JP3737241B2

JP3737241B2 - ホスホリルコリン基含有重合体の製造方法

Info

Publication number: JP3737241B2
Application number: JP10773797A
Authority: JP
Inventors: 恒之佐藤; 健志郎首藤; 一夫松山; 宣男中林; 一彦石原
Original assignee: Japan Science and Technology Agency; NOF Corp; National Institute of Japan Science and Technology Agency
Current assignee: Japan Science and Technology Agency; NOF Corp; National Institute of Japan Science and Technology Agency
Priority date: 1997-04-24
Filing date: 1997-04-24
Publication date: 2006-01-18
Anticipated expiration: 2017-04-24
Also published as: JPH10298240A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ホスホリルコリン基含有重合体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、ホスホリルコリン基含有重合体（以下ＰＣ重合体と略す）は生体系に存在するリン脂質に類似した化学構造を有するため高い生体適合性を有する事が明かとなり、医用高分子材料や化粧品原料等としての応用開発がなされている。
【０００３】
例えば、特開昭５４−６３０２５号公報及び特開平３−３９３０９号公報にはＰＣ重合体が血液適合性材料として好適であることが開示されている。また、特開平７−８３９２３号公報にはＰＣ重合体がタンパク質吸着防止剤として優れていることが開示されている。
【０００４】
従来、ＰＣ重合体は、ホスホリルコリン基含有単量体（以下ＰＣ単量体と略す）を含む単量体組成物をラジカル重合させる方法により製造されている。例えば、前記各公報中にＰＣ重合体の製造方法として開示された方法においては、ＰＣ単量体を含む単量体組成物を溶液中でラジカル重合させることにより製造が行なわれている。これらの製造方法においては、単量体組成物を溶媒中に０．２５〜２ｍｏｌ／ｌの濃度となるよう添加した後、５〜２４時間重合反応を行うことにより製造が行われている。このような条件で得られたＰＣ重合体の分子量は、ポリスチレンあるいはポリエチレングリコールを基準として通常１０，０００〜３００，０００の範囲となる。
【０００５】
ＰＣ重合体を医療用具やその他の材料として製造する際には、強度、耐久性の高い製品を得るため、また、低分子量化合物が製品中から溶出するのを防ぐため、通常は分子量の高い重合体を製造することがより好ましい。
【０００６】
一般に、溶液中のラジカル重合において分子量のより高い重合体を得るための主な方法としては（イ）反応溶液中の単量体組成物の濃度を上げること、（ロ）反応溶液中の開始剤濃度を下げること及び（ハ）重合温度を下げることの３つの方法がある。
【０００７】
しかし、ＰＣ単量体のラジカル重合の場合、単量体組成物の反応系中の濃度を従来の上限である２ｍｏｌ／ｌを越えて高くして反応を行おうとすると、重合異常やゲル化が起こりやすくなるため、前記（イ）の方法により分子量のより高い重合体を得ることは工業的には困難である。
【０００８】
一方、前記（ロ）又は（ハ）の方法では、重合速度が遅くなるため重合時間が長くなり製造効率が低くなるので工業的に望ましくない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ＰＣ単量体を含む単量体を溶液中でラジカル重合させることによりＰＣ重合体を製造する方法において、溶液中の単量体組成物の濃度を上げることなく、高分子量のＰＣ重合体を短時間で重合させる製造方法を提供することである。
【００１０】
【発明が解決するための手段】
本発明者らは、ＰＣ単量体を含む単量体を溶液中でラジカル重合させることによりＰＣ重合体を製造する方法において、ＰＣ単量体を含む単量体をリチウム塩の存在下において重合させると高分子量のＰＣ重合体が短い重合時間で得られる知見を得て、本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、本発明によれば、ＰＣ単量体を含む単量体を水系溶媒中でラジカル重合させることによりＰＣ重合体を製造する方法において、前記ＰＣ単量体を含む単量体をリチウム塩の存在下において重合させることを特徴とするＰＣ重合体の製造方法が提供される。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明のＰＣ重合体の製造方法では、ＰＣ単量体を含む単量体を水系溶媒中でラジカル重合させることによりＰＣ重合体を製造する。
【００１３】
前記水系溶媒としては、水、あるいは水−有機溶媒の混合液が使用できる。水−有機溶媒の混合液に使用できる有機溶媒として、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、グリセリン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、アセトニトリル、ニトロべンゼン等を挙げることができる。
【００１４】
前記ＰＣ単量体は、ホスホリルコリン基を有し、ラジカル重合可能なものである限りにおいて特に限定されないが、ビニル基とホスホリルコリン基とを有する単量体を好ましく挙げることができる。より具体的には例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、２−メタクリロイルオキシエトキシエチルホスホリルコリン、６−メタクリロイルオキシヘキシルホスホリルコリン、１０−メタクリロイルオキシエトキシノニルホスホリルコリン、アリルホスホリルコリン、ブテニルホスホリルコリン、ヘキセニルホスホリルコリン、オクテニルホスホリルコリン、デセニルホスホリルコリン等を挙げることができる。これらのうち入手性の観点等から２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンが好ましく挙げられる。これらのＰＣ単量体は、単独若しくは混合物として用いることができる。
【００１５】
なお、本明細書中において、（メタ）アクリロイルとはアクリロイル及び／又はメタクリロイルを示し、（メタ）アクリルとはアクリル及び／又はメタクリルを示す。
【００１６】
前記ＰＣ単量体を含む単量体は、前記ＰＣ単量体の他に、ＰＣ重合体の構成単位となる単量体として、ラジカル重合可能な他の単量体を含むことができる。
【００１７】
前記他の単量体としては、本発明の効果を損なわない限り特に限定されないが、単官能単量体が好ましく、具体例として例えば、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステアリル等の（メタ）アクリル酸エステル単量体；（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシプロピル等の（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル単量体；（メタ）アクリル酸アミド；スチレン、メチルスチレン、置換スチレン等のスチレン系単量体；エチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル等のビニルエーテル単量体；Ｎ−ビニルピロリドン；塩化ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、プロピレン、イソブチレン等の不飽和炭化水素系単量体又は置換不飽和炭化水素系単量体；アクリロニトリル；グリコ−２−ヒドロキシエチルモノメタクリレート（ＧＥＭＡ）；オリゴエチレングリコールモノメタクリレート；ポリエチレングリコールモノメタクリレート等を挙げることができる。これら他の単量体は単独若しくは混合物として用いることができる。
【００１８】
