CN103443063A - 用于生产含羟基缩醛化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于生产在每个分子中都具有羟基的缩醛化合物的方法。由式[1]所表示的缩醛化合物通过顺序地执行步骤（A）至（D）来生产：（A）：将所述由式[1]表示的缩醛化合物溶解在由具有5至8个碳原子的烃类以所述式[1]化合物的量的0.1质量倍以上的量制成的溶剂中，以获得其溶液；（B）：向在（A）中获得的溶液加入量为所述式[1]化合物的量的0.5质量倍以上的pH6至10的缓冲液，以将所述式[1]的缩醛化合物萃取到所述缓冲液中；（C）：向已萃取有所述缩醛化合物的缓冲液加入量为所述式[1]的缩醛化合物的量的0.5质量倍以上的选自氯仿和二氯甲烷的至少一种萃取溶剂，从而将所述式[1]的缩醛化合物萃取到所述萃取溶剂中，以获得萃取溶液；（D）：将在（C）中获得的所述萃取溶液在0.3kPa或更低的减压下，在65℃以下进行蒸馏。
Description
技术领域
本发明涉及用于生产在分子中具有羟基的缩醛化合物的方法。
背景技术
最近，已利用聚亚烷基二醇衍生物作为改进药物和生理活性物质在血液中的循环并提供朝向靶位点的定向功能的药物递送材料。由于随着聚亚烷基二醇的分子量增加，观察到更加改善的在血液中循环，因此已经频繁地使用分子量为数千以上的聚亚烷基二醇衍生物。此外，作为用来结合药物的官能团，醛基具有出色的特征性特点，即它与伯胺形成希夫碱，并通过还原胺化形成更稳定的仲胺，并且由于即使在结合之后伯胺也存在，因此等电点的变化小。此外，在作为靶的药物是蛋白质的情形中，由于取决于反应条件醛基能够结合于N-端胺基，因此醛基在结合位点的选择性方面也是出色的。因此，具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物已被广泛用于结合具有氨基的药物。作为具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物的药物修饰的可商购的实例，可以提到的是用分子量为20,000的聚亚烷基二醇衍生物修饰的粒细胞集落刺激因子（G-CSF），所述药物以获得大量销售。目前，已对仿制药的发展以及对其他药物的应用等进行积极研究，因此对具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物存在着增加的需求。
作为具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物的合成方法，存在下列两种生产方法。在第一种方法中，当具有羟基的缩醛化合物的羟基被转变醇化物等以增强反应性并随后结合到聚亚烷基二醇末端时，缩醛基被水解以合成末端醛化合物。在第二种方法中，在将亚烷基氧化物在碱催化剂下加成聚合到具有羟基的缩醛化合物的羟基后，缩醛基团被水解。在两种方法中，作为具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物的原材料，使用了在分子中具有作为醛的保护基团的缩醛基和羟基的化合物。
当缩醛化合物原材料中存在具有羟基的反应性杂质时，在前一种方法中通过将杂质结合于聚亚烷基二醇衍生物或在后一种方法中通过亚烷基氧化物的加成聚合，在每种方法中杂质都被转变成目标化合物之外的聚亚烷基二醇衍生物。当这样的杂质残留时，药物的纯度降低，并且它也可能是诱导异质性和性能抑制、引起严重问题的主要原因。
在几千至几万的分子量内，形成为副产物的具有聚亚烷基二醇结构的杂质与作为目标化合物的具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物之间的差异，在于末端结构彼此略微不同。因此，化学性质类似，并因而非常难以纯化聚亚烷基二醇衍生物。在血液中的循环得以改善的高分子量范围内，与目标化合物的性质差异进一步减小，使得纯化变难。此外，由于存在诸如醛基的反应性取代基，因此反而存在着取决于纯化操作而可能诱导副反应而降低纯度的可能性。出于上述原因，为了生产高纯聚亚烷基二醇衍生物，需要生产高纯度的作为用于聚亚烷基二醇衍生物的原材料的缩醛化合物。
