TWI508983B - 溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物及其製造方法 - Google Patents

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Description

溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物及其製造方法
本發明係關於一種共聚物，特別是關於一種溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物及其製造方法。
一般智慧型高分子(smart polymer)係指分子鏈上具有接受外部刺激而產生回應的官能基(或原子團)，也可稱為環境敏感型高分子(environmentally sensitive polymer)，因材料本身結構、物理性質、化學性質可隨外界環境改變而變化。智慧型高分子，依據所受到的刺激之不同，可應用於光、熱、pH值和離子選擇感測器、免疫檢測、生物感測器、斷裂感測器、超微感測器等的感測器、控制釋放或定位釋放用之藥物載體等各種用途。
單一環境敏感型高分子(如：溫度、酸鹼、光或電場…等等)具有刺激信號能力，當內部接受外部環境刺激後，即發生可逆相分離現象，已廣泛應用在藥物治療領域，但單一環境敏感型高分子逐漸無法滿足藥物釋放等領域的特殊需求，如病變組織與正常細胞內外環境上差異，因此需開發雙重或多樣環境敏感型高分子，來反應刺激產生信號，因應疾病多樣化，以此為基礎開發更多方向智慧型材料。
在藥物傳輸系統(Drug Delivery System)的應用，藉由結合雙重或多樣環境敏感型高分子作為藥物載體，期望可改善傳統投藥時遭遇到的問題，如藥物低水溶性、在體內滯留時間短、在生物體內快速崩解失去藥物活性、以及缺乏選擇性等。具體地，例如利用異丙基丙烯醯胺與幾丁質、丙烯酸、丙烯酸甲酯等的共聚物，製作酸鹼及溫度敏感型共聚物，作為藥物載體，包覆藥物，使藥物在未到達作用區域前不受人體生理機制破壞，如：口腔、食道及胃腸部等pH值，進而維持其功效，使藥物載體可 更有效地進入特定部位進行釋放。對於智慧型藥物載體，可控制釋放藥物的速度，而非一次釋放藥物，提高投藥的效果，降低藥物的毒性。
環糊精分子因為具有疏水性的空腔，而外表面是親水性，常被應用於傳統藥物釋放，作為藥物載體，例如參考美國專利第7297348號的記載及參考學術文獻的環糊精作為藥物載體的回顧(”Cyclodextrins As Drug Carrier Molecule：A Review”,Sci.Pharm.,2008,76：567-598)。
然而，上述傳統藥物釋放系統，大多是傳統的藥物釋放載體，本發明利用一新的星狀高分子，使其同時具有溫敏性及酸鹼敏感性，應用作為藥物釋放載體，控制藥物釋放的機制。
鑒於上述之發明背景，為了符合產業上之要求，本發明之目的之一，在於提供一種溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物及其製造方法，可製造同時具有溫敏性及酸鹼敏感性之星狀共聚物，取代一般線性結構，隨著使用環境的溫度及酸鹼性變化而改變其特性，可以應用作為藥物釋放載體，控制藥物釋放的機制。
再者，本發明之目的之一，在於提供溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物，隨環境的溫度及pH值的變化，改變平均粒徑、臨界溶液溫度(lower critical solution temperature；LCST)(高於下臨界溶液溫度時，開始產生相變化，以下「下臨界溶液溫度」亦有稱為相變化溫度的情況。)等。本發明的溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物應用於藥物釋放時，可藉由調整共聚物中的構成單元，控制藥物包覆率、累積藥物釋放率及藥物釋放速率。
為了達到上述目的，根據本發明一實施態樣，提供一種溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物，包括：作為星狀共聚物的中心之由環糊精衍生的構成單元(A)以及作為星狀共聚物的手臂且接枝於構成單元(A)之構成單元(B)，其中構成單元(B)係由氮-異丙基丙烯醯胺單體衍生的構成單元(B1)與由3-羧基-3-丁烯醯胺(4-amino-2-methylene-4-oxobutanoic acid；or”itaconamic acid”)衍生的構成單元(B2)所構成，星狀共聚物的手臂數目為18~21，亦即該星狀共聚物具有ABp 的構造，其中構成單元(B)對構成單元(A)的莫耳比(p)為18~21，構成單元(B)中構成單元(B1) 與構成單元(B2)的莫耳比(m/n)為1：0.05~1：0.4，而且該星狀共聚物具有下述一般式(I)的構造。
