JP2003113214A - アミノ基含有ポリマーセグメントを有するブロックコポリマー - Google Patents
アミノ基含有ポリマーセグメントを有するブロックコポリマーInfo
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- JP2003113214A JP2003113214A JP2001305330A JP2001305330A JP2003113214A JP 2003113214 A JP2003113214 A JP 2003113214A JP 2001305330 A JP2001305330 A JP 2001305330A JP 2001305330 A JP2001305330 A JP 2001305330A JP 2003113214 A JP2003113214 A JP 2003113214A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 核酸等とポリイオンコンプレックスを形成し
うるブロックコポリマーの提供。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （ＡＩは適当な有機残基を示し、Ｒはシアノおよび−Ｃ
Ｈ2ＮＨ2を示し、Ｚは水素原子、その他の有機基を示
し、ｍおよびｎは、それぞれ独立して一定の整数であ
る）で表されるブロックコポリマー、並びにその製造方
法。
うるブロックコポリマーの提供。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （ＡＩは適当な有機残基を示し、Ｒはシアノおよび−Ｃ
Ｈ2ＮＨ2を示し、Ｚは水素原子、その他の有機基を示
し、ｍおよびｎは、それぞれ独立して一定の整数であ
る）で表されるブロックコポリマー、並びにその製造方
法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ポリ（エチレンオ
キシド）セグメントと側鎖に一級アミノ基を有するポリ
アミンセグメントを有するブロックコポリマー及びその
製造方法に関する。
キシド）セグメントと側鎖に一級アミノ基を有するポリ
アミンセグメントを有するブロックコポリマー及びその
製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ポリ（エチレンオキシド）（以下、ＰＥ
Ｏともいう）鎖は、高度に水溶性で、高度に柔軟性であ
り、そして水中で極度に高い運動性を有し、生体適合性
の高いヒドロゲルを形成することが知られている。従っ
て、生体適合性を向上させる等の目的で他のモノマーか
ら製造されるポリマーにＰＥＯ鎖をグラフトさせたり、
ＰＥＯ鎖セグメントを一つのブロックとする多種多様の
ブロックコポリマーも提案されている。
Ｏともいう）鎖は、高度に水溶性で、高度に柔軟性であ
り、そして水中で極度に高い運動性を有し、生体適合性
の高いヒドロゲルを形成することが知られている。従っ
て、生体適合性を向上させる等の目的で他のモノマーか
ら製造されるポリマーにＰＥＯ鎖をグラフトさせたり、
ＰＥＯ鎖セグメントを一つのブロックとする多種多様の
ブロックコポリマーも提案されている。
【０００３】前者のＰＥＯ鎖をグラフトさせる例として
は、ＷＯ ９３／１６６８７を挙げることができ、ここ
では得られるポリマーが各種薬剤や細胞のマイクロカプ
セル化に使用できると主張されている。
は、ＷＯ ９３／１６６８７を挙げることができ、ここ
では得られるポリマーが各種薬剤や細胞のマイクロカプ
セル化に使用できると主張されている。
【０００４】ＰＥＯ鎖を一つのブロックセグメントとす
るコポリマーの例としては、ＰＥＯ鎖を親水性ドメイン
とし、ポリ（ラクチド）鎖等を疎水性ドメインとするブ
ロックコポリマーが本発明者の一部により提供されてき
た（ＷＯ ９６／３２４３４、ＷＯ ９６／３３２３３お
よびＷＯ ９７／０６２０２参照）。これらの親水性−
疎水性ブロックコポリマーは、水性溶媒中で安定な高分
子ミセルを形成するので、生体適合性コーティングのみ
ならず、例えば、薬物の標的指向性担体としての利用が
注目されている。
るコポリマーの例としては、ＰＥＯ鎖を親水性ドメイン
とし、ポリ（ラクチド）鎖等を疎水性ドメインとするブ
ロックコポリマーが本発明者の一部により提供されてき
た（ＷＯ ９６／３２４３４、ＷＯ ９６／３３２３３お
よびＷＯ ９７／０６２０２参照）。これらの親水性−
疎水性ブロックコポリマーは、水性溶媒中で安定な高分
子ミセルを形成するので、生体適合性コーティングのみ
ならず、例えば、薬物の標的指向性担体としての利用が
注目されている。
【０００５】ところで、近年、遺伝子を動物細胞中へ導
入するための手段として各種の改変ウイルス・ベクター
の他にリポソームの使用も提案されている。これらのリ
ポソームの代表的なものとしては、カチオニック脂質を
使用して形成したものが、優れたＤＮＡの担体となりう
ることが示唆されている。他方、ＰＥＧセグメントと核
酸とポリイオンコンプレックスを形成しうるポリアミン
セグメントを有する各種ブロックコポリマーも、ＤＮＡ
の担体となりうることが報告されている。かようなポリ
アミンセグメントの例としては、ポリ（リシン）（例え
ば、Kataoka etal., Macromolecules ２９,（１９９
６）８５５６−８５５７参照）およびポリ（ジメチルア
ミノエチルメタクリレート）（例えば、Kataoka et a
l., Macromolecules.３２,（１９９９）,６８９２−６
８９４参照）が挙げられる。
入するための手段として各種の改変ウイルス・ベクター
の他にリポソームの使用も提案されている。これらのリ
ポソームの代表的なものとしては、カチオニック脂質を
使用して形成したものが、優れたＤＮＡの担体となりう
ることが示唆されている。他方、ＰＥＧセグメントと核
酸とポリイオンコンプレックスを形成しうるポリアミン
セグメントを有する各種ブロックコポリマーも、ＤＮＡ
の担体となりうることが報告されている。かようなポリ
アミンセグメントの例としては、ポリ（リシン）（例え
ば、Kataoka etal., Macromolecules ２９,（１９９
６）８５５６−８５５７参照）およびポリ（ジメチルア
ミノエチルメタクリレート）（例えば、Kataoka et a
l., Macromolecules.３２,（１９９９）,６８９２−６
８９４参照）が挙げられる。
【０００６】以上のようなブロックコポリマーを用いて
形成される核酸とのポリイオンコンプレックスは生体内
での核酸の分解を抑制するとともに、物理的な安定化が
達成される点で好ましいものである。
形成される核酸とのポリイオンコンプレックスは生体内
での核酸の分解を抑制するとともに、物理的な安定化が
達成される点で好ましいものである。
【０００７】しかし、使用する条件によっては、該ポリ
イオンコンプレックスが安定すぎて、標的部位で該コン
プレックスからの核酸の放出が迅速に行われない場合が
ある。
イオンコンプレックスが安定すぎて、標的部位で該コン
プレックスからの核酸の放出が迅速に行われない場合が
ある。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、限定
されるものでないが、例えば、核酸とのポリイオンコン
プレックスを形成した場合に、従来のポリアミンセグメ
ントを有するブロックコポリマーとは若干異なる結合特
性を有し、しかも安価に製造できるＰＥＯセグメントと
側鎖に一級アミノ基を有するポリアミンセグメントを有
するブロックコポリマーを提供することにある。
されるものでないが、例えば、核酸とのポリイオンコン
プレックスを形成した場合に、従来のポリアミンセグメ
ントを有するブロックコポリマーとは若干異なる結合特
性を有し、しかも安価に製造できるＰＥＯセグメントと
側鎖に一級アミノ基を有するポリアミンセグメントを有
するブロックコポリマーを提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、多種多様
なポリ（エチレンオキシド）−block−ポリ（メタクリ
ル酸）も、ポリ（スチレン）−block−ポリ（メタクリ
ル酸）またはポリ（メタクリル酸）と同様に、メタクリ
ル酸単位中のニトリル基が還元でき（例えば、Anwar et
al., J. Chem. Soc. Commun.１９８４，１３６３−１
３６５参照）、こうして得られるブロックコポリマー
は、本発明の目的に沿うものであることを見出した。
なポリ（エチレンオキシド）−block−ポリ（メタクリ
