KR101349552B1 - 포스포릴콜린기 함유 화합물, 포스포릴콜린기 함유 화합물의 제조방법, 표면 개질제, 및 표면 개질제를 이용한 표면 개질방법 - Google Patents
포스포릴콜린기 함유 화합물, 포스포릴콜린기 함유 화합물의 제조방법, 표면 개질제, 및 표면 개질제를 이용한 표면 개질방법 Download PDFInfo
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Abstract
하기식 1로 표시되는 포스포릴콜린기와, 아미노기 또는 아미노기로부터 유도되는 기를 동일 화합물 내에 가지는 구조인 포스포릴콜린기 함유 화합물.
[화14]
(식 중, m은, 2 이상 6 이하, 및 p는, 1 또는 2이다. X1, X2, 및 X3은, 각각 탄소수 1 이상 6 이하의 알킬기이다.)
Description
본 발명은, 포스포릴콜린기 함유 화합물, 포스포릴콜린기 함유 화합물의 제조방법, 표면 개질제, 및 표면 개질제를 이용한 표면 개질방법에 관한 것이다.
종래, 포스포릴콜린기를 가지는 화합물의 중합체는, 생체 적합성 고분자로서 알려져 있고, 이 중합체를 각종 기제(基劑)에 피복시킨 생체 적합성 재료가 개발되고 있었다.
그 때문에, 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린의 단독중합체 및 공중합체로 피복한 분말을 화장료용 분말로서 이용하여, 보습성 및 피부 밀착성을 개선한 화장료로 하는 방법이 제안되고 있다(예를 들면, 일본 특허공개공보 평7-118123호 참조).
포스포릴콜린기를 가지는 중합체로 피복한, 의료용 재료 및 분리제도 또한 개시되어 있다(예를 들면, 일본 특허공개공보 2000-279512호 및 일본 특허공개공보 2002-98676호 참조).
또한, 상기의 재료는, 주로 수산기를 가지는 아크릴계 모노머 및 2-클로로-1,3,2-디옥사포스포란-2-옥시드를 반응시키고, 더욱이 트리메틸아민에 의해 4급 암모늄으로 하는 것에 의해 포스포릴콜린 구조를 가지는 모노머를 합성하여, 이것을 중합하여 얻어지는 중합체이다.
이와 같은 화합물로서는, 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린 및 메타크릴산에스테르의 공중합체의 제조방법이 개시되어 있다(예를 들면, 일본 특허공개공보 평9-3132호 참조).
동일한 화합물로서는, 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린의 단독중합체의 제조방법이 개시되어 있다(예를 들면, 일본 특허공개공보 평10-298240호 참조).
그러나, 상기 일본 특허공개공보 평 7-118123호, 일본 특허공개공보 2000-279512호, 일본 특허공개공보 2002-98676호, 일본 특허공개공보 평9-3132호 및 일본 특허공개공보 평10-298240호에 개시된 포스포릴콜린기를 가지는 중합체의 제조방법은, 합성 조건이 번잡하고 안전성에도 문제가 있었다.
또한, 상기 일본 특허공개공보 평7-118123호, 일본 특허공개공보 2000-279512호, 일본 특허공개공보 2002-98676호, 일본 특허공개공보 평9-3132호 및 일본 특허공개공보 평10-298240호에 개시된 포스포릴콜린기를 가지는 중합체, 및 그 중합체에 의해 물체의 표면을 피복하여 개질하는 방법에서는, 물체 표면 전체를 효과적으로 피복하는 것은 어렵고, 피복했다고 해도 물체로부터 박리하기 쉽다고 하는 문제가 있었다.
또한, 물체의 표면 전체가, 포스포릴콜린기를 가지는 중합체에 의해 피복되기 때문에, 이 중합체가 취할 수 있는 입체 구조에 의해서는, 반드시 포스포릴콜린기만이 표면에 노출하는 것은 아니다. 따라서, 완전히 생체 적합성을 가지는 표면 개질방법이라고는 말할 수 없다고 하는 문제가 있었다.
특허문헌 1:일본 특허공개공보 평7-118123호
특허문헌 2:일본 특허공개공보 2000-279512호
특허문헌 3:일본 특허공개공보 2002-98676호
특허문헌 4:일본 특허공개공보 평9-3132호
특허문헌 5:일본 특허공개공보 평10-298240호
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적의 하나는, 간편하고 또한 높은 범용성을 가지고, 소망량의 포스포릴콜린기를 물체 표면에 직접 부여하는, 포스포릴콜린기 함유 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 포스포릴콜린기를 미리 가지는 화합물을 출발물질로 하고, 간편하고 또한 안전성이 높은 포스포릴콜린기 함유 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 포스포릴콜린기 함유 화합물을 포함하는 표면 개질제, 및 그 포스포릴콜린기 함유 화합물을 포함하는 표면 개질제를 이용한 표면 개질방법을 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명의 하나의 태양에 의하면, 하기식 1로 표시되는 포스포릴콜린기와, 아미노기 또는 아미노기로부터 유도되는 기를 동일 화합물 내에 가지는 구조인 포스포릴콜린기 함유 화합물이 제공된다.
[화1]
(식 중, m은, 2 이상 6 이하, 및 p는, 1 또는 2이다. X1, X2, 및 X3은, 각각 탄소수 1 이상 6 이하의 알킬기이다.)
본 발명의 다른 태양에 의하면, 하기식 1로 표시되는 포스포릴콜린기가, C-N 결합, 에스테르 결합 또는 아미드 결합을 개재시켜 아미노기 또는 아미노기로부터 유도되는 기와 결합하고 있는 구조인 포스포릴콜린기 함유 화합물이 제공된다.
[화2]
(식 중, m은, 2 이상 6 이하, 및 p는, 1 또는 2이다. X1, X2, 및 X3은, 각각 탄소수 1 이상 6 이하의 알킬기이다.)
본 발명의 다른 태양에 의하면, 하기식 2로 표시되는 포스포릴콜린기 함유 화합물이 제공된다.
[화3]
(식 중, m은, 2 이상 6 이하, 및 p는, 1 또는 2이다. X1, X2, 및 X3은, 각각 탄소수 1 이상 6 이하의 알킬기이다. A는 제2급 아민 결합, 에스테르 결합 또는 아미드 결합이다. B는 알킬기, 폴리옥시에틸렌기 또는 방향족기이다.)
본 발명의 다른 태양에 의하면, 상기에 기재된 포스포릴콜린기 함유 화합물의 제조방법으로서, 글리세로포스포릴콜린의 산화개열반응에 의해서 알데히드기를 가지는 포스포릴콜린 유도체를 합성하고, 아미노기 또는 아미노기로부터 유도되는 기를 가지는 화합물과 상기 알데히드기를 가지는 포스포릴콜린 유도체의 환원적 아미노화 반응에 의해서 합성되는, 포스포릴콜린기 함유 화합물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 의하면, 상기에 기재된 포스포릴콜린기 함유 화합물의 제조방법으로서, 글리세로포스포릴콜린의 산화개열반응에 의해서 카르복실기를 가지는 포스포릴콜린 유도체를 합성하고, 아미노기 또는 아미노기로부터 유도되는 기를 가지는 화합물 및 상기 카르복실기를 가지는 포스포릴콜린 유도체의 축합반응에 의해서 합성되는, 포스포릴콜린기 함유 화합물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 의하면, 상기에 기재된 포스포릴콜린기 함유 화합물을 포함하는 표면 개질제가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 의하면, 상기에 기재된 포스포릴콜린기 함유 화합물을 포함하는 표면 개질제를 이용한 표면 개질방법이 제공된다.
발명의 효과
본 발명의 하나의 태양에 의하면, 간편하고 또한 높은 범용성을 가지고, 소망량의 포스포릴콜린기를 물체 표면에 직접 부여하는, 포스포릴콜린기 함유 화합물을 제공하는 것이 가능하게 된다.
본 발명의 다른 태양에 의하면, 간편하고 또한 높은 범용성을 가지고, 소망량의 포스포릴콜린기를 물체 표면에 직접 부여하는, 포스포릴콜린기 함유 화합물의 제조방법을 제공하는 것이 가능하게 된다.
본 발명의 다른 태양에 의하면, 간편하고 또한 높은 범용성을 가지고, 소망량의 포스포릴콜린기를 물체 표면에 직접 부여하는, 포스포릴콜린기 함유 화합물을 포함하는 표면 개질제를 제공하는 것이 가능하게 된다.
본 발명의 다른 태양에 의하면, 간편하고 또한 높은 범용성을 가지고, 소망량의 포스포릴콜린기를 물체 표면에 직접 부여하는, 포스포릴콜린기 함유 화합물을 포함하는 표면 개질제를 이용한 표면 개질제를 제공하는 것이 가능하게 된다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
다음에, 본 발명의 최선의 실시형태에 관해서 설명한다.
(포스포릴콜린기 함유 화합물)
본 실시형태의 화합물은, 포스포릴콜린기를 함유하는 아민 화합물, 및 그 아민 화합물과 반응하는 관능기를 가지는 물체를 직접 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다. 이들의 화합물은, 정제, 비정제를 불문하고 표면 개질이 가능하여, 단백질 흡착 억제 등의 효과를 얻을 수 있다. 또한, 하기식 3으로 표시되는 포스포릴콜린기 함유 화합물은, 신규 화합물이다.
[화4]
식 중, m은, 2 이상 6 이하, 및 p는, 1 또는 2이다. X1, X2, 및 X3은, 각각 탄소수 1 이상 6 이하의 알킬기이다. A는 제2급 아민 결합(-NH-), 에스테르 결합 또는 아미드 결합이다. B는 알킬기, 폴리옥시에틸렌기 또는 방향족기이다.
(식 3의 포스포릴콜린기 함유 화합물의 제조방법)
예를 들면, 제2급 아민 결합에 의해서 포스포릴콜린기 함유 화합물을 합성하는 경우, 글리세로포스포릴콜린의 과요오드산에 의한 산화 반응에 의해서 알데히드기를 가지는 포스포릴콜린 유도체를 합성하고, 아미노기를 가지는 화합물 및 상술한 알데히드기를 가지는 포스포릴콜린 유도체의 축합반응에 의해서, 식 3의 포스포릴콜린기 함유 화합물을 합성한다.
또는, 아미드 결합 또는 에스테르 결합에 의해서 포스포릴콜린기 함유 화합물을 합성하는 경우, 글리세로포스포릴콜린의 과요오드산 및 삼염화루테늄에 의한 산화 반응에 의해서 카르복실기를 가지는 포스포릴콜린 유도체를 합성하고, 아미노기를 가지는 화합물 및 상술한 카르복실기를 가지는 포스포릴콜린 유도체의 축합반응에 의해서 식 3의 포스포릴콜린기 함유 화합물을 합성한다.
(표면 개질제)
상기 식 3의 화합물은, 물질의 표면 개질제로서 유용하다. 즉, 물질 표면에, 소망량의 포스포릴콜린기를 도입하여 개질하는 것이다. 또한, 이 물질 표면에의 포스포릴콜린기의 도입은, 간편한 방법에 의해 행할 수 있다.
예를 들면, 일본 특허공보 3793546호로 표시되는 종래의 포스포릴콜린기 함유 화합물은, 말단이 카르복실기 등이고, 아미노기를 가지지 않는다. 그 때문에, 종래의 포스포릴콜린기 함유 화합물에 의해서 물질의 표면을 개질하는 경우는, 미리 이 물질의 표면에, 플라즈마 처리에 의한 표면 반응 및 실리콘 기상 처리 등에 의해 아미노기를 부가해 둘 필요가 있다. 본 실시형태의 포스포릴콜린기 함유 화합물은, 포스포릴콜린기와는 반대측 말단에 아미노기를 가지고 있기 때문에, 물질 표면의 카르복실기와 같은 아미노기와 반응성을 가지는 관능기와 결합시킬 수 있다. 그 때문에, 상술한 물질의 전처리가 필요 없다.