，其中OH為上述一般式(I)中酯化衍生成為作為手臂之構成單元(B)的位置。
再者，根據本發明一實施態樣，提供一種溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物的製造方法，包括：提供一環糊精衍生的星狀起始劑(AP1)，其中該環糊精衍生的星狀起始劑1分子中具有18~21個溴原子；提供氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2)；以及使用原子轉移自由基聚合法，使環糊精衍生的星狀起始劑(AP1)與氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2)進行反應，得到一溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物。
綜上所述，根據本發明的溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物，可 製造同時具有溫敏性及酸鹼敏感性之星狀共聚物，可以應用作為藥物釋放載體，控制藥物釋放的機制，亦可應用於生化分離及生物醫學感測器等領域。
圖1表示根據本發明的溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物的合成反應示意圖。
圖2表示根據本發明實施例的星狀共聚物star-1、star-2及star-3與比較例的星狀共聚物star-0的相變化溫度與濃度(a)、pH值(b)的關係圖。
圖3表示根據本發明實施例的星狀共聚物star-1、star-2及star-3與比較例的星狀共聚物star-0的平均粒徑與溫度(a)、pH值(b)的關係圖。
圖4表示根據本發明實施例的星狀共聚物star-1、star-2及star-3與比較例的星狀共聚物star-0作為藥物載體時的累積藥物釋放率與時間的關係圖。
圖5表示根據本發明實施例的星狀共聚物star-1、star-2及star-3與比較例的星狀共聚物star-0，使用穿透式電子顯微鏡觀察時的影像示意圖。
有關本發明之前述及其他技術內容、特點與功效，在以下配合參考圖式之一較佳實施例的詳細說明中，將可清楚的呈現。圖示中，相同的元件係以相同的符號表示。為了能徹底地瞭解本發明，將在下列的描述中提出詳盡的步驟及其組成。顯然地，本發明的施行並未限定於該領域之技藝者所熟習的特殊細節。另一方面，眾所周知的組成或步驟並未描述於細節中，以避免造成本發明不必要之限制。本發明的較佳實施例會詳細描述如下，然而除了這些詳細描述之外，本發明還可以廣泛地施行在其他的實施例中，且本發明的範圍不受限定，其以之後的專利範圍為準。
根據本發明的一實施態樣，揭露一種溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物，包括：作為星狀共聚物的中心之由環糊精衍生的構成單元(A)以及作為星狀共聚物的手臂且接枝於構成單元(A)之構成單元(B)，其中構成單元(B)係由氮-異丙基丙烯醯胺單體衍生的構成單元(B1)與由3-羧 基-3-丁烯醯胺(4-amino-2-methylene-4-oxobutanoic acid；or”itaconamic acid”)衍生的構成單元(B2)所構成，星狀共聚物的手臂數目為18~21，亦即該星狀共聚物具有ABp 的構造，其中構成單元(B)對構成單元(A)的莫耳比(p)為18~21，構成單元(B)中構成單元(B1)與構成單元(B2)的莫耳比(m/n)為1：0.05~1：0.4，而且該星狀共聚物具有下述一般式(I)的構造。構成單元(B)中構成單元(B1)與構成單元(B2)的莫耳比(m/n)較理想為1：0.1~1：0.33。
，其中OH為上述一般式(I)中酯化衍生成為作為手臂之構成單元(B)的位置。
圖1表示根據本發明的溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物的合成反應示意圖。如圖1所示，先合成環糊精(例如β-環糊精；β-CD)衍生的具有p個Br原子的起始劑(A)，再添加NIPAAm(氮-異丙基丙烯醯胺單體)、IAM(3-羧基-3-丁烯醯胺單體)、CuBr、Bpy(聯吡啶)及作為溶劑之THF(四氫呋喃)，進行聚合反應後，得到本發明的溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物star-1、star-2及star-3，其中共聚物star-1、star-2及star-3之NIPAAm/ IAM的組成比例分別為10/1、10/1.25、10/3.33。合成時NIPAAm單體與IAM單體的進料比以及產物聚合比例表示於以下表1，其中產物聚合比例係根據各共聚物的1 H-NMR光譜中分別來自NIPAAm單體與IAM單體的特徵峰之積分比算出。再者，根據各共聚物的FTIR光譜圖，確認本發明的星狀共聚物star-1、star-2及star-3具有上述一般式(I)的構造。
