3.根据权利要求1所述的微凝胶，其特征在于，所述基于环糊精的星状聚阳离子电解质的分子量范围为3500～35000g·mol-1。
4.权利要求1所述微凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将基于环糊精的星状聚阳离子电解质与基于聚乙二醇的嵌段聚阴离子电解质分别溶解在缓冲溶液中，搅拌完全溶解，配成聚阳离子电解质溶液和聚阴离子电解质溶液，所述溶液浓度为20wt％～10wt％；
(2)取同浓度的聚阳离子电解质溶液和聚阴离子电解质溶液，按照体积比10∶1～1∶10进行复合形成微凝胶；
并且，当聚阳离子电解质溶液和聚阴离子电解质溶液的浓度为20wt％时，聚阴离子电解质溶液和聚阳离子电解质溶液的体积比大于等于1∶10，小于10∶1。
5.权利要求1所述基于环糊精的聚阳离子电解质的制备方法，其特征在于，具体包括下列步骤：
(1)制备ATRP引发剂：将环糊精溶于N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入卤化试剂的N，N-二甲基甲酰胺溶液，经酰化反应，获得酰化环糊精，作为ATRP引发剂；
所述卤化试剂选自：氯代酰氯或溴代酰溴中的一种，由以下通式表达：
其中，R2和R3同时选自：氯或溴中的一种；
所述酰化环糊精选自：氯代酰化环糊精或溴代酰化环糊精；
(2)制备基于环糊精的星状聚阳离子电解质：将单体、ATRP引发剂、催化剂以及配体组成ATRP聚合体系，在氩气气氛中，进行ATRP反应，反应温度为：25～80℃；反应时间：3～24小时；
其中，各组分间的摩尔比为：[单体]∶[ATRP引发剂]＝1∶1～720∶1；[ATRP引发剂]∶[催化剂]＝1∶1～1∶24；[催化剂]∶[配体]＝1∶1～1∶2；
所述反应单体为聚甲基丙烯酸-2-(烷基取代的氨基)乙酯类单体，其通式如下：
式中，R1选自：
所述ATRP引发剂选自：步骤(1)所得的氯代酰化环糊精或溴代酰化环糊精；
所述催化剂为氯化亚铜或溴化亚铜；
所述配体选自：联吡啶、五甲基三亚乙基三胺、四甲基乙二胺或六甲基三亚乙基四胺中的一种；
(3)用空气终止反应，提纯，即获得基于环糊精的聚阳离子电解质。
6.权利要求1所述基于聚乙二醇的三嵌段聚阴离子电解质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备引发剂：以无水四氢呋喃为溶剂，使HO-PEG-OH与2倍于其物质量的氢化钾搅拌反应4～6小时，形成遥爪型氧阴离子K+O--PEG-O-K+，作为引发剂，温度保持在45℃左右，体系处于氩气氛中，保持无水无氧状态；
(2)按照引发剂与单体的摩尔比为1∶10～60构成聚合体系，搅拌，反应2～3小时；
(3)用甲醇终止反应，提纯，获得PtBMA-b-PEG-b-PtBMA三嵌段共聚物；
(4)以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸存在的条件下，对PtBMA-b-PEG-b-PtBMA共聚物水解，提纯，即获得所需的在中性或弱碱性条件下含聚阴离子链段的三嵌段共聚物PMAA-b-PEG-b-PMAA。
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Owner name: JIANGSU JINGYUE PLASTICS SCIENCE AND TECHNOLOGY CO Free format text: FORMER OWNER: SUZHOU UNIVERSITY Effective date: 20130711 |
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Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 215123 SUZHOU, JIANGSU PROVINCE TO: 226100 NANTONG, JIANGSU PROVINCE |
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Effective date of registration: 20130711 Address after: Haimen City, Jiangsu province 226100 Binhai New Area of Nantong port West Road No. 999 Patentee after: JIANGSU SUNRISE PLASTICS TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 215123 Suzhou City, Suzhou Province Industrial Park, No. love road, No. 199 Patentee before: Soochow University |
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Application publication date: 20100310 Assignee: JIANGSU SUNRISE PLASTICS TECHNOLOGY Co.,Ltd. Assignor: Soochow University Contract record no.: 2013320010112 Denomination of invention: Microgel based on cyclodextrins and preparation method thereof Granted publication date: 20110921 License type: Exclusive License Record date: 20130613 |
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Addressee: Sun Yan Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
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Granted publication date: 20110921 Termination date: 20210909 |
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