JP2002514624A - 高度に置換された異性体純粋なアザ環式化合物の立体化学的に制御された製造方法 - Google Patents
高度に置換された異性体純粋なアザ環式化合物の立体化学的に制御された製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
一般式（Ｉ）：
【化１】
Description
【０００１】 本発明は、新規および公知の高度に置換されたアザ環式化合物(azacyclische
Verbindung)の立体化学的に制御された製造のための新規の方法ならびにこの方
法の新規の中間生成物に関する。さらに本発明は異性体純粋に構成されていても
よく、かつ数多くの適用分野にとって有用な特性を有する高度に置換された新規
のアザ環式化合物に関する。
Verbindung)の立体化学的に制御された製造のための新規の方法ならびにこの方
法の新規の中間生成物に関する。さらに本発明は異性体純粋に構成されていても
よく、かつ数多くの適用分野にとって有用な特性を有する高度に置換された新規
のアザ環式化合物に関する。
【０００２】 アザ環式化合物の高度に置換された立体異性体、特に高度に置換されたピロリ
ジンまたはピペリジンの高度に置換された誘導体は数多くの適用にとって有用な
出発物質であり、かつ例えば不斉合成におけるキラルな触媒の成分として（例え
ばKobayashi et al., Chemistry Letters(=Chem. Lett.) (1991) 1341-1344を参
照のこと）、生物学的に活性なアルカロイドの成分として（例えばWilliams et
al., Journal of Organic Chemistry (=JOC) 57 (1992) 6527-6532およびその中
に引用されている参考文献；Jaeger et al., Angewandte Chemie 102 (1990) 11
80-1182を参照のこと）、ならびに薬理学的に興味深い化合物として（例えばLas
chat et al., Synthesis 4 (1997) 475-479を参照のこと）使用される。さらに
例えば本発明による方法により製造可能な、もしくは構造的に極めて類似したデ
カヒドロキノリンおよびピロリジンは興味深い生理学的作用を有している（例え
ばKuzmitskii et al., Vestsi Akad. Navuk BSSR, Ser. Khim. Navuk 3 (1979)
82-85/Chemical Abstracts Nr. 91:117158c; Lash et al., Journal of Heteroc
yclic Chemistry 28 (1991) 1671-1676を参照のこと）。ポルフィリン環系を製
造するために前記のいくつかのピロリジンを使用することもまた該文献で論じさ
れている。前記の文献箇所から一部、この種のアザ環式化合物の製造方法もまた
公知である。これらの化合物の特定のエナンチオマーはここに記載されている方
法により通常、通例のラセミ体分離を用いて得ることができる。しかしまた本発
明によらない方法も記載されており、該方法によれば置換されたアザ環式化合物
の選択された個々の化合物を異性体純粋に製造することができる。異性体純粋な
高度に置換されたアザ環式化合物の立体制御された合成のための一般的な方法は
前記の文献箇所から公知ではない。
ジンまたはピペリジンの高度に置換された誘導体は数多くの適用にとって有用な
出発物質であり、かつ例えば不斉合成におけるキラルな触媒の成分として（例え
ばKobayashi et al., Chemistry Letters(=Chem. Lett.) (1991) 1341-1344を参
照のこと）、生物学的に活性なアルカロイドの成分として（例えばWilliams et
al., Journal of Organic Chemistry (=JOC) 57 (1992) 6527-6532およびその中
に引用されている参考文献；Jaeger et al., Angewandte Chemie 102 (1990) 11
80-1182を参照のこと）、ならびに薬理学的に興味深い化合物として（例えばLas
chat et al., Synthesis 4 (1997) 475-479を参照のこと）使用される。さらに
例えば本発明による方法により製造可能な、もしくは構造的に極めて類似したデ
カヒドロキノリンおよびピロリジンは興味深い生理学的作用を有している（例え
ばKuzmitskii et al., Vestsi Akad. Navuk BSSR, Ser. Khim. Navuk 3 (1979)
82-85/Chemical Abstracts Nr. 91:117158c; Lash et al., Journal of Heteroc
yclic Chemistry 28 (1991) 1671-1676を参照のこと）。ポルフィリン環系を製
造するために前記のいくつかのピロリジンを使用することもまた該文献で論じさ