ル酸）も、ポリ（スチレン）−block−ポリ（メタクリ
ル酸）またはポリ（メタクリル酸）と同様に、メタクリ
ル酸単位中のニトリル基が還元でき（例えば、Anwar et
al., J. Chem. Soc. Commun.１９８４，１３６３−１
３６５参照）、こうして得られるブロックコポリマー
は、本発明の目的に沿うものであることを見出した。
【００１０】本発明は、このような知見に基づいて完成
したものであり、一般式（Ｉ）
したものであり、一般式（Ｉ）
【００１１】
【化９】
【００１２】（式中、ＡＩは水酸基またはアニオン重合
開始剤に由来する有機残基を示し、Ｒは相当する反復単
位のｎ個の少なくとも５％、好ましくは３０％、より好
ましくは５０％、特に好ましくは実質的にすべてが−Ｃ
Ｈ2ＮＨ2であり、かつ、残りがシアノ基であることがで
き、そしてＺはアルカリ金属イオン、水素原子、アクリ
ロイル、メタクリロイル、シンナモイル、ｐ−トルエン
スルホニル、アリル、エトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルエチル、２−アミノエチル、３−アミノ
プロピル、４−アミノブチル、ビニルベンジル、ジ−Ｃ
1-5−アルキルオキシ−Ｃ2-3アルキルおよびアルデヒド
−Ｃ2-3アルキルからなる群より選ばれるイオン、原子
または基を示し、ｍは３〜２０,０００のいずれかの整
数であり、そしてｎは３〜１００,０００のいずれかの
整数である）で表されるブロックコポリマーに関する。
開始剤に由来する有機残基を示し、Ｒは相当する反復単
位のｎ個の少なくとも５％、好ましくは３０％、より好
ましくは５０％、特に好ましくは実質的にすべてが−Ｃ
Ｈ2ＮＨ2であり、かつ、残りがシアノ基であることがで
き、そしてＺはアルカリ金属イオン、水素原子、アクリ
ロイル、メタクリロイル、シンナモイル、ｐ−トルエン
スルホニル、アリル、エトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルエチル、２−アミノエチル、３−アミノ
プロピル、４−アミノブチル、ビニルベンジル、ジ−Ｃ
1-5−アルキルオキシ−Ｃ2-3アルキルおよびアルデヒド
−Ｃ2-3アルキルからなる群より選ばれるイオン、原子
または基を示し、ｍは３〜２０,０００のいずれかの整
数であり、そしてｎは３〜１００,０００のいずれかの
整数である）で表されるブロックコポリマーに関する。
【００１３】上式中のＺがアルカリ金属イオンである場
合には、リビングアニオン重合可能なさらなるモノマー
からなるポリマーセグメントを一般式（Ｉ）のメタクリ
ル末端（ω−端）に形成するための中間体ポリマーとし
て使用でき、他方、Ｚ中に重合可能なエチレン系不飽和
基を有する場合には、該基を介して、例えば、ラジカル
重合を行うことのできるマクロマーとしても使用でき
る。もちろん、Ｚがアルカリ金属イオン以外である場合
の一般式（Ｉ）のブロックコポリマーは、上述したポリ
イオンコンプレックスを形成する（例えば、核酸または
その他の薬物）ために使用できる。
合には、リビングアニオン重合可能なさらなるモノマー
からなるポリマーセグメントを一般式（Ｉ）のメタクリ
ル末端（ω−端）に形成するための中間体ポリマーとし
て使用でき、他方、Ｚ中に重合可能なエチレン系不飽和
基を有する場合には、該基を介して、例えば、ラジカル
重合を行うことのできるマクロマーとしても使用でき
る。もちろん、Ｚがアルカリ金属イオン以外である場合
の一般式（Ｉ）のブロックコポリマーは、上述したポリ
イオンコンプレックスを形成する（例えば、核酸または
その他の薬物）ために使用できる。
【００１４】本発明に従えば、上記一般式（Ｉ）で表さ
れるブロックコポリマーの製造方法であって、一般式
（ＩＩ）
れるブロックコポリマーの製造方法であって、一般式
（ＩＩ）
【００１５】
【化１０】
【００１６】（式中、ＡＩは水酸基またはアニオン重合
開始剤に由来する有機残基を示し、Ｒ aはシアノ基を示
し、そしてＺはアルカリ金属イオン、水素原子、アクリ
ロイル、メタクリロイル、シンナモイル、ｐ−トルエン
スルホニル、アリル、エトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルエチル、２−アミノエチル、３−アミノ
プロピル、４−アミノブチル、ビニルベンジル、ジ−Ｃ
1-5−アルキルオキシ−Ｃ2-3アルキルおよびアルデヒド
−Ｃ2-3アルキルからなる群より選ばれるイオン、原子
または基を示し、ｍは３〜２０,０００のいずれかの整
数であり、そしてｎは３〜１００,０００のいずれかの
整数である）で表されるブロックコポリマーを不活性溶
媒中で還元する工程を含んでなる方法も提供される。
開始剤に由来する有機残基を示し、Ｒ aはシアノ基を示
し、そしてＺはアルカリ金属イオン、水素原子、アクリ
ロイル、メタクリロイル、シンナモイル、ｐ−トルエン
スルホニル、アリル、エトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルエチル、２−アミノエチル、３−アミノ
プロピル、４−アミノブチル、ビニルベンジル、ジ−Ｃ
1-5−アルキルオキシ−Ｃ2-3アルキルおよびアルデヒド
−Ｃ2-3アルキルからなる群より選ばれるイオン、原子
または基を示し、ｍは３〜２０,０００のいずれかの整
数であり、そしてｎは３〜１００,０００のいずれかの
整数である）で表されるブロックコポリマーを不活性溶
媒中で還元する工程を含んでなる方法も提供される。
【００１７】
【発明の具体的な態様】本明細書では、「ポリ」の接頭
辞を伴う用語は、一般的に用いられているポリマーの概
念だけでなく、オリゴマーをも包含する概念として使用
されている。
辞を伴う用語は、一般的に用いられているポリマーの概
念だけでなく、オリゴマーをも包含する概念として使用
されている。
【００１８】本発明のブロックコポリマーを特定する一
般式（Ｉ）において、ＡＩを定義する「アニオン重合開
始剤に由来する有機残基」は、エチレンオキシドを、所
謂、アニオンリビング重合する際に用いることのできる
すべての開始剤に由来する有機残基を包含する。従っ
て、本発明に従うＰＥＯセグメントは従来製造されたＰ
ＥＯホモポリマーもしくはその製造の前駆体、またはＰ
ＥＯセグメントを含むブロックコポリマーもしくはグラ
フトポリマーを製造する前駆体ＰＥＯのいずれから誘導
されるものであってもよい。
般式（Ｉ）において、ＡＩを定義する「アニオン重合開
始剤に由来する有機残基」は、エチレンオキシドを、所
謂、アニオンリビング重合する際に用いることのできる
すべての開始剤に由来する有機残基を包含する。従っ
て、本発明に従うＰＥＯセグメントは従来製造されたＰ
ＥＯホモポリマーもしくはその製造の前駆体、またはＰ
ＥＯセグメントを含むブロックコポリマーもしくはグラ
フトポリマーを製造する前駆体ＰＥＯのいずれから誘導
されるものであってもよい。
【００１９】好ましくは、本発明者らの一部によって、
提供されたポリマー分子の両末端に官能基をもつブロッ
クコポリマーを製造するのに用いられたＰＥＯ含有セグ
メント（ＷＯ ９６／３２４３４、ＷＯ ９６／３３２３
３およびＷＯ ９７／０６２０２参照、これらの記載事
項は引用することにより本明細書の内容となる。）を本
発明のブロックコポリマーにおけるＰＥＯセグメントと
して利用することができる。
提供されたポリマー分子の両末端に官能基をもつブロッ
クコポリマーを製造するのに用いられたＰＥＯ含有セグ
メント（ＷＯ ９６／３２４３４、ＷＯ ９６／３３２３
３およびＷＯ ９７／０６２０２参照、これらの記載事
項は引用することにより本明細書の内容となる。）を本
発明のブロックコポリマーにおけるＰＥＯセグメントと
して利用することができる。
【００２０】限定されるものでないが、ＡＩの具体的な
ものとしては、以下の式で示される基が包含される。
ものとしては、以下の式で示される基が包含される。
【００２１】
【化１１】
【００２２】（ｉ） 上記式中、ｐは１〜１０の整数で
あって、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｃ1-10アルコキ
シ、アリールオキシもしくはアリール−Ｃ1-3アルキル
オキシ基を示すか、またはＲ1およびＲ2は一緒になっ
て、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいエチレンジ
オキシ（−Ｏ−ＣＨ(Ｒ′)−ＣＨ−Ｏ−；ここでＲ′は
水素原子またはＣ1-6アルキルである）もしくはオキシ
（＝Ｏ）基を示す。
