CN101864069B - 一种生物降解性水凝胶及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物降解性水凝胶的合成方法：聚乙二醇(PEG)与2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯(DTC)反应生成三嵌段的共聚物，再与丙烯酰氯反应引入双键，然后交联形成可生物降解的水凝胶。本发明还公开了上述合成方法所制得的生物降解性水凝胶。合成的新型生物降解性水凝胶，具有良好的生物相容性、生物降解性能和物理机械性能，可以作为药物控制释放材料和组织工程支架材料等，在生物医学材料领域有广泛的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型水凝胶的合成，属于生物医学材料领域。
背景技术
近几十年中，随着生物可降解高分子材料在生物系统疾病的诊断、治疗以及生物体组织器官的修复或替换等领域表现主来的广泛应用前景，其研究也越来越来受到人们的重视。聚合物水凝胶由于具有良好的生物相容性、通透性和载药不失活等特性，在药物释放、组织工程等生物医用材料领域得到了广泛的应用。
目前合成的可生物降解水凝胶一般由脂肪族聚酯(如聚乳酸和聚己内酯)和水溶性聚合物(如聚乙二醇)组成。中国专利公开号101283966，公开日2008年10月15日，名称为“一种生物降解性水凝胶控释制剂及其制备方法和应用”公开了一种方法，该方法以金属锌粉、乳酸锌或辛酸亚锡为催化剂，使分子量2000-20000的双羟基聚乙二醇(PEG)和丙交酯进行开环聚合反应，制备聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)，然后进一步制取水凝胶。传统脂肪族聚酯是一种本体降解高分子，降解产物呈酸性，容易引起周围组织的非细菌性炎症反应。
脂肪族聚碳酸酯是一种可完全生物降解且降解产物无毒副作用的生物材料，它的降解是由表及内，降解产物不会富集，不会引起炎症反应。张超发表一篇论文(soft matter，2009，5，3831-3834)是关于三亚甲基碳酸酯(TMC)和聚乙二醇20000共聚交联制备的水凝胶，有良好的韧性，但是由于聚三亚甲基碳酸酯是无定型态，机械强度不是很好，他做的双键功能化的大分子单体的双键接枝度不是很高，这样引起水凝胶的孔径不规整，更是影响了材料的机械性能；而且在接枝双键的过程中引入了黄色杂质，增加了材料的细胞毒性。
发明内容
本发明所要解决的问题在于提供一种不会引起炎症、同时具有良好机械性能和无细胞毒性的生物降解性水凝胶及其合成方法。
本发明生物降解性水凝胶的合成方法的技术方案是：聚乙二醇(PEG)与2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯(DTC)反应生成三嵌段的共聚物，再与丙烯酰氯反应引入双键，然后交联形成生物降解性的水凝胶，具体为：
(1)三嵌段共聚物的合成：以异辛酸亚锡或者乳酸锌或者氧化锌为催化剂，在聚合反应器中按1∶1～15的摩尔比加入双端羟基聚乙二醇(PEG)和2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯(DTC)，其中双端羟基聚乙二醇分子量为2000～20000g/mol，催化剂的用量为PEG和DTC总重量的0.05～0.2％；抽真空(＜50Pa)，120～160℃下，反应20～80小时，得到三嵌段共聚物PDTC-PEG-PDTC；
(2)大分子单体的合成：将上述三嵌段共聚物溶解在甲苯中，120～160摄氏度回流2小时以上，共沸除水，冷却到室温，然后加入催化剂碳酸钾或碳酸钠，再加入丙烯酰氯，三嵌段共聚物和丙烯酰氯的摩尔比为1∶2～12，20～60摄氏度下反应5～24小时，抽滤，在过量乙醚中重沉淀，得到大分子单体；
