JPH089550B2

JPH089550B2 - 医薬外用製剤

Info

Publication number: JPH089550B2
Application number: JP24910687A
Authority: JP
Inventors: 睦男奥村; 宏一松本; 雍憲森本; 堅次杉林
Original assignee: Nikko Chemicals Co Ltd
Current assignee: Nikko Chemicals Co Ltd
Priority date: 1987-10-03
Filing date: 1987-10-03
Publication date: 1996-01-31
Anticipated expiration: 2011-01-31
Also published as: JPH0193542A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は医薬外用製剤に関し、更に詳細には一般式（Ｉ）（式中、R¹、R²及びR³は、それぞれ、同一又は異なり、
炭素数１〜12の直鎖又は分枝状のアルキル基を示す）で表されるトリアルキルリン酸エステルと薬効成分とを
含有して成る医薬外用製剤に関する。

従来の技術皮膚からの薬物適用な、生体内において肝臓での薬物
初回通過効果を回避できるので、薬物代謝を受けにく
く、薬効の大幅な低減をみることはないので好ましい。

ところで、一般的に薬物の経皮吸収の律速段階を表皮
中の角質層の透過性に依存しており、該角質層は生体内
への物質透過に対する防御壁としての生理機能を果たし
ていることから、薬物の経皮からの吸収は経口投与時の
消化管からの吸収と比較した場合には著しく劣るという
問題がある。

従来より、薬物の経皮投与に際しては、ジメチルスル
ホキシドをはじめとして尿素、ピロリドン類、サリチル
酸類、界面活性剤などの種々の経皮吸収促進剤を薬物と
共に製剤基剤中に含有させ、薬物の皮膚からの吸収を促
進させる方法が検討され、試みられている。これらの経
皮吸収促進剤は、主に角質を溶解させたり、或いは角質
に水分を保持させたりすることにより、該角質層の防御
機能を修飾し、薬物の拡散性及び分配性を向上させるこ
とを目的として使用されているが、実際には、これらの
既存の経皮吸収促進剤が薬物の効果を発現せしめるのに
有効に利用されているものとは言い難いのが現状であ
る。

例えば、特開昭61−85329号公報、同61−91137号公報
及び同61−233931号公報には、吸収促進剤としてモノ−
又はジ−アルキルリン酸エステル類を使用した経皮或い
は経粘膜投与に係わる製剤が開示されている。

このモノ−或いはジ−アルキルリン酸エステル類は既
に界面活性剤として公知の化合物であり、親油基やリン
酸エステル化度などを変えることにより製剤に異なった
物性を付与することはできるものの、経皮吸収促進剤と
しては比較的長鎖のアルキル基を有するモノ−或いはジ
−アルキルリン酸エステル類が使用されているに過ぎな
い。

発明が解決しようとする問題点前記した従来の経皮吸収促進剤は、公知の外用製剤に
適用される方法をそのまま用いて調製しても、皮膚に対
する親和性や吸収性などの点で未だ充分な効果が得られ
ず、また、安全性の面からもその使用量などに制限があ
るという問題があり、これを解決するのが本発明の目的
である。

問題点を解決するための手段本発明者らは、薬物の種類に関係なく使用することが
できる経皮吸収促進剤について鋭意研究を重ねた結果、
リン酸エステル系の界面活性剤である前記一般式（Ｉ）
のトリアルキルリン酸エステルを薬物と共に基剤中に含
有させることにより、薬物の皮膚からの透過性を促進
し、望ましい生理学的効果の発現を認め、且つ薬物の種
類に影響を与えることなく使用できることを見出し、本
発明を完成するに至った。

即ち、本発明は前記一般式（Ｉ）のトリアルキルリン
酸エステルと薬効成分とを含有して成る医薬外用製剤に
関するものである。

本発明において使用されるトリアルキルリン酸エステ
ルは、前記一般式（Ｉ）で表わされ、具体例としては、
トリメチルアルキルリン酸エステル（TMP）、トリエチ
ルリン酸エステル（TEP）、トリプロピルリン酸エステ
ル（TPP）、トリブチルリン酸エステル（TBP）、トリヘ
キシルリン酸エステル（THP）、トリオクリルリン酸エ
ステル（TOP）、トリイソプロピルリン酸エステル、ト
リイソブチル酸エステル、トリ（２−エチルヘキシル）
リン酸エステルなどが挙げられる。

これらのトリアルキルリン酸エステルは、そのままで
は生理活性を持たないが、薬物と共に皮膚に適用した場
合、生体膜の構成成分であるリン脂質とリン酸エステル
との構造が類似していることから角質層内に入り込み、
該角質層の防御機能を低下させて薬物の透過性を促進す
る作用がある。

このようなトリアルキルリン酸エステルは、使用する
基剤との相溶性を考慮して適宜選択使用されるが、通常
は薬物の透過を促進することができる濃度であれば良
く、製剤中に0.1〜50.0重量％、好ましくは0.5〜10.0重
量％の割合で含有される。このトリアルキルリン酸エス
テルの濃度が、少なすぎると所望の薬物の吸収促進効果
が得られず、逆に多すぎると製剤調製が困難となった
り、使用感も悪くなったりする傾向にある。

本発明において、薬効成分として使用することのでき
る薬物は、トリアルキルリン酸エステルを使用すること
によりその皮膚からの吸収が向上し、その薬効の発現が
損われないものであれば特に制限はなく、例えば水溶性
薬物としては塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、塩酸イソ
プロテレノール、レボドパ、塩酸ブクモロール、塩酸ジ
ルチアゼム、硫酸オルシプレナリン、硫酸テルブタリ
ン、硫酸サルブタモール、クロモグリク酸ナトリウムな
どが、脂溶性薬物としては、インドメタシン、ジクロフ
ェナックナトリウム、ケトプロフェン、フルルビプロフ
ェン、ピンドロール、ジソピラミド、酒石酸イフエンプ
ロジル、塩酸ニカルジピン、塩酸ベラパミルなどが、そ
して両溶性薬物としては、塩酸クロニジン、塩酸ニコラ
ンジル、塩酸クロルプロマジン、塩酸オクスプレノロー
ル、塩酸インデノロール、塩酸ブニトロロール、酒石酸
メトプロロール、硫酸ビンプラスチンなどを挙げること
ができる。

これらの薬物は、製剤中に溶解或いは懸濁させた状態
で存在せしめることが可能であり、基剤との相溶性、製
剤の安定性などを考慮して適宜選択使用されるが、通常
は薬物の効果を発現することができる濃度であればよ
く、例えば製剤中に0.01〜80.0重量％、好ましくは0.05
〜50.0重量％の割合で含有される。この薬物の濃度が低
すぎると、薬物の吸収が不充分となって所望の薬効の発
現が認められず、逆に高すぎると基剤中の薬物の溶解
性、分散性に影響を与えるので好ましくなく、更に製剤
調製も難しくなる。

本発明に係わる皮膚外用製剤は、経皮吸収により薬理
効果の発現が期待される各種の外用製剤、例えば、ゲル
剤、軟膏剤、パップ剤、プラスター剤、液剤などにする
ことが可能であり、所望の剤形に適合する外用基剤を適
宜選択し、常法に従い製剤化を行うことにより所望の皮
膚外用製剤を製造することができる。

本発明において使用される外用基剤としては、それ自
体薬効を示さない物質であり、例えば、親水ワセリン、
精製ラノリン、吸収軟膏、加水ラノリンなどを吸水性基
剤、親水軟膏などの親水性基剤、マクロゴール軟膏など
の水溶性基剤、澱粉、プルラン、アラビアガム、トラガ
ラントガム、ゼラチン、デキストラン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの天然水
溶性高分子、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル
酸（ナトリウム）、ポリビニルアルコールなどの合成水
溶性高分子などを挙げることができる。

本発明に係る医薬外用製剤には、更に必要に応じて、
アラビアゴム、レシチン、グリセリン、プロピレングリ
コールなどの乳化剤、懸濁剤、保湿剤その他の慣用の添
加剤を配合することができる。

実施例以下に、本発明を実施例により更に具体的に説明する
が、本発明の技術的範囲をこれらの実施例に限定するも
のではないことはいうまでもない。

実施例１（ゲル製剤）インドメタシン 0.10g トリプロピルリン酸エステル 10.00g エタノール 10.00g ポリビニルピロリドン 1.00g精製水 78.90g 全量 100.00g 上記の分量により、インドメタシンと、トリプロピル
リン酸エステル、エタノール及び精製水と混合した後、
ポリビニルピロリドンを加え、攪拌、混和してゲル製剤
を得た。

実施例２（ゲル製剤）実施例１と同様の操作手順に従い、トリプロピルリン
酸エステルの代わりにトリブチリン酸エステル5.00g、
精製水83.90gを用いてゲル製剤を得た。

実施例３（ゲル製剤）レボドパ 1.00g トリブチルリン酸エステル 5.00g ヒドロキシプロピルセルロース 0.50g 亜硫酸水素ナトリウム 0.05g乳酸緩衝液（pH4.0） 93.45g 全量 100.00g 上記の分量により、レボドパをトリブチルリン酸エス
テル及び亜硫酸水素ナトリウムを含有したpH4.0の乳酸
緩衝液に混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースを
加え、攪拌、混和してゲル製剤を得た。

