CN101583618A - 含磷酰胆碱基化合物、含磷酰胆碱基化合物的制造方法、表面改质剂以及使用该表面改质剂的表面改质方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含磷酰胆碱基化合物，其构造为：在同一化合物内具有由右述化学式表示的磷酰胆碱基、以及、氨基或者氨基衍生基。在右述化学式中，m为2以上、6以下；P为1或者2；X1、X2以及X3分别为碳数是1以上、6以下的烷基。
Description
技术领域
本发明涉及一种含磷酰胆碱基化合物(phosphorylcholinegroup-containing compound)、含磷酰胆碱基化合物的制造方法、表面改质剂以及使用该表面改质剂的表面改质方法。
背景技术
目前，具有磷酰胆碱基的化合物的聚合物作为一种生体适应性(biocompatible)高分子已被广为熟知，并且，已经开发出了将该聚合物被覆至各种基剂的生体适应性材料。
为此，已经提出了一种将由2-甲基丙烯酰羟乙基磷酰胆碱(2-methcryloyloxyethylphosphorylcholine)的均聚合物和共聚合物被覆的粉末作为化妆料用粉末来使用的、并且、作为改善保湿性和皮肤密着性的化妆料的方法(例如，参考“特开平7-118123号公报”)。
另外，也已经公开了一种由具有磷酰胆碱基的聚合物被覆的医疗用材料和分离剂(例如，参考“特开2000-279512号公报”和“特开2002-98676号公报”)。
另外，上述材料是使主要含有氢氧基的丙烯系单体和2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷-2-氧(2-chloro-1，3，2-dioxaphosphorane-2-oxide)发生反应，再通过三甲胺(trimethylamine)使其反应为第4级铵的方式来合成具有磷酰胆碱构造的单体，然后再将该单体聚合而得到的聚合物。
作为这样的化合物，已经公开了一种2-甲基丙烯酰羟乙基磷酰胆碱和甲基丙烯酸酯(methacrylate ester)的共聚合物的制造方法(例如，参考“特开平9-3132号公报”)。
作为同样的化合物，已经公开了一种2-甲基丙烯酰羟乙基磷酰胆碱的均聚合物的制造方法(例如，参考“特开平10-298240号公报”)。
但是，在上述“特开平7-118123号公报”、“特开2000-279512号公报”、“特开2002-98676号公报”、“特开平9-3132号公报”以及“特开平10-298240号公报”所公开的具有磷酰胆碱基的聚合物的制造方法中，其合成条件烦杂，并且，安全性上也存在着问题。
另外，在上述“特开平7-118123号公报”、“特开2000-279512号公报”、“特开2002-98676号公报”、“特开平9-3132号公报”以及“特开平10-298240号公报”所公开的具有磷酰胆碱基的聚合物、以及、由该聚合物被覆物体的表面以进行改质的方法中，还存在着很难有效地被覆整个物体表面、并且、即使被覆后也容易从物体上剥落的问题。
另外，尽管整个物体表面被具有磷酰胆碱基的聚合物被覆，但是，根据该聚合物所能具有的立体结构，不一定只有磷酰胆碱基要从表面上露出。所以，还存在着不能将上述方法说成是具有完全生体适应性的表面改质方法的问题。
专利文献1：特开平7-118123号公报
专利文献2：特开2000-279512号公报
专利文献3：特开2002-98676号公报
专利文献4：特开平9-3132号公报
专利文献5：特开平10-298240号公报
发明内容
本发明想要解决的课题如下：
本发明的一个目的在于，提供一种可以简便并且非常容易地将想要的量的磷酰胆碱基直接赋予至物体表面的含磷酰胆碱基化合物。