更具體地，構成單元(B)對構成單元(A)的莫耳比(p)為18較理想，亦即合成環糊精衍生的具有18個Br原子的起始劑(A)，再進行星狀共聚物的聚合反應。
於一實施例，該溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物的相變化溫度，隨構成單元(B2)在共聚物中的比例的增加而增加，隨該共聚物在水溶液中濃度的增加而降低。
於一實施例，該溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物的平均粒徑，隨溫度的增加而減少，隨所在溶液環境之pH值的增加而增加。
於一實施例，該溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物用於包覆藥物時，累積藥物釋放率在pH=7.4緩衝溶液中為在pH=2緩衝溶液中的1.1~1.5倍。
於一實施例，該溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物用於包覆藥物時，累積藥物釋放率隨構成單元(B2)在共聚物中的比例的增加而增加。
再者，根據本發明另一實施態樣，揭露一種溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物的製造方法，包括：提供一環糊精衍生的星狀起始劑(AP1)， 其中該環糊精衍生的星狀起始劑1分子中具有18~21個溴原子；提供氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2)；以及使用原子轉移自由基聚合法，使環糊精衍生的星狀起始劑(AP1)與氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2)進行反應，得到一溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物。
其中，上述原子轉移自由基聚合法，包括：於一反應瓶中，將環糊精衍生的星狀起始劑(AP1)與氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2)混合溶解於溶劑中；使用氮氣取代該反應瓶中的空氣後，靜置於60℃油浴中；使用2,2’-聯吡啶及溴化亞銅(CuBr)溶解於溶劑之溶液，在無氧環境下注入該反應瓶中；進行聚合反應後得到該溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物。
上述由環糊精衍生的星狀起始劑(AP1)可藉由將環糊精與2-溴丙醯溴(2-bromopropionyl bromide)溶解於溶劑中後進行反應而得到。上述溶劑為四氫呋喃較理想，環糊精衍生的星狀起始劑(AP1)、氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2)的混合比(AP1：BP1：BP2)，以莫耳比為1：100：10~1：100：25較理想。
以下，藉由範例，更詳細地說明本發明，但本發明不限於該等範例。
合成例1：合成星狀起始劑(AP1)
秤取乾燥β-CD(3g，2.64mmols)於反應瓶中加入NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)(40ml，414.80mmols)溶劑，攪拌至無黏稠塊狀固體，以針頭吸取BiPBr(2-溴丙醯溴)(12g，55.5mmols)注入反應瓶內，反覆抽真空充氮氣，在0℃下反應2小時，維持室溫下反應22小時。反應完畢，液體顏色為紅棕色。反應完成液體進行萃取，先以二氯甲烷(50mL)溶解，以濃度0.1N之鹽酸水溶液(100mL)萃取三次，過飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)萃取三次，最後以去離子水萃取至中性。取有機層以無水硫酸鎂(MgSO4 )除水，將液體滴入正己烷中沉澱純化，抽氣過濾，得到淡黃色固體以真空烘箱乾燥，得到星狀起始劑(AP1；(Br)18 -β-CD)。
實施例1：星狀共聚物star-1、star-2及star-3