あって、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｃ1-10アルコキ
シ、アリールオキシもしくはアリール−Ｃ1-3アルキル
オキシ基を示すか、またはＲ1およびＲ2は一緒になっ
て、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいエチレンジ
オキシ（−Ｏ−ＣＨ(Ｒ′)−ＣＨ−Ｏ−；ここでＲ′は
水素原子またはＣ1-6アルキルである）もしくはオキシ
（＝Ｏ）基を示す。
【００２３】上記のアルコキシのアルキル部分、および
アルキルは、直鎖または分枝のアルキルであることがで
き、Ｃ1-10アルコキシのアルキル部分またはＣ1-10アル
キルとしては、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プ
ロピル、ブチル、ｓｅｃ.−ブチル、ｔｅｒｔ.−ブチ
ル、ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ヘキシル、２−メチ
ルペンチル、３−メチルペンチル、オクチル、２−エチ
ルヘキシル、デシルおよび４−プロピルペンチル等が挙
げられる。
アルキルは、直鎖または分枝のアルキルであることがで
き、Ｃ1-10アルコキシのアルキル部分またはＣ1-10アル
キルとしては、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プ
ロピル、ブチル、ｓｅｃ.−ブチル、ｔｅｒｔ.−ブチ
ル、ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ヘキシル、２−メチ
ルペンチル、３−メチルペンチル、オクチル、２−エチ
ルヘキシル、デシルおよび４−プロピルペンチル等が挙
げられる。
【００２４】なお、後述するＣ1-20アルキルまたはＣ
2-21アシル基のアルキル部分の具体的なものとしては、
上記のアルキルに加え、４−エチルデシル、８−メチル
デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−ヘキサデシル、オクタデシ
ルおよびイコシル等が挙げられる。これらの例示は、後
述する各基の説明にも適用される。
2-21アシル基のアルキル部分の具体的なものとしては、
上記のアルキルに加え、４−エチルデシル、８−メチル
デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−ヘキサデシル、オクタデシ
ルおよびイコシル等が挙げられる。これらの例示は、後
述する各基の説明にも適用される。
【００２５】また、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、Ｃ
1-6アルキルで置換されていてもよいエチレンジオキシ
（−ＯＣＨ(Ｒ′)−ＣＨ2Ｏ−：ここでＲ′はＣ1-6アル
キルである）であってもよいが、好ましくは、エチレン
ジオキシ、プロピレンジオキシ、１,２−ブチレンジオ
キシである。
1-6アルキルで置換されていてもよいエチレンジオキシ
（−ＯＣＨ(Ｒ′)−ＣＨ2Ｏ−：ここでＲ′はＣ1-6アル
キルである）であってもよいが、好ましくは、エチレン
ジオキシ、プロピレンジオキシ、１,２−ブチレンジオ
キシである。
【００２６】これらの基は、加水分解することにより、
Ｒ1およびＲ2が一緒になって、オキシ（＝Ｏ）、すなわ
ち、分子のα−末端（ＰＥＯセグメントの片末端）にア
ルデヒド基を有する本発明のブロックコポリマーを形成
するのに都合がよい。
Ｒ1およびＲ2が一緒になって、オキシ（＝Ｏ）、すなわ
ち、分子のα−末端（ＰＥＯセグメントの片末端）にア
ルデヒド基を有する本発明のブロックコポリマーを形成
するのに都合がよい。
【００２７】なお、好ましくは、ｐが１〜５の整数であ
り、Ｒ1およびＲ2が、独立してＣ1- 6アルコキシを示す
か、あるいはＲ1およびＲ2が一緒になってＣ1-3アルキ
ルで置換されていてもよいエチレンジオキシを示す。
り、Ｒ1およびＲ2が、独立してＣ1- 6アルコキシを示す
か、あるいはＲ1およびＲ2が一緒になってＣ1-3アルキ
ルで置換されていてもよいエチレンジオキシを示す。
【００２８】（ii） また、上記式中、ｐは０または１
〜２であって、かつＲ1およびＲ2は一緒になって単糖も
しくはその誘導体の残基を構成する原子団を示す。ここ
で、該単糖もしくはその誘導体は、次式で表されるもの
を例示することができる。
〜２であって、かつＲ1およびＲ2は一緒になって単糖も
しくはその誘導体の残基を構成する原子団を示す。ここ
で、該単糖もしくはその誘導体は、次式で表されるもの
を例示することができる。
【００２９】
【化１２】
【００３０】式中、基Ｒ5は、それぞれ独立して、その
中の１個が隣接するメチレン基と酸素原子を介して共有
結合する結合手を示し、そして他のＲ5が水素原子また
はＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキルカルボニルまたはトリ
−Ｃ1-5アルキルシリル（これらのアルキルは同一もし
くは異なっている）であるか、あるいは２個のＲ5が一
緒になって、それらが結合する酸素原子と共にアセター
ルを形成するＣ3-5アルキリデンもしくはＣ1-3アルキル
でメチンが置換されていてもよいベンジリデンであり、
ａは０もしくは整数１であり、ｂは２もしくは３の整数
であり、そしてｃは０もしくは整数１である。これらの
糖もしくはその誘導体は、天然産のグルコース、ガラク
トース、マンノース、フルクトース、リボースおよびキ
シロース、ならびにそれらの誘導体であることが好まし
い。また、上記のＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキルカルボ
ニルまたはＣ1-5アルキルシリルにいうアルキルまたは
アルキル部分の具体例は、上記（ｉ）で述べた各アルキ
ル基のうち、炭素数が１〜５のものを参考にできる。
中の１個が隣接するメチレン基と酸素原子を介して共有
結合する結合手を示し、そして他のＲ5が水素原子また
はＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキルカルボニルまたはトリ
−Ｃ1-5アルキルシリル（これらのアルキルは同一もし
くは異なっている）であるか、あるいは２個のＲ5が一
緒になって、それらが結合する酸素原子と共にアセター
ルを形成するＣ3-5アルキリデンもしくはＣ1-3アルキル
でメチンが置換されていてもよいベンジリデンであり、
ａは０もしくは整数１であり、ｂは２もしくは３の整数
であり、そしてｃは０もしくは整数１である。これらの
糖もしくはその誘導体は、天然産のグルコース、ガラク
トース、マンノース、フルクトース、リボースおよびキ
シロース、ならびにそれらの誘導体であることが好まし
い。また、上記のＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキルカルボ
ニルまたはＣ1-5アルキルシリルにいうアルキルまたは
アルキル部分の具体例は、上記（ｉ）で述べた各アルキ
ル基のうち、炭素数が１〜５のものを参考にできる。
【００３１】２個のＲ5が一緒になって、それらが結合
する酸素原子と共にアセタール
する酸素原子と共にアセタール
【００３２】
【化１３】
【００３３】を形成するＣ3-5アルキリデンは、例えば
イソプロピリデン、１−ブチリデン、２−ブチリデンお
よび３−ペンチリデン等であり、そしてＣ1-3アルキル
でメチンが置換されていてもよいベンジリデンは、例え
ば、ベンジリデン
イソプロピリデン、１−ブチリデン、２−ブチリデンお
よび３−ペンチリデン等であり、そしてＣ1-3アルキル
でメチンが置換されていてもよいベンジリデンは、例え
ば、ベンジリデン
【００３４】
【化１４】
【００３５】およびメチルベンジリデン
【００３６】
【化１５】
【００３７】等であることができる。２個のＲ5がこれ
らのアセタールを形成する場合は、これらの基Ｒ5を選
択的に離脱し、Ｒが水素原子を有する（ヒドロキシル基
が脱保護された）糖残基をもたらす上で好都合である。
らのアセタールを形成する場合は、これらの基Ｒ5を選
択的に離脱し、Ｒが水素原子を有する（ヒドロキシル基
が脱保護された）糖残基をもたらす上で好都合である。
【００３８】上記式中のａ、ｂおよびｃは、出発原料と
して選ぶ糖類に応じて変動する０またはある一定整数を
意味し、ａは０もしくは１であり、ｂは２もしくは３で
あり、そしてｃは０もしくは１である。例えば、出発原
料がグルコースである場合、その分子内ヘミアセタール