前記ＰＣ単量体を含む単量体中の前記ＰＣ単量体の仕込み比は、本発明の製造方法により得られるＰＣ重合体中において、ＰＣ単量体に基づく構成単位の含有割合が、５モル％以上、好ましくは２０モル％以上となるような割合であることが望ましい。前記ＰＣ単量体に基づく構成単位の含有割合を５モル％以上とすることにより、生体適合性や保湿性等のホスホリルコリン基が持つ特性を十分に発現させることができる。このようなＰＣ重合体は、ＰＣ単量体を含む単量体中のＰＣ単量体の仕込み比を、ＰＣ単量体及び他の単量体の総量中５モル％以上、好ましくは２０モル％以上とすることにより得ることができる。
【００１９】
前記ＰＣ単量体を含む単量体は、重合反応にあたり前記水系溶媒中に０．０１〜２ｍｏｌ／ｌの濃度となるよう添加することが好ましい。濃度を０．０１ｍｏｌ／ｌ以上とすることにより、開始剤効率を高めることができ、濃度を２ｍｏｌ／ｌ以下とすることにより、重合異常やゲル化を防ぐことができる。
【００２０】
本発明のＰＣ重合体の製造方法では、前記ＰＣ単量体を含む単量体をリチウム塩の存在下において重合させる。
【００２１】
前記リチウム塩は、高い分子量の重合体を高い転化率で得ることができる。
【００２２】
前記リチウム塩としては、具体的には例えば、過塩素酸リチウム、塩素酸リチウム、二クロム酸リチウム、ヘキサクロロ白金(IV）酸リチウム、酒石酸水素リチウム、過マンガン酸リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、硝酸リチウム、クロム酸リチウム、炭酸リチウム、フッ化リチウム、リン酸リチウム等が挙げられる。
【００２３】
前記リチウム塩は、重合反応にあたり前記水系溶媒中に０．０１〜２．５ｍｏｌ／ｌの濃度となるよう添加することが好ましい。濃度を０．０１ｍｏｌ／ｌ以上とすることにより、アルカル金属塩の添加の効果を十分に発現させることができ、濃度を２．５ｍｏｌ／ｌ以下とすることにより、リチウム塩濃度過剰による重合阻害を防ぐことができる。
【００２４】
重合反応にあたり、前記水系溶媒中に、ラジカル重合開始剤を添加することができる。前記ラジカル重合開始剤としては通常のラジカル重合用重合開始剤であれば特に限定されずに用いることができる。具体的には例えば、ベンゾイルパーオキサイド、ｔ−ブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、サクシニルパーオキサイド、グルタルパーオキサイド、サクシニルパーオキシグルタレート、ｔ−ブチルパーオキシマレート、ｔ−ブチルパーオキシピバレート、ジ−２−エトキシエチルパーオキシカーボネート、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチルパーオキシピバレート等の有機過酸化物、アゾビスイソブチロニトリル、ジメチル−２，２−アゾビスイソブチレート、１−（（１−シアノ−１−メチルエチル）アゾ）ホルムアミド、２，２−アゾビス（２−メチル−Ｎ−フェニルプロピオンアミヂン）ジハイドロクロライド、２，２−アゾビス（２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド）、２，２−アゾビス（２−メチルプロピオンアミド）ジハイドレート、４，４−アゾビス（４−シアノペンタン酸）、２，２−アゾビス（２−（ヒドロキシメチル）プロピオニトリル）等のアゾ化合物等が挙げられる。前記各種のラジカル重合開始剤は、使用に際しては単独若しくは混合物として用いることができる。
【００２５】
前記ラジカル重合開始剤は、重合反応にあたり単量体を含む反応溶液中に０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％の割合となるよう添加することが好ましい。
【００２６】
前記重合を行うに際しての重合温度は通常５〜１００℃が好ましい。反応温度を５℃以上とすることにより、重合反応を速やかに進行させ本発明の効果を得ることができ、１００℃以下とすることにより、高温によりＰＣ有単量体中のホスホリルコリン基が分解することを防ぐことができる。
【００２７】
前記重合を行うに際しての重合時間は、１０分間〜２４時間であり、好ましくは３０分間〜１２時間であることが望ましい。本発明の方法によると４時間未満で重合反応率を９０％以上とさせることができ、従来技術における通常の重合時間よりも短く設定できるが、必要があれば４時間以上の長い時間に設定することもできる。
【００２８】
【発明の効果】
本発明のＰＣ重合体の製造方法では、溶液中の単量体組成物の濃度を上げることなく、従来の製造方法に比べてより高分子量のＰＣ重合体をより短時間で重合させることができる。例えば、５，０００〜１，０００，０００の範囲の分子量のＰＣ重合体を短時間で得ることができる。また従来得ることが困難であった１，０００，０００〜５，０００，０００の範囲の高い分子量のＰＣ重合体を容易に得ることができる。従って、本発明の製造方法は、高分子量のＰＣ重合体を容易に製造する方法として有用である。
【００２９】
【実施例】
次に実施例により本発明の内容を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３０】
なお、実施例及び比較例において、分子量はポリエチレングリコールを標準サンプルとしてゲルパーミエーションクロマトグラフィー（以下ＧＰＣと略す）により重量平均分子量として測定した。また重合転化率は、ＧＰＣにより単量体の残留量を評価し、仕込み量からの減少率より算出して求めた。
【００３１】
実施例１
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン４．２ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）、サクシニルパーオキサイド６６．５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、及び過塩素酸リチウム１．５ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）を純水に溶解して１４．２ｍｌとした（単量体濃度１ｍｏｌ／ｌ、開始剤濃度０．０２ｍｏｌ／ｌ、アルカリ金属塩濃度１ｍｏｌ／ｌ）。この溶液を７０℃の温浴中に浸漬して３時間重合反応を行った。冷却後、反応溶液の一部を取り出し、純水で２０倍に希釈してＧＰＣにかけた。得られた重合体の重量平均分子量は６１８，０００であり、重合転化率は９２．３％であった。
【００３２】
比較例１
過塩素酸リチウム１．５ｇを添加しない以外は、実施例１と全く同様に操作して重合反応を行い、ＧＰＣによる測定を行った。得られた重合体の重量平均分子量は１５２，０００であり、重合転化率は５８．９％であった。
【００３３】
実施例２−１
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン０．８５ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）、ジメチル−２，２’−アゾビスイソブチレート６．７ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）及び過塩素酸リチウム０．１６ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を容量比３：４の純水−メタノール混合液に溶解して２．９ｍｌとした（単量体濃度１ｍｏｌ／ｌ、開始剤濃度０．００１ｍｏｌ／ｌ、アルカリ金属塩濃度０．５ｍｏｌ／ｌ）。この溶液を４０℃の温浴中に浸漬して２時間重合反応を行った。冷却後、反応溶液の一部を取り出し、純水で２０倍に希釈してＧＰＣにかけ、得られた重合体の重量平均分子量及び重合転化率を測定した。結果を表１に示す。
【００３４】
実施例２−２〜２−５
過塩素酸リチウムの添加量を下記の通り変更した以外は実施例２−１と全く同様に操作して重合反応を行い、ＧＰＣによる測定を行った。過塩素酸リチウムの添加量は、実施例２−２では０．３１ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）、実施例２−３では０．４７ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）、実施例２−４では０．６１ｍｇ（５．８ｍｍｏｌ）、実施例２−５では０．７７ｍｇ（７．３ｍｍｏｌ）とした。得られた重合体の重量平均分子量及び重合転化率をそれぞれ表１に示す。
【００３５】
【表１】