將NIPAAM、IAM以表1所示的莫耳比混合，再與星狀起始劑(AP1)(0.788g，0.221mmole)溶在四氫呋喃(15mL)置於250ml的反應瓶中，反覆抽真空充氮氣，將其靜置於60℃油浴10分鐘。準備另一個反應瓶，將2,2’-聯吡啶(0.173g，1.105mmole)與純化後CuBr(0.063g，0.442mmole)溶在四氫呋喃(5mL)中，反覆抽真空充氮氣，除去瓶內氧氣，使用雙頭針2個反應瓶內溶液混合，最後則在60℃下反應24小時。要中止反應時，將反應瓶密封處打開接觸到空氣，聚合反應便會停止。將反應完畢之溶劑加入四氫呋喃混合，使用氧化鋁及矽藻土混合粉末除去金屬觸媒。將溶液以迴旋濃縮除去溶劑，滴入乙醚中沉澱純化，抽氣過濾，得到白色固體產物以真空烘箱乾燥，得到星狀共聚物star-1、star-2及star-3。
上述IAM，可根據美國公開專利第2013/0172490號記載的方法合成而得。
比較例1：星狀共聚物star-0
將NIPAAM(2.50g，22.1mmole)與星狀起始劑(AP1)(0.788g，0.221mmole)溶在四氫呋喃(15mL)置於250ml的反應瓶中，反覆抽真空充氮氣，將其靜置於60℃油浴10分鐘。準備另一個反應瓶，將2,2’-聯吡啶(0.173g，1.105mmole)與純化後CuBr(0.063g，0.442mmole)溶在四氫呋喃(5mL)中，反覆抽真空充氮氣，除去瓶內氧氣，使用雙頭針2個反應瓶內溶液混合，最後則在60℃下反應24小時。要中止反應時，將反應瓶密封處打開接觸到空氣，聚合反應便會停止。將反應完畢之溶劑加入四氫呋喃混合，使用氧化鋁及矽藻土混合粉末除去金屬觸媒。將溶液以迴旋濃縮除去溶劑，滴入乙醚中沉澱純化，抽氣過濾，得到白色固體產物以真空烘箱乾燥，得到星狀共聚物star-0。
圖2表示根據本發明實施例的星狀共聚物star-1、star-2及star-3與比較例的星狀共聚物star-0的相變化溫度與濃度(a)、pH值(b)的關係圖。
一般溫敏感型高分子受到溫度變化而發生形變(溶脹和收縮)，當高分子由澄清透明轉變為沉澱混濁狀態，便發生可逆相分離現象，此點溫度稱為「下臨界溶液溫度」(Lower Critical Solution Temperature, LCST)，也有人稱作相變化溫度。下臨界溶液溫度的量測，係使用雷射光穿透度儀(Laser Transmittance Meter)，具體地將配置好之不同濃度樣品至於1ml玻璃樣品瓶中，將樣品瓶置入儀器樣品槽中，設定加熱器以每分鐘1℃之速度由20℃升至100℃，期間紀錄微電流計顯示之穿透度。雷射光穿透度儀可用來測量樣品的相變化溫度，當樣品為均一相的狀態時(穿透度100%)，雷射可以輕易的穿透過樣品到達偵測器，而隨著溫度升高，進入相分離時，樣品會變成渾濁狀態，導致雷射光不易穿透樣品直達偵測器，使的偵測器讀數下降而此時溫度即為相變化溫度，具體地穿透度50%時之溫度為相變化溫度(LCST)。
圖3表示根據本發明實施例的星狀共聚物star-1、star-2及star-3與比較例的星狀共聚物star-0的平均粒徑與溫度(a)、pH值(b)的關係圖。圖3(a)觀察到室溫下(25℃)，當IAM在共聚物中所佔比例提高，其平均粒徑會隨著親水性質而提高。推測因IAM的添加增強了聚合物本身之親水性，造成更多分子鏈包覆水而使體積增加，且隨著IAM添加量越多粒徑越大，證明IAM結構之親水性。而隨著溫度的提升，使得PNIPAAM分子鏈上的疏水基(-CH(CH3 )2 )之間作用力大於醯胺基和水之間形成的氫鍵作用力，使得疏水作用力較強可將水排除，故分子脫水而收縮，粒徑尺寸則下降。如圖3(b)所示，溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物的平均粒徑，隨所在溶液環境之pH值的增加而增加，在較低pH值環境中，單體IAM中的羧酸基(-CO2 H)弱酸基團不帶有電荷，與NIPAAm中醯胺基(NHCO)鏈段間易生成氫鍵，造成鏈糾纏，而使粒徑變小；當在pH較高環境中，弱酸基團被離子化(質子化)而帶有負電荷，使得解離出的正電荷容易游離而溶解於水中，離子間的排斥力增加，導致微胞結構不穩定或是呈現膨潤的現象。
實施例2：藥物載體製作
將Aripiprazole藥物加入星狀共聚物star-1、star-2及star-3，配製成重量百分比20%比例，加入2ml DMF溶劑進行混合攪拌4小時。混合完畢後，將樣品裝填至透析袋中(MWCO3500)，置入1公升去離子水中進行透析4天，期間每六小時跟換去離子水，以將未反應單體或溶劑透析出來。透析完畢後，樣品以冷凍乾燥機除去水分，最後可得棉絮狀藥物載體 並放置於冷凍庫中保存。吾人則將載體溶至緩衝液中，靜置1天後，取上層液觀察藥物包埋效率，推算星狀共聚物star-1、star-2及star-3包覆的藥量，得知藥量為20mg時藥物包覆率皆在90%以上。
