JPH1192490A

JPH1192490A - 糖残基を有するオルガノシロキサン化合物および経皮吸収促進剤

Info

Publication number: JPH1192490A
Application number: JP10200151A
Authority: JP
Inventors: Yutaka Nagase; 裕長瀬; Tomoko Akimoto; 倫子秋元; Takao Aoyanagi; 隆夫青柳; Eiichi Akiyama; 映一秋山
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 1999-04-06

Abstract

(57)【要約】【課題】良好な薬物の経皮吸収促進効果を有し、しか
も皮膚への刺激性、毒性が低く、多くの薬物に有効な作
用を示す経皮吸収促進剤を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される糖残基を有
するオルガノシロキサン化合物、及び下記一般式（Ｉ
Ｉ）で表される糖残基を有するオルガノシロキサン化合
物よりなる薬物の経皮吸収促進剤。【化１】（式中、Ｒは水素原子またはアシル基、Ｘは酸素原子ま
たは硫黄原子、Ｒ¹〜Ｒ⁴は同一もしくは異なってもよく
炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ⁵は炭素数１〜２０のア
ルキル基、ｎは０、１または２の整数、ｐは３〜６の整
数、ｍは１以上の整数である。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、糖残基を片末端に
有する新規なオルガノシロキサン化合物、および該オル
ガノシロキサン化合物の、薬物の皮膚を通しての透過、
吸収を促進する経皮吸収促進剤としての用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬をより効率よく目的部位に到達さ
せ、副作用を抑える目的で、ドラッグデリバリーシステ
ム（ＤＤＳ）についての研究が活発に行われている。こ
の中で、近年、皮膚を薬物の適用部位とする経皮吸収シ
ステムが注目されている。このシステムの利点は、肝
臓での初回通過効果を避け得る、薬物の皮膚透過速度
がコントロールされ、持続的で一定な血中濃度を維持で
きる。投与が食物や嘔吐に影響されない。投与の調
節が容易である、目的部位の近傍に投与できる等の点
にある。しかし、現状では投与量が比較的少量の薬物
に限られる、使用できる薬物に制限がある、角質層
の劣化や皮膚アレルギー反応を促進する可能性がある、
即効性が望めない等の短所がある。そこでこれらの点
を改善するために、経皮吸収促進剤の併用が検討されて
いる。

【０００３】これまでに、ジメチルスルホキシド、１-
ドデシル-２-ピロリドン、１-ドデシルアザシクロヘプ
タン-２-オン、尿素等の使用が提案されている（嘉悦勲
監修、ドラッグデリバリーシステム２１３〜２３７頁、
シーエムシー）。また、本発明者らは皮膚に対する毒性
や刺激性の低い経皮吸収促進剤として、ベンザルコニウ
ム塩を側鎖に有するポリマー（特開平１−１３１１２
７）、ピリジニウム塩を側鎖に有するポリマー（特開昭
６４−５２７２８）、Ｎ−メチルピリジニウム塩を片末
端に有するポリオルガノシロキサン（特開平３−７７８
９１）、ピリジニウム塩またはアンモニウム塩を片末端
に有するポリオルガノシロキサン（特開平４−１７３７
４７）、カルボン酸残基を片末端に有するポリオルガノ
シロキサン（特開平５−１３９９９７）、ポリエチレン
グリコール鎖とアンモニウム塩を有するポリオルガノシ
ロキサン（特開平７−３３８７０）等の高分子化合物を
提案してきた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
促進剤のうちジメチルスルホキシド、１-ドデシル-２-
ピロリドン、１-ドデシルアザシクロヘプタン-２-オ
ン、尿素等の低分子化合物は皮膚に対する毒性や刺激性
がある点で実際の使用に際しては問題を含んでいた。一
方、本発明者らが提案している上記の高分子化合物はい
ずれも良好な促進効果を有し、また高分子なるが故に皮
膚内部に浸透せず低毒性、低刺激性を併せ持っている。
特に、片末端にピリジニウム塩、アンモニウム塩または
カルボン酸残基を有するポリオルガノシロキサンは、生
体に対して不活性なポリシロキサン鎖からなるため極め
て低毒性、低刺激性である。しかしながら、本発明者ら
が提案してきたこれらのポリシロキサン系促進剤は脂溶
性薬物の経皮吸収においては極めて効果的であるが、水
溶性薬物の場合には促進効果が半減するなど、促進剤と
して使用できる薬物が限られるという点で課題を残して
いる。また、別のタイプの極性基を有する低毒性のポリ
シロキサン系経皮吸収促進剤が見い出せれば、経皮吸収
システムに応用できる薬物の使用範囲がさらに広がる可
能性がある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者等は、ピ
リジニウム塩やアンモニウム塩、あるいはカルボン酸残
基以外の極性基を有するポリシロキサン系促進剤につい
て鋭意検討した結果、糖残基を片末端に有する新規なオ
ルガノシロキサン化合物が合成できること、該オルガノ
シロキサン化合物が優れた経皮吸収促進作用を示すこと
を見出し、本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中、Ｒは水素原子またはアシル基、Ｘ
は酸素原子または硫黄原子、Ｒ¹〜Ｒ⁴は同一もしくは異
なってもよく炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ⁵は炭素数
１〜２０のアルキル基、ｎは０、１または２の整数、ｐ
は３〜６の整数、ｍは１以上の整数である。）で表され
る糖残基を有するオルガノシロキサン化合物、および下
記一般式（ＩＩ）

【０００９】

【化４】

【００１０】（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｒ
¹〜Ｒ⁴は同一もしくは異なってもよく炭素数１〜６のア
ルキル基、Ｒ⁵は炭素数１〜２０のアルキル基、ｎは
０、１または２の整数、ｐは３〜６の整数、ｍは１以上
の整数である。）で表される糖残基を有するオルガノシ
ロキサン化合物よりなる薬物の経皮吸収促進剤に関する
ものである。

【００１１】

【発明の実施の形態】前記一般式（Ｉ）中Ｒで表される
置換基のうちアシル基としては、ホルミル基、アセチル
基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロ
ロアセチル基、トリフルオロアセチル基、メトキシアセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキ
サノイル基等を例示することができるが、合成の簡便さ
からこれらのうちアセチル基が最も好ましい。

【００１２】前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）中Ｒ¹〜
Ｒ⁴で表される炭素数１〜６のアルキル基としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等を例
示することができる。また、Ｒ⁵で表される炭素数１〜
２０のアルキル基としては、上述の炭素数１〜６のアル
キル基の他、炭素数７〜２０の直鎖状または分岐状のア
ルキル基を挙げることができる。ただし、本発明の前記
一般式（ＩＩ）で表される片末端に糖残基を有するオル
ガノシロキサン化合物を経皮吸収促進剤として用いる場
合には、該化合物のシロキサン成分の重合度ｍが３以上
であってなおかつ上記アルキル基Ｒ¹〜Ｒ⁵がいずれも炭
素数３以下のアルキル基、特にメチル基であるものが合
成の簡便さおよび該化合物の特性を生かす上で好まし
い。また、該化合物のシロキサン成分の重合度ｍが１ま
たは２の場合には、経皮吸収促進効果の点で、上記アル
キル基Ｒ ¹〜Ｒ⁴がいずれも炭素数３以下のアルキル基で
あってなおかつアルキル基Ｒ⁵が炭素数６〜２０、とく
に１０〜２０の比較的長いアルキル基であるものが好ま
しい。

【００１３】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるオル
ガノシロキサン化合物のうちＲがアシル基のものは、例
えば、以下に述べる方法により製造することができる。
すなわち、下記一般式（ＩＩＩ）

【００１４】

【化５】

【００１５】（式中、Ｒ’はアシル基、Ｘは酸素原子ま
たは硫黄原子、ｎは０、１または２の整数、ｐは３〜６
の整数である。）で表されるアルケニル基を有する糖誘
導体と、下記一般式（ＩＶ）

【００１６】

【化６】

【００１７】（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴は同一もしくは異なって
もよく炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ ⁵は炭素数１〜２
０のアルキル基、ｍは１以上の整数である。）で表され
る片末端にＳｉ−Ｈ結合を有するシロキサン化合物と
を、ヒドロシリル化触媒存在下反応させることにより、
前記一般式（Ｉ）で表されるオルガノシロキサン化合物
のうちＲがアシル基のものを合成することができる。