実施例４（ゲル製剤）実施例３と同様の操作手順に従い、レボドパの代わり
に塩酸ドパミン1.00gを用いてゲル製剤を得た。

実施例５（クリーム剤）クロモグリク酸ナトリウム 1.00g 白色ワセリン 20.00g ステアリルアルコール 10.00g ラウリル硫酸ナトリウム 1.00g プロピレングリコール 5.00g トリブチルリン酸エステル 5.00gリン酸緩衝液（pH4.0） 58.00g 全量 100.00g 上記の分量により、白色ワセリン、ステアリルアルコ
ール、ラウリル硫酸ナトリウム、プロピレングリコール
及びトリブチルリン酸エステルを混合、溶解した。これ
に別途、クロモグリク酸ナトリウムをpH4.0のリン酸緩
衝液に溶解したものを加え、攪拌、混和してクリーム剤
を得た。

実施例６（クリーム剤）実施例５と同様の操作手順に従い、クロモグリク酸ナ
トリウムの代わりに酒石酸メトプロロール1.00gを用い
てクリーム剤を得た。

実施例７（パップ剤）ジクロフェナックナトリウム 1.00g ポリアクリル酸ナトリウム 4.00g 酸化亜鉛 1.00g 硫酸アルミニウム 1.00g グリセリン 25.00g ゼラチン 4.00g dl−カンフル 0.20g dl−メントール 0.30g ジフェンヒドラミン 0.10g トリブチルリン酸エステル 5.00g精製水 58.40g 全量 100.00g 上記の分量により、グリセリン、ポリアクリル酸ナト
リウム及び酸化亜鉛の混合物中へ、別途、ゼラチンを加
温溶解した溶解液を高速攪拌下に加えた。更に、ジクロ
フェナックナトリウム、dl−カンフル、dl−メントー
ル、トリブチルリン酸エステル及び精製水に溶解した硫
酸アルミニウムを加え均一に攪拌、混合して水性パップ
剤を得た。

実施例８（パップ剤）実施例と同様な操作手順に従い、ジクロフェナックナ
トリウムの代わりにケトプロフェン1.00gを用いてパッ
プ剤を得た。

実施例９（軟膏製剤）塩酸イソプロテレノール 10.00g 亜硫酸水素ナトリウム 1.00g 白色ワセリン 34.00g セタノール 10.00g ラウロマクロゴール 0.50g セスキオレイン酸ソルビタン 5.00g トリブチルリン酸エステル 5.00g乳酸緩衝液（pH4.0） 34.50g 全量 100.00g 上記の分量により、白色ワセリン、セタノール、トリ
ブチルリン酸エステル、ラウロマクロゴール及びセスキ
オレイン酸ソルビタンを取り、水浴上で75℃に保つ。別
に塩酸イソプロテレノールを亜硫酸水素ナトリウムと共
にpH4.0の乳酸緩衝液に溶解し80℃に加温した後、前記
溶液中に攪拌下徐々に加えた。添加終了後、加温を止
め、固まるまで良く混合攪拌し軟膏製剤を得た。

実施例10（軟膏製剤）実施例９と同様な操作手順に従い、塩酸イソプロテレ
ノールの代わりに塩酸インデノロール10.00gを用いて軟
膏製剤を得た。

試験例以下に、本発明の経皮吸収促進剤を使用して経皮吸収
試験を行ったので、その方法と結果を示す。

試験例１（in vitroにおける皮膚透過試験）（方法）体重250〜290gのヘアーレスラットをペントバ
ルビタールナトリウムで麻酔後、腹部皮膚を切り出し、
Two Chamber Diffusion Cell（有効面積1.13cm²,体積2c
m³）を使用して実験した。

試料はインドメタシン200mgを水2ccに懸濁し、これに
５％の各種トリアルキルリン酸エステルを添加して調製
したものを使用し、透過率は高速液体クロマトグラフィ
ー法によりインドメタシンを測定することにより求め
た。

なお、対照にはインドメタシン200mgを水2ccに懸濁し
たものを使用した。

結果は表１に示した通りである。

試験例２（in vitroにおける皮膚透過試験）（方法）試験例１と同様に実験を行った。

試料はレボドパ200mgを水2ccに懸濁し、これに20％の
各種トリアルキルリン酸エステルを添加して調製したも
のを使用した。

なお、対照にはレボドパ200mgを水2ccに懸濁したもの
を使用した。

結果は表２に示した通りである。

発明の効果以上説明したように、本発明において使用されるトリ
アルキルリン酸エステルは、各種薬物の経皮吸収促進剤
として使用でき、薬物と共に製剤中に含有させることに
より、薬物の皮膚からの透過性を高め、良好な薬物血中
濃度を得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）（式中、R¹、R²及びR³は、それぞれ、同一又は異なり、
炭素数１〜12の直鎖又は分枝状のアルキル基を示す）で表されるトリアルキルリン酸エステルと薬効成分とを
含有して成ることを特徴とする医薬外用製剤。