【００３６】
実施例３−１
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン０．８５ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）、ジメチル−２，２’−アゾビスイソブチレート６．７ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム０．２４ｍｇ（５．８ｍｍｏｌ）を容量比３：４の純水−メタノール混合液に溶解して２．９ｍｌとした（単量体濃度１ｍｏｌ／ｌ、開始剤濃度０．００１ｍｏｌ／ｌ、アルカリ金属塩濃度２ｍｏｌ／ｌ）。この溶液を４０℃の温浴中に浸漬して２時間重合反応を行った。冷却後、反応溶液の一部を取り出し、純水で２０倍に希釈してＧＰＣにかけ、得られた重合体の分子量及び重合転化率を測定した。結果を表２に示す。
【００３７】
参考例３−１〜３−２
アルカリ金属塩の種類と量とを下記の通り変更した以外は実施例３−１と全く同様に操作して重合反応を行い、ＧＰＣによる測定を行った。アルカリ金属塩の種類及び量は、参考例３−１では過塩素酸ナトリウム０．７０ｍｇ（５．８ｍｍｏｌ）、参考例３−２では過塩素酸カリウム０．８０ｍｇ（５．８ｍｍｏｌ）とした。得られた重合体の重量平均分子量及び重合転化率を表２に示す。
【００３８】
【表２】