【００１８】ここで用いられるヒドロシリル化触媒とし
ては、白金、白金−炭素、塩化白金酸、白金−1,3-ジビ
ニルテトラメチルジシロキサン錯体、ジ（シアノフェニ
ル）プラチナムジクロリドおよびジシクロペンタジエニ
ルプラチナムジクロリドなどの白金系触媒を用いるのが
最も一般的であるが、その他にもパラジウムやロジウム
を含む金属錯体が使用可能である。例えば、(Ｐｈ₃Ｐ)₄
Ｐｄ、(Ｐｈ₃Ｐ)₂ＰｄＣｌ₂、(ＰｈＣＮ)₂ＰｄＣｌ₂、
(Ｐｈ₃Ｐ)₃ＲｈＣｌ，(Ｐｈ₂ＰＨ)₂ＲｈＣｌ，(Ｐｈ
₃Ｐ)₂（ＣＯ）ＲｈＣｌ, [(Ｃ₂Ｈ₅)₃Ｐ]₂(ＣＯ)ＲｈＣ
ｌなどを触媒として用いることができる。用いる触媒の
量は、前記一般式（ＩＶ）で表されるアルケニル基を有
する糖誘導体に対して通常１／１００〜１／５０００当
量程度で充分である。また、この反応は溶媒中で行うの
が好ましく、溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トル
エン、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、トリ
クロロエチレン、テトラヒドロフラン等を用いることが
できる。反応温度は通常４０℃〜１００℃の温度範囲で
行い、またアルゴンや窒素等の不活性気体雰囲気下で行
うのが好ましい。

【００１９】また、前記一般式（Ｉ）で表されるオルガ
ノシロキサン化合物のうちＲがアシル基のものでシロキ
サン成分の重合度が１または２でありかつＲ⁵で表され
るアルキル基が炭素数３以上のアルキル基である場合に
は、上述の製造方法の他に、前記一般式（ＩＩＩ）で表
されるアルケニル基を有する糖誘導体と、下記一般式
（Ｖ）

【００２０】

【化７】

【００２１】（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴は同一もしくは異なって
もよく炭素数１〜６のアルキル基、ｍ’は１または２の
整数である。）で表される両末端にＳｉ−Ｈ結合を有す
るシロキサン化合物とを同様なヒドロシリル化触媒存在
下反応させ、次いで下記一般式（ＶＩ）

【００２２】

【化８】

【００２３】（式中、Ｒ⁶は炭素数１〜１８のアルキル
基である。）で表されるアルケニル化合物と反応させる
ことにより製造することができる。また、上述の製造方
法において、前記一般式（ＶＩ）で表されるアルケニル
化合物と、前記一般式（Ｖ）で表される両末端にＳｉ−
Ｈ結合を有するシロキサン化合物とヒドロシリル化触媒
存在下、先に反応させ、次いで前記一般式（ＩＩＩ）で
表されるアルケニル基を有する糖誘導体と反応させるこ
とによっても、目的とする前記一般式（Ｉ）で表される
オルガノシロキサン化合物のうちＲがアシル基でシロキ
サン成分の重合度が１または２でありかつＲ⁵で表され
るアルキル基が炭素数３以上のアルキル基である化合物
を製造することも可能である。これらの反応を効率よく
行うためには、上記の各々の方法の第一段階において、
前記一般式（Ｖ）で表わされる両末端にＳｉ−Ｈ結合を
有するシロキサン化合物が前記一般式（ＩＩＩ）または
（ＶＩ）で表わされる化合物に対して、少なくとも２当
量以上になるように過剰に混合することが好ましい。ま
た、第二段階において前記一般式（ＶＩ）または（ＩＩ
Ｉ）で表されるアルケニル化合物と反応させる際には、
過剰に用いた前記一般式（Ｖ）で表されるシロキサン化
合物の未反応分を除去して行うことが好ましい。ここで
用いられる前記一般式（Ｖ）で表されるシロキサン化合
物および前記一般式（ＶＩ）で表されるアルケニル化合
物の多くは市販されている。

【００２４】一方、前記一般式（Ｉ）で表されるオルガ
ノシロキサン化合物のうちＲが水素原子のもの、すなわ
ち前記一般式（ＩＩ）で表されるオルガノシロキサン化
合物は、前記一般式（Ｉ）で表されるオルガノシロキサ
ン化合物のうちＲがアシル基のものをそのアシル基に応
じた適当な塩基と反応させ加水分解することにより製造
することができる。（例えば、"Protective Groups in
Organic Synthesis",John Wiley & Sons, New York, 19
81年, p.88-104 参照。）この反応において用いられる
塩基としては、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リチウ
ムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキ
シド、カリウムｔ−ブトキシド等の弱塩基性化合物が好
適に用いられる。また、この反応は溶媒中で行うのが好
ましく、溶媒としては、メタノール、エタノール、アセ
トン、クロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロエチ
レン、テトラヒドロフラン等、およびそれらの混合溶媒
を用いることができる。反応温度は通常０℃〜８０℃の
温度範囲が好ましい。

【００２５】前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアルケニ
ル基を有する糖誘導体は、後に参考例として示すよう
に、下記一般式（ＶＩＩ）

【００２６】

【化９】

【００２７】（式中、Ｒ’はアシル基、Ｙ¹はＯＲで表
される基またはフッ素以外のハロゲン原子、ｎは０、１
または２の整数である。）で表される糖誘導体を出発原
料として公知の方法により製造することができる。（例
えば、R. L. Whistler他編, "Methods in Carbohydrate
Chemistry", Vol.II, Academic Press, New York, 196
3年；G. Jonas他, Acta Polym., Vol.45, p.14-20, 199
1年；T. Takano他, Carbohydrate Res., Vol.203, p.34
1-342, 1990年；S. Saito他, Chem. Pharm. Bull., Vo
l.33, p.503-508, 1985年、等参照。）

【００２８】ここで用いられる前記一般式（ＶＩＩ）で
表される糖誘導体の一部は市販されている。市販されて
いるものとしては、例えば、α−Ｄ−グルコースペンタ
アセテート、β−Ｄ−グルコースペンタアセテート、α
−Ｄ−グルコピラノシルブロミドテトラアセテート、β
−Ｄ−ガラクトースペンタアセテート、Ｄ−ガラクトー
スペンタピバレート、α−Ｄ−セルビオースオクタアセ
テート等が挙げられる。また、市販されていないものに
ついても、α−Ｄ−グルコース、β−Ｄ−グルコース、
Ｄ−（＋）−ガラクトース、Ｄ−（＋）−セルビオー
ス、Ｄ−（＋）−ラクトース、Ｄ−（＋）−マンノー
ス、Ｄ−（＋）−マルトトリオース等の市販の糖化合物
から、例えば上記の文献に示されているような公知の方
法により合成することができる。

【００２９】前記一般式（ＩＶ）で表される片末端にＳ
ｉ−Ｈ結合を有するシロキサン化合物の一部も市販され
ており（チッソ（株）製サイラプレーンＦＭ−０１シリ
ーズ、あるいはペンタメチルジシロキサン等）、また市
販されていないものについては、参考例として後記した
ように、例えば、下記一般式（ＶＩＩＩ）

【００３０】

【化１０】

【００３１】（式中、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異な
ってもよく炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ⁵は炭素数１
〜２０のアルキル基である。）で表されるシラノール化
合物を強塩基と反応させてシラノレートアニオンを形成
させた後、これを開始剤として、下記一般式（ＩＸ）

【００３２】

【化１１】

【００３３】（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは異な
ってもよく炭素数１〜６のアルキル基である。）で表さ
れるシクロトリシロキサン化合物と反応させ、さらに下
記一般式（Ｘ）

【００３４】

【化１２】

【００３５】（式中、Ｒ^1'およびＲ^2'は同一もしくは異
なってもよく炭素数１〜６のアルキル基である。）で表
されるクロロシラン化合物を用いて反応を停止させるこ
とにより製造できる。

【００３６】上記の反応において用いる強塩基として
は、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブ
チルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、ビストリメチルシ
リルリチウムアミド等の有機リチウム化合物、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、
ヨウ化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、
臭化フェニルマグネシウム等のグリニャール化合物等を
例示することができる。これらの強塩基は通常原料の前
記一般式（ＶＩＩＩ）で表されるシラノール化合物に対
してほぼ１当量用いる。反応温度は−８０℃から室温ま
での比較的低温で行うことが副反応を抑える点で好まし
い。また、本反応は、有機溶媒中で行うのが好ましくこ
こで用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン、クロロホルム、四塩化炭素等
が好適に用いられる。さらに、この反応はアルゴンや窒
素等の不活性ガス雰囲気下で行うのが望ましい。

