CN1687197A - 两亲三嵌段共聚物纳米粒及其制备方法和用途 - Google Patents
两亲三嵌段共聚物纳米粒及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1687197A CN1687197A CNA2005100185687A CN200510018568A CN1687197A CN 1687197 A CN1687197 A CN 1687197A CN A2005100185687 A CNA2005100185687 A CN A2005100185687A CN 200510018568 A CN200510018568 A CN 200510018568A CN 1687197 A CN1687197 A CN 1687197A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dimethyl
- trimethylene carbonate
- polyethylene glycol
- preparation
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 title claims description 25
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 49
- -1 poly(2,2-dimethyl-trimethylene carbonate) Polymers 0.000 claims abstract description 46
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- OEOIWYCWCDBOPA-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-heptanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCC(O)=O OEOIWYCWCDBOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DAOVYDBYKGXFOB-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylpropoxy)alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)C[O-].CC(C)C[O-].CC(C)C[O-] DAOVYDBYKGXFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000012662 bulk polymerization Methods 0.000 claims 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 31
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 abstract description 15
- JRFXQKZEGILCCO-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-one Chemical compound CC1(C)COC(=O)OC1 JRFXQKZEGILCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract description 3
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 12
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 11
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000002444 silanisation Methods 0.000 description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 3
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxotungsten Chemical compound O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.OP(O)(O)=O IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
本发明公开了聚(2，2－二甲基－三亚甲基碳酸酯)－聚乙二醇－聚(2，2－二甲基－三亚甲基碳酸酯)纳米粒及其制法和用途。本发明以聚乙二醇引发5，5－二甲基－三亚甲基碳酸酯单体开环聚合合成了两亲三嵌段共聚物，并制得相应的核－壳型纳米粒。这种核/壳结构的纳米粒，聚乙二醇形成的溶剂化外壳包围着疏水性链段聚集成的核，它能够有效底防止蛋白质的吸附和避免纳米粒被网状内皮系统吞噬，延长聚合物纳米粒在体内的循环时间，保证有足够量的药物到达人体病灶部位，提高生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及新型两亲三嵌段共聚物纳米粒，即聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)-聚乙二醇-聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)纳米粒及其制备方法和用途。