本发明的另一目的在于，提供一种以预先具有磷酰胆碱基的化合物为基础物质的、简便并且安全性高的含磷酰胆碱基化合物的制造方法。
本发明的其他目的在于，提供一种具有含磷酰胆碱基化合物的表面改质剂、以及、使用该具有含磷酰胆碱基化合物的表面改质剂的表面改质方法。
解决上述课题的技术手段如下所述：
根据本发明的一个方式，本发明提供一种含磷酰胆碱基化合物，其构造为，在同一化合物内具有：由下述化学式1表示的磷酰胆碱基；氨基或者氨基衍生基。
化学式1：
(在化学式1中，m为2以上、6以下；P为1或者2。X1、X2以及X3分别为碳数是1以上、6以下的烷基(alkyl group)。)
根据本发明的另一个方式，本发明提供一种含磷酰胆碱基化合物，其构造为，由下述化学式1表示的磷酰胆碱基通过C-N键、酯(ester)键或者酰胺(amide)键与氨基或者氨基衍生基相结合。
化学式1：
(在化学式1中，m为2以上、6以下；P为1或者2。X1、X2以及X3分别为碳数是1以上、6以下的烷基。)
根据本发明的其他方式，本发明提供一种由下述化学式2表示的含磷酰胆碱基化合物。
化学式2：
(在化学式2中，m为2以上、6以下；P为1或者2。X1、X2以及X3分别为碳数是1以上、6以下的烷基。A为第2级胺键(amine linkage)、酯键或者酰胺键。B为烷基、聚氧乙烯基(polyoxyethylene group)或者芳香族基(aromatic group)。)
根据本发明的其他方式，本发明提供一种含磷酰胆碱基化合物的制造方法，其中，通过甘油磷酰胆碱(glycerophosphorylcholine)的氧化开裂反应合成具有乙醛基(aldehyde group)的磷酰胆碱衍生物，通过具有氨基或者氨基衍生基的化合物与所述具有乙醛基的磷酰胆碱衍生物的还原氨化反应合成所述含磷酰胆碱基化合物。
根据本发明的其他方式，本发明提供一种含磷酰胆碱基化合物的制造方法，其中，通过甘油磷酰胆碱的氧化开裂反应合成具有羧基(carboxyl group)的磷酰胆碱衍生物，通过具有氨基或者氨基衍生基的化合物与所述具有羧基的磷酰胆碱衍生物的缩和反应合成所述含磷酰胆碱基化合物。
根据本发明的其他方式，本发明提供一种含有上述含磷酰胆碱基化合物的表面改质剂。
根据本发明的其他方式，本发明提供一种使用了含有上述含磷酰胆碱基化合物的表面改质剂的表面改质方法。
本发明的效果如下：
根据本发明的一个方式，本发明提供一种含磷酰胆碱基化合物，其可以简便并且非常容易地将想要的量的磷酰胆碱基直接赋予至物体表面。
根据本发明的其他方式，本发明提供一种含磷酰胆碱基化合物的制造方法，其可以简便并且非常容易地将想要的量的磷酰胆碱基直接赋予至物体表面。
根据本发明的其他方式，本发明提供一种具有含磷酰胆碱基化合物的表面改质剂，其可以简便并且非常容易地将想要的量的磷酰胆碱基直接赋予至物体表面。
根据本发明的其他方式，本发明提供一种使用了具有含磷酰胆碱基化合物的表面改质剂的表面改质方法，其可以简便并且非常容易地将想要的量的磷酰胆碱基直接赋予至物体表面。
附图概述
图1是本发明实施例1中的磷酰胆碱衍生物的结构式及其在重水中的1H-NMR谱。
图2是本发明实施例2中的磷酰胆碱衍生物的结构式及其在重水中的1H-NMR谱。
本发明的最佳实施方式
以下参考附图说明本发明的最佳实施方式。
(含磷酰胆碱基化合物)
本实施方式的化合物可通过使含有磷酰胆碱基的胺化合物与具有可与该胺化合物反应的官能基的物体直接反应而得到。不管这些化合物是精制的还是非精制的，都可以进行表面改质，并可以得到抑制蛋白质吸附等的效果。另外，由下述化学式3表示的含磷酰胆碱基化合物是一种新的化合物。
化学式3：
在化学式3中，m为2以上、6以下；p为1或者2。X1、X2以及X3分别为碳数是1以上、6以下的烷基。A为第2级胺键(-NH-)、酯键或者酰胺键。B为烷基、聚氧乙烯基或者芳香族基。