實施例3：藥物釋放實驗
取2mg乾燥載體分散於4ml不同環境變因pH2和pH7.4 PBS(PBS：生物上磷酸鹽緩衝溶液)，裝入透析袋(MWCO3500)內再放置於100ml同樣條件液體中，並使用恆溫震盪水槽控制環境溫度(25℃、37℃)，以擴散方式進行藥物釋放。定時取袋中液體2ml，以紫外光-可見光光譜儀量測透析袋中Aripiprazole的濃度，並補充2ml同條件的緩衝液。則累積釋放率(Cumulative Relesae,CR)如下式所示：
Wrelease,n =Vs ×(C1 +...+Cn-1 )+V×Cn
Wrelease,n ：第n次取出的樣品溶液中之Ariprazole重量(mg)；Cn：第n次取出的樣品溶液以UV定量出之Ariprazole濃度(mg/ml)；Vs：每次取出之樣品溶液體積(ml)；V：樣品溶液總體積(ml)。
圖4表示根據本發明實施例的星狀共聚物star-1、star-2及star-3與比較例的星狀共聚物star-0作為藥物載體時的累積藥物釋放率與時間的關係圖。由圖4得知，累積藥物釋放率在pH=7.4緩衝溶液中為在pH=2緩衝溶液中的1.1~1.5倍。藥物釋放實驗中，載體star-1，模擬極酸胃液環境(pH 2)中，具有相當的穩定性，不易釋放所包覆的藥物；中性環境(pH 7.4)中，載體累積釋放效率可達89.49%，顯示模擬在人體腸道環境可得良好吸收，同時，證實此載體具有溫度及酸鹼敏感性，可成為新型雙重答應型藥物載體，在藥物運輸上具有潛力。
再者，圖5表示根據本發明實施例的星狀共聚物star-1、star-2及star-3與比較例的星狀共聚物star-0，使用穿透式電子顯微鏡觀察時的影像示意圖，確認本發明的星狀共聚物star-1、star-2及star-3具有核-殼分明的圓形結構，比較例的星狀共聚物star-0具有圓形結構，但沒有核-殼結構。本發明的星狀共聚物star-1、star-2及star-3推斷其親水端(IAM)鏈段聚集在結構外圍，NIPAAm鏈段則往內部聚集形成了典型微胞結構。
綜上所述，根據本發明的溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物，可製造同時具有溫敏性及酸鹼敏感性之星狀共聚物，可以應用作為藥物釋放載體，控制藥物釋放的機制，亦可應用於生化分離及生物醫學感測器等領域。
以上雖以特定實施例說明本發明，但並不因此限定本發明之範圍，只要不脫離本發明之要旨，熟悉本技藝者瞭解在不脫離本發明的意圖及範圍下可進行各種變形或變更。另外本發明的任一實施例或申請專利範圍不須達成本發明所揭露之全部目的或優點或特點。此外，摘要部分和標題僅是用來輔助專利文件搜尋之用，並非用來限制本發明之權利範圍。

Claims (13)

  1. 一種溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物，包括：作為星狀共聚物的中心之由環糊精衍生的構成單元(A)以及作為星狀共聚物的手臂且接枝於構成單元(A)之構成單元(B)，其中構成單元(B)係由氮-異丙基丙烯醯胺單體衍生的構成單元(B1)與由3-羧基-3-丁烯醯胺衍生的構成單元(B2)所構成，星狀共聚物的手臂數目為18~21，亦即該星狀共聚物具有ABp 的構造，其中構成單元(B)對構成單元(A)的莫耳比(p)為18~21，構成單元(B)中構成單元(B1)與構成單元(B2)的莫耳比(m/n)為1：0.05~1：0.4，而且該星狀共聚物具有下述一般式(I)的構造； ，其中OH為上述一般式(I)中酯化衍生成為作為手臂之構成單元(B)的位置。
  2. 根據申請專利範圍第1項之溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物，其中構成單 元(B)對構成單元(A)的莫耳比(p)為18。
  3. 根據申請專利範圍第1項之溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物，其中構成單元(B1)與構成單元(B2)的莫耳比(m/n)為1：0.1~1：0.33。
  4. 根據申請專利範圍第1項之溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物，其中該溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物，以穿透式電子顯微鏡觀察時具有核-殼的圓形結構。