背景技术
纳米技术的发展使得药物剂型的研究进入一个新的阶段，纳米控制释放载体在给药时能显著延长药效、降低毒性、提高活性和生物利用度。并且通过一定的化学或生物修饰，可以把药物运送到特定的组织细胞内进行释放，而在其它部位不释放，实现主动靶向释药。
具有嵌段或接枝结构的两亲性共聚物，由于亲水链段和疏水链段在介质中的溶解性的差异，在水中能够自发地形成纳米尺寸的、窄分布的、具有核/壳结构的胶束，其中亲水链段形成的溶剂化外壳包围着疏水性链段聚集成的核。两亲性聚合物胶束在药物控制释放、定位靶向释放等方面展现出优良的性能，具有巨大的应用前景。与微球相比，这种核/壳结构的纳米胶束作为药物载体有其独特的优势：
(1)直接形成了亲水表面，能够防止蛋白质的吸附和避免被网状内皮系统吞噬，延长聚合物纳米粒子在体内的循环时间(GrefR；et al.Polym.Int.1999，48，251)；
(2)与小分子表面活性剂相比，聚合物的临界胶束浓度很低，在水溶液中离解速度慢，因此药物可在载体内停留较长时间，保证有足够量的药物到达人体病灶部位(Langer R；et al.Science 1994，263，1600)；
(3)易于进行表面修饰，带上具有专一识别功能的基团或物质，实现主动靶向给药(a：Kataoka K；et al.Colliods Surf B：Biointerfaces 1999，16，135.b：Kataoka K；et al.Maromolecules1999，32，8024)。
目前，以聚乙二醇为亲水链段，聚乳酸及其与乙醇酸共聚物、聚己内酯为疏水链段的两亲嵌段共聚物研究的最为广泛。但是聚乳酸和聚己内酯在降解过程中遵循本体降解，导致药物的释放以扩散为主，从而产生暴释效应。而表面溶蚀材料在降解过程中材料的质量逐渐减少，而分子量不发生变化，即主链不断裂。同时药物释放速度正比于聚合物的溶蚀速度。这消除了药物大量进入血液的可能性，增加了体系的安全性。
脂肪族聚碳酸酯具有优良的生物可降解性、生物相容性及力学机械性能。它的降解过程为表面溶蚀机理，降解产物为中性二元醇和CO2，无酸性物质产生。目前已被广泛用于手术缝合线、药物控释载体及体内植入材料。
目前国内外尚未有两亲三嵌段共聚物聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)-聚乙二醇-聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)的药物缓释性能的研究报道。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种两亲三嵌段共聚物聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)-聚乙二醇-聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)纳米粒及其制备方法和用途，所得两亲三嵌段共聚物纳米粒具有良好的缓释效果，释放初期没有暴释现象。同时在释放过程中没有酸性物质的产生，增强了药物的稳定性，可广泛用作脂溶性药物的传递载体。
本发明所采用的技术措施：
两亲三嵌段共聚物聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)-聚乙二醇-聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)纳米粒，其结构式为：
数均分子量为8000～74000，其中n＝90～455、m+x＝30～539，粒径为50～280nm，zeta电位为-5～-22mV。
上述两亲三嵌段共聚物纳米粒的制备方法，将两亲三嵌段共聚物聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)-聚乙二醇-聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)溶于有机溶剂，然后透析，再冷冻干燥得到两亲三嵌段共聚物纳米粒。
上述有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜，透析时间为24～72小时。
上述两亲三嵌段共聚物聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)-聚乙二醇-聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)在催化剂作用下，由聚乙二醇引发5，5-二甲基-三亚甲基碳酸酯单体开环聚合得到。
上述催化剂为异辛酸亚锡、异丙醇铝或异丁醇铝。
上述单体与催化剂的摩尔比为2000∶1～500∶1；聚乙二醇与单体的重量百分比为5％～50％。
上述聚乙二醇的分子量为4,000～20,000。