形態のＤ−グルコピラノースを例にとると、ａは０であ
り、ｂは３であり、そしてｃは０であるか、あるいはＤ
−グルコフラノースのときは、ａは０であり、ｂは２で
あり、そしてｃは１である。従って、上記糖残基には、
これらのいずれの形態も包含される。一方、出発原料が
ガラクトースである場合、ａは０であり、ｂは３であ
り、そしてｃは０である。
して選ぶ糖類に応じて変動する０またはある一定整数を
意味し、ａは０もしくは１であり、ｂは２もしくは３で
あり、そしてｃは０もしくは１である。例えば、出発原
料がグルコースである場合、その分子内ヘミアセタール
形態のＤ−グルコピラノースを例にとると、ａは０であ
り、ｂは３であり、そしてｃは０であるか、あるいはＤ
−グルコフラノースのときは、ａは０であり、ｂは２で
あり、そしてｃは１である。従って、上記糖残基には、
これらのいずれの形態も包含される。一方、出発原料が
ガラクトースである場合、ａは０であり、ｂは３であ
り、そしてｃは０である。
【００３９】（iii） また、上記式中、ｐは０または
１〜２であって、かつＲ1およびＲ2は、独立して水素原
子、Ｃ1-20アルキル基、フェニル基、または場合により
１もしくは２個のアミノ保護基によって保護されたアミ
ノ基、場合によりカルボキシ保護基によって保護された
カルボキシル基および場合によりメルカプト保護基によ
り保護されたメルカプト基からなる群より選ばれる１も
しくは２個の置換基を有するＣ1-10アルキル基、フェニ
ル基であることができる。
１〜２であって、かつＲ1およびＲ2は、独立して水素原
子、Ｃ1-20アルキル基、フェニル基、または場合により
１もしくは２個のアミノ保護基によって保護されたアミ
ノ基、場合によりカルボキシ保護基によって保護された
カルボキシル基および場合によりメルカプト保護基によ
り保護されたメルカプト基からなる群より選ばれる１も
しくは２個の置換基を有するＣ1-10アルキル基、フェニ
ル基であることができる。
【００４０】Ｃ1-10アルキル基およびＣ1-20アルキル基
の具体例については、上記（ｉ）の例示したとおりであ
る。
の具体例については、上記（ｉ）の例示したとおりであ
る。
【００４１】上記カルボキシ保護基の具体的なものとし
ては、カルボキシル基とのエステルの一部を構成する、
炭素原子１〜５個のアルコキシ基、特にメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブト
キシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェニル置換メトキシ、特
にベンジルオキシ、ジフェニルメトキシおよびトリフェ
ニルメトキシ基が挙げられる。カルボキシ保護基によっ
てブロックされたカルボキシル基には一定の加水分解に
よりカルボキシル基を形成するシアノ基も包含される。
ては、カルボキシル基とのエステルの一部を構成する、
炭素原子１〜５個のアルコキシ基、特にメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブト
キシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェニル置換メトキシ、特
にベンジルオキシ、ジフェニルメトキシおよびトリフェ
ニルメトキシ基が挙げられる。カルボキシ保護基によっ
てブロックされたカルボキシル基には一定の加水分解に
よりカルボキシル基を形成するシアノ基も包含される。
【００４２】メルカプト保護基の具体的なものとして
は、フェニル、ベンジル、トリメチルシリル、アセチ
ル、ｏ，ｍ，ｐ−メチルベンジル、トリエチルシリル、
ｏ，ｍ，ｐ−トリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基が挙げられる。
は、フェニル、ベンジル、トリメチルシリル、アセチ
ル、ｏ，ｍ，ｐ−メチルベンジル、トリエチルシリル、
ｏ，ｍ，ｐ−トリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基が挙げられる。
【００４３】一般式（Ｉ）におけるＡＩに関する上記
（ｉ）〜（iii）のさらなる詳細については、上述し
た、ＷＯ ９６／３３２３３、ＷＯ ９６／３２４３４お
よびＷＯ９７／０６２０２を参照することができる。ま
た、本発明に従うＰＥＯセグメントはこれらの国際公開
パンフレットに記載されているブロックコポリマーの製
造方法における、ＰＥＯセグメントの形成法に従うこと
ができる。
（ｉ）〜（iii）のさらなる詳細については、上述し
た、ＷＯ ９６／３３２３３、ＷＯ ９６／３２４３４お
よびＷＯ９７／０６２０２を参照することができる。ま
た、本発明に従うＰＥＯセグメントはこれらの国際公開
パンフレットに記載されているブロックコポリマーの製
造方法における、ＰＥＯセグメントの形成法に従うこと
ができる。
【００４４】（iv） さらなるＡＩの具体例として、式
【００４５】
【化１６】
【００４６】式中、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素原
子あるいは有機シリル型のアミノ保護基を示すか、また
はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員
のジシラ−アザシクロヘテロ環式環を形成しうる有機シ
リル型のアミノ保護基を示す、で表される基も包含す
る。
子あるいは有機シリル型のアミノ保護基を示すか、また
はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員
のジシラ−アザシクロヘテロ環式環を形成しうる有機シ
リル型のアミノ保護基を示す、で表される基も包含す
る。
【００４７】上記シリル基の具体的なものとしては、Ｒ
3が式
3が式
【００４８】
【化１７】
【００４９】で表され、Ｒ4が式
【００５０】
【化１８】
【００５１】で表され、上記式中、Ｒ1′、Ｒ2′、
Ｒ3′、Ｒ4′、Ｒ5′およびＲ6′は、独立してアルキル
基、好ましくはＣ1-6アルキル基であることができ、ま
た、Ｒ3とＲ 4が一体となったアミノ保護基であるとき
は、Ｒ1′、Ｒ2′およびＲ3′のいずれかが、Ｒ4′、Ｒ
5′およびＲ6′のいずれかと一緒になって、メチレン、
エチレン、プロピレン、またはブチレンであることがで
きる。この一体となったアミノ保護基としては、例え
ば、式
Ｒ3′、Ｒ4′、Ｒ5′およびＲ6′は、独立してアルキル
基、好ましくはＣ1-6アルキル基であることができ、ま
た、Ｒ3とＲ 4が一体となったアミノ保護基であるとき
は、Ｒ1′、Ｒ2′およびＲ3′のいずれかが、Ｒ4′、Ｒ
5′およびＲ6′のいずれかと一緒になって、メチレン、
エチレン、プロピレン、またはブチレンであることがで
きる。この一体となったアミノ保護基としては、例え
ば、式
【００５２】
【化１９】
【００５３】（式中、ｍ′は１〜４の正数である）で示
され、該保護基が結合するアミノ基の窒素原子と一緒に
なって、４〜７員のジシラ−アザシクロヘテロ環式環を
形成するものを挙げることができる。
され、該保護基が結合するアミノ基の窒素原子と一緒に
なって、４〜７員のジシラ−アザシクロヘテロ環式環を
形成するものを挙げることができる。
【００５４】これらのアミノ保護基のうちでは、４〜７
員のジシラ−アザシクロヘテロ環式環を形成するもので
あって、Ｒ2′、Ｒ3′、Ｒ5′及びＲ6′が相互に独立し
て低級アルキル基であるものが好ましく、特に、２,２,
５,５−テトラメチル−２,５−ジシラ−１−アザシクロ
ペンタンを形成するものが好ましい。
員のジシラ−アザシクロヘテロ環式環を形成するもので
あって、Ｒ2′、Ｒ3′、Ｒ5′及びＲ6′が相互に独立し
て低級アルキル基であるものが好ましく、特に、２,２,
５,５−テトラメチル−２,５−ジシラ−１−アザシクロ
ペンタンを形成するものが好ましい。
【００５５】なお、これらのＡＩを有する ＡＩ−ＰＥ
Ｏ− のブロックは、
Ｏ− のブロックは、
【００５６】
【化２０】
【００５７】（Ｒ1およびＲ2、ならびにＲ3およびＲ
4は、Ｒ3およびＲ4が水素原子とならないことを除き、
上記と同義であり、Ｍはリチウム、カリウム、ナトリウ
ム等である）で表されるアニオン重合開始剤を用いる以
外はそれ自体公知の重合反応条件下でエチレンオキシド
を反応させることにより、形成することができる。
4は、Ｒ3およびＲ4が水素原子とならないことを除き、
上記と同義であり、Ｍはリチウム、カリウム、ナトリウ
ム等である）で表されるアニオン重合開始剤を用いる以
外はそれ自体公知の重合反応条件下でエチレンオキシド