作为具有羟基的缩醛化合物原材料中的反应性杂质，可以提到的有聚缩醛、醇和抗氧化剂。
对于聚缩醛来说，由于缩醛基通常易于受热发生分解，因此聚缩醛通过分子间缩醛交换作为副产物而形成。醇通过在上述聚缩醛反应时形成缩醛基的醇的消除，作为副产物而形成。对于抗氧化剂来说，除了出于提高目标化合物的稳定性的目的而添加之外，可能存在下列污染机制。例如，在非专利文献1（ACTA CHEMICA SCANDINAVIA27（1973）239-250）中，利用氢化锂铝还原具有乙酯的缩醛化合物以合成具有羟基的缩醛化合物。在还原反应中一般使用醚溶剂。出于防止溶剂被氧氧化形成过氧化物的目的，作为醚溶剂使用的脂族醚例如二乙醚或四氢呋喃通常添加有抗氧化剂例如2,6-二叔丁基-对甲酚（BHT）。因此，当将醚溶剂用于合成时，夹带有BHT。
迄今为止已报道的用于生产具有羟基的缩醛化合物的方法中夹带有这三类杂质。例如，作为具有羟基的缩醛化合物结合到聚亚烷基二醇衍生物的实例，在专利文献1（US2005/0176896A1）中，在将3,3-二乙氧基-1-丙醛在甲苯中进行共沸脱水之后，其被转变成醇化物并随后结合到聚亚烷基二醇衍生物。在这种方法中，残留有具有比甲苯的沸点更高的沸点的具有羟基的杂质例如聚缩醛和BHT。
此外，作为将亚烷基氧化物加成聚合到具有羟基的缩醛化合物的实例，可以提到的有非专利文献2（Macromolecules2000,33,5841-5845）。在所述文献中，将3,3-二乙氧基-1-丙醇蒸馏，并存在着作为升华物质的BHT被升华并因此与目标化合物共存，以及作为副产物形成在末端具有BHT结构的聚亚烷基二醇衍生物的问题。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：“ACTA CHEMICA SCANDINAVIA”27（1973）239-250
非专利文献2：“Macromolecules2000,33,5841-5845”
专利文献
专利文献1：US2005/0176896A1
发明内容
本发明待解决的问题
对于具有羟基的缩醛化合物的生产来说，通过迄今为止已报道的生产方法不能阻止聚缩醛、醇和抗氧化剂的污染。因此，为了合成高纯的具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物，需要用于生产高纯度的具有羟基的缩醛化合物的方法。
本发明的目的是提供以高纯度生产分子中具有羟基的缩醛化合物的方法，所述具有羟基的缩醛化合物是在制药应用中使用的具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物的原材料。
解决所述问题的手段
作为为解决上述问题而进行的广泛研究的结果，本发明人发现，当抗氧化剂被除去时，在蒸馏操作等期间由于加热而诱导聚缩醛化反应，因此具有羟基的缩醛化合物被分解并形成作为副产物的醇类。
也就是说，当抗氧化剂被除去时，具有羟基的缩醛化合物的稳定性显著降低，并大量产生在高纯度的聚亚烷基二醇衍生物生产时成为杂质的聚缩醛和醇类。作为根据所述发现进行的进一步广泛研究的结果，即使在抗氧化剂被除去时，通过在65℃以下、在减压下进行蒸馏，也可以获得具有极低含量的上述杂质的缩醛化合物，因此能够生产高纯度的聚亚烷基二醇衍生物。
也就是说，本发明涉及一种用于生产由式[1]表示的缩醛化合物的方法，所述方法包括顺序地进行下列步骤（A）至（D），并且还涉及通过所述方法获得的缩醛化合物。
其中n是0或1，当n为0时，R1基团可以彼此键合或可以不彼此键合；R1是具有1或2个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的亚烷基，并且R1基团可以彼此相同或不同；R2是具有1或6个碳原子的亚烷基，
步骤（A）：将所述由式[1]表示的缩醛化合物溶解在由具有5至8个碳原子的烃类以为所述式[1]化合物的量的0.1质量倍以上的量制成溶剂中，以获得其溶液的步骤，
步骤（B）：向在所述步骤（A）中获得的溶液加入量为所述式[1]化合物的量的0.5质量倍以上的pH6至10的缓冲液，以将所述式[1]化合物萃取到所述缓冲液中的步骤，