れている。前記の文献箇所から一部、この種のアザ環式化合物の製造方法もまた
公知である。これらの化合物の特定のエナンチオマーはここに記載されている方
法により通常、通例のラセミ体分離を用いて得ることができる。しかしまた本発
明によらない方法も記載されており、該方法によれば置換されたアザ環式化合物
の選択された個々の化合物を異性体純粋に製造することができる。異性体純粋な
高度に置換されたアザ環式化合物の立体制御された合成のための一般的な方法は
前記の文献箇所から公知ではない。
【０００３】 さらにすでに２−アルケニル−スルホキシイミドと２−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−プロパナール（＝ＴＢＳ−ラクトアルデヒド）との反応およびその
後のフッ化物誘導された環化によるいくつかのテトラヒドロフラン誘導体の立体
制御された合成が公知である（Reggelin et al., JACS 118 (1996) 4765-4777;
Reggelin et al., Liebigs Annalen der Chemie/ RECUEIL (1997) 1881-1886を
参照のこと）。しかし高度に置換されたアザ環式化合物は該箇所に記載された方
法により製造することはできない。
リルオキシ−プロパナール（＝ＴＢＳ−ラクトアルデヒド）との反応およびその
後のフッ化物誘導された環化によるいくつかのテトラヒドロフラン誘導体の立体
制御された合成が公知である（Reggelin et al., JACS 118 (1996) 4765-4777;
Reggelin et al., Liebigs Annalen der Chemie/ RECUEIL (1997) 1881-1886を
参照のこと）。しかし高度に置換されたアザ環式化合物は該箇所に記載された方
法により製造することはできない。
【０００４】 M. Bolteによる Acta Crystallographica Section Cのインターネットの"www.
iucr.ac.uk"のアドレスの刊行物である電子的に刊行された論文ＱＡ００１７［
＝（ＩＵＣｒ）Acta C Paper QA 0017］からすでに化合物（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，
５Ｓ）−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−ベンジル−４，５−ジメチ
ル−３−ヒドロキシピロリジンが公知である。この化合物の製造は前記の刊行物
中に記載されていない。
iucr.ac.uk"のアドレスの刊行物である電子的に刊行された論文ＱＡ００１７［
＝（ＩＵＣｒ）Acta C Paper QA 0017］からすでに化合物（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，
５Ｓ）−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−ベンジル−４，５−ジメチ
ル−３−ヒドロキシピロリジンが公知である。この化合物の製造は前記の刊行物
中に記載されていない。
【０００５】 本発明の課題は新規かつ公知の高度に置換されたアザ環式化合物の立体化学的
に制御された製造方法を提供することであり、これによりこの化合物中の置換基
の種類および数を広い範囲で変化することができ、かつこれは異性体純粋に構成
させることができる。さらに本発明の課題は、数多くの適用分野のための新規の
、特に異性体純粋な高度に置換されたアザ環式化合物を提供することである。
に制御された製造方法を提供することであり、これによりこの化合物中の置換基
の種類および数を広い範囲で変化することができ、かつこれは異性体純粋に構成
させることができる。さらに本発明の課題は、数多くの適用分野のための新規の
、特に異性体純粋な高度に置換されたアザ環式化合物を提供することである。
【０００６】 意外なことに、本発明による方法により金属化した２−アルケニルスルホキシ
イミド化合物と、詳細な説明に記載される置換パターンをα−位および／または
β−位に有していてもよいＮ−保護されたα−もしくはβ−アミノアルデヒドと
を反応させると、置換基の種類および数を広い範囲で変化させることができる高
度に置換されたアザ環式化合物を良好な収率で特に異性体純粋に構成させること
ができることが判明した。
イミド化合物と、詳細な説明に記載される置換パターンをα−位および／または
β−位に有していてもよいＮ−保護されたα−もしくはβ−アミノアルデヒドと
を反応させると、置換基の種類および数を広い範囲で変化させることができる高
度に置換されたアザ環式化合物を良好な収率で特に異性体純粋に構成させること
ができることが判明した。
【０００７】 従って本発明の対象は、一般式Ｉ：
【０００８】
【化９】
【０００９】 ［式中、 ｎは、０または１を表し、 Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたはフェニル環中で低級アルキル、低級
ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もし
くはポリ置換されていてもよいフェニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、かつ Ｒ2は、水素を表すか、あるいは Ｒ1およびＲ2は一緒になって二重結合したメチレン基を表し、該基はＣ1〜Ｃ5 −アルキルまたはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコ
キシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されていても
よいフェニル−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルにより置換されていてもよく、 Ｒ3は、水素を表し、かつ Ｒ4は、水素、低級アルキルまたはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロア
ルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポ
リ置換されていてもよいフェニル低級アルキルを表すか、あるいは Ｒ3およびＲ4は一緒になってＣ2−アルキレン鎖を表すか、または１〜３個の
二重結合を有していてもよいＣ3〜Ｃ6−アルキレン鎖を表し、該鎖は低級アルキ
ルによりモノ置換もしくはジ置換されていてもよいＣ1〜Ｃ2−アルキレンにより
架橋していてもよく、 Ｒ5は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはそれぞれフ
ェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハ
ロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよいフェニル低級ア
ルキルもしくはフェニル低級アルコキシを表し、かつ Ｒ6は、水素を表し、かつ Ｒ7は、水素を表し、かつ Ｒ8は、水素、シアノ、エステル化されていてもよいカルボキシ、窒素原子の
ところでモノ置換もしくはジ置換されていてもよいカルボニルアミノ、３〜１０
個の環炭素原子を有するモノ不飽和もしくはポリ不飽和の単環式もしくは二環式
の環系を表し、その環炭素原子は窒素、酸素および／または硫黄により１回もし
くは複数回代えられていてもよく、かつその環系は低級アルキル、低級ハロアル
キル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより、もしくは環系の隣接して
いる炭素原子に結合している２つの酸素原子のところで結合した低級アルキレン
鎖によりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよく、あるいは １つまたは複数の二重結合を有していてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1
〜Ｃ12−アルキルを表してもよく、該基はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、エステル化されていてもよいカルボキシ、シアノ、メルカプト、低級アルキ
ルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、窒素原子のところでモノ置換もしくはジ
置換されていてもよいカルボニルアミノ、その環炭素原子が窒素、酸素および／
または硫黄により１回もしくは複数回代えられていてもよく、かつその環系が低
級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより
、もしくは環系の隣接している炭素原子のところで結合している２つの酸素原子
のところで結合した低級アルキレン鎖により置換されていてもよい３〜１０個の
環炭素原子を有するモノ不飽和もしくはポリ不飽和であってもよい単環式もしく
は二環式環系によりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよく、あるいは Ｒ5およびＲ8はこれらが結合している炭素原子と一緒に１〜３個の二重結合を
有し、５〜１０個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式環系を形成しても
よく、置換基Ｒ5またはＲ8を有していないその炭素原子は硫黄、酸素および／ま
たは窒素により１回もしくは複数回代えられていてもよく、かつこれは低級アル
キル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲンにより、もしくは環系の隣接している炭素原子のところで結合している
２つの酸素原子のところで結合した低級アルキレン鎖によりモノ置換もしくはポ