上述两亲三嵌段共聚物聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)-聚乙二醇-聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)纳米粒作为药物控制释放载体的应用。
所制两亲三嵌段共聚物在水溶液中的临界胶束浓度是参照文献以荧光探针法测得(Wilhelm M；et al.Macromolecules 1991，24，1033)。
所制两亲三嵌段共聚物纳米粒及载药纳米粒的结晶情况经广角X射线衍射仪测定。
所制两亲三嵌段共聚物载药纳米粒的形态由透射电镜观察。
所制两亲三嵌段共聚物纳米粒及载药纳米粒的体外细胞毒性实验是参照文献以MTT比色法进行(Langer R；et al.Bioconjugate Chem.2003，14，979)。
共聚物纳米粒的尺寸和zeta电位由Zeta电势及粒度分析仪测定。
所制两亲三嵌段共聚物载药纳米粒的体外释药性能实验是以5-氟尿嘧啶为模型，在磷酸缓冲溶液(pH7.4，0.1M)于37℃下进行。
两亲三嵌段聚合物的结构经红外光谱(FT-IR)，核磁氢谱(1H NMR)证实。
两亲三嵌段聚合物的数均分子量和多分散系数由凝胶渗透色谱(GPC)测定，淋洗剂为N，N-二甲基甲酰胺，标样为窄分布聚乙二醇。
两亲三嵌段聚合物的热力学性质由示差扫描量热仪(DSC)表征，测量温度范围为20℃～150℃，升温速率为10℃/min。
本发明首次制备了聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)-聚乙二醇-聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)纳米粒，系统研究了共聚物胶束在水溶液中的性质，测定了两亲共聚物的胶束浓度及胶束的大小和分布。共聚物疏水链段憎水性的提高，降低了两亲共聚物在水中的临界胶束浓度。另一方面，脂肪族聚碳酸酯在降解过程中是表面溶蚀机理，这消除了药物大量进入血液的可能性，增加了体系的安全性。药物被缓慢地从纳米粒中释放出来，消除了暴释效应。同时，脂肪族聚碳酸酯的降解为中性二元醇和CO2，无酸性物质产生。这种核/壳结构的纳米粒，聚乙二醇形成的溶剂化外壳包围着疏水性链段聚集成的核，它能够有效底防止蛋白质的吸附和避免纳米粒被网状内皮系统吞噬，延长聚合物纳米粒在体内的循环时间，保证有足够量的药物到达人体病灶部位，提高生物利用度。
附图说明
图1为本发明所制共聚物在水溶液中的荧光发射图；
图2为本发明所制共聚物水溶液浓度与荧光强度的关系图；
图3为本发明所制共聚物纳米粒的X-射线衍射图；
图4为本发明所制共聚物纳米粒的透射电镜图；
图5为本发明所制共聚物纳米粒的细胞毒性图；
图6为本发明所制共聚物纳米粒的体外释药曲线图。
具体实施方式
以下结合具体实例对本发明的技术方案作进一步的说明：
实施例一：
两亲三嵌段共聚物的制备：称0.0264克聚乙二醇(分子量为6000)和0.2890克5，5-二甲基-三亚甲基碳酸酯加入到经硅烷化处理的干燥的聚合管中，再将0.1％摩尔比的异辛酸亚锡无水甲苯溶液经注射器移入聚合管，体系进行抽真空-充氮气过程反复3次，以除去溶剂，真空封管，将其放入150℃恒温油浴中反应16小时。反应结束后，将所得聚合物溶于二氯甲烷，倾入甲醇中重沉淀。聚合物在40℃下真空干燥得到白色固体即为两亲三嵌段共聚物。产率81.7％，数均分子量74000，多分散指数1.44。
称10毫克上述两亲三嵌段共聚物溶于2毫升N，N-二甲基甲酰胺中，将此溶液转移至透析袋内，用1升蒸馏水透析。前12小时每隔3小时换一次水，24小时后取出。溶液经0.45μm滤器过滤，以除去聚集体，而后冷冻干燥得到两亲三嵌段共聚物纳米粒。产率53.2％，粒径261.7±5.9nm，zeta电位-19.7±2.1mV。
有机溶剂：四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜，72小时，开环聚合反应10、16、48小时，单体与催化剂的摩尔比2000∶1、500∶1及中间值，聚乙二醇的分子量4,000、20,000及中间值，聚乙二醇与单体的重量百分比5％、50％及中间值。
实施例二：
称0.0564克聚乙二醇(分子量为6000)和0.2848克5，5-二甲基-三亚甲基碳酸酯加入到经硅烷化处理的干燥的聚合管中，再将0.1％摩尔比异辛酸亚锡无水甲苯溶液经注射器移入聚合管，体系进行抽真空-充氮气过程反复3次，以除去溶剂，真空封管，将其放入150℃恒温油浴中反应16小时。反应结束后，将所得聚合物溶于少量二氯甲烷，倾入大量甲醇中重沉淀。聚合物在40℃下真空干燥得到白色固体即为两亲三嵌段共聚物。产率50.9％，数均分子量33000，多分散指数1.37。
称10毫克上述两亲三嵌段共聚物溶于2毫升N，N-二甲基甲酰胺中，将此溶液转移至透析袋内，用1升蒸馏水透析。前12小时每隔3小时换一次水，24小时后取出。溶液经0.45μm滤器过滤，以除去聚集体，而后冷冻干燥。产率49.1％，粒径137.6±10.7nm，zeta电位-13.7±1.5mV。
实施例三：