步骤（C）：向已萃取有所述缩醛化合物的缓冲液加入量为所述式[1]化合物的量的0.5质量倍以上的选自氯仿和二氯甲烷的至少一种萃取溶剂，从而将所述式[1]化合物萃取到所述萃取溶剂中，以获得萃取溶液的步骤，以及
步骤（D）：将在所述步骤（C）中获得的所述萃取溶液在0.3kPa或更低的减压下，在65℃以下进行蒸馏的步骤。
本发明的优点
根据本发明的方法，能够生产含有少量杂质例如聚缩醛、醇和抗氧化剂的含羟基缩醛化合物。使用通过本发明方法获得的缩醛化合物作为原材料，能够合成具有极低杂质含量并具有缩醛基团作为末端结构的聚亚烷基二醇衍生物。此外，由于缩醛基团可以通过水解而转变成醛基，因此能够合成高纯度的具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物。通过提高被广泛用作药物递送材料的具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物的纯度，预期能够获得提高药物的性能和均质性的效果。
具体实施方式
本发明的详细内容是一种用于生产由式[1]表示的缩醛化合物的方法，所述方法包括顺序地进行下列步骤（A）至（D）：
在式[1]中，n是0或1，当n为0时，R1基团可以彼此键合或可以不彼此键合。当n为0时，式[1]被表示成下列式[1a]或[1b]。然而，在式[1a]的情形中，R1是具有1或2个碳原子的烷基。在式[1b]的情形中，R1是具有1或2个碳原子的亚烷基。
此外，当n为1时，式[1]被表示如下。在这种情形中，R1是具有1或2个碳原子的亚烷基。
R1是具有1或2个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的亚烷基，并且R1基团可以彼此相同或不同。
缩醛基团的具体实例包括n为0并且R1是甲基的二甲氧基、n为0并且R1是乙基的二乙氧基、n为0并且R1是亚甲基的1,3-二氧戊环基、n为1并且R1是亚甲基的1,3-二噁烷基、n为0并且R1是亚乙基的1,3-二氧庚环基、n为1并且R1是亚乙基的1,3-二氧辛环基等，并且优选的是n为0并且R1是乙基的二乙氧基的情况。
R2是具有1至6个碳原子的亚烷基，并且在其中间可以分支。优选的实施例是亚乙基的情形，而当考虑在转化成醛基的情形中的反应性时，1-甲基亚乙基也是优选的实施例。
下面将详细描述每个步骤。“步骤（A）：将由式[1]表示的缩醛化合物溶解在由具有5至8个碳原子的烃类以式[1]化合物的量的0.1质量倍以上的量制成的溶剂中，以获得其溶液的步骤”
步骤（A）是用于溶解式[1]化合物和包含在其中的主要为抗氧化剂例如BHT的低极性杂质的步骤。
具有5至8个碳原子的烃类溶剂包括戊烷、己烷、庚烷、辛烷、甲苯等，并且优选为己烷或庚烷，更优选为己烷。当使用高极性溶剂时，由于溶剂对式[1]化合物具有高亲和性并且难以在后续步骤时回收到水性层中，因此上述溶剂是优选的。
烃类溶剂的量为式[1]化合物的量的0.1质量倍以上，优选为0.1至10质量倍，更优选为1至10质量倍，特别优选为1至5质量倍。当所述量低于0.1质量倍时，纯化效率降低，因此这种情形是不优选的。
在向式[1]化合物添加烃类溶剂并搅拌它们的步骤中，用于充分的均质化的搅拌优选地进行5分钟以上。
“步骤（B）：向步骤（A）中的含有溶解在烃类溶剂中的式[1]化合物的溶液加入量为0.5质量倍以上的pH6至10的缓冲液，以萃取式[1]化合物的步骤”
步骤（B）是从烃类溶剂回收在步骤（A）中溶解的式[1]化合物，并除去式[1]化合物中包含的主要为抗氧化剂例如BHT的低极性杂质的步骤。
缓冲液用于从上述溶剂回收式[1]化合物。缓冲液的pH为6至10，更优选为7至9，特别优选为7.5至8.5。
就缓冲液的pH而言，当pH低于6时，则诱导由酸引起的缩醛分解，形成聚缩醛，并产生作为副产物的醇类，因此pH优选为6以上。此外，使用强碱时，由于碱组分与在下一步骤中使用的氯仿或二氯甲烷反应，因此优选地将pH控制到10以下。可以使用通常使用的缓冲液，例如Tris缓冲液、盐酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、咪唑缓冲液、二乙醇胺缓冲液、三乙醇胺缓冲液、Good's缓冲液例如HEPES和BICINE等。