(3)水凝胶的合成：将上述大分子单体溶液与热自由基引发剂，在20～45摄氏度反应5～30分钟；或者和光引发剂，在常温下紫外光照5分钟，得到水凝胶。
所述的热自由基引发剂为过硫酸胺/四甲基二乙胺或者偶氮二异丁腈或者过氧化二苯甲酰。
所述的光引发剂为2，2-二甲基-2-苯基苯乙酮。
上述合成方法中，所得到的三嵌段共聚物的化学结构式如下所示：
其中，n1和n3相等或者不等；R＝-CH3。
上述合成方法中，所得到的大分子单体的化学结构如下所示：
其中，n1和n3相等或者不等；R为-CH3。
本发明还公开了上述合成方法所制得的生物降解性水凝胶。
本发明同时还公开了上述合成方法所制得的生物降解性水凝胶可以作为药物控制释放材料和组织工程支架材料。
脂肪族聚2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯(PDTC)是一种可完全生物降解且降解产物无毒副作用的生物材料，它的降解是由表及内，降解产物不会富集，不会引起炎症反应，同时由于它是半结晶体，所以机械强度比较高，具有优异的抗压能力和抗冲击能力。以聚2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯和聚乙二醇三嵌段共聚物为基本结构单元，合成的新型生物降解性水凝胶，具有良好的生物相容性、生物降解性能和物理机械性能，可以作为药物控制释放材料和组织工程支架材料等，具有有益的技术效果。
附图说明
图1为实施例1所得的大分子单体的核磁共振氢谱。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：在玻璃聚合管中加入12克双端羟基聚乙二醇(数均分子量为20000g/mol)和0.94克DTC，10mg异辛酸亚锡(Sn(Oct)2)，抽真空(＜50Pa)，充氩气，反复三次后封管。然后将封闭的聚合管置于130摄氏度的油浴中反应72个小时，得到三嵌段共聚物PDTC-PEG-PDTC，数均分子量约为21500g/mol。将10克PDTC-PEG-PDTC溶解到装有250毫升甲苯的500毫升的圆底烧瓶中，165摄氏度下回流4小时，共沸蒸馏除去微量的水分。待甲苯溶液冷却到室温后，加入0.26克的碳酸钠，在冰浴下搅拌30分钟，再将溶解在15毫升四氢呋喃中的0.23的丙烯酰氯慢慢滴入烧瓶中，冰浴反应30分钟后，于45摄氏度反应过夜。反应完毕后抽滤、浓缩并重沉淀于过量乙醚中，进～步抽滤、干燥得到大分子单体，产率约为89％。将上述大分子单体水溶液与过硫酸胺/四甲基二乙胺(APS/TEMED)20wt％水溶液混合，在37摄氏度反应10分钟，得到水凝胶。
测其和对比材料的机械性能如下表所示：
| 样品 | 压缩系数(kPa) | 断裂应力(MPa) |
| PEG20000 | 7.5±0.8 | 3.4±1.0 |
| PTMC-PEG20000-PTMC | 14.9±0.2 | 5.2±1.3 |
| PDTC-PEG20000-PDTC | 16.6±0.4 | 6.7±0.7 |
实施例2：在玻璃聚合管中加入12克双端羟基聚乙二醇(数均分子量为6000g/mol)和2.08克DTC，20mg乳酸锌，抽真空(＜50Pa)，充氩气，反复三次后封管。然后将封闭的聚合管置于120摄氏度的油浴中反应48个小时，得到三嵌段共聚物PDTC-PEG-PDTC，数均分子量约为7000g/mol。将10.0克PDTC-PEG-PDTC溶解到装有250毫升甲苯的500毫升的圆底烧瓶中，165摄氏度下回流4小时，共沸蒸馏除去微量的水分。待甲苯溶液冷却到室温后，加入0.95克的碳酸钠，在冰浴下搅拌30分钟，再将溶解在15毫升四氢呋喃中的0.85克的丙烯酰氯慢慢滴入烧瓶中，冰浴反应30分钟后，于45摄氏度反应过夜。反应完毕后抽滤、浓缩并重沉淀于过量乙醚中，进一步抽滤、干燥得到大分子单体，产率约为92％。将上述大分子单体水溶液与过硫酸胺/四甲基二乙胺(APS/TEMED)20wt％水溶液混合，在37摄氏度反应10分钟，得到水凝胶。
实施例3：在玻璃聚合管中加入12克双端羟基聚乙二醇(数均分子量为6000g/mol)和1.56克DTC，15mg氧化锌，抽真空(＜50Pa)，充氩气，反复三次后封管。然后将封闭的聚合管置于140摄氏度的油浴中反应48个小时，得到三嵌段共聚物PDTC-PEG-PDTC，数均分子量约为6600g/mol。将10克PDTC-PEG-PDTC溶解到装有250毫升甲苯的500毫升的圆底烧瓶中，155摄氏度下回流4小时，共沸蒸馏除去微量的水分。待甲苯溶液冷却到室温后，加入1.20克的碳酸钾，在冰浴下搅拌30分钟，再将溶解在15毫升四氢呋喃中的1.10克的丙烯酰氯慢慢滴入烧瓶中，冰浴反应30分钟后，于45摄氏度反应过夜。反应完毕后抽滤、浓缩并重沉淀于过量乙醚中，进一步抽滤、干燥得到大分子单体，产率约为94％。将上述大分子单体水溶液与过硫酸胺/四甲基二乙胺(APS/TEMED)20wt％水溶液混合，在37摄氏度反应10分钟，得到水凝胶。
实施例4：在玻璃聚合管中加入12克双端羟基聚乙二醇(数均分子量为10000g/mol)和1.90克DTC，8mg异辛酸亚锡(Sn(Oct)2)，抽真空(＜50Pa)，充氩气，反复三次后封管。然后将封闭的聚合管置于140摄氏度的油浴中反应60个小时，得到三嵌段共聚物PDTC-PEG-PDTC，数均分子量约为11500g/mol。将10克PDTC-PEG-PDTC溶解到装有250毫升甲苯的500毫升的圆底烧瓶中，140摄氏度下回流4小时，共沸蒸馏除去微量的水分。待甲苯溶液冷却到室温后，加入1.01克的碳酸钾，在冰浴下搅拌30分钟，再将溶解在15毫升四氢呋喃中的0.90丙烯酰氯慢慢滴入烧瓶中，冰浴反应30分钟后，于45摄氏度反应过夜。反应完毕后抽滤、浓缩并重沉淀于过量乙醚中，进一步抽滤、干燥得到大分子单体，产率约为91％。将上述大分子单体水溶液与过硫酸胺/四甲基二乙胺(APS/TEMED)20wt％水溶液混合，在37摄氏度反应10分钟，得到水凝胶。
实施例5：在聚合管中加入12克双端羟基聚乙二醇(数均分子量为6000g/mol)和3.12克DTC，10mg异辛酸亚锡(Sn(Oct)2)，抽真空(＜50Pa)，充氩气，反复三次后封管。然后将封闭的聚合管置于130摄氏度的油浴中反应24个小时，得到三嵌段共聚物PDTC-PEG-PDTC，数均分子量约为7400g/mol。将10.0克PDTC-PEG-PDTC溶解到装有250毫升甲苯的500毫升的圆底烧瓶中，160摄氏度下回流4小时，共沸蒸馏除去微量的水分。待甲苯溶液冷却到室温后，加入1.2克的碳酸钾，在冰浴下搅拌30分钟，再将溶解在15毫升四氢呋喃中的1.1克的丙烯酰氯慢慢滴入烧瓶中，冰浴反应30分钟后，于45摄氏度反应过夜。反应完毕后抽滤、浓缩并重沉淀于过量乙醚中，进一步抽滤、干燥得到大分子单体(其核磁共振氢谱见附图)，产率约为95％。将上述大分子单体水溶液与过硫酸胺/四甲基二乙胺(APS/TEMED)20wt％水溶液混合，在37摄氏度反应10分钟，得到水凝胶。
实施例6：在聚合管中加入12克双端羟基聚乙二醇(数均分子量为6000g/mol)和3.12克DTC，30mg异辛酸亚锡(Sn(Oct)2)，抽真空(＜50Pa)，充氩气，反复三次后封管。然后将封闭的聚合管置于140摄氏度的油浴中反应24个小时，得到三嵌段共聚物PDTC-PEG-PDTC，数均分子量约为7400g/mol。将10.0克PDTC-PEG-PDTC溶解到装有250毫升甲苯的500毫升的圆底烧瓶中，160摄氏度下回流4小时，共沸蒸馏除去微量的水分。待甲苯溶液冷却到室温后，加入1.2克的碳酸钾，在冰浴下搅拌30分钟，再将溶解在15毫升四氢呋喃中的1.1克的丙烯酰氯慢慢滴入烧瓶中，冰浴反应30分钟后，于45摄氏度反应过夜。反应完毕后抽滤、浓缩并重沉淀于过量乙醚中，进一步抽滤、干燥得到大分子单体，产率约为95％。将上述大分子单体溶于二甲亚砜，加入0.5％摩尔比的偶氮二异丁腈混合均匀，在70摄氏度反应得到水凝胶。