リ置換されていてもよく、あるいは Ｒ6およびＲ7は、一緒に結合を形成してもよく、かつ Ｒ5およびＲ8はこれらが結合している炭素原子と一緒に芳香族Ｃ6−環系を形
成してもよく、該環系は２〜４個の別の炭素原子と環縮合して合計８〜１０個の
環炭素原子を有し、合計３〜５個の二重結合を有する二環式の環系になっていて
もよく、その際、このＣ6〜Ｃ10−環系の置換基Ｒ5およびＲ8を有していない炭
素原子は硫黄、酸素および／または窒素により１回または複数回代えられていて
もよく、かつその際、このＣ6〜Ｃ10−環系は低級アルキル、低級ハロアルキル
、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより、または
環系の隣接している炭素原子のところで結合している２つの酸素原子のところで
結合した低級アルキレン鎖によりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよく、 Ｒ9は、水素、低級アルキル、フェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキ
ル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置
換されていてもよいフェニル低級アルキルまたはアミノ保護基を表すか、あるい
は Ｒ8およびＲ9は一緒にＣ3〜Ｃ4−アルキレン鎖を形成してもよく、かつ Ｙは、酸素またはＮＨを表す］の化合物およびその酸付加塩の立体化学的に制
御された製造方法であって、その際、式Ｉの化合物中に場合により存在する反応
基はブロックされていてもよい方法において、 ａ）一般式ＩＩ：
ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もし
くはポリ置換されていてもよいフェニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、かつ Ｒ2は、水素を表すか、あるいは Ｒ1およびＲ2は一緒になって二重結合したメチレン基を表し、該基はＣ1〜Ｃ5 −アルキルまたはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコ
キシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されていても
よいフェニル−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルにより置換されていてもよく、 Ｒ3は、水素を表し、かつ Ｒ4は、水素、低級アルキルまたはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロア
ルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポ
リ置換されていてもよいフェニル低級アルキルを表すか、あるいは Ｒ3およびＲ4は一緒になってＣ2−アルキレン鎖を表すか、または１〜３個の
二重結合を有していてもよいＣ3〜Ｃ6−アルキレン鎖を表し、該鎖は低級アルキ
ルによりモノ置換もしくはジ置換されていてもよいＣ1〜Ｃ2−アルキレンにより
架橋していてもよく、 Ｒ5は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはそれぞれフ
ェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハ
ロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよいフェニル低級ア
ルキルもしくはフェニル低級アルコキシを表し、かつ Ｒ6は、水素を表し、かつ Ｒ7は、水素を表し、かつ Ｒ8は、水素、シアノ、エステル化されていてもよいカルボキシ、窒素原子の
ところでモノ置換もしくはジ置換されていてもよいカルボニルアミノ、３〜１０
個の環炭素原子を有するモノ不飽和もしくはポリ不飽和の単環式もしくは二環式
の環系を表し、その環炭素原子は窒素、酸素および／または硫黄により１回もし
くは複数回代えられていてもよく、かつその環系は低級アルキル、低級ハロアル
キル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより、もしくは環系の隣接して
いる炭素原子に結合している２つの酸素原子のところで結合した低級アルキレン
鎖によりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよく、あるいは １つまたは複数の二重結合を有していてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1
〜Ｃ12−アルキルを表してもよく、該基はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、エステル化されていてもよいカルボキシ、シアノ、メルカプト、低級アルキ
ルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、窒素原子のところでモノ置換もしくはジ