(化学式3的含磷酰胆碱基化合物的制造方法)
例如，通过第2级胺键合成含磷酰胆碱基化合物时，通过甘油磷酰胆碱和高碘酸(periodic acid)的氧化反应合成具有乙醛基的磷酰胆碱衍生物，通过具有氨基的化合物与所述具有乙醛基的磷酰胆碱衍生物的缩和反应，合成化学式3的含磷酰胆碱基化合物。
或者，通过酰胺键或者酯键合成含磷酰胆碱基化合物时，通过甘油磷酰胆碱、高碘酸以及三氯化钌(ruthenium trichloride)的氧化反应合成具有羧基的磷酰胆碱衍生物，通过具有氨基的化合物与所述具有羧基的磷酰胆碱衍生物的缩和反应合成化学式3的含磷酰胆碱基化合物。
(表面改质剂)
上述化学式3的化合物对物质的表面改质剂是有用的。即，可通过向物质表面导入想要的量的磷酰胆碱基，对该物质表面进行改质。另外，向该物质表面导入磷酰胆碱基可以通过简便的方法来完成。
例如，在“特许3793546号公报”中公开的现有的含磷酰胆碱基化合物中，其末端是羧基等，而不具有氨基。为此，通过现有的含磷酰胆碱基化合物对物质的表面进行改质时，需要预先在该物质的表面上通过基于等离子处理的表面反应和硅气相处理(silicon gas-phasetreatment)等附加氨基。然而，在本实施方式的含磷酰胆碱基化合物中，因为在与磷酰胆碱基的相反侧的末端具有氨基，所以可与官能基结合，该官能基例如是物质表面的羧基，其具有可与氨基发生反应的反应性。因此，不需要对上述物质进行前处理。
如果是表面具有羧基的物质，则具体的改质方法为，通过该物质表面的羧基与化学式3的氨基的脱水反应形成化学键(酰胺键)。该化学反应可以定量地在10℃至250℃的温度范围内、在几乎所有的有机溶剂或者水中非常容易地进行。通过该脱水反应，可以进行基于磷酰胆碱基的、化学上和物理上都非常稳定的表面改质。
或者，如果是表面具有可与氨基发生反应的乙醛(aldehyde)基、异氰酸盐(isocyanate)基、环氧树脂(epoxy)基以及卤烃(alkylhalide)基等的基的原材料，则同样地可以导入磷酰胆碱基。
如上所述，上述脱水时的结合反应具有定量进行的性质。通过利用该性质，将向反应系统投入的含磷酰胆碱基化合物的量、反应温度以及反应时间等设定为预定的条件，就可以将与物质表面结合的含磷酰胆碱基化合物设定为想要的量。
(亲和性颗粒的阻断剂)
上述化学式3的化合物对亲和性颗粒(affinity particle)的阻断剂(blocking agent)也是有用的。向例如是亲和性颗粒的载体的琼脂糖(agarose)颗粒的表面导入想要的量的磷酰胆碱基。之后，在该琼脂糖颗粒上结合抗体，作为亲和性颗粒。当通过使用该亲和性颗粒上的抗体想要吸附预定的蛋白质时，该琼脂糖颗粒上的含磷酰胆碱基化合物可防止(blocking)蛋白质向琼脂糖颗粒表面的非特定吸附(nonspecific adsorption)。另外，向该物质表面导入磷酰胆碱基也与上述表面改质剂的情况相同，可以通过简便的方法来完成。
例如，在结合了“特开2006-7203号公报”中公开的现有的含磷酰胆碱基化合物的亲和性颗粒中，其末端是烷基等，而不具有氨基。为此，当现有的含磷酰胆碱基化合物被结合至琼脂糖颗粒表面时，需要预先在该物质的表面上通过上述处理附加氨基。然而，在本实施方式的含磷酰胆碱基化合物中，因为在与磷酰胆碱基的相反侧的末端具有氨基，所以可与官能基结合，该官能基例如是琼脂糖颗粒表面的羧基，其具有可与氨基发生反应的反应性。因此，不需要对上述物质进行前处理。
再有，因为可以与琼脂糖载体直接结合，所以与实行上述的氨基附加处理的情况相比，本发明可以在琼脂糖颗粒表面上紧凑地结合大量的含磷酰胆碱基化合物。这样，琼脂糖颗粒表面就可以不被阻断剂所占有，确保其具有足够大的抗体结合区域。因此，将本实施方式的含磷酰胆碱基化合物作为阻断剂的亲和性颗粒就可以更特定地精制更多的目标蛋白质。