を反応させることにより、形成することができる。
【００５８】一般式（Ｉ）におけるＲは、該Ｒ基を含有
する反復単位のｎ個のうち少なくとも５％、好ましくは
３０％、より好ましくは少なくとも５０％がアミノ基で
あり、かつ、残りがシアノ基であることができる。しか
し、特に好ましくは上記Ｒ基は相当する反復単位のｎ個
の実質的にすべてがアミノ基である。ここで実質的にす
べてがアミノ基とは、少なくとも９０％、好ましくは９
５％以上がアミノ基であることを意味する。特に好まし
いものとしては、一般式（Ｉ）におけるＲがアミノ基で
ある場合のブロックコポリマーを挙げることができる。
以上のアミノ基が占める割合は、後述する一般式（Ｉ
Ｉ）のポリ（ニトリル）の還元条件（使用する還元剤の
出発原料ポリマーに対する割合や反応時間等）を調節す
ることによって調節することができる。かかるシアノ基
の残存率の多寡は、一般式（Ｉ）のポリマーと薬物（例
えば、核酸）とにより形成されるポリイオンコンプレッ
クスとの安定性を調節するのに役立つであろう。
する反復単位のｎ個のうち少なくとも５％、好ましくは
３０％、より好ましくは少なくとも５０％がアミノ基で
あり、かつ、残りがシアノ基であることができる。しか
し、特に好ましくは上記Ｒ基は相当する反復単位のｎ個
の実質的にすべてがアミノ基である。ここで実質的にす
べてがアミノ基とは、少なくとも９０％、好ましくは９
５％以上がアミノ基であることを意味する。特に好まし
いものとしては、一般式（Ｉ）におけるＲがアミノ基で
ある場合のブロックコポリマーを挙げることができる。
以上のアミノ基が占める割合は、後述する一般式（Ｉ
Ｉ）のポリ（ニトリル）の還元条件（使用する還元剤の
出発原料ポリマーに対する割合や反応時間等）を調節す
ることによって調節することができる。かかるシアノ基
の残存率の多寡は、一般式（Ｉ）のポリマーと薬物（例
えば、核酸）とにより形成されるポリイオンコンプレッ
クスとの安定性を調節するのに役立つであろう。
【００５９】一般式（Ｉ）におけるＺは、水素原子、ア
クリロイル、メタクリロイル、シンナモイル、ｐ−トル
エンスルホニル、アリル、エトキシカルボニルメチル、
エトキシカルボニルエチル、２−アミノエチル、３−ア
ミノプロピル、４−アミノブチル、ビニルベンジル、ジ
−Ｃ1-5−アルキルオキシ−Ｃ2-3アルキルおよびアルデ
ヒド−Ｃ2-3アルキルからなる群より選ばれるイオン、
原子または基であることができる。
クリロイル、メタクリロイル、シンナモイル、ｐ−トル
エンスルホニル、アリル、エトキシカルボニルメチル、
エトキシカルボニルエチル、２−アミノエチル、３−ア
ミノプロピル、４−アミノブチル、ビニルベンジル、ジ
−Ｃ1-5−アルキルオキシ−Ｃ2-3アルキルおよびアルデ
ヒド−Ｃ2-3アルキルからなる群より選ばれるイオン、
原子または基であることができる。
【００６０】一般式（Ｉ）におけるｍは３〜２０,００
０、好ましくは１０〜１０,０００のいずれかの整数で
あることができ、他方、ｎは３〜１００,０００、好ま
しくは１０〜１０,０００、特に好ましくは１０〜５,０
００のいずれかの整数であることができる。
０、好ましくは１０〜１０,０００のいずれかの整数で
あることができ、他方、ｎは３〜１００,０００、好ま
しくは１０〜１０,０００、特に好ましくは１０〜５,０
００のいずれかの整数であることができる。
【００６１】一般式（Ｉ）で表されるブロックコポリマ
ーは、本発明のもう一つの態様である、上記一般式（Ｉ
Ｉ）で表されるブロックコポリマーを水または有機溶媒
中に溶解もしくは懸濁させ、適当な還元剤を用いて還元
することにより、都合よく製造することができる。溶媒
としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、水等
を用いることができる。他方、還元剤としては、水素化
リチウムアルミノウム、水素化ホウ素ナトリウム、ラネ
ーニッケル、Ｐｄ／ｃ等を用いることができる。還元反
応を行うための温度は、用いる溶媒および／または還元
剤によって最適条件が変動するので限定できないが、一
般的に５〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃で実施で
きる。
ーは、本発明のもう一つの態様である、上記一般式（Ｉ
Ｉ）で表されるブロックコポリマーを水または有機溶媒
中に溶解もしくは懸濁させ、適当な還元剤を用いて還元
することにより、都合よく製造することができる。溶媒
としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、水等
を用いることができる。他方、還元剤としては、水素化
リチウムアルミノウム、水素化ホウ素ナトリウム、ラネ
ーニッケル、Ｐｄ／ｃ等を用いることができる。還元反
応を行うための温度は、用いる溶媒および／または還元
剤によって最適条件が変動するので限定できないが、一
般的に５〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃で実施で
きる。
【００６２】還元剤の使用割合は、上述したとおり、Ｒ
基含有反復単位のＲ基の総数当たりに占めるアミノ基の
数により適宜変動することができるが、実質的にすべて
のＲ基がアミノ基である一般式（Ｉ）のブロックコポリ
マーを得るには、例えば水素化リチウムアルミノウムを
使用する場合には、一般式（ＩＩ）のシアノ基当量当た
り２〜５当量用いるのがよい。
基含有反復単位のＲ基の総数当たりに占めるアミノ基の
数により適宜変動することができるが、実質的にすべて
のＲ基がアミノ基である一般式（Ｉ）のブロックコポリ
マーを得るには、例えば水素化リチウムアルミノウムを
使用する場合には、一般式（ＩＩ）のシアノ基当量当た
り２〜５当量用いるのがよい。
【００６３】一般式（ＩＩ）で示されるブロックコポリ
マーの一例は、上述のＷＯ ９７／０６２０２にも記載
されているとおり、既知のものを包含するが、新規なも
のであっても、上記ＷＯ ９７／０６２０２の記載に従
って製造することができる。これらの製造方法は概略的
には以下の反応スキームで示すことができる。反応スキ
ーム：
マーの一例は、上述のＷＯ ９７／０６２０２にも記載
されているとおり、既知のものを包含するが、新規なも
のであっても、上記ＷＯ ９７／０６２０２の記載に従
って製造することができる。これらの製造方法は概略的
には以下の反応スキームで示すことができる。反応スキ
ーム：
【００６４】
【化２１】
【００６５】（上式中、ＡＩ、ｍ、ｎは、一般式（Ｉ）
について定義したとおりであり、Ｍは、リチウム、カリ
ウムまたはナトリウムであり、ｋはｎ個のうちの９５％
未満を占める値である。）
について定義したとおりであり、Ｍは、リチウム、カリ
ウムまたはナトリウムであり、ｋはｎ個のうちの９５％
未満を占める値である。）
【００６６】
【実施例】以下、本発明を一定の具体例を挙げてより具
体的に説明するが、本発明がこれらに限定されることを
意味しない。 例１（ブロックポリマーの合成） 反応容器内をアルゴン置換し、室温中、フラスコにテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌ，３,３−ジエトキ
シ−１−プロパノール２.０ｍｍｏｌ（０.３１５ｍｌ）
を加えて攪拌し、カリウムナフタレンＴＨＦ溶液ｍｍｏ
ｌ（０.３１６８ｍｏｌ／１，６.３０ｍｌ）を加えて、
３,３−ジエトキシ−１−プロパノールのカリウム化物
（３,３−ジエトキシプロパノキシド）を生成させた。
この溶液にエチレンオキシド１３６ｍｍｏｌ（６.７８
ｍｌ）を加え、室温下で２日間重合を行った［重合後の
ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）を
図１に示す。］。その後、ジメチルスルホキシド３０ｍ
ｌを加え攪拌し、メタクリロニトリル２９.８ｍｍｏｌ
（２.９９４ｍｌ）を加え、室温下で１８時間重合を行
った。重合後の溶液を室温下でＩＰＡに再沈殿し、減圧
乾燥により精製を行った。この収量は６.２１４ｇ（７
５％）であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフ
ィー（重合後のＧＰＣを図２に示す。）より得られたブ
ロックポリマーのピークは単峰性であった。
体的に説明するが、本発明がこれらに限定されることを
意味しない。 例１（ブロックポリマーの合成） 反応容器内をアルゴン置換し、室温中、フラスコにテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌ，３,３−ジエトキ