称0.1295克聚乙二醇(分子量为6000)和0.3022克5，5-二甲基-三亚甲基碳酸酯加入到经硅烷化处理的干燥的聚合管中，再将0.1％摩尔比的异辛酸亚锡无水甲苯溶液经注射器移入聚合管，体系进行抽真空-充氮气过程反复3次，以除去溶剂，真空封管，将其放入150℃恒温油浴中反应16小时。反应结束后，将所得聚合物溶于少量二氯甲烷，倾入大量甲醇中重沉淀。聚合物在40℃下真空干燥得到白色固体即为两亲三嵌段共聚物。产率59.6％，数均分子量19000，多分散指数1.51。
称10毫克上述两亲三嵌段共聚物溶于2毫升N，N-二甲基甲酰胺中，将此溶液转移至透析袋内，用1升蒸馏水透析。前12小时每隔3小时换一次水，24小时后取出。溶液经0.45μm滤器过滤，以除去聚集体，而后冷冻干燥。产率50.2％，粒径110.3±13.9nm，zeta电位-12.4±1.9mV。
实施例四：
称0.3035克聚乙二醇(分子量为6000)和0.2857克5，5-二甲基-三亚甲基碳酸酯加入到经硅烷化处理的干燥的聚合管中，再将0.1％摩尔比异辛酸亚锡无水甲苯溶液经注射器移入聚合管，体系进行抽真空-充氮气过程反复3次，以除去溶剂，真空封管，将其放入150℃恒温油浴中反应16小时。反应结束后，将所得聚合物溶于少量二氯甲烷，倾入大量甲醇中重沉淀。聚合物在40℃下真空干燥得到白色固体即为两亲三嵌段共聚物。产率57.0％，数均分子量13000，多分散指数1.36。
称10毫克上述两亲三嵌段共聚物和2毫升N，N-二甲基甲酰胺中，将此溶液转移至透析袋内，用1升蒸馏水透析。前12小时每隔3小时换一次水，24小时后取出。溶液经0.45μm滤器过滤，以除去聚集体，而后冷冻干燥。产率62.1％，粒径65.6±10.2nm，zeta电位-8.3±1.1mV。
实施例五：
称0.1295克聚乙二醇(分子量为4000)和0.3022克5，5-二甲基-三亚甲基碳酸酯加入到经硅烷化处理的干燥的聚合管中，再将0.2％摩尔比的异丁醇铝无水甲苯溶液经注射器移入聚合管，体系进行抽真空-充氮气过程反复3次，以除去溶剂，真空封管，将其放入120℃恒温油浴中反应24小时。反应结束后，将所得聚合物溶于少量二氯甲烷，倾入大量甲醇中重沉淀。聚合物在40℃下真空干燥得到白色固体即为两亲三嵌段共聚物。产率62.6％，数均分子量13900，多分散指数1.41。
称10毫克上述两亲三嵌段共聚物溶于2毫升N，N-二甲基乙酰胺中，将此溶液转移至透析袋内，用1升蒸馏水透析。前12小时每隔3小时换一次水，48小时后取出。溶液经0.45μm滤器过滤，以除去聚集体，而后冷冻干燥。产率63.2％，粒径142.6±17.8nm，zeta电位-15.4±0.9mV。
实施例六：
称0.0564克聚乙二醇(分子量为15000)和0.2848克5，5-二甲基-三亚甲基碳酸酯加入到经硅烷化处理的干燥的聚合管中，再将0.05％摩尔比异丙醇铝无水甲苯溶液经注射器移入聚合管，体系进行抽真空-充氮气过程反复3次，以除去溶剂，真空封管，将其放入150℃恒温油浴中反应10小时。反应结束后，将所得聚合物溶于少量二氯甲烷，倾入大量甲醇中重沉淀。聚合物在40℃下真空干燥得到白色固体即为两亲三嵌段共聚物。产率51.8％，数均分子量63000，多分散指数1.35。
称10毫克上述两亲三嵌段共聚物溶于2毫升二甲基亚砜中，将此溶液转移至透析袋内，用1升蒸馏水透析。前12小时每隔3小时换一次水，48小时后取出。溶液经0.45μm滤器过滤，以除去聚集体，而后冷冻干燥。产率59.4％，粒径97.6±8.9nm，zeta电位-11.7±1.5mV。
实施例七：
称0.3035克聚乙二醇(分子量为20000)和0.2857克5，5-二甲基-三亚甲基碳酸酯加入到经硅烷化处理的干燥的聚合管中，再将0.1％摩尔比异丙醇铝无水甲苯溶液经注射器移入聚合管，体系进行抽真空-充氮气过程反复3次，以除去溶剂，真空封管，将其放入140℃恒温油浴中反应48小时。反应结束后，将所得聚合物溶于少量二氯甲烷，倾入大量甲醇中重沉淀。聚合物在40℃下真空干燥得到白色固体即为两亲三嵌段共聚物。产率70.3％，数均分子量39400，多分散指数1.36。
称10毫克上述两亲三嵌段共聚物溶于2毫升四氢呋喃中，将此溶液转移至透析袋内，用1升蒸馏水透析。前12小时每隔3小时换一次水，72小时后取出。溶液经0.45μm滤器过滤，以除去聚集体，而后冷冻干燥。产率54.9％，粒径50.1±9.7nm，zeta电位-5.6±1.1mV。
本发明还可用其他分子量的聚乙二醇代替上述实施例中的聚乙二醇，用其他催化剂代替上述实施例中的催化剂。限于篇幅，本发明的实施例不再穷举。
实施例八：
两亲三嵌段共聚物的临界胶束浓度测定：将125毫克实施例二所制共聚物溶解在4毫升的四氢呋喃里，缓慢滴加到10毫升蒸馏水中。室温下搅拌5分钟后，于20℃下减压除去四氢呋喃，将所剩溶液稀释至25毫升，得到浓度为5.0g/L的聚合物水溶液。再将其逐步稀释，使聚合物浓度范围在10-5～5.0g/L。
将少量9-氯甲基蒽的二氯甲烷溶液移至10毫升容量瓶里，待溶剂全部挥发后，加入不同浓度的聚合物水溶液。在37℃下振荡平衡3小时后，冷却至室温，静置过夜。荧光探针的浓度为6×10-6M。用荧光分析仪在激发波长为367nm，发射波长为414nm，狭缝为5nm条件下测定聚合物水溶液的荧光强度。结果如图1、2所示。从图中可清楚的看出，胶束的形成引起荧光探针在水溶液中的溶解度增大，从而表现为荧光强度增强。
实施例九：