[实施例]
下面结合本发明的实施方式进行更详细的说明。
[实施例1]
(化学式3的含磷酰胆碱基化合物的制造方法)
将由下述化学式4表示的磷酰胆碱衍生物溶解至蒸馏水中。下述化学式4的磷酰胆碱衍生物是公知的化合物，可以买到其商品。
化学式4：
将化学式4的化合物的水溶液在冰水槽(ice-water bath)中进行冷却，添加高碘酸钠(sodium periodate)，再进行5个小时的搅拌。对搅拌后的反应溶液进行减压浓缩和减压干燥，然后用甲醇(methanol)提取出由下述化学式5表示的、具有乙醛基的磷酰胆碱衍生物。
化学式5：
之后，在化学式5的甲醇溶液中添加20当量的乙二胺(ethylenediamine)。在室温下将该混合溶液搅拌预定时间后，用冰来对其进行冷却。在被冰冷却后的该混合溶液中适量地添加硼氢化钠(sodium borohydride)，然后返回室温，进行16个小时的搅拌。在此期间，干燥氮气不停地流入反应容器中。在通过过滤去除搅拌后的反应液中的沉淀后，进行减压浓缩和减压干燥，得到化学式6的甲醇溶液。
化学式6：
(含磷酰胆碱基的乙醛化合物的合成的确认)
将450mg的L-α-甘油磷酰胆碱(L-α-Glycerophosphorylcholine)溶解至15ml的蒸馏水中，然后在冰水槽中对其进行冷却。在冷却后的水溶液中添加750mg的高碘酸钠，然后进行5个小时的搅拌。对搅拌后的反应液进行减压浓缩和减压干燥，并使用甲醇提取出想要的物质。
图1是本发明的实施例1中的磷酰胆碱衍生物的结构式及其在重水中的1H-NMR谱。
参考图1可知，已经得到了想要得到的化学式5的化合物，其为在末端导入了乙醛基的磷酰胆碱衍生物。
化学式5：
[实施例2]
(化学式3的含磷酰胆碱基化合物的制造方法)
将上述化学式4的化合物的水溶液在冰水槽中进行冷却，添加高碘酸钠和三氯化钌，并进行3个小时的搅拌。在搅拌后的反应液中添加甲醇，再搅拌30分钟。通过过滤去除搅拌后的反应液中的沉淀，进行减压浓缩和减压干燥，得到由下述化学式7表示的、具有羧基的磷酰胆碱衍生物。
化学式7：
之后，在化学式7的甲醇溶液中添加20当量的乙二胺。在该混合溶液中适量地添加三嗪(triazine)型脱水缩合剂(DMT-MM)，然后进行3个小时的搅拌。搅拌后，通过过滤去除沉淀，进行减压浓缩和减压干燥，得到下述化学式8的甲醇溶液。
化学式8：
(含磷酰胆碱基的羧基化合物的合成的确认)
将500mg的L-α-甘油磷酰胆碱溶解至10ml的蒸馏水中，然后在冰水槽中对其进行冷却。在冷却后的水溶液中添加1700mg的高碘酸钠和8mg的三氯化钌，然后在室温下进行2个小时的搅拌。对搅拌后的反应液进行减压浓缩和减压干燥，并使用甲醇提取出想要的物质。
图2是本发明的实施例2中的磷酰胆碱衍生物的结构式及其在重水中的1H-NMR谱。
参考图2可知，已经得到了想要得到的化学式7的化合物，其为在末端导入了羧基的磷酰胆碱衍生物。
根据本实施方式以及实施例，因为本发明的化合物是末端具有氨基的含磷酰胆碱基化合物，所以可以通过一个步骤的、非常简便的反应向各种物体的表面赋予想要的任意的量的磷酰胆碱基。因此，可以容易地制造具有所要的、基于磷酰胆碱基的功能的原材料。
另外，可以简便、定量并且不使物体表面的微细结构受到损伤地导入磷酰胆碱基，该磷酰胆碱基具有极少的蛋白质或者多肽(polypeptide)吸附。另外，因为除了磷酰胆碱基之外没有导入其他未反应的官能基，所以还可以提供生体适应性非常高的原材料。另外，还可以将本发明的含胺基磷酰胆碱化合物作为其他含磷酰胆碱基化合物的基础物质来使用。
本发明并不局限于上述具体实施例，只要不脱离权利要求书的范围，亦可采用其他变化形式代替，但那些变化形式仍属于本发明所涉及的范围。