【００３７】一方、上記の反応において前記一般式（Ｖ
ＩＩＩ）で表されるシラノール化合物を用いずに、メチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチ
ウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム化合物
を開始剤として、同様に、前記一般式（ＩＸ）で表され
るシクロシロキサン化合物および前記一般式（Ｘ）で表
されるクロロシラン化合物を順次反応させることによ
り、前記一般式（ＩＶ）で表される片末端にＳｉ−Ｈ結
合を有するシロキサン化合物をより簡便に合成すること
もできる。なお、この場合、前記一般式（ＩＶ）中Ｒ³
〜Ｒ⁵で表される置換基のうち、２個は前記一般式（Ｖ
ＩＩＩ）中のＲ¹およびＲ²と同一、１個はここで用いた
アルキルリチウム化合物のアルキル基と同一となる。

【００３８】前記一般式（ＶＩ）で表されるシラノール
化合物としては、例えば、トリメチルシラノール、トリ
エチルシラノール、トリプロピルシラノール、トリイソ
プロピルシラノール、トリブチルシラノール、トリペン
チルシラノール、トリヘキシルシラノール、メチルジエ
チルシラノール、ジメチルエチルシラノール、ジメチル
プロピルシラノール、ジメチルイソプロピルシラノー
ル、ジメチルブチルシラノール、ジメチルイソブチルシ
ラノール、ジメチル−ｔ−ブチルシラノール、ジメチル
ペンチルシラノール、ジメチルヘキシルシラノール、ジ
メチルヘプチルシラノール、ジメチルオクチルシラノー
ル、ジメチルノニルシラノール、ジメチルデシルシラノ
ール、ジメチルウンデシルシラノール、ジメチルドデシ
ルシラノール、ジメチルトリデシルシラノール、ジメチ
ルテトラデシルシラノール、ジメチルペンタデシルシラ
ノール、ジメチルヘキサデシルシラノール、ジメチルヘ
プタデシルシラノール、ジメチルオクタデシルシラノー
ル、ジメチルノナデシルシラノール、ジメチルエイコサ
ニルシラノール等が挙げられる。

【００３９】ポリシロキサン骨格を形成するためのモノ
マーとなる前記一般式（ＩＸ）で表されるシクロトリシ
ロキサン化合物としては、ヘキサメチルシクロトリシロ
キサン、ヘキサエチルシクロトリシロキサン、ヘキサプ
ロピルシクロトリシロキサン、ヘキサイソプロピルシク
ロトリシロキサン、ヘキサブチルシクロトリシロキサ
ン、ヘキサペンチルシクロトリシロキサン、ヘキサヘキ
シルシクロトリシロキサン、１，３，５−トリメチル−
１，３，５−トリエチルシクロトリシロキサン、１，
３，５−トリメチル−１，３，５−トリ−ｔ−ブチルシ
クロトリシロキサン、１，３，５−トリメチル−１，
３，５−トリプロピルシクロトリシロキサン、１，３，
５−トリメチル−１，３，５−トリヘキシルシクロトリ
シロキサン等を例示することができ、これらの一部は市
販されている。また、これらのシクロトリシロキサン化
合物はこの反応に際して２種類以上の混合物を用いても
よい。

【００４０】停止剤として用いる前記一般式（Ｘ）で表
されるクロロシラン化合物としては、ジメチルクロロシ
ラン、ジエチルクロロシラン、ジプロピルクロロシラ
ン、ジブチルクロロシラン、ジヘキシルクロロシラン、
メチルエチルクロロシラン、メチルプロピルクロロシラ
ン、メチルブチルクロロシラン、メチルペンチルクロロ
シラン、メチルヘキシルクロロシラン等を例示すること
ができる。

【００４１】また、前記一般式（Ｉ）で表されるオルガ
ノシロキサン化合物のうちＲがアシル基でありＸが硫黄
原子であるものについては、前記一般式（ＩＩＩ）で表
されるアルケニル基を有する糖誘導体と前記一般式（Ｉ
Ｖ）で表される片末端にＳｉ−Ｈ基を有するシロキサン
化合物とのヒドロシリル化反応が好適に進行しない場合
があるので、その場合には例えば以下に示す方法が好適
に用いられる。すなわち、前記一般式（Ｖ）で表される
糖誘導体のうちＹ²がフッ素以外のハロゲン原子である
ものをチオ尿素と反応させることにより、下記一般式
（ＸＩ）

【００４２】

【化１３】

【００４３】（式中、Ｒ’はアシル基、Ｙ²はフッ素以
外のハロゲン原子、ｎは０、１または２の整数であ
る。）で表される糖化合物を合成し、これと下記一般式
（ＸＩＩ）

【００４４】

【化１４】

【００４５】（式中、Ｙ³はフッ素以外のハロゲン原
子、Ｒ¹〜Ｒ⁴は同一もしくは異なってもよく炭素数１〜
６のアルキル基、Ｒ⁵は炭素数１〜２０のアルキル基、
ｐは３〜６の整数、ｍは１以上の整数である。）で表さ
れる片末端にハロアルキル基を有するシロキサン化合物
と反応させることにより、前記一般式（Ｉ）で表される
オルガノシロキサン化合物のうちＸが硫黄原子のものを
合成できる。（反応条件等については、例えば、S. Sai
to他, Chem. Pharm. Bull., Vol.33, p.503-508, 1985
年、等参照。）

【００４６】ここで用いられる前記一般式（ＸＩＩ）で
表されるハロアルキル基を有するシロキサン化合物は、
例えば前述と同様に、前記一般式（ＶＩＩＩ）で表され
るシラノール化合物を強塩基と反応させてシラノレート
アニオンを形成させた後、これを開始剤として、前記一
般式（ＩＸ）で表されるシクロトリシロキサン化合物と
反応させ、さらに下記一般式（ＸＩＩＩ）

【００４７】

【化１５】

【００４８】（式中、Ｙ³はフッ素以外のハロゲン原
子、Ｒ^1'およびＲ^2'は同一もしくは異なってもよく炭素
数１〜６のアルキル基である。）で表されるクロロシラ
ン化合物を用いて反応を停止させることにより製造でき
る。停止剤として用いる前記一般式（ＸＩＩＩ）で表さ
れるクロロシラン化合物としては、３−クロロプロピル
ジメチルクロロシラン、３−ブロモプロピルジメチルク
ロロシラン、３−ヨードプロピルジメチルクロロシラ
ン、４−クロロブチルジメチルクロロシラン、５−クロ
ロペンチルジメチルクロロシラン、６−クロロヘキシル
ジメチルクロロシラン、３−クロロプロピルジエチルク
ロロシラン、３−ブロモプロピルジプロピルクロロシラ
ン、３−クロロプロピルジブチルクロロシラン、３−ク
ロロプロピルジヘキシルクロロシラン、３−クロロプロ
ピルメチルエチルクロロシラン、３−クロロプロピルメ
チルプロピルクロロシラン、３−クロロプロピルメチル
イソプロピルクロロシラン、３−クロロプロピルメチル
−ｔ−ブチルクロロシラン、３−クロロプロピルメチル
ブチルクロロシラン等を例示することができる。また、
このようにして得られる前記一般式（ＸＩＩ）で表され
るシロキサン化合物を前記一般式（ＸＩ）で表される糖
化合物と反応させる際にその反応性が低い場合には、そ
の末端ハロゲン原子を公知のハロゲン交換反応により臭
素原子またはヨウ素原子に変換することが好ましい。

【００４９】以上述べた製造方法において、前記一般式
（ＩＸ）で表されるシクロシロキサン化合物の量を調整
することにより、前記一般式（ＩＶ）で表される片末端
にＳｉ−Ｈ結合を有するシロキサン化合物、前記一般式
（ＸＩＩ）で表される片末端にハロアルキル基を有する
シロキサン化合物、および前記一般式（Ｉ）あるいは
（ＩＩ）で表される片末端に糖残基を有するオルガノシ
ロキサン化合物の重合度ｍをコントロールすることがで
きる。一方、この重合度ｍが１のものについては、前記
一般式（ＶＩＩＩ）で表されるシラノール化合物と前記
一般式（Ｘ）または（ＸＩＩＩ）で表されるクロロシラ
ン化合物を直接反応することにより得られる。また、こ
の重合度ｍを２以上とするためには、前記一般式（Ｉ
Ｘ）で表されるシクロシロキサン化合物の量を開始剤に
対して少なくとも１／３当量以上用いることが必要であ
る。ただし、この場合、前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、
（ＩＶ）および（ＸＩＩ）で表されるオルガノシロキサ
ン化合物は、それぞれ重合度ｍが異なるオルガノシロキ
サン化合物の混合物となるので、実測される重合度は平
均値バーｍ（１以上の実数）として表される。

【００５０】前記一般式（ＩＩ）で表される糖残基を有
するオルガノシロキサン化合物を本発明の薬物の経皮吸
収促進剤として用いる場合、その重合度が促進効果に大
きく影響する。高い促進効果を発現させるためには、用
いる薬物によっても異なるが、上記の重合度ｍまたは平
均重合度バーｍが１〜５０の範囲にあることが望まし
く、さらには１〜２０の範囲にあることがより好まし
い。

【００５１】本発明の前記一般式（ＩＩ）で表される糖
残基を有するオルガノシロキサン化合物よりなる薬物の
経皮吸収促進剤は、投与すべき薬物と共に、水、アルコ
ール、プロピレングリコール等の溶剤に溶解したチンキ
剤、あるいは軟膏、クリーム基剤中に混合させた軟膏、
クリーム剤、さらにはポリマーフィルム中あるいは粘着
剤中に混入したテープ製剤等の任意の形態で使用するこ
とができる。本発明の経皮吸収促進剤の含有量は、その
使用形態により異なるが、一般に０．０１重量％〜２０
重量％、好ましくは０．０５重量％〜５重量％であり、
少ない場合には吸収促進効果が小さくなり、多い場合に
は皮膚刺激性などの副作用が著しくなると共にかえって
薬物の放出が抑制される場合も生じる。また、本発明の
経皮吸収促進剤を上記のように投与すべき薬物と併用せ
ずに、あらかじめ本発明の経皮吸収促進剤の溶液を皮膚
に塗布した後に薬物を上記の製剤の形態で投与すること
によって薬物の経皮吸収促進効果を発現させることもで
きる。

【００５２】本発明において用いられる薬物は、人間用
あるいは動物用いずれの薬物であってもよく、例えば消
炎鎮痛剤としては、アセトアミノフェノン、アスピリ
ン、サリチル酸メチル、サリチル酸コリン、サリチル酸
グリコール、l−メントール、カンファー、メフェナム
酸、フルフェナム酸、アンチピリン、インドメタシン、
ジクロフェナック、ジクロフェナックナトリウム、アル
クロフェナック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナ
プロキセン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、フ
ェンプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェ
ン、フェンチアザック、トルメチン、スプロフェン、ベ
ンザダック、ブフェキサマック、ピロキシカム、フェニ
ルブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ペ
ンタゾジン、メピリゾールなど；ステロイド系消炎剤と
しては、ヒドロコーチゾン、プレドニゾロン、デキサメ
サゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン
アセトニド、フルドロコーチゾンアセテートなど；抗ヒ
スタミン剤ないし抗アレルギー剤としてはクロルフェニ
ラミン、グリチルリチン酸、ジフェンヒドラミン、ペリ
アクチンなど；局所麻酔剤としてはベンゾカイン、プロ
カイン、ジブカイン、リドカインなど；抗菌剤等として
は、クロルテトラサイクリンなどのテトラサイクリン
類、アンピシリンなどのペニシリン類、セファロチンな
どのセファロスポリン類、カナマイシンなどのアミノグ
リコシド類、エリスロマイシンなどのマクロライド類、
クロラムフェニコール、ヨード化合物、ニトロフラント
イン、ナイスタチン、アンホテリシン、フラジオマイシ
ン、スルホンアミド類、ピロールニトリン、クロトリマ
ゾール、ニトロフラゾンなど；抗高血圧剤としてはクロ
ニジン、α−メチルドーパ、レセルピン、シロシンゴピ
ン、レシナミン、シンナリジン、ヒドラジン、プラゾシ
ンなど；降圧利尿剤としてはテオフィリン、トリクロロ
メチアジド、フロセミド、トリバミド、メチクロチアジ
ド、ペンフルジド、ハイドロサイアザイド、スピロノラ
クトン、メトラゾンなど；強心剤としてはジギタリス、
ユビデカレノン、ドパミンなど；冠血管拡張剤としては
ニトログリセリン、イソソルビトール−ジナイトレー
ト、エリスリト−ルテトラナイトレート、ペンタエリス
リトールテトラナイトレート、ジピリダモール、ジラゼ
ブ、トラピジル、トリメタジジンなど；血管収縮剤とし
てはジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシンな
ど；β−ブロッカーないし抗不整脈治療剤としてはピン
ドール、塩酸プロプラノロールなど；カルシウム拮抗剤
としてはジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、
ベラパミル、ベンシクラン、ジラゼブなど；抗てんかん
剤としてはニトラゼパム、メプロバメート、フェニトイ
ンなど；抗めまい剤としてはイソプレナリン、ベタヒス
チン、スコポラミンなど；精神安定剤としてはジアゼパ
ム、ロラゼパム、フルニトラゼパム、フルフェナジンな
ど；催眠鎮静剤としてはフェノバルビタール、アモバル
ビタール、シクロバルビタールなど；筋弛緩剤としては
トリペリゾン、バクロフェン、タントロレンナトリウ
ム、シクロベンザピリンなど；自律神経用剤としてはア
トロピン、レボドパなど；呼吸器官用剤としてはコデイ
ン、エフェドリン、イソプロテレノール、デキストロメ
トルファン、オレシプレナリン、イプラトロピウムブロ
ミド、クロモグリク酸など；ホルモン剤ないし抗ホルモ
ン剤としてはコルチコトロピン、オキシトシン、バソプ
レシン、テストステロン、プロゲステロン、エストラジ
オール、唾液腺ホルモン、甲状腺ホルモン、副腎ホルモ
ン、カリクレイン、インシュリン、オキセンドロンな
ど；ビタミン剤としてはビタミンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，
Ｋおよびそれらの誘導体、カルシェフェロール類、メコ
バラミンなど；抗腫瘍剤としては５−フルオロウラシル
およびその誘導体、アドリアマイシン、クレスチン、ピ
シバニール、アンシタビン、シタラビンなど；酵素類と
してはウロキナーゼなど；漢方薬ないし生薬エキスとし
ては、甘草、アロエ、紫根など；抗潰瘍剤としてはアラ
ントイン、アルジオキサ、アルクロキサなど；その他プ
ロスタグランジン類、糖尿病治療剤などを挙げることが
できる。これらの薬物は必要に応じ、二種以上を併用す
ることもできる。

【００５３】本発明の経皮吸収促進剤を含有する薬物の
製剤は、人体の各部位の皮膚、粘膜（口腔、鼻腔、直
腸、膣）に、目的に応じて必要量を塗布し適用する事が
できる。例えば、外傷、皮膚潰瘍、筋肉痛、関節炎等に
対する局所的治療のためであれば、直接患部ないしその
付近に、また体内の器官等に対する全身的治療のためで
あれば、薬物吸収されやすい部位（例：角質の発達して
いない部位）に適用するのが好ましい。なお、化粧用と
して使用する場合は、上記製剤をそのままあるいは上記
薬物から選択したものないし公知の化粧成分を配合した
ものを、皮膚の洗浄、パック、日焼けや肌荒れの対策、
モイスチャーライジングなどの目的で使用することがで
きる。

【００５４】以下、本発明を参考例、実施例および比較
例によりさらに詳細に説明する。ただし、本発明がこれ
らに限定されるものではないことはもちろんである。な
お、以下に示す反応式および文中、Ａｃはアセチル基、
Ｄ₃はヘキサメチルシクロトリシロキサンを表わす。

【００５５】

【実施例】

参考例１

【００５６】

【化１６】

【００５７】アルゴン雰囲気下、β−Ｄ−グルコースペ
ンタアセテート11.8g(38.0mmol)を無水塩化メチレン100
mlに溶解しアリルアルコール13.0mlを添加した後、０℃
に冷却し三フッ化ホウ素エーテラート23.4ml(95.1mmol)
を滴下して０℃に保ったまま５時間反応させた。溶媒を
留去した後、酢酸エチルに溶解しこの溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄して、有
機相を分取し無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒
を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（流出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／３）にて精製し、
目的とする上記式（１）で表される1-アリロキシ-β-Ｄ
-グルコーステトラアセテート4.42g(収率：37.6%)を得
た。なお、その構造は¹Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＡＳ
Ｓスペクトルにより確認した。

【００５８】¹H-NMRδ(CDCl₃, ppm)；2.01(3H, s), 2.0
2(3H,s), 2.05(3H, s), 2.09(3H, s),3.69(1H, m), 4.1
0(2H, m), 4.16(1H, d), 4.26(1H, dd), 4.35(1H, dd
t), 4.56(1H, d), 5.03(1H, dd), 5.10(1H, t), 5.21(1
H, t), 5.19-5.30(2H, dd), 5.85(1H, m). IRν(KBr, cm^-1)；3010, 2400, 1750(C=O), 1640, 152
0, 1410, 1380, 1215, 1040, 920, 750, 660. MASS(m/e)；381(M⁺-1), 347(M⁺-Allyl), 331, 315, 28
7, 268, 243, 200, 169,157.

【００５９】参考例２〜５

【００６０】

【化１７】

【００６１】アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン20
mlにトリメチルシラノール（ＴＭＳ）を表１記載の量そ
れぞれ溶解し、この溶液に等モルのｎ−ブチルリチウム
ヘキサン溶液(1.6mol/l)を０℃で加え、１時間攪拌し
た。さらに、表１記載の量のＤ ₃をテトラヒドロフラン1
0mlにそれぞれ溶解した溶液を加え、室温下一晩攪拌し
た。さらに、ＴＭＳに対して約1.5当量のジメチルクロ
ロシランを加えさらに２時間攪拌した。溶媒を溜去後、
水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を溜去し、150℃で３時間真空乾
燥したところ、表１記載の量の片末端にＳｉ−Ｈ基を有
するポリジメチルシロキサン（２）を無色粘性液体とし
て得た。なお、その構造は¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペ
クトルにより確認した。また、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル
から得られたポリジメチルシロキサンの平均重合度は表
１記載の通りであった。

【００６２】

【表１】表１． ────────────────────────────────── 参考例 TMSの量 n-フ゛チルリチウムの量 D₃の量 (2)の収量平均重合度番号 (ml) (ml) (g) (g) ハ゛ーm ─────────────────────────────────── ２ 5.00 27.2 10.0 13.7 5.0 ３ 2.50 13.6 10.0 11.2 7.1 ４ 1.67 9.1 10.0 11.6 10.7 ５ 1.20 5.5 10.0 12.3 13.4 ───────────────────────────────────

【００６３】¹H-NMRδ(CDCl₃, ppm)；0.09((6(m-1)+9)
H, s), 0.18(6H, d), 4.70(1H, quint.). IRν(KBr, cm^-1)；2950, 2900, 2120(Si-H), 1440, 141
0, 1380, 1260(Si-C), 1100-1020(SiOSi), 910, 840, 8
00.

【００６４】実施例１〜５

【００６５】

【化１８】

【００６６】参考例１で得られた化合物（１）、および
ペンタメチルジシロキサン（ＰＭＤＳ）または参考例２
〜５で得られたポリジメチルシロキサン（２）をそれぞ
れ表２記載の量秤り取り、アルゴン雰囲気下テトラヒド
ロフラン約20mlに溶解した。この溶液に、ジシクロペン
タジエニルプラチナムジクロリド（ＤＰＰＣ）0.3mgを
加え、70℃にて２時間攪拌した。溶媒を留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（流出溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、目的とする上記式
（３）で表されるシロキサン化合物をそれぞれ表２記載
の量得た。なお、その構造は¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲス
ペクトルにより確認した。また、¹Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルから得られたシロキサン化合物の平均重合度は表２記
載の通りであった。

【００６７】

【表２】表２． ─────────────────────────────────── 実施例 (1)の量用いたシロキサンシロキサン化合物 (3)の収量平均重合度番号 (g) 化合物の量 (g) (g) ハ゛ーm ─────────────────────────────────── １ 1.50 ＰＭＤＳ 0.67 1.69 1.0 ２ 1.00 参考例２ 1.00 1.27 5.2 ３ 1.00 参考例３ 1.40 1.07 7.1 ４ 0.45 参考例４ 0.94 1.02 10.5 ５ 0.71 参考例５ 2.00 1.44 15.4 ───────────────────────────────────

【００６８】¹H-NMRδ(CDCl₃, ppm)；0.08((6m+9)H,
s), 0.50(2H, m), 1.59(2H, m), 2.00(3H, s), 2.02(3
H, s), 2.03(3H, s), 2.08(3H, s), 3.43, 3.84(2H, dd
t), 3.69(1H, ddd), 4.13(1H, dd), 4.27(1H, dd), 4.5
0(1H, d), 4.99(1H, dd), 5.09(1H, t), 5.20(1H, t). IRν(KBr, cm^-1)；2850, 1760(C=O), 1410, 1360, 1260
(Si-C), 1220, 1100-1010(SiOSi), 810, 700.

【００６９】実施例６〜１０

【００７０】

【化１９】

【００７１】実施例１〜５で得られたシロキサン化合物
（３）をそれぞれ表３記載の量秤り取り、テトラヒドロ
フラン約５mlおよびメタノール約５mlの混合溶媒に溶解
した。この溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール
溶液(1mol/l)を表３記載の量加え、０℃にて1.5時間攪
拌した。次に塩酸を加えて中和し溶媒を留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（流出溶媒：塩化メチレ
ン／メタノール＝２０／１）にて精製し、目的とする上
記式（４）で表されるシロキサン化合物をそれぞれ表３
記載の量得た。なお、その構造は¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩ
Ｒスペクトルにより確認した。また、¹Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルから得られたシロキサン化合物の平均重合度は表
３記載の通りであった。

【００７２】

【表３】表３． ─────────────────────────────────── 実施例用いたシロキサンシロキサン化合物 CH₃ONa溶液 (3)の収量平均重合度番号化合物の量 (g) の量 (ml) (g) ハ゛ーm ─────────────────────────────────── ６実施例１ 1.69 0.30 1.03 1.0 ７実施例２ 1.27 0.32 0.65 5.2 ８実施例３ 1.07 0.23 0.68 7.5 ９実施例４ 1.02 0.17 0.66 10.5 １０実施例５ 1.56 3.99 0.20 15.1 ───────────────────────────────────

【００７３】¹H-NMRδ(CDCl₃, ppm)；0.07((6m+9)H,
s), 0.53(2H, m), 1.65(2H, m), 2.17(1H, bs), 2.64(1
H, bs), 2.94(1H, bs), 3.01(1H, bs), 3.36(1H, t),
3.38(1H,m), 3.50, 3.84(2H, ddt), 3.57(1H, t), 3.59
(1H, t), 3.80-3.94(2H, bs), 4.30(1H, d). IRν(KBr, cm^-1)；3400(O-H), 2950, 1730, 1640, 141
0, 1360, 1260(Si-C), 1100-1010(SiOSi), 800, 710, 6
70.

【００７４】参考例６

【００７５】

【化２０】

【００７６】α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドテトラ
アセテート10.6g(25.8mmol)と、チオ尿素2.35g(30.9mmo
l)とをアセトン50mlに溶解し、還流下で１時間半攪拌
し、氷浴で冷却して析出した固形物を濾取した。減圧乾
燥した後、目的とする上記式（５）で表される糖化合物
を5.99g(収率：47.7%)得た。なお、その構造は¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ、ＩＲおよびＭＡＳＳスペクトル、および元素分析
により確認した。

【００７７】¹H-NMRδ(CDCl₃, ppm)；1.98(3H, s), 2.0
1(3H, s), 2.04(3H, s), 2.07(3H, s), 4.06(1H, ddd),
4.19 (2H, ddd), 5.08(1H, t), 5.08(1H, t), 5.28(1
H, t),5.37 (1H, d). IRν(KBr, cm^-1)；3250(NH₂), 3050, 2700, 2100, 1750
(C=O), 1655, 1540, 1425, 1370, 1250, 1220, 1140, 1
060, 1035, 960, 910, 890, 870, 810. MASS(m/e)；407(M⁺-Br), 331(M⁺-SC(NH₂)(NH₂Br)), 16
7, 77, 43(COCH₃). 元素分析結果（C₁₅H₂₃N₂O₉BrS, 487.31）；理論値；C:36.97%, H:4.76%, N:5.75%, S:6.58%, Br:16.40%. 計算値；C:37.01%, H:4.72%, N:5.75%, S:6.36%, Br:16.39%.

【００７８】参考例７

【００７９】

【化２１】

【００８０】アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン10
mlにトリメチルシラノール1.23ml(11.1mmol)を溶解し、
この溶液にｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液(1.6mol/l)
6.72ml(11.1mmol)を０℃で加え、１時間攪拌した。さら
に、4.93g(22.2mmol)のＤ₃をテトラヒドロフラン10mlに
溶解した溶液を加え、室温下で一晩攪拌した。さらに、
この反応溶液に３−クロロプロピルジメチルクロロシラ
ン2.18ml(13.3mmol)を加えさらに２時間攪拌した。溶媒
を溜去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を溜去し、150℃で３
時間真空乾燥したところ、片末端に３−クロロプロピル
基を有するポリジメチルシロキサン（６）7.17gを無色
粘性液体として得た。なお、その構造は¹Ｈ−ＮＭＲお
よびＩＲスペクトルにより確認した。また、¹Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトルから得られたポリジメチルシロキサンの平
均重合度バーｍは6.3であった。

【００８１】¹H-NMRδ(CDCl₃, ppm)；0.09((6m+9)H,
s), 0.64(2H, m), 1.81(2H, m), 3.51(2H, t). IRν(KBr, cm^-1)；2950, 1940, 1720, 1590, 1410, 126
0(Si-C), 1100-1000(SiOSi), 860-780.

【００８２】このようにして得られたポリジメチルシロ
キサン（６）7.15およびヨウ化ナトリウム8.69g(58.0mm
ol)を２−ブタノン20mlに溶解し、還流下２日間攪拌し
た。溶媒を溜去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有
機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を溜去し、80
℃で２時間真空乾燥したところ、片末端に３−ヨードプ
ロピル基を有するポリジメチルシロキサン（７）6.53g
を無色粘性液体として得た。なお、その構造は¹Ｈ−Ｎ
ＭＲおよびＩＲスペクトルにより確認した。また、¹Ｈ
−ＮＭＲスペクトルから得られたポリジメチルシロキサ
ンの平均重合度バーｍは6.2であった。

【００８３】¹H-NMRδ(CDCl₃, ppm)；0.09((6m+9)H,
s), 0.64(2H, m), 1.66(2H, m), 3.19(2H, t). IRν(KBr, cm^-1)；2950, 1940, 1720, 1590, 1410, 126
0(Si-C), 1100-1000(SiOSi), 860-780.

【００８４】実施例１１

【００８５】

【化２２】

【００８６】参考例６で得られた糖化合物（５）1.01
g、参考例７で得られたポリジメチルシロキサン（７）
3.00g、炭酸カリウム295mg(2.14mmol)および亜硫酸水素
ナトリウム222mg(2.14mmol)をそれぞれ秤り取り、アル
ゴン雰囲気下アセトン60mlに溶解した。この溶液を還流
下一晩攪拌した。溶媒を留去後、水を加え塩化メチレン
で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（流
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、
目的とする上記式（８）で表されるシロキサン化合物を
1.50g得た。なお、その構造は¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲス
ペクトルにより確認した。また、¹Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルから得られたシロキサン化合物の平均重合度バーｍは
6.5であった。

【００８７】¹H-NMRδ(CDCl₃, ppm)；0.07((6m+9)H,
s), 0.63(2H, m), 1.65(2H, m), 2.00(3H, s), 2.02(3
H, s), 2.04(3H, s), 2.07(3H, s), 2.68(2H, m), 3.69
(1H, ddd), 4.12(1H, dd), 4.26(1H, dd), 4.48(1H,
d), 5.03(1H, t), 5.09(1H, t), 5.22(1H, t). IRν(KBr, cm^-1)；2970, 1750(C=O), 1440, 1410, 137
0, 1260(Si-C), 1210, 1100-1030(SiOSi), 910, 840, 8
00.

【００８８】実施例１２

【００８９】

【化２３】

【００９０】実施例１１で得られたシロキサン化合物
（８）1.45g(1.57mmol)をテトラヒドロフラン７mlおよ
びメタノール７mlの混合溶媒に溶解した。この溶液に、
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(1mol/l)を0.31
ml(0.31mmol)加え、０℃にて1.5時間攪拌した。次に塩
酸を加えて中和し溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（流出溶媒：塩化メチレン／メタノール
＝２０／１）にて精製し、目的とする上記式（９）で表
されるシロキサン化合物を0.93g得た。なお、その構造
は¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルにより確認した。
また、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルから得られたシロキサン
化合物の平均重合度バーｍは6.5であった。¹ H-NMRδ(CDCl₃, ppm)；0.05((6m+9)H, s), 0.65(2H,
m), 1.67(2H, m), 2.41(1H, t), 2.49(1H, bs), 2.68(1
H, bs), 2.71(2H, dt), 2.84(1H, bs), 3.35(1H,dt),
3.42(1H, m), 3.60(2H, m), 3.85(1H, m), 3.92(1H,
m), 4.35(1H, d). IRν(KBr, cm^-1)；3400(O-H), 2950, 2900, 1720, 141
0, 1260(Si-C), 1100-1020(SiOSi), 840, 800.

【００９１】参考例８

【００９２】

【化２４】

【００９３】アルゴン雰囲気下、Ｄ−（＋）−セルビオ
ースオクタアセテート（β体含有率約70％）8.36g(β
体：約8.9mmol)を無水塩化メチレン60mlに溶解しアリル
アルコール3.0ml(44mmol)を添加した後、-30℃に冷却し
三フッ化ホウ素エーテラート5.6ml(44mmol)を滴下して
０℃にて５時間半反応させた。溶媒を留去した後、酢酸
エチルに溶解しこの溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水にて洗浄して、有機相を分取し無水
硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を留去後、上記式
（１０）で表される1-アリロキシ-β-Ｄ-セルビオース
ヘプタアセテート7.94gを粗生成物として得た。

【００９４】実施例１３

【００９５】

【化２５】

【００９６】参考例８で得られた化合物（１０）の粗生
成物1.65gおよび参考例４で得られたポリジメチルシロ
キサン（２）2.12gをそれぞれ秤り取り、アルゴン雰囲
気下テトラヒドロフラン40mlに溶解した。この溶液に、
ジ（シアノフェニル）プラチナムジクロリド1.2mgを加
え４時間還流した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（流出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝
１／１）にて精製し、目的とする上記式（１１）で表さ
れるシロキサン化合物を2.08g得た。なお、その構造は¹
Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルにより確認した。ま
た、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルから得られたシロキサン化
合物の平均重合度は10.5であった。

【００９７】¹H-NMRδ(CDCl₃, ppm)；0.07((6m+9)H,
s), 0.49(2H, m), 1.60(2H, m), 1.98(3H, s), 2.01(3
H, s), 2.02(3H, s), 2.03(3H, s), 2.08(3H, s), 2.12
(3H, s),3.41, 3.79(2H, ddt), 3.62(1H, ddd), 3.81(1
H, m), 4.07(2H, m), 4.43(4H, m), 4.91(2H, m), 5.14
(3H, m). IRν(KBr, cm^-1)；2960, 2340, 1742(C=O), 1368, 1255
(Si-C), 1230, 1158, 1090-1018(SiOSi), 900, 837, 79
6.

【００９８】実施例１４

【００９９】

【化２６】

【０１００】実施例１3で得られたシロキサン化合物
（１１）0.50gをメタノール５mlに溶解した。この溶液
に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(1mol/l)を
0.17ml加え、０℃にて６時間攪拌した。次に塩酸を加え
て中和し溶媒を留去後、逆相シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（流出溶媒：メタノール）にて精製し、目的
とする上記式（１２）で表されるシロキサン化合物を0.
22g得た。なお、その構造は¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ
およびＩＲスペクトルにより確認した。また、¹Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルから得られたシロキサン化合物の平均重
合度は10.9であった。

【０１０１】¹H-NMRδ(CDCl₃, ppm)；0.10((6m+9)H,
s), 0.60(2H, m), 1.67(2H, m), 3.23(1H, t, J=8.92H
z), 3.25(1H, t, J=8.23Hz), 3.28-3.33(1H, m), 3.34-
3.39(1H,m), 3.37(1H, t, J=9.11Hz), 3.39(1H, t, J=
4.05Hz), 3.51(1H, t, J=9.05Hz),3.53(1H, t), 3.58(1
H, t), 3.66(1H, dd, J=11.83, 5.67Hz), 3.84(1H, t,
J=7.55Hz), 3.88(1H, d, J=9.69Hz), 3.85-3.91(1H,
m), 4.29(1H, d, J=7.83Hz),4.42(1H, d, J=7.84Hz).¹³ C-NMRδ(CDCl₃, ppm)；0.47(CH₃), 13.17(CH₂), 22.7
3(CH₂), 60.00(C-6), 60.53(C-6'), 69.48(C-4'), 71.7
6(CH₂), 72.93(C-2'), 73.05(C-2), 74.53(C-3),74.58
(C-5), 75.96(C-3'), 76.21(C-5'), 78.88(C-4), 102.3
1(C-1), 102.72(C-1'). IRν(KBr, cm^-1)；3400(O-H), 2970, 1740, 1630, 140
0, 1260(Si-C), 1100-1000(SiOSi), 800.

【０１０２】実施例１５

【０１０３】

【化２７】

【０１０４】アルゴン雰囲気下、テトラメチルジシロキ
サン3.60ml(20.3mmol)および1-ドデセン0.45ml(2.03mmo
l)を混合し、ジ（シアノフェニル）プラチナムジクロリ
ド0.96mgを加え60℃にて２時間攪拌した。減圧下にて過
剰量のテトラメチルジシロキサンを留去した後系内をア
ルゴン置換し、参考例１で得られた化合物（１）0.79g
(2.03mmol)をテトラヒドロフラン5mlに溶解した溶液を
加え再び60℃にて２時間攪拌した。溶媒を留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（流出溶媒：ヘキサン
／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、目的とする上記式
（１３）で表されるジシロキサン化合物0.88gを無色油
状物として得た。なお、その構造は¹Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ
およびＭａｓｓスペクトルにより確認した。

【０１０５】¹H-NMRδ(CDCl₃, ppm)；0.02(12H, s), 0.
47(4H, m), 0.86(3H, t), 1.23(20H,s), 1.58(2H, m),
1.98(3H, s), 2.00(3H, s), 2.01(3H, s), 2.06(3H,
s), 2.08(3H, s), 2.12(3H, s), 3.40, 3.82(2H, ddt),
3.67(1H, ddd), 4.13(1H, dd),4.27(1H, dd), 4.48(1
H, d), 4.97(1H, dd), 5.07(1H, t), 5.19(1H, t). IRν(KBr, cm^-1)；2960, 2850, 1750(C=O), 1550, 145
0, 1410, 1360, 1260(Si-C), 1220, 1160, 1100-1020(S
iOSi), 900, 830. Mass(m/e, SIMS)；691(M⁺+1), 631, 575, 521, 345, 33
1.

【０１０６】実施例１６

【０１０７】

【化２８】

【０１０８】実施例１５で得られたジシロキサン化合物
（１３）0.87gをテトラヒドロフラン４mlおよびメタノ
ール４mlの混合溶媒に溶解した。この溶液に、ナトリウ
ムメトキシドのメタノール溶液(1mol/l)を0.13ml加え、
０℃にて1.5時間攪拌した。次に塩酸を加えて中和し溶
媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（流
出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、目的とする上記式
（１４）で表されるジシロキサン化合物0.61gを無色ワ
ックス状固体として得た。なお、その構造は¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ、ＩＲおよびＭａｓｓスペクトルにより確認した。

【０１０９】¹H-NMRδ(CDCl₃, ppm)；0.02(12H, s), 0.
47(4H, m), 0.82(3H, t), 1.20(20H,s), 1.58(2H, m),
1.93(1H, t), 2.35(1H, m), 2.50(1H, m), 2.61(1H,
m), 3.33(2H, m), 3.40, 3.82(2H, m), 3.55(2H, m),
3.80(2H, m), 4.28(1H, d). IRν(KBr, cm^-1)；3500(O-H), 3000, 2950, 1480, 140
0, 1270(Si-C), 1100-1020(SiOSi), 860, 810. Mass(m/e, SIMS, 3-NBA+NaCl)；545(M⁺+23), 454, 301,
267, 219.

【０１１０】実施例１７〜２２ウォータージャケット付き２−チャンバー拡散セル（有
効断面積：0.95cm²）にウサギ（日本白ウサギ、オス、
2.8-3.0Kg）腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部に抗炎症
剤アンチピリン20mg、および実施例６〜１０または１２
で得られた（４）または（９）で表される構造の糖残基
を有するシロキサン化合物（経皮吸収促進剤）（2wt.
%）をそれぞれ含む、エチルアルコール50％水溶液を２m
l入れ、レセプター部にpH=7.4に調整したリン酸緩衡液
を２ml入れた。ウォータージャケット内に37℃の恒温水
を循環させ、温度を一定に保った。両チャンバーを攪拌
下６時間後および１２時間後にレセプター部よりサンプ
リングし、高速液体クロマトグラフィーにより透過した
アンチピリンの定量を行った。各々の経皮吸収促進剤を
用いて得られた透過測定結果を表４に示す。また、これ
らの経皮吸収促進剤を加えない場合を表４中比較例１と
して示す。表４から判るように、これらの糖残基を有す
るシロキサン化合物は、アンチピリンのような水溶性薬
物に対して優れた経皮吸収促進効果を示すことが明らか
となった。さらに、測定後のウサギ腹部剥離皮膚のドナ
ー部側表面を観察したところいずれも変色などは見られ
ず、測定前の状態からまったく変化していないことを確
認した。

【０１１１】

【表４】表４．ウサギ皮膚を用いたアンチピリンの透過測定結果（実験数＝４）^* ─────────────────────────────────── 実施例経皮吸収促進剤として６時間後の累積１２時間後の累積番号用いたシロキサン化合物透過量 (mg) 透過量 (mg) ─────────────────────────────────── １７実施例６ 0.034±0.005 0.219±0.063 １８実施例７ 0.189±0.052 0.935±0.230 １９実施例８ 0.062±0.014 0.521±0.069 ２０実施例９ 0.129±0.031 0.668±0.117 ２１実施例１０ 0.069±0.014 0.410±0.112 ２２実施例１２ 0.062±0.017 0.415±0.078 比較例１なし 0.056±0.003 0.140±0.017 ───────────────────────────────────^* 透過は４羽のウサギの皮膚についての実験における平均値である。

【０１１２】実施例２３ウォータージャケット付き２−チャンバー拡散セル（有
効断面積：0.95cm²）にウサギ（日本白ウサギ、オス、
2.8-3.0 Kg）腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部に疎水性
薬物である抗炎症剤インドメタシン20mgおよび実施例１
２で得られた（９）で表される構造の糖残基を有するシ
ロキサン化合物（経皮吸収促進剤）（2wt.％）を含むエ
チルアルコール50％水溶液を２ml入れ、レセプター部に
pH＝7.4に調整したリン酸緩衝液を２ml入れた。ウォー
タージャケット内に37℃の恒温水を循環させ、温度を一
定に保った。両チャンバーを攪拌下６時間および１２時
間後にレセプター部よりサンプリングし、高速液体クロ
マトグラフィーにより透過したインドメタシンの定量を
行った。この経皮吸収促進剤を用いて得られた透過測定
結果を表５に示す。また、経皮吸収促進剤を加えない場
合を表５中比較例２として示す。表５から判るように、
この糖残基を有するシロキサン化合物は、インドメタシ
ンのような疎水性薬物に対しても優れた経皮吸収促進効
果を示すことが明らかとなった。さらに、測定後のウサ
ギ腹部剥離皮膚のドナー部側表面を観察したところ変色
などは見られず、測定前の状態から全く変化していない
ことを確認した。

【０１１３】

【表５】表５．ウサギ皮膚を用いたインドメタシンの透過測定結果（実験数＝４）^* ─────────────────────────────────── 実施例経皮吸収促進剤として６時間後の累積１２時間後の累積番号用いたシロキサン化合物透過量 (mg) 透過量 (mg) ─────────────────────────────────── ２３実施例１２ 0.040±0.011 0.132±0.014 比較例２なし 0.012±0.001 0.031±0.003 ───────────────────────────────────^* 透過は４羽のウサギの皮膚についての実験における平均値である。

【０１１４】実施例２４〜２７ウォータージャケット付き２−チャンバー拡散セル（有
効断面積：0.95cm²）にラット（Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）
ラット、オス、６週齢）腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー
部に抗炎症剤アンチピリン20mg、および実施例９で得ら
れた（４）で表される構造の糖残基を有するシロキサン
化合物（経皮吸収促進剤）を、0.5wt.％、1.0wt.％、1.
5wt.％、2.0wt.％それぞれ含有するエチルアルコール50
％水溶液を２ml入れ、レセプター部にpH=7.4に調整した
リン酸緩衡液を２ml入れた。ウォータージャケット内に
37℃の恒温水を循環させ、温度を一定に保った。両チャ
ンバーを攪拌下６時間後および１２時間後にレセプター
部よりサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーに
より透過したアンチピリンの定量を行った。この経皮吸
収促進剤を上記の濃度それぞれ用いて得られた透過測定
結果を表６に示す。また、経皮吸収促進剤を加えない場
合を表６中比較例３として示す。表６から判るように、
いずれの促進剤濃度においても経皮吸収促進効果を示す
ことが判った。さらに、測定後のラット腹部剥離皮膚の
ドナー部側表面を観察したところいずれも変色などは見
られず、測定前の状態からまったく変化していないこと
を確認した。