구체적인 개질 방법은, 카르복실기를 표면에 가지고 있는 물질의 경우, 그 물질 표면의 카르복실기 및 식 3의 화합물의 아미노기의 탈수반응에 의해서 화학 결합(아미드 결합)을 형성시킨다. 이 화학반응은, 대부분의 유기용매 중 또는 수중에서, 10 내지 250℃의 온도범위에 있어서, 지극히 용이하게 정량적으로 진행한다. 이 탈수반응에 의해서 화학적 및 물리적으로 지극히 안정한 포스포릴콜린기에 의한 표면 개질을 실시할 수 있다.
또는, 표면에 알데히드기, 이소시아네이트기, 에폭시기, 및 할로겐화 알킬기 등, 아미노기와 반응성을 가지는 기를 가지는 소재이면, 동일하게 포스포릴콜린기를 도입할 수 있다.
상술한 바와 같이, 이 탈수를 수반하는 결합 반응은, 정량적으로 진행한다고 하는 성질을 가지고 있다. 이 성질을 이용하여, 반응계에 투입하는 포스포릴콜린기 함유 화합물량, 반응 온도, 및 반응 시간 등을 소정의 조건으로 하는 것에 의해, 물질 표면에 결합하는 포스포릴콜린기 함유 화합물을 소망의 양으로 할 수 있다.
(어피니티 입자의 블로킹제)
상기 식 3의 화합물은, 어피니티 입자의 블로킹제로서도 유용하다. 어피니티 입자의 담체로 되는, 예를 들면 아가로스 입자의 표면에, 소망량의 포스포릴콜린기를 도입한다. 그 후, 이 아가로스 입자상에 항체를 결합시켜, 어피니티 입자로 한다. 이 어피니티 입자상의 항체를 이용하여, 소정의 단백질을 흡착시키려고 할 때, 이 아가로스 입자상의 포스포릴콜린기 함유 화합물은, 아가로스 입자 표면에의 비특이적인 단백질의 흡착을 방지(블로킹)하는 것이다. 또한, 이 물질 표면에의 포스포릴콜린기의 도입은, 상술한 표면 개질제의 경우와 동일하게 간편한 방법에 의해 행할 수 있다.
예를 들면, 일본 특허공개공보 2006-7203호에서 표시되는 종래의 포스포릴콜린기 함유 화합물을 결합시킨 어피니티 입자는, 말단이 알킬기 등이고, 아미노기를 가지고 있지 않다. 그 때문에, 종래의 포스포릴콜린기 함유 화합물에 의해서 아가로스 입자의 표면에 결합시키는 경우는, 미리 이 물질의 표면에, 상술한 처리에 의해 아미노기를 부가해 둘 필요가 있다. 본 실시형태의 포스포릴콜린기 함유 화합물은, 포스포릴콜린기와는 반대측 말단에 아미노기를 가지고 있기 때문에, 아가로스 입자 표면의 카르복실기와 같은 아미노기와 반응성을 가지는 관능기와 결합시킬 수 있다. 그 때문에, 상술한 물질의 전처리가 필요 없다.
더욱이, 아가로스 담체와 직접 결합할 수 있기 때문에, 상술한 아미노기 부가처리를 행하는 경우에 비해, 아가로스 입자 표면상에 있어서 컴팩트하게 다수의 포스포릴콜린기 함유 화합물을 결합시킬 수 있다. 그 때문에, 블로킹제에 의해서 아가로스 입자 표면이 점유되는 일 없이, 충분한 항체 결합 영역을 확보할 수 있다. 따라서, 본 실시형태의 포스포릴콜린기 함유 화합물을 블로킹제로 한 어피니티 입자는, 보다 많은 표적 단백질을, 보다 특이적으로 정제할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에 있어서의 포스포릴콜린 유도체의 구조식, 및 그 중수(重水) 중의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 2는 본 발명의 실시예 2에 있어서의 포스포릴콜린 유도체의 구조식, 및 그 중수 중의 1H-NMR 스펙트럼이다.
이하, 본 발명의 실시형태를 실시예에 의해서 더욱 상세하게 설명한다.
실시예 1
[실시예 1]
(식 3의 포스포릴콜린기 함유 화합물의 제조방법)
하기식 4에 나타낸 포스포릴콜린 유도체를 증류수에 용해시킨다. 하기식 4의 포스포릴콜린 유도체는, 공지의 화합물이고, 시판품을 입수할 수 있다.
[화 5]
식 4의 화합물의 수용액을 빙수욕 중에서 냉각하고, 과요오드산나트륨을 첨가하여, 5시간 교반한다. 이 교반 후의 반응액을, 감압 농축 및 감압 건조하고, 메탄올에 의해 하기식 5에 나타낸 알데히드기를 가지는 포스포릴콜린 유도체를 추출한다.
[화 6]
다음에, 식 5의 메탄올 용액에, 에틸렌디아민을 20당량 첨가한다. 이 혼합 용액을 실온에서 소정 시간 교반한 후, 빙냉한다. 이 빙냉된 혼합 용액에, 시아노 히드로붕소화나트륨을 적량 첨가하여, 실온으로 되돌려서 16시간 교반한다. 이 사이, 반응 용기에는 건조 질소를 계속 흐르게 한다. 교반 후의 반응액의 침전을 여 과에 의해 제거한 후, 감압 농축 및 감압 건조를 행하여, 식 6의 메탄올 용액을 얻는다.
[화 7]
(포스포릴콜린기를 함유하는 알데히드 화합물의 합성의 확인)
L-α-글리세로포스포릴콜린 450mg을 증류수 15ml에 용해하고, 빙수욕 중에서 냉각했다. 냉각한 수용액에 과요오드산나트륨 750mg을 첨가하여, 5시간 교반했다. 교반 후의 반응액을 감압 농축 및 감압 건조하고, 메탄올에 의해 목적물을 추출했다.
도 1은, 본 발명의 실시예 1에 있어서의 포스포릴콜린 유도체의 구조식, 및 그 중수 중의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 1을 참조하는데, 말단에 알데히드기가 도입된 포스포릴콜린 유도체인, 목적하는 식 5의 화합물이 제조되고 있는 것을 알 수 있다.
[화 8]
실시예 2
[실시예 2]
(식 3의 포스포릴콜린기 함유 화합물의 제조방법)
상술한 식 4의 화합물의 수용액을 빙수욕 중에서 냉각하고, 과요오드산나트륨 및 삼염화루테늄을 첨가하여, 3시간 교반했다. 교반 후의 반응액에 메탄올을 첨가하여, 30분 더 교반한다. 교반 후의 반응액의 침전을 여과에 의해 제거하고, 감압 농축 및 감압 건조를 행하여, 하기식 7에 나타낸 카르복실기를 가지는 포스포릴콜린 유도체를 얻는다.
[화 9]
다음에, 식 7의 메탄올 용액에 에틸렌디아민을 20당량 첨가한다. 이 혼합 용액에 트리아진형 탈수 축합제(DMT-MM)를 적량 첨가하여, 3시간 교반한다. 교반 후, 침전을 여과에 의해 제거하고, 감압 농축 및 감압 건조를 행하여, 하기식 8의 메탄올 용액을 얻는다.
[화 10]
(포스포릴콜린기를 함유하는 카르복실 화합물의 합성의 확인)
L-α-글리세로포스포릴콜린 500mg을 증류수 10ml에 용해하고, 빙수욕 중에서 냉각했다. 냉각한 수용액에 과요오드산나트륨 1700mg과 삼염화루테늄을 8mg 첨가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 교반 후의 반응액을 감압 농축 및 감압 건조하고, 메탄올에 의해 목적물을 추출했다.
도 2는, 본 발명의 실시예 2에 있어서의 포스포릴콜린 유도체의 구조식, 및 그 중수 중의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 2를 참조하는데, 말단에 카르복실기가 도입된 포스포릴콜린 유도체인, 목적하는 식 7의 화합물이 제조되고 있는 것을 알 수 있다.
본 실시형태 및 실시예에 의하면, 말단에 아미노기를 가지는 포스포릴콜린기 함유 화합물이기 때문에, 각종 물체의 표면을 1단계의 극히 간편한 반응에 의해서, 소망하는 임의의 양의 포스포릴콜린기를 부여하는 것이 가능하게 된다. 그 결과, 포스포릴콜린기에 의해 희망하는 기능을 가지는 소재를 용이하게 제조하는 것이 가능하게 된다.
또한, 단백질이나 폴리펩티드의 흡착이 극히 적은 포스포릴콜린기를, 간편하고 또한 정량적으로 물체 표면의 미세구조를 손상하지 않고 도입할 수 있다. 또한, 포스포릴콜린기 이외의 미반응 관능기가 도입되는 일도 없기 때문에, 극히 생체 적합성이 높은 소재를 제공하는 일도 또한 가능하게 된다. 또한, 본 발명의 아민기 함유 포스포릴콜린 화합물을, 다른 포스포릴콜린기 함유 화합물의 출발물질로서 이용하는 일도 가능하다.
이상, 본 발명의 바람직한 실시형태 및 실시예를 상술해 왔지만, 본 발명은, 관련되는 특정의 실시형태 및 실시예에 한정되는 것이 아니고, 이들의 실시형태 및 실시예에 대해서, 본 발명의 요지 및 범위로부터 일탈하는 일 없이, 여러 가지의 변형 및 변경을 실시하는 것이 가능하다.
본원은, 2007년 1월 18일에 출원된 일본 특허출원 2007-009482에 근거하는 우선권의 이익을 주장하는 것이고, 그 내용의 전체는, 이것에 의해 참조에 의해서 통합된다.
본 발명의 실시형태에 관련되는 포스포릴콜린기 함유 화합물을 포함하는 표면 개질제에 의해 개질되는 물질 또는 소재는, 생체 적합성 및 친수성이 뛰어난 재료 및 성형품으로 된다. 생체 적합성을 가지는 포스포릴콜린기를 소재 표면에 직접 가지는 재료로서, 화장료, 인공장기, 및 수술용 기구 등의 의료용 재료, 크로마토그래피용 충전제, 어피니티 입자, 및 도료 등, 폭 넓은 용도에 응용 가능한 것은 물론이다.
Claims (15)
- 삭제
- 삭제
- 하기식 2로 표시되는 포스포릴콜린기 함유 화합물.[화13]
(식 중, m은, 2 이상 6 이하, 및 p는, 1 또는 2이다. X1, X2, 및 X3은, 각각 탄소수 1 이상 6 이하의 알킬기이다. A는 제2급 아민 결합, 에스테르 결합 또는 아미드 결합이다. B는 알킬기, 폴리옥시에틸렌기 또는 방향족기이다.) - 삭제
- 삭제
- 제 3항에 기재된 포스포릴콜린기 함유 화합물의 제조방법으로서,글리세로포스포릴콜린의 산화개열반응에 의해서 알데히드기를 가지는 포스포릴콜린 유도체를 합성하고, 아미노기 또는 아미노기로부터 유도되는 기를 가지는 화합물과 상기 알데히드기를 가지는 포스포릴콜린 유도체의 환원적 아미노화 반응에 의해서 합성되는, 포스포릴콜린기 함유 화합물의 제조방법.
- 삭제
- 삭제
- 제 3항에 기재된 포스포릴콜린기 함유 화합물의 제조방법으로서,글리세로포스포릴콜린의 산화개열반응에 의해서 카르복실기를 가지는 포스포릴콜린 유도체를 합성하고, 아미노기 또는 아미노기로부터 유도되는 기를 가지는 화합물 및 상기 카르복실기를 가지는 포스포릴콜린 유도체의 축합반응에 의해서 합성되는, 포스포릴콜린기 함유 화합물의 제조방법.
- 삭제
- 삭제
- 제 3항에 기재된 포스포릴콜린기 함유 화합물을 포함하는 표면 개질제.
- 삭제
- 삭제
- 제 12항에 기재된 포스포릴콜린기 함유 화합물을 포함하는 표면 개질제를 이용한 표면 개질방법.
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