缓冲液的量优选为0.5质量倍以上，更优选的范围是0.5至20质量倍。当所述量低于0.5质量倍时，由于量少引起从溶剂的回收率降低。
在步骤（B）中的萃取操作中，将包含溶解在其中的式[1]化合物的烃类溶剂与缓冲液进行搅拌，然后将其静置，以便从有机层充分地萃取式[1]化合物，将它们搅拌5分钟以上，并在停止搅拌后将其静置5分钟以上，然后在分层后回收水性层。对于搅拌时间的上限没有限制，但存在着缩醛基团由于与水长期接触而可能水解的顾虑，因此搅拌时间优选为少于5小时。出于同样原因，优选地尽可能缩短静置时间。
使用缓冲液萃取时的温度理想地为5至40℃。当温度低于5℃时，存在着缓冲液的盐可能发生析出的顾虑。此外，在高于40℃的温度下，存在着式[1]化合物可能由于热史而分解的顾虑。为了提高回收率，可以重复地进行多次萃取操作。
“步骤（C）：向在步骤（B）中已萃取有式[1]化合物的缓冲液加入量为0.5质量倍以上的选自氯仿和二氯甲烷的至少一种萃取溶剂，以萃取式[1]化合物的步骤”
步骤（C）是使用氯仿或二氯甲烷或其混合物，从含有溶解的式[1]化合物和主要为聚缩醛化合物的水溶性杂质的水性层萃取式[1]化合物的步骤。
用于萃取的氯仿或二氯甲烷的量为式[1]化合物的量的0.5质量倍以上，优选为0.5至20质量倍，更优选为1至20质量倍。当所述量低于0.5质量倍时，式[1]化合物从水性层的回收不佳，得率变差。
在步骤（C）中的萃取操作中，将含有溶解在其中的式[1]化合物的缓冲液与选自氯仿和二氯甲烷的至少一种溶剂进行搅拌，然后将其静置。为了从水性层充分萃取式[1]化合物，将它们搅拌5分钟以上，并在停止搅拌后将其静置5分钟以上，然后在分层后回收氯仿或二氯甲烷。对于搅拌时间的上限没有限制，但存在着与氯仿或二氯甲烷长期接触而由于少量存在的酸发生分解和聚缩醛反应的顾虑，因此时间优选为少于5小时。出于同样原因，优选地尽可能缩短静置时间。
萃取时的温度理想地为5至40℃。当温度低于5℃时，存在着缓冲液中的盐可能发生析出的顾虑。此外，当超过40℃时，产生由氯仿或二氯甲烷的挥发而引起的气味，因此从安全的观点来看这种情况是不优选的。此外，氯仿或二氯甲烷分解产生盐酸，因此存在着缩醛基团可能被分解的顾虑。
“步骤（D）：将在步骤（C）中通过萃取式[1]化合物而获得的萃取液在0.3kPa或更低的减压下，在65℃以下蒸馏的步骤”
步骤（D）是进行蒸馏以除去式[1]化合物中少量包含的醇和聚缩醛的步骤。它是利用为了抑制缩醛基团的热变质而在低温和减压下进行蒸馏以获得高纯度的式[1]化合物的步骤。
当萃取溶液中残留有氯仿或二氯甲烷时，通过这些溶剂的分解而形成的酸例如盐酸诱导式[1]的缩醛化合物的分解。这种现象对于储存式[1]化合物来说是非常不利的。此外，从作为原材料的式[1]化合物开始，在通过亚烷基氧化物的加成聚合生产聚亚烷基二醇衍生物时，由于使用碱催化剂，因此与强碱反应的氯仿或二氯甲烷的存在成为问题。
在蒸馏前，优选地通过浓缩除去低沸点杂质例如在前面步骤中使用的溶剂和醇杂质。浓缩时的温度优选为65℃以下。当温度高于65℃时，存在着式[1]化合物的缩醛基团可能分解而形成作为副产物的乙醇和聚缩醛的顾虑。从这一观点来看，浓缩时的温度进一步优选为60℃以下。此外，通过将浓缩时的温度控制到20℃以上，可以缩短去除溶剂所需的时间。从这一观点来看，浓缩时的温度进一步优选为30℃以上。
在蒸馏前，出于除去在萃取时从水性层夹带的水的目的，可以进行用于脱水的操作。作为用于脱水的方法，可以提到的是共沸脱水和使用干燥剂的脱水方法。由于在与沸点接近于水的沸点的溶剂的共沸脱水中由热史造成的变质成为问题，因此优选地使用干燥剂进行脱水。作为干燥剂，例如，可以提到的有诸如分子筛的沸石。当使用酸性物质例如硫酸镁或氯化钙作为干燥剂时，存在着缩醛可能被分解而形成作为副产物的醇或聚缩醛的顾虑。所使用的干燥剂的量优选地为式[1]化合物的1至50质量%。干燥温度优选为5至40℃。