【０１１５】

【表６】表６．ラット皮膚を用いたアンチピリンの透過測定結果（実験数＝４）^* ─────────────────────────────────── 実施例用いたシロキサン化合物６時間後の累積１２時間後の累積番号の濃度 (wt.%) 透過量 (mg) 透過量 (mg) ─────────────────────────────────── ２４ 0.5 0.137±0.021 0.559±0.065 ２５ 1.0 0.317±0.092 0.917±0.162 ２６ 1.5 0.101±0.016 0.369±0.028 ２７ 2.0 0.071±0.008 0.329±0.030 比較例３なし 0.062±0.018 0.196±0.052 ───────────────────────────────────^* 透過は４匹のラットの皮膚についての実験における平均値である。

【０１１６】実施例２８〜３２ウォータージャケット付き２−チャンバー拡散セル（有
効断面積：0.95cm²）にラット（Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）
ラット、オス、６週齢）腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー
部に抗炎症剤アンチピリン20mg、および実施例７〜１
０、１６で得られた（４）または（１４）で表される構
造の糖残基を有するシロキサン化合物（経皮吸収促進
剤）（1wt.%）をそれぞれ含む、エチルアルコール50％
水溶液を２ml入れ、レセプター部にpH=7.4に調整したリ
ン酸緩衡液を２ml入れた。ウォータージャケット内に37
℃の恒温水を循環させ、温度を一定に保った。両チャン
バーを攪拌下１２時間後および２４時間後にレセプター
部よりサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーに
より透過したアンチピリンの定量を行った。各々の経皮
吸収促進剤を用いて得られた透過測定結果を表７に示
す。また、これらの経皮吸収促進剤を加えない場合を表
７中比較例４として示す。表７から判るように、これら
の糖残基を有するシロキサン化合物は、アンチピリンの
ような水溶性薬物に対して優れた経皮吸収促進効果を示
すことが明らかとなった。さらに、測定後のラット腹部
剥離皮膚のドナー部側表面を観察したところいずれも変
色などは見られず、測定前の状態からまったく変化して
いないことを確認した。

【０１１７】

【表７】表７．ラット皮膚を用いたアンチピリンの透過測定結果（実験数＝４）^* ─────────────────────────────────── 実施例経皮吸収促進剤として１２時間後の累積２４時間後の累積番号用いたシロキサン化合物透過量 (mg) 透過量 (mg) ─────────────────────────────────── ２８実施例７ 0.849±0.075 3.627±0.490 ２９実施例８ 0.755±0.161 3.033±0.505 ３０実施例９ 0.713±0.059 2.639±0.055 ３１実施例１０ 0.766±0.073 2.561±0.258 ３２実施例１６ 3.014±0.191 8.019±0.384 比較例４なし 0.383±0.066 0.887±0.149 ───────────────────────────────────^* 透過は４匹のラットの皮膚についての実験における平均値である。

【０１１８】実施例３３〜３７ウォータージャケット付き２−チャンバー拡散セル（有
効断面積：0.95cm²）にラット（Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）
ラット、オス、６週齢）腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー
部に抗炎症剤アンチピリン20mg、および実施例７で得ら
れた（４）で表される構造の糖残基を有するシロキサン
化合物（経皮吸収促進剤）を、0.10wt.％、0.25wt.％、
0.50wt.％、1.00wt.％、2.00wt.％それぞれ含有するエ
チルアルコール50％水溶液を２ml入れ、レセプター部に
pH=7.4に調整したリン酸緩衡液を２ml入れた。ウォータ
ージャケット内に37℃の恒温水を循環させ、温度を一定
に保った。両チャンバーを攪拌下１２時間後および２４
時間後にレセプター部よりサンプリングし、高速液体ク
ロマトグラフィーにより透過したアンチピリンの定量を
行った。この経皮吸収促進剤を上記の濃度それぞれ用い
て得られた透過測定結果を表８に示す。また、経皮吸収
促進剤を加えない場合を表８中比較例５として示す。表
８から判るように、いずれの促進剤濃度においても経皮
吸収促進効果を示すことが判った。さらに、測定後のラ
ット腹部剥離皮膚のドナー部側表面を観察したところい
ずれも変色などは見られず、測定前の状態からまったく
変化していないことを確認した。

【０１１９】

【表８】表８．ラット皮膚を用いたアンチピリンの透過測定結果（実験数＝４）^* ─────────────────────────────────── 実施例用いたシロキサン化合物１２時間後の累積２４時間後の累積番号の濃度 (wt.%) 透過量 (mg) 透過量 (mg) ─────────────────────────────────── ３３ 0.10 1.716±0.101 4.480±0.283 ３４ 0.25 0.709±0.090 4.315±0.774 ３５ 0.50 0.843±0.194 4.290±0.886 ３６ 1.00 0.849±0.075 3.627±0.490 ３７ 2.00 0.704±0.054 3.426±0.399 比較例５なし 0.383±0.066 0.887±0.149 ───────────────────────────────────^* 透過は４匹のラットの皮膚についての実験における平均値である。

【０１２０】実施例３８ウォータージャケット付き２−チャンバー拡散セル（有
効断面積：0.95cm²）にラット（Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）
ラット、オス、６週齢）腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー
部に実施例７で得られた（４）で表される構造の糖残基
を有するシロキサン化合物（経皮吸収促進剤）（1wt.
%）を含むエチルアルコール50％水溶液を２ml入れ、レ
セプター部にpH=7.4に調整したリン酸緩衡液を２ml入れ
た。ウォータージャケット内に37℃の恒温水を循環さ
せ、温度を一定に保った。両チャンバー内を１２時間攪
拌した後ドナー部の経皮吸収促進剤溶液を抜き取り、次
に抗炎症剤アンチピリン20mgのみを含むエチルアルコー
ル50％水溶液を２ml入れさらに攪拌を続けた。このよう
にドナー溶液を経皮吸収促進剤溶液から薬物溶液に入れ
替えてから１２時間後および２４時間後にレセプター部
よりサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーによ
り透過したアンチピリンの定量を行った。透過測定結果
を表９に示す。また、上記の実験において経皮吸収促進
剤溶液の代わりにエチルアルコール50％水溶液を用いた
場合を表９中比較例６として示す。表９から判るよう
に、本発明の経皮吸収促進剤は、薬物と併用せずに薬物
の投与前に皮膚表面を促進剤溶液で前処理することによ
っても薬物の経皮吸収促進効果を発現することが判っ
た。さらに、測定後のラット腹部剥離皮膚のドナー部側
表面を観察したところいずれも変色などは見られず、測
定前の状態からまったく変化していないことを確認し
た。

【０１２１】

【表９】表９．ラット皮膚を用いたアンチピリンの透過測定結果（実験数＝４）^* ─────────────────────────────────── 実施例皮膚の前処理に１２時間後の累積２４時間後の累積番号用いたシロキサン化合物透過量 (mg) 透過量 (mg) ─────────────────────────────────── ３８実施例７ 1.895±0.242 5.106±0.673 比較例６なし 0.419±0.022 1.265±0.105 ───────────────────────────────────^* 透過は４匹のラットの皮膚についての実験における平均値である。

【０１２２】実施例３９，４０本発明の経皮吸収促進剤についてウサギを用いた皮膚一
次刺激性試験を行った。実施例７および１０で得られた
（４）で表される構造の糖残基を有するシロキサン化合
物それぞれ0.5gを塗布したフランネルパッチ（６cm²）
をあらかじめ毛を剃ったウサギの背部に４時間閉鎖パッ
チし、パッチ除去後１時間後、２４時間後、４８時間
後、７２時間後において皮膚表面を観察した。その結
果、いずれの場合でも皮膚表面には紅斑や浮腫などは認
められずこれらの化合物はウサギの皮膚に対して刺激が
ないと判断された。

【０１２３】

【発明の効果】本発明の糖残基を有するオルガノシロキ
サン化合物は、皮膚への刺激性、毒性が低く、また、疎
水性薬物のみならず、水溶性薬物に対しても優れた経皮
吸収促進効果を示し、薬物の経皮吸収促進剤としての用
途を有する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒは水素原子またはアシル基、Ｘは酸素原子ま
たは硫黄原子、Ｒ¹〜Ｒ⁴は同一もしくは異なってもよく
炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ⁵は炭素数１〜２０のア
ルキル基、ｎは０、１または２の整数、ｐは３〜６の整
数、ｍは１以上の整数である。）で表される糖残基を有
するオルガノシロキサン化合物。
【請求項２】下記一般式（ＩＩ）【化２】（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｒ¹〜Ｒ⁴は同一
もしくは異なってもよく炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ
⁵は炭素数１〜２０のアルキル基、ｎは０、１または２
の整数、ｐは３〜６の整数、ｍは１以上の整数であ
る。）で表される糖残基を有するオルガノシロキサン化
合物よりなる薬物の経皮吸収促進剤。