载药共聚物纳米粒的制备：称10毫克实施例一所制共聚物和1毫克5-氟尿嘧啶溶解于2毫升N，N-二甲基甲酰胺中，将此溶液转移至透析袋内，用1升蒸馏水透析。前12小时每隔3小时换一次水，24小时后取出。溶液经0.45μm滤器过滤，以除去聚集体，而后冷冻干燥。产率37.0％，粒径285.3±14.3nm，zeta电位-21.9±1.7mV。
实施例十：
称10毫克实施例二所制共聚物和1毫克5-氟尿嘧啶溶解于2毫升N，N-二甲基甲酰胺中，将此溶液转移至透析袋内，用1升蒸馏水透析。前12小时每隔3小时换一次水，24小时后取出。溶液经0.45μm滤器过滤，以除去聚集体，而后冷冻干燥。产率46.7％，粒径167.0±25.8nm，zet2电位-15.1±2.2mV。
实施例十一：
称10毫克实施例三所制共聚物和1毫克5-氟尿嘧啶溶解于2毫升N，N-二甲基甲酰胺中，将此溶液转移至透析袋内，用1升蒸馏水透析。前12小时每隔3小时换一次水，24小时后取出。溶液经0.45μm滤器过滤，以除去聚集体，而后冷冻干燥。产率50.5％，粒径126.0±17.8nm，zeta电位-13.5±1.5mV。
实施例十二：
称10毫克实施例四所制共聚物和1毫克5-氟尿嘧啶溶解于2毫升N，N-二甲基甲酰胺中，将此溶液转移至透析袋内，用1升蒸馏水透析。前12小时每隔3小时换一次水，24小时后取出。溶液经0.45μm滤器过滤，以除去聚集体，而后冷冻干燥。产率41.2％，粒径80.1±19.7nm，zeta电位-8.0±0.7mV。
本发明还可用其他有机溶剂代替上述实施例中的溶剂。限于篇幅，本发明的实施例不再穷举。
实施例十三：
共聚物纳米粒与载药纳米粒的结晶测试：分别将实施例二和实例十所制共聚物纳米粒置入样品架上，用广角X-射线衍射仪室温下测定，采用Ni-filtered Cu Kα射线，电压设为40KV，电流为30mA，扫描速度为4°/min。结果如图3所示。对比衍射图(图3)可知，药物被均匀地分散在纳米粒的内部。
实施例十四：
载药共聚物纳米粒的形态观察：在100毫升无水乙醇中加入0.5毫克实施例十所制共聚物纳米粒子，超声波振荡2分钟。再加入2wt％的磷钨酸，将镀Formvar膜的铜网在此悬浊液中浸泡1分钟后取出，真空干燥，在透射电镜下观察粒子的形貌。结果如图4所示。
实施例十五：
共聚物纳米粒与载药纳米粒的体外细胞毒性测试：实验前48小时将HEK293细胞(100μl/孔)以4400细胞/孔的密度种到96孔板中，并于5％CO2培养箱37℃中培养。取实例二所制聚合物纳米粒或实例十所制载药纳米粒，超声分散于完全DMEM培养基中，过滤灭菌，再用培养基稀释成不同浓度的高分子溶液，然后各取100μl加入预先种有HEK293细胞的96孔板中(对照组不加高分子溶液，加入100μl DMEM)，继续培养24小时后，然后每孔加入四甲基偶氮唑盐(MTT)溶液(5mg/ml)10μl，于37℃培养4小时。每孔再加入100μl 10％含SDS的DMF/H2O(1∶1)溶液，静置10小时。用酶标仪测定570nm的吸收，根据与对照的吸光值的比值计算细胞相对存活率。结果如图5所示。
实施例十六：
载药共聚物纳米粒的体外释药测试：称取100毫克的实施例九～十二所制共聚物纳米粒和2毫升的磷酸缓冲溶液(PBS，0.1M，pH＝7.4)加入透析袋中，再将透析袋置于25毫升PBS中。37℃恒温振荡，每隔一定时间取样，用紫外可见光谱仪测定264nm处药物的浓度，并根据标准曲线计算药物的累积释放量。结果如图6所示。
Claims (10)
1.两亲三嵌段共聚物纳米粒，其结构式为：
数均分子量为8000～74000，其中n＝90～455、m+x＝30～539，粒径为50～280nm，zeta电位为-5～-22mV。
2.权利要求1所述两亲三嵌段共聚物纳米粒的制备方法，其特征是：将两亲三嵌段共聚物聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)-聚乙二醇-聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)溶于有机溶剂，然后透析，再冷冻干燥得到两亲三嵌段共聚物纳米粒。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征是：有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜，透析时间为24～72小时。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征是：在催化剂作用下，由聚乙二醇引发5，5-二甲基-三亚甲基碳酸酯单体开环聚合反应10～48小时，合成得到两亲三嵌段共聚物聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)-聚乙二醇-聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是：催化剂为异辛酸亚锡、异丙醇铝或异丁醇铝。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是：开环聚合以本体聚合方式进行，本体聚合反应在120～150℃，真空条件下进行。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是：单体与催化剂的摩尔比为2000∶1～500∶1。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是：聚乙二醇的分子量为4,000～20,000。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是：聚乙二醇与单体的重量百分比为5％～50％。
