JPH02256624A - 含リン化合物よりなる経皮吸収促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬物の皮膚を通しての透過・吸収を促進する経
皮吸収促進剤に関する。

（従来技術〕 医薬をより効率よ（目的部位に到達させ、副作用を抑え
る目的で、ドラッグデリバリーシステノ・（ＤＤＳ）に
ついての研究が活発に行われている。

この中で、近年、皮膚を薬物の通用部位とする、経皮吸
収システムが注目されている。このシステムの利点は、
■肝臓での初回通過効果を避は得る、■薬物の皮膚透過
速度がコントロールされ、持続的で一定な血中濃度を維
持できる。■投与が食物や嘔吐に影響されない、■投与
の調節だ容易である、■目的部位の近傍に投与できる等
の点にある。

しかし、現状では■投与量が比較的少量の薬物に限られ
る、■使用できる薬物に制限がある、■角質層の劣化や
皮膚アレルギー反応を促進する可能性がある、■即効性
が望めない等の短所がある。

そこでこれらの点を改善するために、経皮吸収促進剤の
併用が検討されている。

これまでに、ジメチルスルホキシド、ｌ−ドデシル−２
−ピロリドン、１−ドテシルアザシクロへブタン−２−
オン（Ａｘｏｎｓ）、尿素等の使用が提案されている（
嘉悦勲監修、ドラッグデリバリ−システム２１３〜２３
７買、シーエムシー）〔発明が解決しようとする問題点
〕 しかしながらこれらの促進剤は、その促進効果が必ずし
も潰延すべきものではなく、また薬物の媒体の種類によ
って促進効果が激減する場合があり、より効果的な促進
剤が望まれていた。

本発明者等は、上記の問題点を解決するためにａ意研究
した結果、特定の置ｗＡ基を有するホスホン酸誘導体が
極めて優れた経皮吸収促進作用を示すことを見出し本発
明を完成するに至った。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち本発明は、−紋穴 で表されるホスホン酸誘導体よりなる薬物の経皮吸収促
進剤（式中、Ｒ１は炭素数６以上の炭化水素基、Ｒ８、
Ｒ３は低級アルキル基又は一体となってポリメチレン基
を形成しうる。Ｗは単結合、−〇−又は−ＮＨ−を表す
、）に間するものである。

式中、Ｒ１で示される炭素数６以上の炭化水素基は、飽
和又は不飽和の分岐状又は直鎖状の炭化水素基であり、
例えばノルマル−（ｎ−）或いは、イソ−（ｌ−）ヘキ
シル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基
、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデ
シル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシ
ル基、オクタデシル基、ノナデシル基、エイコサニル基
、オレイル基、ゲラニル基、ファルネシル基等を挙げる
ことができる。これらのうち炭素数が８以上のもの、特
に１０以上のものが促進効果が大きい点で好ましい。

本発明におけるホスホン酸誘導体のうちＷが単結合のも
のは、たとえば−紋穴 （式中、Ｒ３、Ｒｓは前記と同一であり、Ｒ４は低級ア
ルキル基である）で示されるトリフルキルホスファイト
に、−紋穴 ％式％（） （式中、Ｒ１は前記と同一であり、Ｘはハロゲン原子、
トシルオキシ基、メシルオキシ基、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ基を表す、）で示されるアルキル化剤
を反応させることにより容易に製造することがてきる。

−ｍ式（ＩＩ）で表されるトリアルキルホスファイトと
しては、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファ
イト、トリ（ｎ−プロピル）ホスファイト、トリ（ｎ−
ブチル）ホスファイト、メチルジエチルホスファイト、
ジメチルエチルホスファイト、エチルジ（ｌ−ブチル）
ホスファイト、エチレンジオキシメトキシホスフィン、
トリメチレンジオキシメトキシホスフィン等を例示する
ことができる。

