JP6460366B2 - アミノ基を一つ有するポリエチレングリコールの精製方法 - Google Patents
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Description
(1) アミノ基を一つ有しており、分子内のエチレンオキシドユニットの合計平均付加モル数が20〜2300であるポリエチレングリコール化合物から、アミノ基を有さないポリエチレングリコールを分離することで精製する方法であって、
前記エチレンオキシドユニットが、直鎖型、グリセリン骨格分岐型、ペンタエリスリトール骨格の分岐型またはキシリトール骨格の分岐型を有しており、
前記ポリエチレングリコール化合物が、
前記エチレンオキシドユニットと、
アミノ基、オキシアミノ基およびヒドラジノ基から選ばれた官能基と、
前記エチレンオキシドユニットの末端に結合された官能基であって、炭素数1から7の炭化水素基、カルボキシル基、水酸基、チオール基、アジド基、−CONHCH 2 CH 2 ONH 2 、保護基によって保護されたアミノ基、保護基によって保護されたカルボキシル基、保護基によって保護された水酸基、保護基によって保護されたチオール基、保護基によって保護されたヒドラジン基、保護基によって保護されたヒドラジド基および保護基によって保護されたオキシアミン基から選ばれた官能基からなり、
以下の工程(A)、工程(B)および工程(C)を有しており、
(A) 前記アミノ基を1つ有するポリエチレングリコール化合物の酸性水溶液であって、pHが1〜5の酸性水溶液を調製する工程
(B) 前記工程(A)で得られた前記水溶液と混合有機溶剤とを10℃以上、55℃以下の温度で混合し、有機層と水層とに分層させ、この際前記混合有機溶剤における有機溶剤Iの比率が25〜65質量%であり、有機溶剤IIの比率が75〜35質量%であり、前記有機溶剤Iが、合計炭素数8以下の芳香族炭化水素系溶剤およびヘテロ原子を含まない合計炭素数5以下のエステル化合物溶剤から選ばれており、前記有機溶剤IIがハロゲン化炭化水素系溶剤であり、前記有機溶剤Iの前記有機溶剤IIに対する混合比率(有機溶剤I/有機溶剤II)Y、前記混合時の温度T(℃)および前記ポリエチレングリコール化合物の分子量Mが、以下の関係を満足する抽出工程
1.9×10-6M+0.09≦Y−0.015T≦-1.4×10-6M+0.44
(C) 前記水層から前記ポリエチレングリコール化合物を回収する工程
前記各保護基が前記酸性水溶液中の酸でイオン化されない保護基であることを特徴とする、ポリエチレングリコール化合物の精製方法。
(2) 前記工程(B)において、前記有機溶剤Iの前記有機溶剤IIに対する混合比率(有機溶剤I/有機溶剤II)Y、前記混合時における温度T(℃)および前記ポリエチレングリコール化合物の分子量Mが、以下の関係を満足する。
1.0×10-6M+0.19≦Y−0.015T≦-1.4×10-6M+0.44
(3) 前記工程(B)において分層した前記水層に対して、前記抽出工程(B)を1回以上繰り返すことを特徴とする、(1)または(2)の方法。
(4) 前記工程(A)において、前記酸性水溶液中の前記酸が、塩酸、リン酸およびトリフルオロ酢酸からなる群より選択されることを特徴とする、(1)〜(3)のいずれかの方法。
(5) 前記有機溶剤Iが、トルエンおよび酢酸エチルからなる群より選択されることを特徴とする、(1)〜(4)のいずれかの方法。
(6) 前記有機溶剤IIがクロロホルムである、(1)〜(5)のいずれかの方法。
(7) 前記工程(B)における前記有機溶剤Iの質量および前記有機溶剤IIの質量が、それぞれ、前記ポリエチレングリコール化合物の質量の1〜50倍であり、前記工程(A)において前記水溶液に含まれる水の質量が前記ポリエチレングリコール化合物の質量の1〜50倍であることを特徴とする、(1)〜(6)のいずれかの方法。
(8) 前記工程(C)において、前記水層を中性またはアルカリ性とした後、有機層への抽出を経て、濃縮、結晶化または乾燥によって前記ポリエチレングリコールを回収することを特徴とする、(1)〜(7)のいずれかの方法。
(9) 前記ポリエチレングリコール化合物分子内のエチレンオキシドユニットの合計平均付加モル数が40〜2050である、(1)〜(8)のいずれかの方法。
本発明において使用される酸性水溶液としては、無機酸、有機酸の水溶液を用いる。ここで無機酸、有機酸としては特に制限されるものではないが、一般的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、クエン酸などが挙げられる。好ましくは塩酸、リン酸、トリフルオロ酢酸であり、より好ましくはリン酸である。
有機溶剤と、アミノ基を一つ有するポリエチレングリコール化合物が溶解した酸性水溶液を撹拌や振とうなどにより混合し、一定時間これを静置することにより有機層と水層に分層させる工程である。この抽出工程において、アミノ基を1つ有する高分子量ポリエチレングリコール化合物は、予め有機溶剤に溶解させた状態で酸性水溶液と混合すると、乳化により不純物の分離、目的物の回収が不能となる可能性が高いため、予め酸性水溶液に溶解していることが好ましい。
1.9×10-6M+0.09≦Y−0.015T≦-1.4×10-6M+0.44
本発明における抽出工程の後の回収工程(C) については、水層からアミノ基を1つ有するポリエチレングリコール化合物を回収する方法である。
実施例において分離、除去されるアミノ基を有さないポリエチレングリコール不純物は、アミノ基を1つ有するポリエチレングリコール化合物と分子量が同程度の不純物である。なお、ポリエチレングリコール化合物の分析にはGPC、HPLCを使用した。実施例中に記載されているアミン収率とは、(精製後の質量(g)×精製後のアミン純度(%))÷(原料の質量(g)×原料のアミン純度(%))×100のことである。
GPC装置:LC-10Avp(島津)
展開液:DMF(10mM LiBr)
流速:0.7ml/min
カラム:PL gel MIXED-D (ポリマーラボラトリー)
カラム温度:65℃
検出器:RI
サンプル濃度(インジェクション量):30mg/30mL(100μl)
検量線は、ポリエチレングリコール化合物の標準物質として作成した。
[アミノ基の場合]
アミノ基を有するポリエチレングリコール化合物50mgをHPLC測定で用いる溶離液のリン酸ナトリウム緩衝液10gに溶解し、測定サンプルを調製した。HPLC測定を以下の条件で行った。
HPLC装置:alliance (Waters)
カラム:陽イオン交換カラム TSK−gel SP−5PW(東ソー)
流速:0.5mL/分
分析時間:20分
カラム温度:40℃
注入量:20μL
検出器:RI
移動相:リン酸ナトリウム緩衝液(pH6.5)
オキシアミノ基を有するポリエチレングリコール化合物20mgを0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)2mLに溶解した。次にテレフタル酸アルデヒドのメタノール溶液(45mg/mL)を68μL、さらにシアノ化水素ホウ素ナトリウム水溶液(10mg/mL)を128μL加えて溶解し、75℃で3時間撹拌反応させた。HPLC測定で用いる溶離液のギ酸アンモニウム緩衝液(pH8.0)で平衡化させたゲルろ過カラム(PD−10(アマシャムバイオサイエンス))に反応溶液全量を添加し、さらに溶離液を加え、最初に溶出する高分子量体分画をHPLC測定用バイアルに採取した。HPLC測定を以下の条件で行った。
HPLC装置:alliance (Waters)
カラム:陰イオン交換カラム ES-502N (Asahipak)
流速:1.0mL/分
分析時間:20分
カラム温度:30℃
注入量:20μL
検出器:RI
移動相:ギ酸アンモニウム緩衝液(pH8.0)
Y3とY2の関係は、常にY3<Y2である。
したがって、前記溶剤の混合比率YがY3とY2との間にあれば、前記ポリエチレングリコール化合物を抽出によって、工業的に利用可能な高い効率で精製できることを意味する。
分子量M=5000の場合:Y3=0.015T+0.11、Y2=0.015T+0.43
分子量M=60000の場合:Y3=0.015T+0.22、Y2=0.015T+0.35
以上のように、温度変化に対するグラフの傾き0.015は、ポリエチレングリコール化合物の分子量に依存せず、一定であった。言い換えると、Y3、Y2ともに、(0.015T+切片)で表すことができる。
Y3= 1.9×10-6M+0.015T+0.09
Y2= -1.4×10-6M+0.015T+0.44
1.9×10-6M+0.09≦Y−0.015T≦-1.4×10-6M+0.44
である。
有機層を濃縮して得られる濃縮物に含まれるアミノ基を1つ有するポリエチレングリコール化合物の質量が5%になる混合比率YをY1とする。
有機層を濃縮して濃縮物が得られ始める混合比率YをY2とする。
Y1とY2の関係は、常にY1<Y2である。
したがって、前記溶剤の混合比率YがY1とY2との間にあれば、前記ポリエチレングリコール化合物を抽出によって、工業的に利用可能な高い効率で精製できることを意味する。
分子量M=5000の場合:Y1=0.015T+0.19、Y2=0.015T+0.43
分子量M=60000の場合:Y1=0.015T+0.25、Y2=0.015T+0.35
以上のように、温度変化に対するグラフの傾き0.015は、ポリエチレングリコール化合物の分子量に依存せず、一定であった。言い換えると、Y1、Y2ともに、(0.015T+切片)で表すことができる。
Y1= 1.0×10-6M+0.015T+0.19
Y2= -1.4×10-6M+0.015T+0.44
1.0×10-6M+0.19≦Y−0.015T≦-1.4×10-6M+0.44
である。
1.9×10-6M+0.09≦Y−0.015T≦-1.4×10-6M+0.44
であり、好ましくは、
1.0×10-6M+0.19≦Y−0.015T≦-1.4×10-6M+0.44
である。
本例では、分子量Mは5000であり、抽出温度Tは25℃であり、Yは0.67である。
実施例1において、抽出温度25℃にて、Yを種々変更し、濃縮物質量中のアミノ基を1つ有するポリエチレングリコール化合物質量が5%である混合比率(Y1)、20%である混合比率(Y3)を調査した。その結果、Y1は0.57、Y3は0.47であった。
実施例1において、抽出温度25℃にて、Yを種々変更し、得られる濃縮物が最小である混合比率(Y2)を調査した。この結果、Y2は0.81であった。
実施例1と同条件で、抽出温度を15、35、55℃に設定し、実施例1-1、実施例1-2と同様にY1、Y2、Y3を調査した。その結果をプロットしたものが図1である。
本例では、分子量Mは10000であり、抽出温度Tは25℃であり、Yは0.67である。
実施例2において、Yを種々変更し、濃縮物質量中のアミノ基を1つ有するポリエチレングリコール化合物質量が5%である混合比率(Y1)、20%である混合比率(Y3)を調査した。その結果、Y1は0.58、Y3は0.48であった。
実施例2において、Yを種々変更し、得られる濃縮物が最小である混合比率(Y2)を調査した。この結果、Y2は0.80であった。
本例では、分子量Mは20000であり、抽出温度Tは20℃であり、Yは0.57である。
実施例3において、Yを種々変更し、濃縮物質量中のアミノ基を1つ有するポリエチレングリコール化合物質量が5%である混合比率(Y1)、20%である混合比率(Y3)を調査した。その結果、Y1は0.51、Y3は0.43であった。
実施例3において、Yを種々変更し、得られる濃縮物が最小である混合比率(Y2)を調査した。この結果、Y2は0.71であった。
本例では、分子量Mは20000であり、抽出温度Tは15℃であり、Yは0.5である。
実施例4において、Yを種々変更し、濃縮物質量中のアミノ基を1つ有するポリエチレングリコール化合物質量が5%である混合比率(Y1)、20%である混合比率(Y3)を調査した。その結果、Y1は0.44、Y3は0.35であった。
実施例4において、Yを種々変更し、得られる濃縮物が最小である混合比率(Y2)を調査した。この結果、Y2は0.64であった。
本例では、分子量Mは60000であり、抽出温度Tは27.5℃であり、Yは0.67である。
実施例5において、抽出温度27.5℃にて、Yを種々変更し、濃縮物質量中のアミノ基を1つ有するポリエチレングリコール化合物質量が5%である混合比率(Y1)、20%である混合比率(Y3)を調査した。その結果、Y1は0.66、Y3は0.62であった。
実施例5において、抽出温度27.5℃にて、Yを種々変更し、得られる濃縮物が最小である混合比率(Y2)を調査した。この結果、Y2は0.77であった。
実施例5と同条件で、抽出温度Tを15、35、55℃に設定し、実施例5-1、実施例5-2と同様にY1、Y2、Y3を調査した。その結果をプロットしたものが図2である。
本例では、分子量Mは40000であり、抽出温度Tは25℃であり、Yは0.67である。
実施例6において、Yを種々変更し、濃縮物質量中のアミノ基を1つ有するポリエチレングリコール化合物質量が5%である混合比率(Y1)、20%である混合比率(Y3)を調査した。その結果、Y1は0.61、Y3は0.54であった。
実施例6において、Yを種々変更し、得られる濃縮物が最小である混合比率(Y2)を調査した。この結果、Y2は0.76であった。
本例では、分子量Mは20000であり、抽出温度Tは20℃であり、Yは0.57である。
実施例7において、Yを種々変更し、濃縮物質量中のアミノ基を1つ有するポリエチレングリコール化合物質量が5%である混合比率(Y1)、20%である混合比率(Y3)を調査した。その結果、Y1は0.51、Y3は0.43であった。
実施例7において、Yを種々変更し、得られる濃縮物が最小である混合比率(Y2)を調査した。この結果、Y2は0.71であった。
本例では、分子量Mは2000であり、抽出温度Tは25℃であり、Yは0.67である。
実施例8において、Yを種々変更し、濃縮物質量中のアミノ基を1つ有するポリエチレングリコール化合物質量が5%である混合比率(Y1)、20%である混合比率(Y3)を調査した。その結果、Y1は0.57、Y3は0.47であった。
実施例8において、Yを種々変更し、得られる濃縮物が最小である混合比率(Y2)を調査した。この結果、Y2は0.81であった。
次に、特許文献1(特開平1-165343)の実施例と同様の方法にてイオン交換カラムで精製を行った。この実施例では原料に分子量12000のα-メトキシ-ω-アミノプロピル-ポリエチレングリコールを用いているが、本発明の効果を明確にするため、実施例1と同じ分子量5000のα-メトキシ-ω-アミノエチル-ポリエチレングリコールを用いて精製を行い、結果を比較した。
実施例1と同じ条件で、抽出溶剤として混合溶剤ではなくクロロホルムを用いて単一の溶剤で精製が可能か比較検討を行った。
実施例1と同じ条件で、抽出溶剤として混合溶剤ではなくトルエンを用いて単一の溶剤で精製が可能か比較検討を行った。
なお、図5は、実施例1で抽出精製に用いた原料のHPLCクロマトグラムを示し,図6は、実施例1で得られた精製品のHPLCクロマトグラムを示す。
Claims (11)
- アミノ基を一つ有しており、分子内のエチレンオキシドユニットの合計平均付加モル数が20〜2300であるポリエチレングリコール化合物から、アミノ基を有さないポリエチレングリコールを分離することで精製する方法であって、
前記エチレンオキシドユニットが、直鎖型、グリセリン骨格の分岐型、ペンタエリスリトール骨格の分岐型またはキシリトール骨格の分岐型を有しており、
前記ポリエチレングリコール化合物が、
前記エチレンオキシドユニットと、