置換されていてもよいカルボニルアミノ、その環炭素原子が窒素、酸素および／
または硫黄により１回もしくは複数回代えられていてもよく、かつその環系が低
級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより
、もしくは環系の隣接している炭素原子のところで結合している２つの酸素原子
のところで結合した低級アルキレン鎖により置換されていてもよい３〜１０個の
環炭素原子を有するモノ不飽和もしくはポリ不飽和であってもよい単環式もしく
は二環式環系によりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよく、あるいは Ｒ5およびＲ8はこれらが結合している炭素原子と一緒に１〜３個の二重結合を
有し、５〜１０個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式環系を形成しても
よく、置換基Ｒ5またはＲ8を有していないその炭素原子は硫黄、酸素および／ま
たは窒素により１回もしくは複数回代えられていてもよく、かつこれは低級アル
キル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲンにより、もしくは環系の隣接している炭素原子のところで結合している
２つの酸素原子のところで結合した低級アルキレン鎖によりモノ置換もしくはポ
リ置換されていてもよく、あるいは Ｒ6およびＲ7は、一緒に結合を形成してもよく、かつ Ｒ5およびＲ8はこれらが結合している炭素原子と一緒に芳香族Ｃ6−環系を形
成してもよく、該環系は２〜４個の別の炭素原子と環縮合して合計８〜１０個の
環炭素原子を有し、合計３〜５個の二重結合を有する二環式の環系になっていて
もよく、その際、このＣ6〜Ｃ10−環系の置換基Ｒ5およびＲ8を有していない炭
素原子は硫黄、酸素および／または窒素により１回または複数回代えられていて
もよく、かつその際、このＣ6〜Ｃ10−環系は低級アルキル、低級ハロアルキル
、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより、または
環系の隣接している炭素原子のところで結合している２つの酸素原子のところで
結合した低級アルキレン鎖によりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよく、 Ｒ9は、水素、低級アルキル、フェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキ
ル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置
換されていてもよいフェニル低級アルキルまたはアミノ保護基を表すか、あるい
は Ｒ8およびＲ9は一緒にＣ3〜Ｃ4−アルキレン鎖を形成してもよく、かつ Ｙは、酸素またはＮＨを表す］の化合物およびその酸付加塩の立体化学的に制
御された製造方法であって、その際、式Ｉの化合物中に場合により存在する反応
基はブロックされていてもよい方法において、 ａ）一般式ＩＩ：
【００１０】
【化１０】
【００１１】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は上記のものを表し、Ｒ101はＲ1に関して前記したものを
表すが、ただし置換もしくは非置換のメチレン基を有しており、Ａｒは低級アル
キルによりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ10は
低級アルキルまたはフェニル環中で低級アルキルにより、もしくは適切な保護基
で保護されたヒドロキシによりモノ置換されていてもよいフェニルまたはフェニ
ル環中で低級アルキルによりモノ置換されていてもよいフェニル低級アルキルを
表し、かつＲ1101はシリル保護基を表す］の化合物を順次、その脱プロトン化の
ために適切な塩基、一般式ＶＩＩ： ＸＭ2（ＯＲ12）3 ＶＩＩ ［式中、Ｘはハロゲンを表し、Ｍ2は四価の遷移金属を表し、かつＲ12は低級ア
ルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルを表す］の有機金属試薬および一
般式ＶＩＩＩ：
表すが、ただし置換もしくは非置換のメチレン基を有しており、Ａｒは低級アル
キルによりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ10は
低級アルキルまたはフェニル環中で低級アルキルにより、もしくは適切な保護基
で保護されたヒドロキシによりモノ置換されていてもよいフェニルまたはフェニ
ル環中で低級アルキルによりモノ置換されていてもよいフェニル低級アルキルを
表し、かつＲ1101はシリル保護基を表す］の化合物を順次、その脱プロトン化の
ために適切な塩基、一般式ＶＩＩ： ＸＭ2（ＯＲ12）3 ＶＩＩ ［式中、Ｘはハロゲンを表し、Ｍ2は四価の遷移金属を表し、かつＲ12は低級ア
ルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルを表す］の有機金属試薬および一
般式ＶＩＩＩ：
【００１２】
【化１１】
【００１３】 ［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびｎは上記のものを表し、Ｒ801はＲ8が表すものを
表し、その際、場合により存在する反応基は必要であれば塩基安定性の保護基に
よりブロックされており、Ｒ901は水素またはＲ801と一緒にＣ3〜Ｃ4−アルキレ
ン鎖を表し、かつＲ13はアミノ保護基を表し、該基はその分離の際に窒素−求核
原子を残す］の化合物の立体異性体と反応させて一般式ＩＸ：
表し、その際、場合により存在する反応基は必要であれば塩基安定性の保護基に
よりブロックされており、Ｒ901は水素またはＲ801と一緒にＣ3〜Ｃ4−アルキレ
ン鎖を表し、かつＲ13はアミノ保護基を表し、該基はその分離の際に窒素−求核
原子を残す］の化合物の立体異性体と反応させて一般式ＩＸ：
【００１４】
【化１２】
【００１５】 ［式中、Ｒ101、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801、Ｒ901、Ｒ10、Ｒ1101、Ｒ12 、Ｒ13、ｎ、ＡｒおよびＭ2は上記のものを表す］の化合物の立体異性体とし、 ｂ）得られた式ＩＸの化合物を、基Ｒ13の除去のために適切な試薬を用いた処
理により一般式Ｘａ：
理により一般式Ｘａ：
【００１６】
【化１３】
【００１７】 ［式中、Ｒ101、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801、Ｒ901、Ｒ10、ｎおよびＡｒ
は、上記のものを表し、かつＲ11は水素またはＲ901が水素である場合にはシリ
ル保護基を表す］の化合物へと変換し、生じた式Ｘａの化合物の環状の基本骨格
中の窒素原子を塩基に安定の保護基でブロックし、かつ場合によりまだ存在して
いるシリル保護基Ｒ11を分離し、かつ ｃ）一般式Ｉａ：
は、上記のものを表し、かつＲ11は水素またはＲ901が水素である場合にはシリ
ル保護基を表す］の化合物へと変換し、生じた式Ｘａの化合物の環状の基本骨格
中の窒素原子を塩基に安定の保護基でブロックし、かつ場合によりまだ存在して
いるシリル保護基Ｒ11を分離し、かつ ｃ）一般式Ｉａ：
【００１８】
【化１４】
【００１９】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801およびｎは上記のものを表
し、かつＲ902は塩基安定性の保護基を表すか、またはＲ801と一緒にＣ3〜Ｃ4−
アルキレン鎖を表す］の化合物を製造するために、 ｃａ）得られた式Ｘａの化合物またはシリル保護基Ｒ11の分離により生じる化
合物を、スルホンイミドイル−アルキル−結合の還元分離のために適切な試薬と
反応させ、一般式Ｉｂ：
し、かつＲ902は塩基安定性の保護基を表すか、またはＲ801と一緒にＣ3〜Ｃ4−
アルキレン鎖を表す］の化合物を製造するために、 ｃａ）得られた式Ｘａの化合物またはシリル保護基Ｒ11の分離により生じる化
合物を、スルホンイミドイル−アルキル−結合の還元分離のために適切な試薬と
反応させ、一般式Ｉｂ：
【００２０】
【化１５】
【００２１】 ［式中Ｒ101、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801、Ｒ901およびｎは上記のものを
表す］の化合物が得られるか、または ｃｂ）Ｒ101が水素を表さない得られた式Ｘａの化合物中でスルホンイミドイ
ル−アルキル−結合を、塩基により誘導される脱離条件下でスルホンイミドイル
−単位の求電子活性化により分離し、一般式Ｉｃ：
表す］の化合物が得られるか、または ｃｂ）Ｒ101が水素を表さない得られた式Ｘａの化合物中でスルホンイミドイ
ル−アルキル−結合を、塩基により誘導される脱離条件下でスルホンイミドイル
−単位の求電子活性化により分離し、一般式Ｉｃ：
【００２２】
【化１６】
【００２３】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801、Ｒ902およびｎは上記のものを表し
、かつＲ102はＣ1〜Ｃ5−アルキルを表すか、またはフェニル環中で低級アルキ
ル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ
置換もしくはポリ置換されていてもよいフェニル低級アルキルを表し、該基の低
級アルキレン鎖は１〜５個の炭素原子を有していてもよい］の化合物が得られ、 かつ得られた式Ｉａの化合物を所望の場合にはその都度式Ｉａの化合物の３位
の環炭素原子における立体配置の反転下で３位にＯＨ基を再び発生させるため、
またはＮＨ2基を発生させるために適切な求核性試薬と反応させる、および／ま
たは所望の場合には式Ｉａの化合物中に場合により存在する保護基を再度分離し
、かつ所望の場合には環状の基本骨格の１位で場合により遊離するＮＨ基をＮ−
アルキル化またはアミド形成の能力のある試薬と反応させるか、またはアミノ保
護基でブロックする反応を１回以上行うことにより式Ｉの化合物が得られ、かつ
式Ｉの遊離の化合物を所望の場合には酸付加塩へと反応させるか、または式Ｉの
化合物の酸付加塩を遊離の化合物へ反応させることを特徴とする式Ｉの化合物の
立体化学的に制御された製造方法である。本発明の対象はさらに新規のアザ環式
化合物である。
、かつＲ102はＣ1〜Ｃ5−アルキルを表すか、またはフェニル環中で低級アルキ
ル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ
置換もしくはポリ置換されていてもよいフェニル低級アルキルを表し、該基の低
級アルキレン鎖は１〜５個の炭素原子を有していてもよい］の化合物が得られ、 かつ得られた式Ｉａの化合物を所望の場合にはその都度式Ｉａの化合物の３位
の環炭素原子における立体配置の反転下で３位にＯＨ基を再び発生させるため、
またはＮＨ2基を発生させるために適切な求核性試薬と反応させる、および／ま
たは所望の場合には式Ｉａの化合物中に場合により存在する保護基を再度分離し
、かつ所望の場合には環状の基本骨格の１位で場合により遊離するＮＨ基をＮ−
アルキル化またはアミド形成の能力のある試薬と反応させるか、またはアミノ保
護基でブロックする反応を１回以上行うことにより式Ｉの化合物が得られ、かつ
式Ｉの遊離の化合物を所望の場合には酸付加塩へと反応させるか、または式Ｉの
化合物の酸付加塩を遊離の化合物へ反応させることを特徴とする式Ｉの化合物の
立体化学的に制御された製造方法である。本発明の対象はさらに新規のアザ環式
化合物である。
【００２４】 式Ｉの化合物中で、または本発明の範囲に記載されている化合物において置換
基が低級アルキルを表しているか、もしくはこれを有している場合、これは分枝
鎖状または非分枝鎖状であってもよく、かつ通常は１〜４個の炭素原子を有して
いる。
基が低級アルキルを表しているか、もしくはこれを有している場合、これは分枝
鎖状または非分枝鎖状であってもよく、かつ通常は１〜４個の炭素原子を有して
いる。
【００２５】 式Ｉまたは式Ｘの化合物の置換基の定義において置換基成分、例えばフェニル
環に結合している基が１つ以上含有されうる場合、これらは通常１〜３つ含有さ
れていることができる。本発明による化合物において１つ以上の炭素原子がヘテ
ロ原子、例えば酸素、硫黄または窒素により代えられている場合、通常は１〜３
個の炭素原子がヘテロ原子により代えられていてもよい。有利には１つの炭素原
子が１つのヘテロ原子により代えられていてもよい。置換基が１つ以上の二重結
合を含有していてもよい場合、環状の置換基は、環の大きさに応じて通常１〜４
つの二重結合を有していてもよく、かつ有利には芳香族系を形成することができ
る。脂肪族置換基は鎖長に応じて例えば１〜３個の二重結合を有していてもよい
。
環に結合している基が１つ以上含有されうる場合、これらは通常１〜３つ含有さ
れていることができる。本発明による化合物において１つ以上の炭素原子がヘテ
ロ原子、例えば酸素、硫黄または窒素により代えられている場合、通常は１〜３
個の炭素原子がヘテロ原子により代えられていてもよい。有利には１つの炭素原
子が１つのヘテロ原子により代えられていてもよい。置換基が１つ以上の二重結
合を含有していてもよい場合、環状の置換基は、環の大きさに応じて通常１〜４
つの二重結合を有していてもよく、かつ有利には芳香族系を形成することができ
る。脂肪族置換基は鎖長に応じて例えば１〜３個の二重結合を有していてもよい
。
【００２６】 有利には式中で置換基Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素を表す式Ｉａの化合物を製
造することができる。特に有利には一般式Ｉｂの化合物を、特に置換基Ｒ101が
水素である場合に製造することができる。
造することができる。特に有利には一般式Ｉｂの化合物を、特に置換基Ｒ101が
水素である場合に製造することができる。
【００２７】 置換基Ｒ3は有利には水素を表すか、またはＲ4と一緒に場合により架橋したＣ 3 〜Ｃ6−アルキレン鎖を形成することができる。有利には式中でＲ4が水素では
なく例えば低級アルキルを表す式Ｉの化合物を異性体純粋に製造することができ
る。Ｒ4が水素以外のものを表す場合、方法工程ｂ）における式Ｘａの化合物へ
の閉環反応は特に高い選択率で進行し、および式Ｘａの化合物から得られる式Ｉ
ａおよび式Ｉの化合物は副生成物を特に低い割合で含有している。Ｒ3およびＲ4 が一緒に場合により架橋したＣ3〜Ｃ6−アルキレン鎖を表す場合、該アルキレン
鎖は有利には３〜４個の炭素原子を有していてもよい。アルキレン鎖が架橋して
いる場合、架橋した鎖は有利には１個の炭素原子を有していてもよく、これは有
利にはジ低級アルキルにより置換されていてもよい。特にＲ3およびＲ4はこれら