−ＩＩ式（ＩＩＩ）で表されるアルキル化剤としては、
対応する炭化水素（Ｒ１）のクロリド、プロミド、ヨー
シト、トシラート、メジラード、トリフラートなどを用
いることができるが、反応性の点で、プロミド以下のも
のが好ましく、通常トリアルキルホスファイトに対して
０．８〜１．２当量用いる。

また、三塩化リンとフルキルハライドから容易に製造し
うる一般式 Ｒ’　　　ＰＣｌｇ　　　　　　　　　　（Ｉｔ／）（
式中、Ｒ１は前記と同一である）で示される合成中間体
と低級アルコールあるいはポリメチレンジオールとを塩
基存在下に反応させることにより、一般式（Ｎで表され
るホスホン酸誘導体を得ることもできる。

この際、−当量づつの異なる低級アルコールを順次反応
させることによって、Ｒ３とＲ３が異なるホスホン酸Ｉ
Ｗｌｔ体が得られる。

さらに本発明におけるホスホン酸誘導体のうちＷが一〇
−及び−Ｎ）（−のものは、各々一般式％式％（） で示される長鎖アルキルアルコール又はアミンと、一般
式 （式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同一である）で示されるジ
（低級アルキル）クロロホスフェートとの反応により製
造しろる。

一般式（Ｖ）から一般式（■）で表される化合物はいず
れも市販されているか、又は公知の方法により容島に製
造されるものである。

この反応は、例えばトリエチルアミンのような塩化水素
捕捉剤の共存下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン等の溶媒中で行うことが好ましい。

別法として、前記一般式（Ｖ）で示される長鎖アルコー
ル及び前記一般式（■）で示される長鎖アミンと、オキ
シ塩化リンとを反応させて得られる一般式 （式中、Ｒ１は前記と同一であり　　Ｗｒ−は−〇−又
は−ＮＨ−を表す、）で表される合成中間体と低ｍフル
コールあるいはポリメチレンジオールとを反応させるこ
とにより、一般式（１）で示されるホスホンＩｄ！誘導
体を得ることもできる。

この際、−当量づつの異なる低級アルコールを順次反応
させることによって、ＲＭとＲｚが異なるホスホン酸誘
導体が得られる。

この反応は、例えばトリエチルアミンのような塩化水素
捕捉剤の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン等の溶媒中で行うことが好ましい。

本発明の経皮吸収促進剤は、投与すべき薬物と共に、水
、アルコール等の溶剤に溶解したチンキ剤、あるいは軟
膏、クリーム基剤中に混合させた軟膏、クリーム剤、さ
らにはポリマーフィルム中あるいは粘着剤中に混入した
テープ製剤等の任意の形態で使用することができる。

本発明の吸収促進剤の含有量は、その使用形態により異
なるが、一般に０．１重量％４〜５０重量％、好ましく
は１重量〜２０重量％であり、少ない場合には、吸収促
進効果が小さくなり、多い場合には、皮膚刺激性などの
副作用が著しくなると共にかえって薬物の放出が抑制さ
れる場合も生じる。

本発明において用いられる薬物は、人間用あるいは動物
用いずれの薬物であってもよく、例えば消炎鎮痛剤とし
ては、アセト了ミノフェノン、アスピリン、サリチル酸
メチル、サリチル酸コリン、サリチル酸グリコール、！
−メントール、カンファー、メフェナム酸、フルフェナ
ム酸、インドメタシン、ジクロフェナック、アルクロフ
ェナック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキ
セン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、フェンブ
フェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、フェ
ンチアザツク、トルメチン、スブロフェン、ベンジクラ
ン、プフェキサマック、ピロキシカム・フェニルブタシ
ン、オキシフェンブタシン、クロッ工ゾン、ベンジクラ
ン、メピリゾールなど；ステロイド系消炎剤としては、
ヒドロコーゾチン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、
トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニ
ド、フルドロコーチシンアセテートなど；抗ヒスタミン
剤ないし抗アレルギー剤としてはりａルフェニラミン、
グリチルリチン酸、ジフェンヒドラミン、ペリアクチン
など：局所麻酔剤としてはペンシカイン、プロカイン、
ジブカイン、リドカインなど；抗曹剤等としては、クロ
ルテトラサイクリンなどのテトラサイクリン類、アンピ
シリンなどのペニシリン類、セファロチンなどのセファ
ロスポリン類、カナマイシンなどのアミノグリコシド類
、エリスロマイシンなどのマクロライド類、クロラムフ
ェニコール、ヨード化合物、ニトロフラントイン、ナイ
スクチン、アンピシリン、フラジオマイシン、スルホン
アミド類、ビロールニドリン、クロトリマゾール、ニト
ロフラゾンなど；抗高血圧剤としてはクロニジン、α−
メチルドーパ、レセルピン、シロシンボビン、レシナミ
ン、シンナリジン、ヒドラジン、プラゾシンなど；降圧
利尿剤としてはテオフィリン、トリクロロメチアジド、
フロセミド、トリパミド、メチクロチアジド、ペンフル
シト、ハイドロサイアザイド、スピロノラクトン、メト
ラゾンなど；強心剤としてはジギタリス、ユビデカレノ
ン、ドパミンなど；冠血管拡張剤としてはニトログリセ
リン、イソソルビトール−シナイトレート、エリスト−
ステトラナイトレート、ペンタエリトールテトラナイト
レート、ジピリダモール、ジラゼプ、トラピジル、トリ
メタジジンなど；血管収縮剤としてはジヒドロエルゴタ
ミン、ジヒドロエルゴトキシンなど；β−ブロッカ−な
いし抗不整服治療剤としてはビンドール、プロプラノロ
ールなど；カルシウム拮抗剤としてはジルチアゼム、ニ
フェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、ベンジクラン
、ジラゼプなど；抗てんかん剤としてはニトラゼパム、
メツロバメート、フェニトインなど；抗めまい剤として
はインシュリン、ベタヒスチン、スコポラミンなど；精
神安定剤としてはジアゼパム、ロラゼパム、フルニトラ
ゼパム、フルフェナジンなど；催眠鎮静剤としてはフェ
ノバルビタール、アモバルビタール、シフロバルビター
ルなど；筋弛緩剤としてはトリペリシン、バタロフェン
、タントロシンナトリウム、シクロベンザピリンなど：
自律神経用剤としてはアトロビン、レボドパなど；呼吸
器官用剤としてはコデイン、エフェドリン、イソプロテ
レノール、デキストロメトルファン、オルダブシナリン
、イブラトロピウムプロミド、クロモグリク酸など；ホ
ルモン剤なレル抗ホルモン剤としてにコルチコトロビン
、オキシトシン、パップレシン、テストステロン、プロ
ゲステロン、エストラジオール、唾液腺ホルモン、甲状
腺ホルモン、副腎ホルモン、カリクレイン、インシュリ
ン、オキセンドロンなど；ビタミン類としてはビタミン
Ａ。

Ｂ、Ｃ，Ｄ、　Ｅ、Ｋ及びそれらの誘導体、カルシェフ
ェロール類、メコバラミンなど；抗請瘍荊としては５−
フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びその誘導体、アドリ
アマイシン、クレスチン、ピシバニール、アンシタビン
、シタラビンなど；酵素類としてはウロキナーゼなど；
漢方薬ないし生薬エキスとしては、甘草、アロエ、紫根
なと；抗潰瘍剤としてはアラントイン、アルジオキサ、
アルクロキサなど；その他プロスタグランジン類、糖尿
病治療剤などを挙げることができる。

これらの薬物は必要に応じ、二種以上を併用することも
できる。

本発明の経皮吸収促進剤を含有する薬物の製剤は、人体
の各部位の皮膚、粘膜（口腔、鼻腔・直腸、膣）に目的
に応じて必要量を塗布し適用することができる０例えば
、外傷、皮膚潰瘍、筋肉痛、関節炎等に対する局所的治
療のためであれば、直接患部ないしその付近に、また体
内の器官等に対する全身的治療のためであれば、薬物吸
収されやすい部位（例：角質の発達していない部位）に
適用するのが好ましい、なお、化粧用として使用する場
合は、上記製剤をそのままあるいは上記薬物から選択し
たものないし公知の化粧成分を配合したものを、皮膚の
洗浄、パンク、日焼けや肌荒れの対策、モイスチャーラ
イジングなどの目的で使用することができる。

以下本発明を製造例、実施例、比較例によりさ製造例１
〜３ ＼ 　Ｉ 表１に記載のアルキルクロリドに２当量の三塩化リン及
び２当量の塩化アルミニウムをこの順序で加え、室温下
２時間反応させた０反応混合物に５〜６倍量のジクロロ
メタンを加え、−２０ｔに冷却した後、５当量の水をゆ
っくりと加えた。生成する水酸化アルミニウムを濾別し
、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し、対応するアルキル
ホスホン酸ジクロリドを無色油状物として得た。

ジエチルエーテル中、上記で得られたアルキルホスホン
酸ジクロリドに２当量のメタノール及び２当量のピリジ
ンを加え、Ｏ℃中１時間反応させり、生成するピリジン
塩酸塩を濾別後、シリカゲルカラノ・クロマトグラフィ
ーにて精製し、対応するアルキルホスホン酸ジメチルを
無色油状物として得た。結果を表１に示す。

製 造 例 ４〜６ Ｅｔ 　ＣｍＨｓ 表２に記載のアルキルプロミドと当量のトリエチルホス
ファイトとを１７０℃中６時間反応させた。未反応物を
留去して、対応するアルキルホスホン酸ジエチルを無色
油状物として得た。結果を実施例１〜６ 二−チ中ンバー拡散セル（有効断面積０．９５ｄ）にウ
サギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナ一部に抗炎症剤インド
メタシン（１％）、本発明の経皮吸収促進剤（２％）の
エチルアルコール６０％水溶液を２ｍｌ入れ、レセプタ
一部にリン酸ｍ街液を２ｍｌ入れ、セル全体を３７℃の
恒温槽に浸漬した。

両チ中ンバーを攪拌下６時間後及び、１２時間後にレセ
プタ一部よりサンプリングし、高速液体クロマトグラフ
ィーにより、透過したインドメタシンの定量を行った。

透過測定結果を表３に示す。

また経皮吸収促進剤を加えない場合を比較例１、経皮吸
収促進剤としてＡｘｏｎｓ　（１−ドデシルアザシクロ
へブタン−２−オン）を加木た場合を比較例２として示
す。

実施例７，８ ニーチャンバー拡散セル（有効断面積０．９５ｃｄ）に
ウサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナ一部に抗炎症剤イン
ドメタシン（１％）、本発明の経皮吸収促進ＩＰ＋（２
％）のエチルアルコール溶液を２　ｍ　ｌ入れ、レセプ
タ一部にリン酸緩衝液を２ｍｌ入れ、セル全体を３７℃
の恒温槽に？＆潰した０両チャンバーを攪拌下６時間後
及び、１２時間後にレセプタ一部よりサンプリングし、
高速液体クロマトグラフィーにより、透過したインドメ
クシンの定量を行つた。透過測定結果を表４に示す、ま
た経皮吸収促進剤を加えない場合を比較例３、経皮吸収
促進剤としてＡｚｏｎｅ　　（１−ドデシルアザシクロ
へブタン−２−オン）を加えた場合を比較例４製造例７
〜９ 表５記載の量のジエチルクロロホスフェートとアルキル
アミンとをトリエチルアミン存在下、ジエチルエーテル
中で２．５時間反応させた。不溶物を濾過した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、対応する
アルキルリン酸アミドエチルエステルを白色固体として
得た。結果を表５に示す。

製造例１０，１１ 表６記載の量のジエチルクロロホスフェートと７１５キ
ルアルコールとをトリエチルアミン存在下、ジエチルエ
ーテル中で一晩反応させた。不溶物を濾過した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、対応する
アルキルリン酸エチルエステルを無色油状物として得た
。結果を表６に水製造例１２〜１３ １１ｔＮ、ｉ！ｔｗｏ　　　　　　　　　　ＩＩｔＮ、
ｌ！を雪０ジエチルエーテルにオキシ塩化リンを溶解さ
せ、表７記戦のアルキルアルコールと１．２当量のトリ
エチルアミン存在下、−晩反応させた。析出したトリエ
チルアミン塩酸塩を濾過し、ジエチルエーテルを留去し
た。得られた反応物をジエチルエーテルに再び溶解させ
、表７記戦のエタノールと１．２当量のトリエチルアミ
ン存在下、−晩反応させた。

析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾過し、ジエチルエ
ーテルを留去した。得られた反応混合物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製して、対応するアルキ
ルリン酸エステルを無色油状物として得た。結果を表７
に示す。

製 造 例１４ グラフィーにて精製して、テトラデシルリン酸アＣ＋Ｊ
ｔｑＮＩｌ＊ ＰＯＣｌ３　　　　　　　０　　　２ＥｔＯＨＣ＋Ｊｔ
ＪＨＰＣ１ｇ Ｅｔ、ＯＥｔ、Ｎ ＥｔＪ　　　　　　　　　　　　　　ｇｔ、。

Ｃ＋ＪｔｅＮＨＰ（Ｏｕｔ）ｔ ミドエチルエステルを白色固体として得た。結果を表８
に示す。

ジエチルエーテルにオキシ塩化リンを溶解させ、テトラ
デシルアミンと１，２当量のトリエチルアミン存在下、
−晩反応させた。析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾
過し、ジエチルエーテルおよび過剰のオキシ塩化リンを
留去した。得られた反応物を再びジエチルエーテルに溶
解させ、表８記載のエタノールと１．２当量のトリエチ
ルアミン存在下、−晩反応させた。析出したトリエチル
アミン塩酸塩を濾過し、ジエチルエーテルを留去した。

得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマト実施例
９〜１６ 二−チヤンバー拡散セル（有効断面積０．９５　ｃ−ｄ
）にウサギ腹部剥離反省をはさみ、ドナ一部に抗炎症剤
インドメタシン（１％）、本発明の経皮吸収促進剤（２
％）のエチルアルコール６０％水溶液を２ｍｌ入れ、レ
セプタ一部にリン酸緩衝剤を２ｍｌ入れ、セル全体を３
７℃の恒温槽に浸漬した。

両チャンバーを攪拌下６時間後および、１２時間後にレ
セプタ一部よりサンプリングし、高速液体クロマトグラ
フィーにより、透過したインドメタシンの定量を行った
。ｉ３過測定結果を表８に示す。

また経皮吸収促進剤を加えない場合を比較例１、経皮吸
収促進剤としてＡｚｏｎｅ　（１−ドデシルアザシクロ
へブタン−２−オン）を加えた場合を比較例２として示
す。

実施例１７〜１８ ニーチャンバー拡散セル（有効断面積０．９５　ｃｄ）
にウサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナ一部にβ−プロフ
カ−塩酸プロプラノロール（１％）、本発明の経皮吸収
促進剤（２％）のエチルアルコール６０％水溶液を２ｍ
ｌ入れ、レセプタ一部にリン酸緩衝液を２ｍｌ入れ、セ
ル全体を３７℃の恒温槽に浸漬した０両チャンバーを攪
拌下６時間後及び、１２時間後にレセプタ一部よりサン
プリングし、高速液体クロマトグラフィーにより、透過
した塩酸プロプラノロールの定量を行った。透過測定結
果を表１０に示す、また経皮吸収促進剤を加えない場合
を比較例５として示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるホスホン酸誘導体よりなる薬物の経皮吸収促
   進剤（式中、Ｒ＾１は炭素数６以上の炭化水素基、Ｒ＾
   ２、Ｒ＾３は低級アルキル基又は一体となってポリメチ
   レン基を形成しうる。Ｗは単結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−
   を表す。）。