【００３９】
比較例２
アルカリ金属塩を添加しない以外は、実施例２及び３と全く同様に操作して重合反応を行い、ＧＰＣによる測定を行った。得られた重合体の重量平均分子量は８６，０００、重合転化率は４３．８％であった。
【００４０】
実施例４
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン７．４ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート０．８２ｇ（６．３ｍｍｏｌ）、サクシニルパーオキサイド９７．８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、及び過塩素酸リチウム２．２ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）を純水に溶解して２０．９ｍｌとした（単量体全濃度１．５ｍｏｌ／ｌ、開始剤濃度０．０２ｍｏｌ／ｌ、アルカリ金属塩濃度１ｍｏｌ／ｌ）。この溶液を７０℃の温浴中に浸漬して３時間重合反応を行った。冷却後、反応溶液の一部を取り出し、純水で２０倍に希釈してＧＰＣにかけた。得られた重合体の重量平均分子量は、１，１３７，０００であり、重合転化率は９５．７％であった。
【００４１】
比較例３
過塩素酸リチウムを添加しない以外は、実施例４と全く同様に操作して重合反応を行い、ＧＰＣによる測定を行った。得られた重合体の重量平均分子量は、３９９，０００であり、重合転化率は５１．０％であった。
【００４２】
以上の結果より、アルカリ金属塩の存在下で重合反応を行った実施例１、実施例２−１〜２−５及び実施例３−１〜３−３、並びに実施例４では、それぞれ、アルカリ金属塩の非存在下で重合反応を行った他は同様に操作した比較例１、比較例２、及び比較例３に比べて、原料の単量体及び反応条件が同一であるにも拘らず、顕著に高い重合反応率で顕著に高分子量の重合体が得られたことが分かる。

Claims

ホスホリルコリン基含有単量体を含む単量体を水系溶媒中でラジカル重合させることによりホスホリルコリン基含有重合体を製造する方法において、前記ホスホリルコリン基含有単量体を含む単量体をリチウム塩の存在下において重合させることを特徴とするホスホリルコリン基含有重合体の製造方法。
前記ホスホリルコリン基含有単量体が２−(メタ)アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンである請求項１記載のホスホリルコリン基含有重合体の製造方法。