实施例7：在聚合管中加入12克双端羟基聚乙二醇(数均分子量为6000g/mol)和3.12克DTC，20mg异辛酸亚锡(Sn(Oct)2)，抽真空(＜50Pa)，充氩气，反复三次后封管。然后将封闭的聚合管置于150摄氏度的油浴中反应12个小时，得到三嵌段共聚物PDTC-PEG-PDTC，数均分子量约为7400g/mol。将10.0克PDTC-PEG-PDTC溶解到装有250毫升甲苯的500毫升的圆底烧瓶中，170摄氏度下回流6小时，共沸蒸馏除去微量的水分。待甲苯溶液冷却到室温后，加入1.2克的碳酸钠，在冰浴下搅拌30分钟，再将溶解在15毫升四氢呋喃中的1.1克的丙烯酰氯慢慢滴入烧瓶中，冰浴反应30分钟后，于45摄氏度反应过夜。反应完毕后抽滤、浓缩并重沉淀于过量乙醚中，进一步抽滤、干燥得到大分子单体，产率约为95％。将上述大分子单体溶于二甲亚砜，加入0.5％摩尔比的过氧化二苯甲酰混合均匀，在70摄氏度反应得到水凝胶。
实施例8：在聚合管中加入12克双端羟基聚乙二醇(数均分子量为6000g/mol)和3.12克DTC，10mg异辛酸亚锡(Sn(Oct)2)，抽真空(＜50Pa)，充氩气，反复三次后封管。然后将封闭的聚合管置于150摄氏度的油浴中反应14个小时，得到三嵌段共聚物PDTC-PEG-PDTC，数均分子量约为7400g/mol。将10.0克PDTC-PEG-PDTC溶解到装有250毫升甲苯的500毫升的圆底烧瓶中，145摄氏度下回流7小时，共沸蒸馏除去微量的水分。待甲苯溶液冷却到室温后，加入1.2克的碳酸钾，在冰浴下搅拌30分钟，再将溶解在15毫升四氢呋喃中的1.1克的丙烯酰氯慢慢滴入烧瓶中，冰浴反应30分钟后，于45摄氏度反应过夜。反应完毕后抽滤、浓缩并重沉淀于过量乙醚中，进一步抽滤、干燥得到大分子单体，产率约为95％。将上述大分子单体水溶液与2，2-二甲基-2-苯基苯乙酮混合，在365nm紫外灯下辐照5分钟，得到水凝胶。
Claims (3)
1.一种生物降解性水凝胶的合成方法，其特征是：聚乙二醇(PEG)与2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯(DTC)反应生成三嵌段的共聚物，再与丙烯酰氯反应引入双键，然后交联形成生物降解性的水凝胶，具体为：
(1)三嵌段共聚物的合成：以乳酸锌或者氧化锌为催化剂，在聚合反应器中按1∶1～15的摩尔比加入双端羟基聚乙二醇(PEG)和2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯(DTC)，其中双端羟基聚乙二醇分子量为2000～20000g/mol，催化剂的用量为PEG和DTC总重量的0.05～0.2％；抽真空至＜50Pa，120～160℃下，反应20～80小时，得到三嵌段共聚物PDTC-PEG-PDTC；
(2)大分子单体的合成：将上述三嵌段共聚物溶解在甲苯中，120～160摄氏度回流2小时以上，共沸除水，冷却到室温，然后加入催化剂碳酸钾或碳酸钠，再加入丙烯酰氯，三嵌段共聚物和丙烯酰氯的摩尔比为1∶2～12，20～60摄氏度下反应5～24小时，抽滤，在过量乙醚中重沉淀，得到大分子单体；
(3)水凝胶的合成：将上述大分子单体的溶液与热自由基引发剂，在20～45摄氏度反应5～30分钟；或者和光引发剂，在常温下紫外光照5分钟，得到水凝胶。
2.根据权利要求1所述的生物降解性水凝胶的合成方法，其特征在于：所述的热自由基引发剂为过硫酸胺/四甲基二乙胺或者偶氮二异丁腈或者过氧化二苯甲酰。
3.根据权利要求1所述的生物降解性水凝胶的合成方法，其特征在于：所述的光引发剂为2，2-二甲基-2-苯基苯乙酮。
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