10.权利要求1所述两亲三嵌段共聚物纳米粒作为药物控制释放载体的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2005100185687A CN1299776C (zh) | 2005-04-18 | 2005-04-18 | 两亲三嵌段共聚物纳米粒及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2005100185687A CN1299776C (zh) | 2005-04-18 | 2005-04-18 | 两亲三嵌段共聚物纳米粒及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1687197A true CN1687197A (zh) | 2005-10-26 |
| CN1299776C CN1299776C (zh) | 2007-02-14 |
Family
ID=35305239
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2005100185687A Expired - Fee Related CN1299776C (zh) | 2005-04-18 | 2005-04-18 | 两亲三嵌段共聚物纳米粒及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1299776C (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101864069A (zh) * | 2010-06-10 | 2010-10-20 | 武汉大学 | 一种生物降解性水凝胶及其合成方法 |
| CN104072758A (zh) * | 2014-07-13 | 2014-10-01 | 成都市绿科华通科技有限公司 | 一种医药用功能性聚乙二醇 |
| CN104086769A (zh) * | 2014-07-13 | 2014-10-08 | 成都市绿科华通科技有限公司 | 新型医用功能性聚乙二醇材料 |
| CN104109255A (zh) * | 2014-07-13 | 2014-10-22 | 成都市绿科华通科技有限公司 | 新型医药用聚乙二醇功能材料 |
| US8877217B2 (en) * | 2005-10-18 | 2014-11-04 | Amorepacific Corporation | Cationic polymer nanoparticles encapsulating an active ingredients, and the cosmetic composition containing the same |
| CN110790911A (zh) * | 2019-11-05 | 2020-02-14 | 临沂大学 | 一种两亲性聚三亚甲基碳酸酯及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100360827B1 (ko) * | 1999-08-14 | 2002-11-18 | 주식회사 삼양사 | 난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법 |
| US7217770B2 (en) * | 2000-05-17 | 2007-05-15 | Samyang Corporation | Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof |
-
2005
- 2005-04-18 CN CNB2005100185687A patent/CN1299776C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8877217B2 (en) * | 2005-10-18 | 2014-11-04 | Amorepacific Corporation | Cationic polymer nanoparticles encapsulating an active ingredients, and the cosmetic composition containing the same |
| CN101864069A (zh) * | 2010-06-10 | 2010-10-20 | 武汉大学 | 一种生物降解性水凝胶及其合成方法 |
| CN101864069B (zh) * | 2010-06-10 | 2012-02-22 | 武汉大学 | 一种生物降解性水凝胶及其合成方法 |
| CN104072758A (zh) * | 2014-07-13 | 2014-10-01 | 成都市绿科华通科技有限公司 | 一种医药用功能性聚乙二醇 |