通过在0.3kPa或更低的减压下在65℃以下进行蒸馏步骤，可以以良好的纯度和高得率获得由式[1]表示的缩醛化合物。在蒸馏时，可以在其中引入惰性气体。在真空度高于0.3kPa的情形中，缩醛化合物的蒸馏温度升高，并存在着缩醛基团可能分解的顾虑。从这一观点来看，真空度进一步优选为0.2kPa或更低。此外，在蒸馏温度高于65℃的情形中，出现缩醛化合物中的缩醛基团在蒸馏期间也可能分解而形成作为副产物的醇和聚缩醛，从而使得率变差的问题。从这一观点来看，蒸馏温度进一步优选为60℃以下。此外，通过将蒸馏温度控制到20℃以上，可以缩短蒸馏所需的时间。从这一观点来看，蒸馏温度进一步优选地被控制到30℃以上。
通过顺序地进行步骤（A）至（D），能够获得高纯度的式[1]化合物。当这一次序改变时，则不能除去所述杂质。
BHT是升华性物质，在蒸馏步骤（D）之前未除去BHT的情形中，存在着在蒸馏时BHT可能包含在作为目标化合物的式[1]化合物的馏分中的顾虑。即使在随后进行步骤（A）、（B）和（C）时，也存在着可能略微发生聚缩醛化反应和形成作为副产物的醇的可能性，并且为了充分去除用于萃取的溶剂，应该再次进行蒸馏。出于上述原因，步骤的顺序具有重要作用。
通过使用上述方法进行生产，可以获得高纯度的式[1]化合物，其不含反应性杂质例如聚缩醛、醇和抗氧化剂。此外，通过使用所述化合物作为原材料，可以生产高纯度的具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物。也就是说，通过本发明生产的式[1]化合物作为原材料用于药物递送材料是有用的。
实施例
下面将在实施例的基础上进一步具体描述本发明。
利用气相色谱（GC）分析所述具有羟基的缩醛化合物。使用由Agilent Company生产的HP6890Plus作为GC系统，在下列条件下进行测量。
检测器：氢火焰离子化检测器
毛细管柱：HP-5交联的5%PH ME硅氧烷，30m×0.32mm×0.25μm
柱温：70℃，4分钟->以5℃/min将温度升高至240℃->240℃，12分钟
进样温度：280℃
检测器温度：250℃
载气：氦气
流速：23cm/sec
进样量：0.2μl
分流比：1:100
利用液相色谱对聚乙二醇衍生物进行评价。使用由WATERSCompany生产的ALLIANCE作为液相色谱系统，进行GPC和HPLC分析。每种分析的条件如下所示。
GPC分析
检测器：RI
展开溶剂：100mM乙酸钠，0.02% NaN3缓冲液（pH5.2）
流速：0.5ml/min
色谱柱：Ultrahydrogel500+Ultrahydrogel250（WATERS）
柱温：30℃
样品量：5mg/ml20μl
HPLC分析
HPLC样品的制备
在向20mg聚乙二醇衍生物加入2ml pH4.0的0.1M乙酸盐缓冲液并将整体搅拌之后，向其加入68μl的40mg/ml对氨基苯甲酸的甲醇溶液，然后搅拌。然后加入128μl的10mg/ml氰基硼氢化钠的水溶液，并在搅拌下在75℃反应2小时。
检测器：RI
展开溶剂：1.5mM甲酸铵缓冲液（pH8.0）
流速：1.0ml/min
色谱柱：ES-502N（Asahi Kasei Corporation）
柱温：30℃
样品量：5mg/ml20μl
具有亚烷基氧化物已被加成聚合到BHT的结构的聚乙二醇衍生物的检测，使用1H-NMR来进行。使用JNM-ECP400（JEOL NMR）作为NMR装置，使用DELTA作为控制分析系统，并使用ALICE作为数据分析系统。分析条件如下所示。
溶剂：氘化氯仿（0.05% TMS）
样品浓度：25mg/ml
测量温度：25℃
积分次数：128
[实施例1-1]
在下面的描述中，所使用的四氢呋喃（THF）在4埃分子筛上脱水过夜。用氮气驱替5L四颈烧瓶的内部并将2.2kg THF置于其中，随后冷却至10℃以下。然后，在其中放置50g氢化锂铝，并滴加250g 3,3-二乙氧基丙酸乙酯，以使内部温度不超过10℃。在完成滴加后，将温度升高至20℃，并将反应进行1小时。在反应后，加入420g蒸馏水并将整体搅拌2小时，然后使用2号滤纸进行过滤，随后将滤饼用1.1kg THF洗涤。将滤液在40℃下浓缩，以获得213g粗品3,3-二乙氧基-1-丙醇（后文中称为33DEP）。