シ−１−プロパノール２.０ｍｍｏｌ（０.３１５ｍｌ）
を加えて攪拌し、カリウムナフタレンＴＨＦ溶液ｍｍｏ
ｌ（０.３１６８ｍｏｌ／１，６.３０ｍｌ）を加えて、
３,３−ジエトキシ−１−プロパノールのカリウム化物
（３,３−ジエトキシプロパノキシド）を生成させた。
この溶液にエチレンオキシド１３６ｍｍｏｌ（６.７８
ｍｌ）を加え、室温下で２日間重合を行った［重合後の
ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）を
図１に示す。］。その後、ジメチルスルホキシド３０ｍ
ｌを加え攪拌し、メタクリロニトリル２９.８ｍｍｏｌ
（２.９９４ｍｌ）を加え、室温下で１８時間重合を行
った。重合後の溶液を室温下でＩＰＡに再沈殿し、減圧
乾燥により精製を行った。この収量は６.２１４ｇ（７
５％）であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフ
ィー（重合後のＧＰＣを図２に示す。）より得られたブ
ロックポリマーのピークは単峰性であった。
【００６７】得られたポリマーの重水素化ジメチルスル
ホキシド中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルとカーボ
ン核磁気共鳴スペクトル（前者のスペクトログラムを図
３に示す。）より、このポリマーはポリエチレンオキシ
ドとポリメタクリロニトリルの両ユニツトを有し、α−
末端にアセタール基を有するブロックポリマーであるこ
とが確認された。 例２（ブロックポリマーの還元） 大気下において、フラスコに１.０ｇの例１に従って得
られるブロックコポリマーを入れ、ジオキサン１００ｍ
ｌを加えて、一日攪拌して膨潤させた。水素化リチウム
アルミニウム０.１３ｇをジオキサン１００ｍｌに分散
させた溶液を加えて、室温中で２時間還元した。水４０
ｍｌを入れたビーカーに反応溶液を少しずつ加えて、３
０分間攪拌した。０.１ｍｏｌ／ｌの塩酸を用いて、ｐ
Ｈ７に調整し、透析膜（Spectra/Por 分画分子量１００
０）を用いて水に対して透析を２日間行った。２日後、
溶液を凍結乾燥し精製を行った。この収量は、０.８２
ｇ（８２％）であった。
ホキシド中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルとカーボ
ン核磁気共鳴スペクトル（前者のスペクトログラムを図
３に示す。）より、このポリマーはポリエチレンオキシ
ドとポリメタクリロニトリルの両ユニツトを有し、α−
末端にアセタール基を有するブロックポリマーであるこ
とが確認された。 例２（ブロックポリマーの還元） 大気下において、フラスコに１.０ｇの例１に従って得
られるブロックコポリマーを入れ、ジオキサン１００ｍ
ｌを加えて、一日攪拌して膨潤させた。水素化リチウム
アルミニウム０.１３ｇをジオキサン１００ｍｌに分散
させた溶液を加えて、室温中で２時間還元した。水４０
ｍｌを入れたビーカーに反応溶液を少しずつ加えて、３
０分間攪拌した。０.１ｍｏｌ／ｌの塩酸を用いて、ｐ
Ｈ７に調整し、透析膜（Spectra/Por 分画分子量１００
０）を用いて水に対して透析を２日間行った。２日後、
溶液を凍結乾燥し精製を行った。この収量は、０.８２
ｇ（８２％）であった。
【００６８】還元前は、水に対して溶解しなかつたポリ
マーが、還元後は水に対して溶解性が良好であった。
マーが、還元後は水に対して溶解性が良好であった。
【００６９】得られたポリマーの重水素化ジメチルスル
ホキシド中でのカーボン核磁気共鳴スペクトルより、シ
アノ基に由来するピークが減少しており、このポリマー
のシアノ基が還元剤により還元され、一級アミノ基に変
換されたことが確認された。ＮＭＲからシアノ基の３０
％が還元していることが確認された。 例３（ブロックポリマーの還元） 大気下において、フラスコに１.０ｇの例１に従って得
られるブロックコポリマーを入れ、エタノール１００ｍ
ｌに加えてブロックポリマーを完全に熔解させた後、２
５％アンモニア水溶液を１０ｍｌ加えた。ここにラネー
ニッケル（Ｗ６）、０.１ｇを加え、大気圧下５０℃に
て直接還元を行った。透析膜（Spectra/Por 分画分子量
１０００）を用いて水に対して透析を２日間行った。２
日後、溶液を凍結乾燥し精製を行った。この収量は、
０.８８ｇ（８８％）であった。
ホキシド中でのカーボン核磁気共鳴スペクトルより、シ
アノ基に由来するピークが減少しており、このポリマー
のシアノ基が還元剤により還元され、一級アミノ基に変
換されたことが確認された。ＮＭＲからシアノ基の３０
％が還元していることが確認された。 例３（ブロックポリマーの還元） 大気下において、フラスコに１.０ｇの例１に従って得
られるブロックコポリマーを入れ、エタノール１００ｍ
ｌに加えてブロックポリマーを完全に熔解させた後、２
５％アンモニア水溶液を１０ｍｌ加えた。ここにラネー
ニッケル（Ｗ６）、０.１ｇを加え、大気圧下５０℃に
て直接還元を行った。透析膜（Spectra/Por 分画分子量
１０００）を用いて水に対して透析を２日間行った。２
日後、溶液を凍結乾燥し精製を行った。この収量は、
０.８８ｇ（８８％）であった。
【００７０】得られたポリマーの重水素化ジメチルスル
ホキシド中でのカーボン核磁気共鳴スペクトル（図４参
照）より、シアノ基に由来するピークが完全に消失して
おり、このポリマーのシアノ基が還元剤により定量的に
還元され、一級アミノ基に変換されたことが確認され
た。 例４（ベンズアルデヒドによる確認） 例３に従う還元後のポリマー１５ｍｇを水３ｍｌとメタ
ノール３ｍｌの混合溶媒に溶解し、ベンズアルデヒド
０.５１ｍｌ（５.０ｍｍｏｌ）を加えて室温下で１時間
反応させた。反応液を３００ｍｌのメタノールに再沈殿
して、吸引ろ過及び減圧乾燥により精製を行った。得ら
れたポリマーの重水素化ジメチルスルホキシド中でのプ
ロトン核磁気共鳴スペクトル（図５参照）より、ベンズ
アルデヒドがポリマー中の一級アミノ基と反応すること
によって現われたフェニル基由来のピークが確認され
た。これより、一級アミノ基が存在していることが確認
された。 例５（蛍光試薬による確認） 例３に従う還元後のポリマー１ｍｇをメタノール５ｍｌ
に溶解し、一級アミノ基と反応する蛍光試薬（７−クロ
ロ−４−ニトロベンゾフラザン（ＮＢＤ−Ｃｌ））９ｍ
ｇをメタノール１８ｍｌに溶解した溶液を加え、０.１
ｍｏｌ／ｌの炭酸水素ナトリウム水溶液１.０ｍｌを加
えて攪拌し、５５℃で二時間反応させた。反応液の温度
が室温付近まで下がったのを確認後、蛍光スペクトル測
定（励起波長４６４ｎｍ）（図６参照）を行った。還元
後のポリマーのみ及び蛍光試薬のみでは、蛍光を示さな
いのに対し、還元後のポリマーに蛍光試薬を反応させた
サンプルは、蛍光強度の急激な増加を示した。これよ
り、還元後のポリマーには一級アミノ基が存在している
ことが確認された。
ホキシド中でのカーボン核磁気共鳴スペクトル（図４参
照）より、シアノ基に由来するピークが完全に消失して
おり、このポリマーのシアノ基が還元剤により定量的に
還元され、一級アミノ基に変換されたことが確認され
た。 例４（ベンズアルデヒドによる確認） 例３に従う還元後のポリマー１５ｍｇを水３ｍｌとメタ
ノール３ｍｌの混合溶媒に溶解し、ベンズアルデヒド
０.５１ｍｌ（５.０ｍｍｏｌ）を加えて室温下で１時間
反応させた。反応液を３００ｍｌのメタノールに再沈殿
して、吸引ろ過及び減圧乾燥により精製を行った。得ら
れたポリマーの重水素化ジメチルスルホキシド中でのプ
ロトン核磁気共鳴スペクトル（図５参照）より、ベンズ
アルデヒドがポリマー中の一級アミノ基と反応すること
によって現われたフェニル基由来のピークが確認され
た。これより、一級アミノ基が存在していることが確認
された。 例５（蛍光試薬による確認） 例３に従う還元後のポリマー１ｍｇをメタノール５ｍｌ
に溶解し、一級アミノ基と反応する蛍光試薬（７−クロ
ロ−４−ニトロベンゾフラザン（ＮＢＤ−Ｃｌ））９ｍ
ｇをメタノール１８ｍｌに溶解した溶液を加え、０.１
ｍｏｌ／ｌの炭酸水素ナトリウム水溶液１.０ｍｌを加
えて攪拌し、５５℃で二時間反応させた。反応液の温度
が室温付近まで下がったのを確認後、蛍光スペクトル測
定（励起波長４６４ｎｍ）（図６参照）を行った。還元
後のポリマーのみ及び蛍光試薬のみでは、蛍光を示さな
いのに対し、還元後のポリマーに蛍光試薬を反応させた
サンプルは、蛍光強度の急激な増加を示した。これよ
り、還元後のポリマーには一級アミノ基が存在している
ことが確認された。
【００７１】以下、ポリ（メタクリル）セグメントを生
成するのに先立って生成される、上記例１以外のＡＩ−
（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)m−Ｈの製造のための代表例を、参考例
として示す。かような参考例に続けて、例１におけるメ
タクリロニトリルを用いる重合反応を実施することによ
り、それぞれ所望のＡＩをもつポリ（エチレンオキシ
ド）−block−ポリ（アクリロニトリル）を製造でき
る。 例６（参考）：単糖誘導体−ＰＥＯの合成
成するのに先立って生成される、上記例１以外のＡＩ−
（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)m−Ｈの製造のための代表例を、参考例
として示す。かような参考例に続けて、例１におけるメ
タクリロニトリルを用いる重合反応を実施することによ
り、それぞれ所望のＡＩをもつポリ（エチレンオキシ
ド）−block−ポリ（アクリロニトリル）を製造でき
る。 例６（参考）：単糖誘導体−ＰＥＯの合成
【００７２】
【化２２】
【００７３】反応容器にＤＩＧ２６０ｍｇ、ＴＨＦ２０
ｍｌおよびカリウムナフタレンの０.５ｍｏｌ／Ｌ−テ
トラヒドロフラン溶液２ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下
３分間撹拌し、３−Ｏ−カリウム−１,２：５,６−ジ−
Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコフラノースを生成さ
せた。この溶液にエチレンオキシド５.７ｇを加え、一
気圧、室温下撹拌を行った。２日間反応後、少量の水を
加え反応の停止させた後、反応液をエーテルに注ぎ、生
成ポリマーを沈殿させた。得られた沈殿をベンゼンから
の凍結乾燥によって精製した。この収量は５.６ｇ（９
４％）であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフ
ィーにより得られたポリマーは単峰性であり、ポリマー
の数平均分子量は２５００であった。 例７（参考）：アミノ保護基によって保護されたアミノ
基を置換基とするアルキル基−ＰＥＯの合成
ｍｌおよびカリウムナフタレンの０.５ｍｏｌ／Ｌ−テ
トラヒドロフラン溶液２ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下
３分間撹拌し、３−Ｏ−カリウム−１,２：５,６−ジ−
Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコフラノースを生成さ
せた。この溶液にエチレンオキシド５.７ｇを加え、一
気圧、室温下撹拌を行った。２日間反応後、少量の水を
加え反応の停止させた後、反応液をエーテルに注ぎ、生
成ポリマーを沈殿させた。得られた沈殿をベンゼンから
の凍結乾燥によって精製した。この収量は５.６ｇ（９
４％）であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフ
ィーにより得られたポリマーは単峰性であり、ポリマー
の数平均分子量は２５００であった。 例７（参考）：アミノ保護基によって保護されたアミノ
基を置換基とするアルキル基−ＰＥＯの合成
【００７４】
【化２３】
【００７５】反応容器にＴＨＦ２０ｍｌおよび２−ベン
ザイルイミノエタノール０.１５ｇおよびカリウムナフ
タレンの０.５ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液２ｍｌを加え、
アルゴン雰囲気下３分間撹拌し、２−ベンザルイミノエ
タノールのカリウム化物（カリウム２−ベンザルイミノ
エトキシド）を生成させた。
ザイルイミノエタノール０.１５ｇおよびカリウムナフ
タレンの０.５ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液２ｍｌを加え、
アルゴン雰囲気下３分間撹拌し、２−ベンザルイミノエ
タノールのカリウム化物（カリウム２−ベンザルイミノ
エトキシド）を生成させた。
【００７６】この溶液にエチレンオキシド８.８ｇを加
え、一気圧、室温下撹拌を行った。２日間反応後、ＰＥ
Ｏが約９,０００のポリマーを得た。 例８：片末端にシリル基で保護されたアミノ基を有する
ポリオキシエチレン誘導体の合成
え、一気圧、室温下撹拌を行った。２日間反応後、ＰＥ
Ｏが約９,０００のポリマーを得た。 例８：片末端にシリル基で保護されたアミノ基を有する
ポリオキシエチレン誘導体の合成
【００７７】
【化２４】
【００７８】アルゴン雰囲気下のナス型フラスコ中、Ｔ
ＨＦ５０ｍｌに２,２,５,５−テトラメチル−２,５−ジ
シラ−１−アザシクロペンタン１ｍｍｏｌ及びカリウム
ナフタレン１ｍｍｏｌを加えて開始剤のカリウムアミド
を生成させた。この溶液にエチレンオキシド１００ｍｍ
ｏｌを加え、室温下２日間反応させて、標題の誘導体を
得た。
ＨＦ５０ｍｌに２,２,５,５−テトラメチル−２,５−ジ
シラ−１−アザシクロペンタン１ｍｍｏｌ及びカリウム
ナフタレン１ｍｍｏｌを加えて開始剤のカリウムアミド
を生成させた。この溶液にエチレンオキシド１００ｍｍ
ｏｌを加え、室温下２日間反応させて、標題の誘導体を
得た。
【図１】例１で得られたエチレンオキシド重合後の反応
液のゲルパーミエーションクロマトグラムである。
液のゲルパーミエーションクロマトグラムである。
【図２】例１で得られたメタクリロニトリル重合後の反
応液のゲルパーミエーションクロマトグラムである。
応液のゲルパーミエーションクロマトグラムである。
【図３】例１で得られたアセタール−ＰＥＧ−block−
ポリ（メタクリレート）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトラムで
ある。
ポリ（メタクリレート）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトラムで
ある。
【図４】例３で得られたアセタール−ＰＥＧ−block−
ポリ（メタクリレート）の還元物の1Ｈ−ＮＭＲスペク
トラムである。
ポリ（メタクリレート）の還元物の1Ｈ−ＮＭＲスペク
トラムである。
【図５】例３で得られた還元物とベンズアルデヒドとの
反応ポリマーの1Ｈ−ＮＭＲスペクトラムである。
反応ポリマーの1Ｈ−ＮＭＲスペクトラムである。
【図６】例５の還元後のポリマーに蛍光試薬を反応させ
た後の蛍光スペクトラムを示す。
た後の蛍光スペクトラムを示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 片岡 一則
東京都中野区上鷺宮５−17−22
(72)発明者 長崎 幸夫
茨城県北相馬郡守谷町けやき台３−５−17
(72)発明者 飯島 道弘
栃木県小山市乙女３−12−27 エミネンス
小山３−304
Ｆターム(参考） 4J026 AB20 BA31 DA02 DA08 DB02
DB18 EA08 GA08
4J100 BA29H HA03 HB21 HD04
HE05 HG01 JA53
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、ＡＩは水酸基またはアニオン重合開始剤に由来
する有機残基を示し、Ｒは相当する反復単位のｎ個の少
なくとも５％が−ＣＨ2ＮＨ2であり、かつ、残りがシア
ノ基であることができ、そしてＺはアルカリ金属イオ
ン、水素原子、アクリロイル、メタクリロイル、シンナ
モイル、ｐ−トルエンスルホニル、アリル、エトキシカ
ルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、２−アミ
ノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、ビ
ニルベンジル、ジ−Ｃ1-5−アルキルオキシ−Ｃ2-3アル
キルおよびアルデヒド−Ｃ2-3アルキルからなる群より
選ばれるイオン、原子または基を示し、ｍは３〜２０,
０００のいずれかの整数であり、そしてｎは３〜１０
０,０００のいずれかの整数である）で表されるブロッ
クコポリマー。 - 【請求項２】 相当する反復単位ｎ個のうち実質的にす
べてのＲが−ＣＨ2ＮＨ2である請求項１記載のブロック
コポリマー。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ）におけるＡＩが、水酸基ま
たは式 【化２】 （上記式中、（ｉ） ｐは１〜１０の整数であって、か
つＲ1およびＲ2は、独立して、Ｃ1- 10アルコキシ、アリ
ールオキシもしくはアリール−Ｃ1-3アルキルオキシ基