| CN104086769A (zh) * | 2014-07-13 | 2014-10-08 | 成都市绿科华通科技有限公司 | 新型医用功能性聚乙二醇材料 |
| CN104109255A (zh) * | 2014-07-13 | 2014-10-22 | 成都市绿科华通科技有限公司 | 新型医药用聚乙二醇功能材料 |
| CN110790911A (zh) * | 2019-11-05 | 2020-02-14 | 临沂大学 | 一种两亲性聚三亚甲基碳酸酯及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1299776C (zh) | 2007-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI306869B (en) | Amphiphilic block copolymers and nano particles comprising the same | |
| Fan et al. | Sodium alginate conjugated graphene oxide as a new carrier for drug delivery system | |
| KR100448170B1 (ko) | 폴리에틸렌이민을 친수성 블록으로 갖고 폴리에스테르계고분자를 소수성 블록으로 갖는 양친성 생분해성 블록공중합체 및 이를 이용한 수용액 상에서의 고분자자기조합 회합체 | |
| CN102604065B (zh) | 交联的生物可降解载体聚合物、胶束、囊泡及其制备方法和应用 | |
| CN107652410B (zh) | β-环糊精基21臂星形聚合物及其制备方法和制成的单分子胶束/金纳米粒子杂化材料 | |
| WO2018120544A1 (zh) | 一种电荷可翻转的还原敏感可逆交联纳米胶束的制备方法 | |
| WO2014206044A1 (zh) | 一种两亲性pH响应4/6杂臂星型共聚物及其制备方法 | |
| Ding et al. | pH-responsive drug delivery systems based on clickable poly (L-glutamic acid)-grafted comb copolymers | |
| CN106317416A (zh) | 一种双pH响应的两亲性共聚物及其制备方法和用途 | |
| CN112279983B (zh) | 一种电荷翻转两亲嵌段共聚物、制备方法、前体聚合物、纳米胶束和应用 | |
| CN1299776C (zh) | 两亲三嵌段共聚物纳米粒及其制备方法和用途 | |
| Qi et al. | PEGMa modified molybdenum oxide as a NIR photothermal agent for composite thermal/pH-responsive p (NIPAM-co-MAA) microgels | |
| CN100389140C (zh) | 由聚肽-b-聚四氢呋喃-b-聚肽三嵌段共聚物制备纳米及微米级自组装体的方法 | |
| CN106432647A (zh) | 基于叔氨基的pH响应嵌段聚合物及其混合胶束与应用 | |
| US8796234B2 (en) | Crosslinking branched molecule through thiol-disulfide exchange to form hydrogel | |
| Wang et al. | Self-assembled micelles of N-phthaloylchitosan-g-poly (N-vinylcaprolactam) for temperature-triggered non-steroidal anti-inflammatory drug delivery | |
| CN1698899A (zh) | 以壳聚糖或其衍生物作为药物载体的新型药物组合物 | |
| CN111643719A (zh) | 环γ-聚谷氨酸改性水凝胶负载纳米海绵解毒系统及其制备方法 | |
| CN1919181A (zh) | 两亲性荧光靶向纳米胶束及其制备方法 | |
| CN101838374B (zh) | 仿细胞外层膜结构聚合物交联纳米胶束的制备方法 | |
| CN1626082A (zh) | 载有喜树碱的聚乙二醇－聚(丙交酯－己内酯)纳米粒子及其制备方法 | |
| US20210032375A1 (en) | A method for preparation of xanthan gum copolymer nanomicelles | |
| CN108030927B (zh) | 一种可注射的舒尼替尼纳米颗粒的制备方法 | |
| CN108329463B (zh) | 一种pH响应型维生素E载药材料及其制备方法和应用 | |
| CN114231042B (zh) | 一种接枝共聚物及其载药组合体与制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |