JPH0193542A - 医薬外用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 り栗上災机且分韮 本発明は医薬外用製剤に関し、更に詳細には一般式（Ｉ
） ％式％（Ｉ） （式中、Ｒ’　、Ｒ”及びＲ３は、それぞれ、同−又は
異なり、炭素数１〜１２の直鎖又は分枝状のアルキル基
を示す） で表されるトリアルキルリン酸エステルと薬効成分とを
含有して成る医薬外用製剤に関する。

丈米立技街 皮膚からの薬物適用は、生体内において肝臓での薬物初
回通過効果を回避できるので、薬物代謝を受けにくく、
薬効の大幅な低減をみることはないので好ましい。

ところで、一般的に薬物の経皮吸収の律速段階は表皮中
の角質層の透過性に依存しており、該角質層は生体内へ
の物質透過に対する防御壁としての生理機能を果たして
いることから、薬物の経皮からの吸収は経口投与時の消
化管からの吸収と比較した場合には著しく劣るという問
題がある。

従来より、薬物の経皮投与に際しては、ジメチルスルホ
キシドをはじめとして尿素、ピロリドン類、サリチル酸
類、界面活性剤などの種々の経皮吸収促進剤を薬物と共
に製剤基剤中に含有させ、薬物の皮膚からの吸収を促進
させる方法が検討され、試みられている。これらの経皮
吸収促進剤は、主に角質を溶解させたり、或いは角質に
水分を保持させたりすることにより、該角質層の防御機
能を修飾し、薬物の拡散性及び分配性を向上させること
を目的として使用されているが、実際には、これらの既
存の経皮吸収促進剤が薬物の効果を発現せしめるのに有
効に利用されているものとは言い難いのが現状である。

例えば、特開昭６１−８５３２９号公報、同６１−９１
１３７号公報及び同６１−２３３６３１号公報には、吸
収促進剤としてモノ−又はジ−アルキルリン酸エステル
類を使用した経皮或いは経粘膜投与に係わる製剤が開示
されている。

このモノ−或いはジ−アルキルリン酸エステル類は既に
界面活性剤として公知の化合物であり、親油基やリン酸
エステル化度などを変えることにより製剤に異なった物
性を付与することはできるものの、経皮吸収促進剤とし
ては比較的長鎖のアルキル基を有するモノ−或いはジ−
アルキルリン酸エステル類が使用されているに過ぎない
。

■が”ンしよ゛とする。−占 前記した従来の経皮吸収促進剤は、公知の外用製剤に適
用される方法をそのまま用いて調製しても、皮膚に対す
る親和性や吸収性などの点で未だ充分な効果が得られず
、また、安全性の面からもその使用量などに制限がある
という問題があり、これを解決するのが本発明の目的で
ある。

ロ　占を”？するための 本発明者らは、薬物の種類に関係なく使用することがで
きる経皮吸収促進剤について鋭意研究を重ねた結果、リ
ン酸エステル系の界面活性剤である前記一般式（Ｉ）の
トリアルキルリン酸エステルを薬物と共に基剤中に含有
させることにより、薬物の皮膚からの透過性を促進し、
望ましい生理学的効果の発現を認め、且つ薬物の種類に
影響を与えることなく使用できることを見出し、本発明
を完成するに至った。

即ち、本発明は前記一般式（Ｉ）のトリアルキルリン酸
エステルと薬効成分とを含有して成る医薬外用製剤に関
するものである。

本発明において使用されるトリアルキルリン酸エステル
は、前記一般式（Ｉ）で表わされ、具体例としては、ト
リメチルリン酸エステル（ＴＭＰ）、トリエチルリン酸
エステル（ＴＥＰ）、トリプロピルリン酸エステル（Ｔ
ＰＰ）、）リブチルリン酸エステル（ＴＢＰ）、）リブ
チルリン酸エステル（ＴＨＰ）、トリオクチルリン酸エ
ステル（ＴＯＰ）、トリイソプロピルリン酸エステル、
トリイソブチル酸エステル、トリ（２−エチルヘキシル
）リン酸エステルなどが挙げられる。

これらのトリアルキルリン酸エステルは、そのままでは
生理活性を持たないが、薬物と共に皮膚に適用した場合
、生体膜の構成成分であるリン脂質とリン酸エステルと
の構造が類似していることから角質層内に入り込み、該
角質層の防御機能を低下させて薬物の透過性を促進する
作用がある。

このようなトリアルキルリン酸エステルは、使用する基
剤との相溶性を考慮して適宜選択使用されるが、通常は
薬物の透過を促進することができる濃度であれば良く、
製剤中に０．１〜５０．０重量％、好ましくは０．５〜
１０．０重量％の割合で含有される。このトリアルキル
リン酸エステルの濃度が、少なすぎると所望の薬物の吸
収促進効果が得られず、逆に多すぎると製剤調製が困難
となったり、使用感も悪（なったりする傾向にある。

本発明において、薬効成分として使用することのできる
薬物は、トリアルキルリン酸エステルを使用することに
よりその皮膚からの吸収が向上し、その薬効の発現が損
われないものであれば特に制限はなく、例えば水溶性薬
物としては塩酸ドパミン、塩酸ドプタミン、塩酸イソプ
ロテレノール、レボドパ、塩酸ブクモロール、塩酸ジル
チアゼム、硫酸オルシプレナリン、硫酸テルブタリン、
硫酸サルブタモール、クロモグリク酸ナトリウムなどが
、脂溶性薬物としては、インドメタシン、ジクロフェナ
ックナトリウム、ケトプロフェン、フルルビプロフェン
、ピンドロール、シソピラミド、酒石酸イフエンプロジ
ル、塩酸ニカルジピン、塩酸ベラパミルなどが、そして
脂溶性薬物としては、塩酸クロニジン、塩酸ニコランジ
ル、塩酸クロルプロマジン、塩酸オクスプレノロール、
塩酸インデノロール、塩酸ブニトロロール、酒石酸メト
プロロール、硫酸ビンブラスチンなどを挙げることがで
きる。

これらの薬物は、製剤中に溶解或いは懸濁させた状態で
存在せしめることが可能であり、基剤との相溶性、製剤
の安定性などを考慮して適宜選択使用されるが、通常は
薬物の効果を発現することができる濃度であればよく、
例えば製剤中に０．０１〜８０．０重量％、好ましくは
０．０５〜５０．０重量％の割合で含有される。この薬
物の濃度が低すぎると、薬物の吸収が不充分となって所
望の薬効の発現が認められず、逆に高すぎると基剤中の
薬物の溶解性、分散性に影響を与えるので好ましくなく
、更に製剤調製も難しくなる。

本発明に係わる皮膚外用製剤は、経皮吸収により薬理効
果の発現が期待される各種の外用製剤、例えば、ゲル剤
、軟膏剤、パップ剤、プラスター剤、液剤などにするこ
とが可能であり、所望の剤形に適合する外用基剤を適宜
選択し、常法に従い製剤化を行うことにより所望の皮膚
外用製剤を製造することができる。

本発明において使用される外用基剤としては、それ自体
薬効を示さない物質であり、例えば、親水ワセリン、精
製ラノリン、吸収軟膏、加水ラノリンなどの吸水性基剤
、親水軟膏などの親水性基剤、マクロゴール軟膏などの
水溶性基剤、澱粉、プルラン、アラビアガム、トラガラ
ントガム、ゼラチン、デキストラン、メチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの天然水溶
性高分子、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸
（ナトリウム）、ポリビニルアルコールなどの合成水溶
性高分子などを挙げることができる。

本発明に係る医薬外用製剤には、更に必要に応じて、ア
ラビアゴム、レシチン、グリセリン、プロピレングリコ
ールなどの乳化剤、懸濁剤、保湿剤その他の慣用の添加
剤を配合することができる。

１詣± 以下に、本発明を実施例により更に具体的に説明するが
、本発明の技術的範囲をこれらの実施例に限定するもの
でないことはいうまでもない。

・　　１１　　゛ル１「 インドメタシン　　　　　　　　　０．１０ｇトリプロ
ピルリン酸エステル　　１０．００ｇエタノール　　　
　　　　　　　　１０．００ｇポリビニルピロリドン　
　　　　　１．００ｇ精製水　　　　　７８．９０ｇ 全　　　　量　　　　　　　　　　　　　１００．　０
０ｇ上記の分量により、インドメタシンと、トリプロピ
ルリン酸エステル、エタノール及び精製水とを混合した
後、ポリビニルピロリドンを加え、撹拌、混和してゲル
製剤を得た。

−・　　２　　゛ル１ 実施例１と同様の操作手順に従い、トリプロピルリン酸
エステルの代わりにトリブチルリン酸エステル５．ＯＯ
ｇ、精製水８３．９０ｇを用いてゲル製剤を得た。

乍１３　　゛ルー１ し　　ボ　　ド　　パ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１．００ｇトリブチルリン酸エステル　　　　５
．００ｇヒドロキシプロピルセルロース　　０．５０ｇ
亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　０．０５ｇ乳酸緩衝
液（ｐＨ４，０）　　　　　９３．４５ｇ全　　　　量
　　　　　　　　　　　　１００．００ｇ上記の分量に
より、レボドパをトリブチルリン酸エステル及び亜硫酸
水素ナトリウムを含有したｐＨ４，０の乳酸緩衝液に混
合した後、ヒドロキシプロピルセルロースを加え、撹拌
、混和してゲル製剤を得た。

１４　ゲルＴＩ 実施例３と同様の操作手順に従い、レボドパの代わりに
塩酸ドパミン１．００ｇを用いてゲル製剤を得た。

５　クリーム クロモグリク酸ナトリウム　　　　１．ＯＯｇ白色ワセ
リン　　　　　　　　　　２０．００ｇステアリルアル
コール　　　　　１０．００ｇラウリル硫酸ナトリウム
　　　　　１．　００ｇプロピレングリコール　　　　
　　５．００ｇトリブチルリン酸エステル　　　　５．
００ｇリン酸緩衝液（ｐＨ４，０）　　　５８．００ｇ
全　　　　量　　　　　　　　　　　　１００．　００
ｇ上記の分量により、白色ワセリン、ステアリルアルコ
ール、ラウリル硫酸ナトリウム、プロピレングリコール
及びトリブチルリン酸エステルを混合、溶解した。これ
に、別途、クロモグリク酸ナトリウムをｐＨ４，Ｏのリ
ン酸緩衝液に溶解したものを加え、撹拌、混和してクリ
ーム剤を得た。

１６　クリーム 実施例５と同様の操作手順に従い、クロモグリク酸ナト
リウムの代わりに酒石酸メトプロロール１、ｏｏｇを用
いてクリーム剤を得た。

−乍１７　　パップ１） ジクロフェナックナトリウム　　　１．００ｇポリアク
リル酸ナトリウム　　　　４．００ｇ酸化亜鉛　　　　
　　　　　　　　１．００ｇ硫酸アルミニウム　　　　
　　　　１．００ｇグリセリン　　　　　　　　　２５
．００ｇゼラチン　　　　　　　　　　　　４．００ｇ
社−カンフル　　　　　　　　　　０．２０ｇ社−メン
トール　　　　　　　　　　　０．３０ｇジフェンヒド
ラミン　　　　　　　０．１０ｇトリブチルリン酸エス
テル　　　　５．００ｇ精製水　　　　　５８．４０ｇ 全　　　　量　　　　　　　　　　　　　１００．　０
０ｇ上記の分量により、グリセリン、ポリアクリル酸ナ
トリウム及び酸化亜鉛の混合物中へ、別途、ゼラチンを
加温溶解した溶解液を高速撹拌下に加えた。更に、ジク
ロフェナックナトリウム、ａ−カンフル、ｄ−メントー
ル、トリブチルリン酸エステル及び精製水に溶解した硫
酸アルミニウムを加え均一に撹拌、混合して水性パップ
剤を得た。

８　パップ 実施例７と同様な操作手順に従い、ジクロフェナックナ
トリウムの代わりにケトプロフェン１、ＯＯｇを用いて
パップ剤を得た。

−９′ 塩酸イソプロテレノール　　　　１０．００ｇ亜硫酸水
素ナトリウム　　　　　　１．ＯＯｇ白色ワセリン　　
　　　　　　　３４．００ｇセタノール　　　　　　　
　　　１０．００ｇラウロマクロゴール　　　　　　　
０．５０ｇセスキオレイン酸ソルビタン　　　５．００
ｇトリブチルリン酸エステル　　　　５．００ｇ全　　
　　量　　　　　　　　　　　　ｔｏｏ、　　００ｇ上
記の分量により、白色ワセリン、セタノール、トリブチ
ルリン酸エステル、ラウロマクロゴール及びセスキオレ
イン酸ソルビタンを取り、水浴上で７５°Ｃに保つ。別
に塩酸イソプロテレノールを亜硫酸水素ナトリウムと共
にｐＨ４，０の乳酸ＮＵ　Ｉｉｊ液に溶解し８０°ＣＣ
ご加温した後、前記？８液中に撹拌下体々に加えた。添
加終了後、加温を止め、固まるまで良く混合撹拌し軟膏
製剤を得た。

７１１０　　　　’１ 実施例９と同様な操作手順に従い、塩酸イソプロテレノ
ールの代わりに塩酸インデノロール１０、ＯＯｇを用い
て軟膏製剤を得た。

拭困■ 以下に、本発明の経皮吸収促進剤を使用して経皮吸収試
験を行ったので、その方法と結果を示す。

”　　　ｌ　１　　ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける　　−２
（方法）体重２５０〜２９０ｇのヘアーレスラットをベ
ントパルビタールナトリウムで麻酔後、腹部皮膚を切り
出し、Ｔｗｏ　Ｃｈａｍｂｅｒ　Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ　
Ｃｅ１ｌ（有効面積１．１３ｃ＋ｆｌ、体積２０ｍ１）
を使用して実験した。

試料はインドメタシン２００　ｍｇを水２ｃｃに懸濁し
、これに５％の各種トリプルキルリン酸エステルを添加
して調製したものを使用し、透過率は高速液体クロマト
グラフィー法によりインドメタシンを測定することによ
り求めた。

なお、対照にはインドメタシン２００■を水２ｃｃに懸
濁したものを使用した。

結果は表１に示した通りである。

（以下余白） 拭　ｌ　２　　ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける　−１゛。゛
（方法）　試験例１と同様に実験を行った。

試料はレボドパ２００■を水２ｃｃに懸濁し、これに２
０％の各種トリアルキルリン酸エステルを添加して調製
したものを使用した。

なお、対照にはレボドパ２００ｍｇを水２ｃｃに懸濁し
たものを使用した。

結果は表２に示した通りである。

（以下余白） １浬Ｒと１泉 以上説明したように、本発明において使用されるトリア
ルキルリン酸エステルは、各種薬物の経皮吸収促進剤と
して使用でき、薬物と共に製剤中に含有させることによ
り、薬物の皮膚からの透過性を高め、良好な薬物血中濃
度を得ることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は、それぞれ、同一
   又は異なり、炭素数１〜１２の直鎖又は分枝状のアルキ
   ル基を示す） で表されるトリアルキルリン酸エステルと薬効成分とを
   含有して成ることを特徴とする医薬外用製剤。