を示すか、または、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、Ｃ
1-6アルキルで置換されていてもよいエチレンジオキシ
（−Ｏ−ＣＨ(Ｒ′)−ＣＨ−Ｏ−：ここでＲ′は水素原
子またはＣ1- 6アルキルである）もしくはオキシ（＝
Ｏ）基を示すか、あるいは（ii） ｐは０または１であ
って、かつＲ1およびＲ2は、一緒になって単糖もしくは
その誘導体の残基を構成する原子団を示すか、あるいは
（iii) ｐは０または１〜２であって、かつＲ1および
Ｒ2は、独立して水素原子、Ｃ1-20アルキル基、フェニ
ル基、または場合により１もしくは２個のアミノ保護基
によって保護されたアミノ基、場合によりカルボキシ保
護基によって保護されたカルボキシル基および場合によ
りメルカプト保護基により保護されたメルカプト基から
なる群より選ばれる１もしくは２個の置換基を有するＣ
1-10アルキル基、フェニル基を示し、（iv） Ｒ3およ
びＲ4は、独立して、水素原子あるいは有機シリル型の
アミノ保護基を示すか、またはそれらが結合する窒素原
子と一緒になって、４〜７員のジシラ−アザシクロヘテ
ロ環式環を形成しうる有機シリル型のアミノ保護基を示
す）で表される請求項１または２記載のブロックコポリ
マー。 - 【請求項４】 一般式（Ｉ）におけるＡＩが、水酸基ま
たは式 【化３】 を示し、ここでｐが１〜５の整数であり、Ｒ1およびＲ2
が、独立してＣ1-6アルコキシを示すか、あるいはＲ1お
よびＲ2が一緒になってＣ1-3アルキルで置換されていて
もよいエチレンジオキシを示す、請求項１〜３のいずれ
かに記載のブロックコポリマー。 - 【請求項５】 一般式（Ｉ）におけるＡＩが、式 【化４】 を示し、ここで、ｐが０または１であり、Ｒ1およびＲ2
が、一緒になって単糖もしくはその誘導体の残基を構成
する原子団を示し、かつ該単糖もしくはその誘導体が、
式 【化５】 （式中、基Ｒ5は、それぞれ独立して、その中の１個が
隣接するメチレン基と酸素原子を介して共有結合する結
合手を示し、そして他のＲ5が水素原子またはＣ1 -5アル
キル、Ｃ1-5アルキルカルボニルまたはトリ−Ｃ1-5アル
キルシリル（これらのアルキルは同一もしくは異なって
いる）であるか、あるいは２個のＲ5が一緒になって、
それらが結合する酸素原子と共にアセタールを形成する
Ｃ3-5アルキリデンもしくはＣ1-3アルキルでメチンが置
換されていてもよいベンジリデンであり、ａは０もしく
は整数１であり、ｂは２もしくは３の整数であり、そし
てｃは０もしくは整数１である）で表される、請求項１
〜３のいずれかに記載のブロックコポリマー。 - 【請求項６】 一般式（Ｉ）におけるＡＩが、式 【化６】 を示し、ここでｐが０または１〜２であり、Ｒ1および
Ｒ2が、独立して水素原子、Ｃ1-20アルキル基またはフ
ェニル基、アミノ、カルボキシルおよびメルカプト基か
らなる群より選ばれる置換基により置換されたＣ1-6ア
ルキル基またはフェニル基を示す、請求項１〜３のいず
れかに記載のブロックコポリマー。 - 【請求項７】 一般式（Ｉ）におけるＡＩが、式 【化７】 を示し、ここでＲ3およびＲ4が、それらが結合する窒素
原子と一緒になって、４〜７員のジシラ−アザシクロヘ
テロ環式環を形成しうる有機シリル型のアミノ保護基で
ある、請求項１〜３のいずれかに記載のブロックコポリ
マー。 - 【請求項８】 一般式（Ｉ）におけるＺがリチウム、カ
リウムおよびナトリウムからなる群より選ばれるアルカ
リ金属のカチオンである請求項１〜７のいずれかに記載
のブロックコポリマー。 - 【請求項９】 一般式（Ｉ）におけるＺが水素原子、ア
クリロイル、メタクリロイル、シンナモイル、アリルお
よびビニルベンジルからなる群より選ばれる請求項１〜
７のいずれかに記載のブロックコポリマー。 - 【請求項１０】 一般式（ＩＩ） 【化８】 （式中、ＡＩは水酸基またはアニオン重合開始剤に由来
する有機残基を示し、Ｒ aはシアノ基を示し、そしてＺ
はアルカリ金属イオン、水素原子、アクリロイル、メタ
クリロイル、シンナモイル、ｐ−トルエンスルホニル、
アリル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニ
ルエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４
−アミノブチル、ビニルベンジル、ジ−Ｃ1-5−アルキ
ルオキシ−Ｃ2-3アルキルおよびアルデヒド−Ｃ2-3アル
キルからなる群より選ばれるイオン、原子または基を示
し、ｍは３〜２０,０００のいずれかの整数であり、そ
してｎは３〜１００,０００のいずれかの整数である）
で表されるブロックコポリマーを不活性溶媒中で還元す
ることを特徴とする請求項１記載のブロックコポリマー
の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001305330A JP3832633B2 (ja) | 2001-10-01 | 2001-10-01 | アミノ基含有ポリマーセグメントを有するブロックコポリマー |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001305330A JP3832633B2 (ja) | 2001-10-01 | 2001-10-01 | アミノ基含有ポリマーセグメントを有するブロックコポリマー |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003113214A true JP2003113214A (ja) | 2003-04-18 |
| JP3832633B2 JP3832633B2 (ja) | 2006-10-11 |
Family
ID=19125138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001305330A Expired - Fee Related JP3832633B2 (ja) | 2001-10-01 | 2001-10-01 | アミノ基含有ポリマーセグメントを有するブロックコポリマー |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3832633B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012133151A1 (ja) * | 2011-03-25 | 2012-10-04 | 日油株式会社 | 水酸基含有アセタール化合物の製造方法 |
| CN106916257A (zh) * | 2015-12-25 | 2017-07-04 | 江苏奥克化学有限公司 | 一种抗泥型减水剂及其制备方法 |
-
2001
- 2001-10-01 JP JP2001305330A patent/JP3832633B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012133151A1 (ja) * | 2011-03-25 | 2012-10-04 | 日油株式会社 | 水酸基含有アセタール化合物の製造方法 |
| CN103443063A (zh) * | 2011-03-25 | 2013-12-11 | 日油株式会社 | 用于生产含羟基缩醛化合物的方法 |
| US8952203B2 (en) | 2011-03-25 | 2015-02-10 | Nof Corporation | Method for manufacturing hydroxyl group-containing acetal compound |
| CN106916257A (zh) * | 2015-12-25 | 2017-07-04 | 江苏奥克化学有限公司 | 一种抗泥型减水剂及其制备方法 |
| CN106916257B (zh) * | 2015-12-25 | 2019-04-05 | 江苏奥克化学有限公司 | 一种抗泥型减水剂及其制备方法 |
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| Publication number | Publication date |
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| JP3832633B2 (ja) | 2006-10-11 |
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