JP2001500496A - 医薬化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はジアステレオマー的に純粋なクリプトフィシン化合物の製造方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬化合物の製造方法 本発明は、薬化学および有機化学の分野に関連し、クリプトフィシン（crypto phycin）化合物の製造方法を提供する。クリプトフィシン化合物は有用な抗微小 管物質である。そのような化合物は癌や新生物の治療に有用であり得ることから 有用な医薬物質である。 クリプトフィシン化合物は、式Ｉ中のＲ¹およびＲ²置換基に関してエポキシド 、スチレン、およびクロロヒドリンとして存在することが知られている。 （置換基は下記式IIに記載のものと同意義である） 典型的には、クリプトフィシン化合物の合成ではＲ¹とＲ²が第二結合を形成する （スチレン形）式Ｉの化合物が生じる。スチレンは対応するエポキシド（Ｒ¹と Ｒ²が一緒になってエポキシドを形成する）に変換することができる。エポキシ ドを多くの求核原子を用いて立体選択的に開裂させることにより、ベンジル位に Ｓ_N２様転移を生じさせることができる。 しかしながら、対応するエポキシドは対応するクロロヒドリン（Ｒ¹＝Ｃｌ； Ｒ²＝ＯＨ）と同様に２つのジアステレオマー形で存在する。下記式IIのような １種類のクロロヒドリンジアステレオマーのみが好ましいことが多い。 残念なことに、エポキシドジアステレオマーを分離するには高性能液体クロマ トグラフィーを用いる必要があった。高性能液体クロマトグラフィーを用いる必 要がある分離は一般に生成物の大規模または商業的生産には望ましくない。 本発明は、対応するエポキシドジアステレオマーを単離する必要がない、直接 式IIのクロロヒドリンジアステレオマーを製造する方法を提供する。該方法では 精製段階が除かれるのみならず、標準相／常圧のクロマトグラフィーを用いて所 望のクロロヒドリンの単離を完結させることができる。すなわち、本発明の方法 は、式II： ［式中、ＧはＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル 、またはＡｒであり、 Ａｒは芳香族基もしくは複素環式芳香族基、または置換された芳香族基もしくは 複素環式芳香族基であり、 Ｒ³はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ⁴およびＲ⁵はＨであるか、または Ｒ⁴とＲ⁵が一緒になってＣ−１３とＣ−１４の間に第二結合を形成し、 Ｒ⁷はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルＮＲ⁵¹Ｒ⁵²、−(Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル)ＮＲ⁵¹Ｒ⁵²、 またはＯＲ⁵¹であり、 Ｒ⁸はＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、または Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になってシクロプロピル環を形成し、 Ｒ⁵¹およびＲ⁵²は独立してＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、 Ｒ⁹はＨ,Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、または (Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)Ｃ₃−Ｃ₅シクロアルキルであり、 Ｒ¹⁰はＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、 ＸはＯ、ＮＨまたは(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)Ｎ−であり、 ＹはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、または(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)Ｎ−であり、 Ｒ⁶はＣ₁−Ｃ₆アルキル、置換(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル 、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、複素環式芳香族基もしくは置換複素環式芳香族 基、または式IIIa、III’もしくはIII”： で示される基であり、 Ｒ^6a、Ｒ^6b、およびＲ^6cは独立してＨ、ハロ、またはＯＲ¹⁸であり、 Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、およびＲ¹⁷は独立して水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＯＲ¹⁸ 、Ｏ−アリール、ＮＨ₂、ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、ＮＯ₂、ＯＰＯ₄Ｈ₂、(Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ シ)フェニル、Ｓベンジル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯ₂Ｈ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＳＯ₂Ｒ²³、または Ｚ’であり、 Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ²³は水素または(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルであり、 Ｚは−(ＣＨ₂)_n−または（Ｃ₃−Ｃ₅）シクロアルキルであり、 ｎは０、１、または２であり、 Ｚ’は芳香族基または置換芳香族基である］ で示されるジアステレオマー的に純粋な化合物を製造するための、 １）式III： で示される化合物をｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）と反応させ、 ２）生成物をトリメチルシリルクロリドと反応させ、 ３）フラッシュクロマトグラフィーを用いて式IIの化合物を単離することを含む 効率的なワン−ポット法を提供する。 用語「フラッシュクロマトグラフィー」は当該分野で理解されている。例えば 、フラッシュクロマトグラフィーはＳｉＯ₂を媒質に用いて完結させることがで きる。 用語「アルキル」は明示した炭素数のアルキル基を表す。アルキルは飽和また は不飽和、および分岐鎖または直鎖であってよい。そのようなアルキル基の例に は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、プロペニル、 ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチ ル、メチル置換ブチル基、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、 およびメチル置換ペンチル基などが含まれる。 「置換アルキル」とは、１またはそれ以上の異種原子を含む置換基を３個まで 含んでいてよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基をいう。そのような置換基の例として、ＯＨ 、ＮＨ₂、ＣＯＮＨ₂、ＣＯ₂Ｈ、ＰＯ₃Ｈ₂、およびＳＯ₂Ｒ²¹（ここで、Ｒ²¹は水 素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールである）が挙げられる。 用語「シクロアルキル」は、飽和Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル基を表す。「置換シ クロアルキル基」は３個までのＣ₁−Ｃ₃アルキル、ハロ、またはＯＲ²¹置換基を 有するシクロアルキル基を表す。該置換基はあらゆる利用可能な炭素原子と結合 することができよう。シクロヘキシルが特に好ましいシクロアルキル基である。 「低級アルコキシ」は酸素原子と結合したＣ₁−Ｃ₅アルキル基を意味する。 