アミノ基、オキシアミノ基およびヒドラジノ基から選ばれた官能基と、
前記エチレンオキシドユニットの末端に結合された官能基であって、炭素数1から7の炭化水素基、カルボキシル基、水酸基、チオール基、アジド基、−CONHCH 2 CH 2 ONH 2 、保護基によって保護されたアミノ基、保護基によって保護されたカルボキシル基、保護基によって保護された水酸基、保護基によって保護されたチオール基、保護基によって保護されたヒドラジン基、保護基によって保護されたヒドラジド基および保護基によって保護されたオキシアミン基から選ばれた官能基からなり、
以下の工程(A)、工程(B)および工程(C)を有しており、
(A) 前記アミノ基を1つ有するポリエチレングリコール化合物の水溶液であって、pHが1〜5の酸性水溶液を調製する工程
(B) 前記工程(A)で得られた前記水溶液と混合有機溶剤とを10℃以上、55℃以下の温度で混合し、有機層と水層とに分層させ、この際前記混合有機溶剤における有機溶剤Iの比率が25〜65質量%であり、有機溶剤IIの比率が75〜35質量%であり、前記有機溶剤Iが、合計炭素数8以下の芳香族炭化水素系溶剤およびヘテロ原子を含まない合計炭素数5以下のエステル化合物溶剤から選ばれており、前記有機溶剤IIがハロゲン化炭化水素系溶剤であり、前記有機溶剤Iの前記有機溶剤IIに対する混合比率(有機溶剤I/有機溶剤II)Y、前記混合時の温度T(℃)および前記ポリエチレングリコール化合物の分子量Mが、以下の関係を満足する抽出工程
1.9×10-6M+0.09≦Y−0.015T≦-1.4×10-6M+0.44
(C) 前記水層から前記ポリエチレングリコール化合物を回収する工程
前記各保護基が前記酸性水溶液中の酸でイオン化されない保護基であることを特徴とする、ポリエチレングリコール化合物の精製方法。
- 前記工程(B)において、前記有機溶剤Iの前記有機溶剤IIに対する混合比率(有機溶剤I/有機溶剤II)Y、前記混合時の温度T(℃)および前記ポリエチレングリコール化合物の分子量Mが、以下の関係を満足することを特徴とする、請求項1記載の方法。
1.0×10-6M+0.19≦Y−0.015T≦-1.4×10-6M+0.44
- 前記工程(B)において分層した前記水層に対して、前記抽出工程(B)を1回以上繰り返すことを特徴とする、請求項1または2記載の方法。
- 前記工程(A)において、前記酸性水溶液中の前記酸が、塩酸、リン酸およびトリフルオロ酢酸からなる群より選択されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記有機溶剤Iが、トルエンおよび酢酸エチルからなる群より選択されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記有機溶剤IIがクロロホルムである、請求項1〜5のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記工程(B)における前記有機溶剤Iの質量および前記有機溶剤IIの質量が、それぞれ、前記ポリエチレングリコール化合物の質量の1〜50倍であり、前記工程(A)において前記水溶液に含まれる水の質量が前記ポリエチレングリコール化合物の質量の1〜50倍であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記工程(C)において、前記水層を中性またはアルカリ性とした後、有機層への抽出を経て、濃縮、結晶化または乾燥によって前記ポリエチレングリコールを回収することを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記ポリエチレングリコール化合物分子内のエチレンオキシドユニットの合計平均付加モル数が40〜2050である、請求項1〜8のいずれか一つの請求項に記載の方法。
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