然后，将200g粗品33DEP置于5L四颈烧瓶中并向其中加入1kg己烷，随后搅拌1小时（步骤（A））。在加入1kg 0.1M磷酸盐缓冲液（pH7.5）并将整体搅拌20分钟后，将其转移至5L分液漏斗并使其静置直至分层。在取出水性层后，将己烷层放回到5L四颈烧瓶，并再次加入1kg 0.1M磷酸盐缓冲液（pH7.5）。在搅拌20分钟后，将整体再次转移至5L分液漏斗并使其静置直至分层，然后回收水性层。将水性层回收到5L四颈烧瓶中（步骤（B））。然后，向其加入2kg氯仿，并在搅拌30分钟后，将整体转移至5L分液漏斗并将其静置15分钟以使其分层。回收氯仿层，并将水层返回到5L四颈烧瓶，使用2kg氯仿进行同样的操作以回收氯仿层（步骤（C））。然后，使用蒸发仪在40℃下浓缩回收的氯仿层，并在蒸发停止后，通过用少量氮气鼓泡来蒸发溶剂。随后，将产物连同20g 4埃的分子筛搅拌5小时，然后进行过滤以获得188g 33DEP。
然后，将通过上述操作获得的150g 33DEP置于300ml四颈烧瓶中，并在减压下开始蒸馏。初馏分在0.4kPa的真空度、38℃的水浴温度、36℃的内部温度和33℃的塔顶温度下蒸馏出来。在蒸馏停止后，逐渐升高水浴温度，主馏分在0.2kPa的真空度、58℃的水浴温度、55℃的内部温度和54℃的塔顶温度下开始蒸馏出来。随后，使塔顶温度不超过60℃进行蒸馏，以获得138g主馏分（步骤（D））。对获得的主馏分进行GC分析，结果示出在表1中。
[实施例1-2]
通过实施例1-1中示出的方法获得粗品33DEP。然后，将300g粗品33DEP置于5L四颈烧瓶中，并向其加入1.5kg己烷，然后搅拌1小时（步骤（A））。在加入1.5kg 0.1M磷酸盐缓冲液（pH7.5）并将整体搅拌20分钟后，将其转移至5L分液漏斗并使其静置直至分层。在回收水性层后，将己烷层返回到5L四颈烧瓶，并再次加入1.5kg 0.1M磷酸盐缓冲液（pH7.5）。进行同样的操作并回收水性层（步骤（B））。然后，向其加入3kg二氯甲烷，并在搅拌30分钟后，将整体转移至5L分液漏斗中并使其静置15分钟以将其分层。在回收二氯甲烷层后，将水性层返回到5L四颈烧瓶，并用3kg二氯甲烷进行相同操作以回收二氯甲烷层（步骤（C））。在将回收的二氯甲烷层在40℃下浓缩后，通过用少量氮气鼓泡进一步蒸发溶剂。随后，将产物连同30g4埃的分子筛搅拌5小时，然后进行过滤以获得277g 33DEP。
然后，将通过上述操作获得的267g 33DEP置于500ml四颈烧瓶中并开始蒸馏。初馏分在0.4kPa的真空度、35℃的水浴温度、33℃的内部温度和30℃的塔顶温度下开始蒸馏出来。在蒸馏停止后，逐渐升高水浴温度，主馏分在0.2kPa的真空度、58℃的水浴温度、56℃的内部温度和55℃的塔顶温度下开始蒸馏出来。随后，使塔顶温度不超过60℃进行蒸馏，以获得244g主馏分（步骤（D））。对获得的33DEP进行GC分析，结果示出在表1中。
[比较例1-1]
通过实施例1-1中示出的方法获得粗品33DEP。在40℃下浓缩后，将103g 33DEP置于300mL四颈烧瓶中并进行蒸馏。初馏分在0.4kPa的真空度、38℃的水浴温度、35℃的内部温度和29℃的塔顶温度下开始被回收。在蒸馏停止后，逐渐升高水浴温度。然后，主馏分在0.2kPa的真空度、59℃的水浴温度、56℃的内部温度和54℃的塔顶温度下开始蒸馏出来。随后，使塔顶温度不超过60℃进行蒸馏，以获得91g主馏分。也就是说，不进行实施例1-1的方法中的萃取步骤而生产33DEP。对获得的33DEP进行GC分析，结果示出在表1中。
[比较例1-2]
通过实施例1-1中示出的方法获得粗品33DEP，并进行与实施例1-1中相同的萃取步骤。然后，将110g获得的33DEP置于300mL四颈烧瓶中并进行蒸馏。初馏分在0.4kPa的真空度、35℃的水浴温度、33℃的内部温度和29℃的塔顶温度下开始被回收。随后，逐渐升高水浴温度，并且主馏分在0.5kPa的真空度、72℃的水浴温度、70℃的内部温度和70℃的塔顶温度下开始被回收。在70℃的塔顶温度下进行蒸馏操作直至蒸馏停止，以获得59g主馏分。也就是说，33DEP通过在70℃的塔顶温度下进行实施例1-1的方法中的蒸馏步骤来生产。在蒸馏后，对获得的主馏分进行GC分析。结果示出在表1中。
[比较例1-3]
使用实施例1-1中蒸馏前的样品进行GC分析。
[表1]
*二氯甲烷含量
即使在通过实施例1-1的方法除去BHT时，通过在65℃以下进行蒸馏，也能够以高纯度和高得率获得缩醛化合物。此外，正如实施例1-2所示，即使当步骤（C）中使用的萃取溶剂改为二氯甲烷时，也能以高纯度和高得率获得缩醛化合物。
在如比较例1-1中不进行萃取步骤并且不去除BHT就进行蒸馏的情形中，由于BHT是升华性物质，因此在主馏分中检测到BHT。因此揭示出在比较例1-1的生产方法中，33DEP被BHT污染。
正如在比较例1-2中，通过萃取步骤生产的33DEP稳定性不良，并且当在70℃下蒸馏时，主馏分中的聚缩醛和乙醇增加。这种现象成为具有聚缩醛或乙醇作为末端结构的聚亚烷基二醇衍生物的副产物形成的原因。此外，蒸馏操作一直持续到主馏分的蒸馏在70℃下停止时，但是得率糟糕到仅为53.6%。作为其原因，可以提到的是33DEP由于在70℃下的连续蒸馏而分解。当对蒸馏残余物进行GC分析时，含有高达约80%的大量聚缩醛化合物，因此证实了缩醛基团的分解。在比较例1-2的条件下，揭示出主馏分被具有羟基的聚缩醛污染，这种污染成为主馏分的得率大大降低的主要原因，并且这些条件在成本上也是不利的。
在如比较例1-3中只进行萃取步骤而不进行蒸馏的情形中，观察到氯仿的存在。当氯仿残留时，氯仿被分解以产生酸例如盐酸，并存在着缩醛基团分解的顾虑。此外，在通过亚烷基氧化物的加成聚合生产聚亚烷基二醇衍生物时，使用碱性催化剂，因此与强碱反应的氯仿的存在成为问题。
[实施例2]
向5L压热釜加入1升甲醇，并在回流下洗涤后弃去甲醇，并将烧瓶在0.8kPa或更低压力下在120℃干燥5小时。
在5L压热釜中，向通过实施例1-1中示出的方法生产的59.2g（0.40mol）33DEP加入10.0g 28%的甲酸钠的甲醇溶液和210g脱水甲苯，并在30kPa或更低压力下，在50℃下以与脱水甲苯共沸的方式除去全部量的甲醇。在将温度升高至120℃后，加入1.89kg环氧乙烷并进行聚合。在取出1.65kg得到的聚亚烷基二醇衍生物后，将0.95kg环氧乙烷在120℃下进行聚合。然后加入0.49g85%的磷酸以终止反应，并获得1.06kg具有缩醛基的聚亚烷基二醇衍生物（HO-PEG-缩醛）。
向1L四颈烧瓶加入100g HO-PEG-缩醛、400g甲苯和0.1g BHT，并将整体在搅拌回流下脱水。在冷却至40℃后，加入1.1g三乙胺和0.9g甲磺酰氯，并将反应在40℃下进行3小时。然后加入3.7g28%的甲酸钠的甲醇溶液，并将反应在70℃下进行3小时。在使用其上放置有5A滤纸的吸滤器（Nutsche）对反应液体进行抽滤后，用100g甲苯洗涤滤饼，并向得到的滤液加入380g己烷以进行结晶。再次进行抽滤，并向得到的晶体加入430g乙酸乙酯。当在40℃下加热而将晶体溶解后，冷却至30℃，并通过添加330g己烷进行结晶。在抽滤后，将晶体干燥以获得91g其中具有缩醛基的聚亚烷基二醇衍生物的末端羟基被甲氧基化的化合物（MeO-PEG-缩醛）。
向1L烧杯加入90g MeO-PEG-缩醛和1700g蒸馏水，并将整体在室温下搅拌以进行溶解。通过向水溶液添加85%磷酸，将pH调整到1.5，并进行2小时的水解。在用400g/l氢氧化钠水溶液将pH调整到6.5之后，加入270g氯化钠并溶解，然后进一步加入400g/l氢氧化钠水溶液以将pH调整到7.0。在用900g氯仿进行萃取后，在50℃下进行浓缩，然后加入270g乙酸乙酯。在加入4.5g硫酸镁并在25℃下进行30分钟搅拌后，使用其上放置有5A滤纸的吸滤器进行抽滤，并向得到的滤液加入己烷以进行结晶。通过抽滤回收晶体并干燥，获得79g具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物（MeO-PEG-CHO）。对得到的MeO-PEG-CHO进行GPC、LC和NMR分析。
[比较例2-1]
使用在比较例1-1中获得的33DEP，进行与实施例2中相同的操作以获得MeO-PEG-CHO。也就是说，使用含有BHT的33DEP作为原材料，并以与实施例2中相同的方式进行GPC、LC和NMR分析。分析结果示出在表2中。
[比较例2-2]
使用在比较例1-2中获得的33DEP，进行与实施例2中相同的操作以获得MeO-PEG-CHO。以与实施例2中相同的方式进行GPC、LC和NMR分析。分析结果示出在表2中。
[比较例2-3]
使用在比例1-3中获得的33DEP，进行与实施例2中相同的操作。
[表2]
如实施例2所示，通过使用本发明生产的33DEP作为原材料，可以生产高纯度的分子量为20,000的具有醛基的聚亚烷基二醇衍生物，并且不形成作为副产物的BHT-PEG。
作为比较例2-1的结果，当将环氧乙烷聚合到未事先除去BHT的33DEP时，检测到其中环氧乙烷聚合到BHT的羟基的杂质（BHT-PEG）。存在着这可能引起药物的异质性的顾虑。
作为比较例2-2的结果，当使用纯度已由于热变质而降低的33DEP来生产MeO-PEG-CHO时，醛比率降低。这被认为是如下发生的：在热变质的33DEP中，添加环氧乙烷时的热量加速了缩醛基的分解，因此醛比率降低。
对于比较例2-3来说，在加入甲酸钠后，作为副产物而形成的氯化钠使溶液变得混浊。当在NMR上分析所述溶液时，观察到缩醛的分解。当氯仿共同存在时，由于它与碱催化剂反应，碱催化剂被消耗，因此不能合成MeO-PEG-CHO。
尽管已经详细地并参考具体实施例对本发明进行了描述，但对于本领域技术人员来说，显然可以在其中做出各种改变和修改，而不背离其精神和范围。
本申请是基于2011年3月25日提交的日本专利申请No.2011-67148，其内容在此做为参考引入。此外，在本文中引用的所有参考文献作为整体引入。
Claims (7)
1.一种用于生产由式[1]表示的缩醛化合物的方法，该方法包括顺序地进行下列步骤（A）至（D）：
其中，n是0或1，当n为0时，R1基团彼此键合或不键合；R1是具有1或2个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的亚烷基，并且R1基团彼此相同或不同；R2是具有1或6个碳原子的亚烷基，
步骤（A）：将所述由式[1]表示的缩醛化合物溶解在溶剂中，以获得所述由式[1]表示的缩醛化合物的溶液的步骤，所述溶剂由具有5至8个碳原子的烃类以所述缩醛化合物的量的0.1质量倍以上的量制成，
步骤（B）：向在所述步骤（A）中获得的所述溶液加入量为所述缩醛化合物的量的0.5质量倍以上的pH6至10的缓冲液，以将所述缩醛化合物萃取到所述缓冲液中的步骤，
步骤（C）：向已萃取有所述缩醛化合物的所述缓冲液加入量为所述缩醛化合物的量的0.5质量倍以上的选自氯仿和二氯甲烷的至少一种萃取溶剂，从而将所述缩醛化合物萃取到所述萃取溶剂中，以获得萃取溶液的步骤，以及
步骤（D）：将在所述步骤（C）中获得的所述萃取溶液在0.3kPa或更低的减压下，在65℃以下进行蒸馏的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述缩醛化合物中，n是0，R1是乙基，R2是亚乙基或1-甲基亚乙基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤（B）中所述缓冲液的pH为7至9。
4.根据权利要求1至3的任意一项所述的方法，其中，步骤（A）中所述烃类溶剂的量为所述缩醛化合物的量的0.1至10质量倍。
5.根据权利要求1至4的任意一项所述的方法，其中，步骤（B）中所述缓冲液的量为所述缩醛化合物的量的0.5至20质量倍。
6.根据权利要求1至5的任意一项所述的方法，其中，步骤（C）中所述萃取溶剂的量为所述缩醛化合物的量的0.5至20质量倍。
7.一种由下式[1]表示的缩醛化合物，该缩醛化合物通过权利要求1至6任意一项所述的方法来生产：
其中n是0或1，当n为0时，R1基团彼此键合或不键合；R1是具有1或2个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的亚烷基，并且R1基团彼此相同或不同；R2是具有1或6个碳原子的亚烷基。
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