用語「ハロ」はＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩを表す。 用語「芳香族基」および「複素環式芳香族基」は単環式または二環式共役系中 に４ｎ＋２ｐｉ電子を有する普通の芳香族環を表す。用語「アリール」は芳香族 基を表し、用語「アラルキル」はアリール(Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル)基を表す。芳香 族基の例としてはフェニル、ベンジル、およびナフチルが挙げられる。複素環式 芳香族基は環中に１またはそれ以上の酸素、窒素および／または硫黄原子を含 むであろう。複素環式芳香族基に例にはフリル、ピロリル、チエニル、およびピ リジルなどが含まれる。芳香族基または複素環式芳香族基が置換されると、それ らは１〜３個の独立して選ばれるＣ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシまた はハロ置換基を持つことができよう。該置換基はあらゆる利用可能な炭素原子と 結合することができよう。 特に好ましい複素環式芳香族基は、 [式中、Ｒ²⁰は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである]である。 本発明の方法は溶媒存在下で実施するのが好ましい。当業者は標準的方法論を 用いて適切な溶媒を選ぶことができる。 反応時間は出発物質と操作温度に関連する。該方法のための最適反応時間は、 通常、処理量（短い反応時間が好ましい）と最大収量（長い反応時間が好ましい ）の、競合する目標を考慮し、妥協して決定される。 特に好ましい式IIの化合物はクリプトフィシン５５(II)である。この方法にお いて、該化合物はあまり好ましくない異性体、クリプトフィシンｅｐｉ−５５か ら分離される。これらは好ましい式IIIの化合物、クリプトフィシン５１から製 造される。式IIの化合物はクリプトフィシン５２および５３のようなエポキシド 中間体を経て製造される。これら化合物の構造は以下の通りである。 以下の実施例において本発明の方法を例示する。実施例１ クリプトフィシン５５の製造 ＣＨ₂Ｃｌ₂（１１ｍＬ）中のオレフィンクリプトフィシン５１（２．１５ｇ） ３．２９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で０℃に冷却した。ｍ-ＣＰＢＡ（５９６ｍ ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を０℃で３０分間、次いで室温で１９． ５時間、攪拌した。次に、反応混合物をＣＨＣｌ₃（５５ｍＬ）で希釈し、−６ ０℃に冷却した。次に、クロロトリメチルシラン（ＴＭS−Ｃｌ）（１．６７ｍ Ｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を同じ温度で４５分間攪拌し た。さらに１．５時間攪拌し続けながらＴＭＳ−Ｃｌの別の部分を加えた。反応 混合物を減圧下で濃縮して乾燥し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１〜１：２〜１ ：３）を用いるＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィーにかけた。白色泡沫状の クリプトフィシン５５を得た（１．１８ｇ、５１％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マルティネリ，マイケル・ジェイ アメリカ合衆国46007インディアナ州ザイ オンズビル、マルサン・ドライブ1935番 (72)発明者 モーアー，エリック・ディ アメリカ合衆国46237インディアナ州イン ディアナポリス、ペッパー・コート4524番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式II： ［式中、ＧはＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル 、またはＡｒであり、 Ａｒは芳香族基もしくは複素環式芳香族基、または置換された芳香族基もしくは 複素環式芳香族基であり、 Ｒ³はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ⁴およびＲ⁵はＨであるか、または Ｒ⁴とＲ⁵が一緒になってＣ−１３とＣ−１４の間に第二結合を形成し、 Ｒ⁷はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルＮＲ⁵¹Ｒ⁵²、−(Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル)ＮＲ⁵¹Ｒ⁵²、 またはＯＲ⁵¹であり、 Ｒ⁸はＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、または Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になってシクロプロピル環を形成し、 Ｒ⁵¹およびＲ⁵²は独立してＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、 Ｒ⁹はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、また は(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)Ｃ₃−Ｃ₅シクロアルキルであり、 Ｒ¹⁰はＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、 ＸはＯ、ＮＨまたは(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)Ｎ−であり、 ＹはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、または(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)Ｎ−であり、 Ｒ⁶はＣ₁−Ｃ₆アルキル、置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアル キル、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、複素環式芳香族基もしくは置換複素環式 芳香族基、または式IIIa、III’もしくはIII”： で示される基であり、 Ｒ^6a、Ｒ^6b、およびＲ^6cは独立してＨ、ハロ、またはＯＲ¹⁸であり、 Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、およびＲ¹⁷は独立して水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＯＲ¹⁸ 、Ｏ−アリール、ＮＨ₂、ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、ＮＯ₂、ＯＰＯ₄Ｈ₂、(Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ シ)フェニル、Ｓベンジル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯ₂Ｈ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＳＯ₂Ｒ²³、または Ｚ’であり、 Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ²³は水素または(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルであり、 Ｚは−(ＣＨ₂)_n−または（Ｃ₃−Ｃ₅）シクロアルキルであり、 ｎは０、１、または２であり、 Ｚ’は芳香族基または置換芳香族基である］ で示される化合物の製造方法であって、 １）式III： で示される化合物をｍ−クロロ過安息香酸と反応させ、 ２）生成物をトリメチルシリルクロリドと反応させ、 ３）フラッシュクロマトグラフィーを用いて式IIの化合物を単離することを含む 方法。 ２．Ａｒが芳香族基または置換芳香族基である請求項１記載の方法。 ３．Ａｒがフェニルである請求項２記載の方法。 ４．フラッシュクロマトグラフィー法にＳｉＯ₂を用いる請求項１記載の方法 。 ５．式IIの化合物がクリプトフィシン５５である請求項３記載の方法。