  5. 根據申請專利範圍第1項之溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物，其中該溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物的相變化溫度，隨構成單元(B2)在共聚物中的比例的增加而增加，隨該共聚物在水溶液中濃度的增加而降低。
  6. 根據申請專利範圍第1項之溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物，其中該溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物的平均粒徑，隨溫度的增加而減少，隨所在溶液環境之pH值的增加而增加。
  7. 根據申請專利範圍第1項之溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物，其中該溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物用於包覆藥物時，累積藥物釋放率在pH=7.4緩衝溶液中為在pH=2緩衝溶液中的1.1~1.5倍。
  8. 根據申請專利範圍第1項之溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物，其中環糊精為β-環糊精。
  9. 根據申請專利範圍第1項之溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物，其中該溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物用於包覆藥物時，累積藥物釋放率隨構成單元(B2)在共聚物中的比例的增加而增加。
  10. 一種溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物的製造方法，包括：提供一環糊精衍生的星狀起始劑(AP1)，其中該環糊精衍生的星狀起始劑 1分子中具有18~21個溴原子；提供氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2)；以及使用原子轉移自由基聚合法，使環糊精衍生的星狀起始劑(AP1)與氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)以及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2)進行反應，得到一溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物。
  11. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該原子轉移自由基聚合法，包括：於一反應瓶中，將環糊精衍生的星狀起始劑(AP1)與氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2)混合溶解於溶劑中；使用氮氣取代該反應瓶中的空氣後，靜置於60℃油浴中；使用2,2’-聯吡啶及溴化亞銅(CuBr)溶解於溶劑之溶液，在無氧環境下注入該反應瓶中；進行聚合反應後得到該溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物。
  12. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該環糊精衍生的星狀起始劑(AP1)係藉由將環糊精與2-溴丙醯溴(2-bromopropionyl bromide)溶解於溶劑中後進行反應而得到。
  13. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中該溶劑為四氫呋喃，環糊精衍生的星狀起始劑(AP1)、氮-異丙基丙烯醯胺單體(BP1)及3-羧基-3-丁烯醯胺單體(BP2)的混合比(AP1：BP1：BP2)，以莫耳比為1：100：10~1：100：25。
TW103130188A 2014-09-02 2014-09-02 溫度及酸鹼敏感型星狀共聚物及其製造方法 TWI508983B (zh)

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TW200604736A (en) * 2004-07-05 2006-02-01 Sumitomo Chemical Co A star polymer
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