本申请主张2007年1月8日申请的日本专利发明申请“特願2007-009482”号的优先权，并在本申请内引用其全部内容。
工业实用性
通过使用含有本发明实施方式的含磷酰胆碱基化合物的表面改质剂进行了改质的物质或原材料可以成为生体适应性和亲水性都非常优良的材料和成形品。当然，作为原材料表面上直接包含具有生体适应性的磷酰胆碱基的材料也具有广泛的用途，例如，可用于化妆料、人工脏器以及手术用器具等的医用材料、色谱分析用填充剂、亲和性颗粒以及涂料等。
Claims (15)
1、一种含磷酰胆碱基化合物，其构造为：
在同一化合物内具有由下述化学式1表示的磷酰胆碱基、以及、氨基或者氨基衍生基，
化学式1：
在化学式1中，m为2以上、6以下；P为1或者2；X1、X2以及X3分别为碳数是1以上、6以下的烷基。
2、一种含磷酰胆碱基化合物，其构造为：
由下述化学式1表示的磷酰胆碱基通过C-N键、酯键或者酰胺键与氨基或者氨基衍生基相结合，
化学式1：
在化学式1中，m为2以上、6以下；P为1或者2；X1、X2以及X3分别为碳数是1以上、6以下的烷基。
3、一种含磷酰胆碱基化合物，其构造为：
由下述化学式2表示，
化学式2：
在化学式2中，m为2以上、6以下；P为1或者2；X1、X2以及X3分别为碳数是1以上、6以下的烷基；A为第2级胺键、酯键或者酰胺键；B为烷基、聚氧乙烯基或者芳香族基。
4、一种权利要求1所述的含磷酰胆碱基化合物的制造方法，其步骤为：
通过甘油磷酰胆碱的氧化开裂反应合成具有乙醛基的磷酰胆碱衍生物，
通过具有氨基或者氨基衍生基的化合物与所述具有乙醛基的磷酰胆碱衍生物的还原氨化反应合成所述含磷酰胆碱基化合物。
5、一种权利要求2所述的含磷酰胆碱基化合物的制造方法，其步骤为：
通过甘油磷酰胆碱的氧化开裂反应合成具有乙醛基的磷酰胆碱衍生物，
通过具有氨基或者氨基衍生基的化合物与所述具有乙醛基的磷酰胆碱衍生物的还原氨化反应合成所述含磷酰胆碱基化合物。
6、一种权利要求3所述的含磷酰胆碱基化合物的制造方法，其步骤为：
通过甘油磷酰胆碱的氧化开裂反应合成具有乙醛基的磷酰胆碱衍生物，
通过具有氨基或者氨基衍生基的化合物与所述具有乙醛基的磷酰胆碱衍生物的还原氨化反应合成所述含磷酰胆碱基化合物。
7、一种权利要求1所述的含磷酰胆碱基化合物的制造方法，其步骤为：
通过甘油磷酰胆碱的氧化开裂反应合成具有羧基的磷酰胆碱衍生物，
通过具有氨基或者氨基衍生基的化合物与所述具有羧基的磷酰胆碱衍生物的缩和反应合成所述含磷酰胆碱基化合物。
8、一种权利要求2所述的含磷酰胆碱基化合物的制造方法，其步骤为：
通过甘油磷酰胆碱的氧化开裂反应合成具有羧基的磷酰胆碱衍生物，
通过具有氨基或者氨基衍生基的化合物与所述具有羧基的磷酰胆碱衍生物的缩和反应合成所述含磷酰胆碱基化合物。
9、一种权利要求3所述的含磷酰胆碱基化合物的制造方法，其步骤为：
通过甘油磷酰胆碱的氧化开裂反应合成具有羧基的磷酰胆碱衍生物，
通过具有氨基或者氨基衍生基的化合物与所述具有羧基的磷酰胆碱衍生物的缩和反应合成所述含磷酰胆碱基化合物。
10、一种表面改质剂，其含有权利要求1所述的含磷酰胆碱基化合物。
11、一种表面改质剂，其含有权利要求2所述的含磷酰胆碱基化合物。
12、一种表面改质剂，其含有权利要求3所述的含磷酰胆碱基化合物。
13、一种表面改质方法，其使用了含有权利要求10所述的含磷酰胆碱基化合物的表面改质剂。
14、一种表面改质方法，其使用了含有权利要求11所述的含磷酰胆碱基化合物的表面改质剂。
15、一种表面改质方法，其使用了含有权利要求12所述的含磷酰胆碱基化合物的表面改质剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20091118 |