が結合している炭素原子と一緒に７，７−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプ
タン−系を形成することができる。
なく例えば低級アルキルを表す式Ｉの化合物を異性体純粋に製造することができ
る。Ｒ4が水素以外のものを表す場合、方法工程ｂ）における式Ｘａの化合物へ
の閉環反応は特に高い選択率で進行し、および式Ｘａの化合物から得られる式Ｉ
ａおよび式Ｉの化合物は副生成物を特に低い割合で含有している。Ｒ3およびＲ4 が一緒に場合により架橋したＣ3〜Ｃ6−アルキレン鎖を表す場合、該アルキレン
鎖は有利には３〜４個の炭素原子を有していてもよい。アルキレン鎖が架橋して
いる場合、架橋した鎖は有利には１個の炭素原子を有していてもよく、これは有
利にはジ低級アルキルにより置換されていてもよい。特にＲ3およびＲ4はこれら
が結合している炭素原子と一緒に７，７−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプ
タン−系を形成することができる。
【００２８】 置換基Ｒ8が場合によりエステル化されたカルボキシを表すか、または含有し
ている場合、該カルボキシル基は通例の立体障害のないアルコールで、例えば場
合により１つ以上の二重結合を有している、場合によりハロゲンもしくは低級ア
ルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよい環式脂肪族または直
鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族Ｃ1〜Ｃ6−アルコールで、あるいは場合によりフ
ェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハ
ロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されているフェニル低級アルキル
アルコールでエステル化されていてもよい。Ｒ8が場合により窒素原子のところ
でモノ置換もしくはジ置換されたカルボニルアミノを表すか、もしくは含有して
いる場合、その中に含有されているアミノ基は例えばＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル
低級アルカノイルまたは場合によりそれぞれハロゲンもしくは低級アルコキシに
よりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪
族Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイルによりモノ置換されていてもよいか、あるいはアミノ
基は場合によりフェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキ
シもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されたフェニル
低級アルカノイルによりモノ置換されていてもよいか、あるいはアミノ基は例え
ば場合によりＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル低級アルキルまたはそれぞれハロゲンも
しくは低級アルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよい直鎖状
もしくは分枝鎖状の脂肪族Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、または場合によりフェニル環中
で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキ
シによりモノ置換もしくはポリ置換されたフェニル低級アルキルによりモノ置換
もしくはジ置換されていてもよいか、あるいはアミノ基は例えば適切なアミノ保
護基で保護されていてもよい。Ｒ8が３〜１０個の環炭素原子を有する場合によ
り置換された単環もしくは二環式環系であるか、もしくはこれを有している場合
、これは例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、
ｐ−ブロモフェニルまたは３−インドリルを表してもよい。
ている場合、該カルボキシル基は通例の立体障害のないアルコールで、例えば場
合により１つ以上の二重結合を有している、場合によりハロゲンもしくは低級ア
ルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよい環式脂肪族または直
鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族Ｃ1〜Ｃ6−アルコールで、あるいは場合によりフ
ェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハ
ロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されているフェニル低級アルキル
アルコールでエステル化されていてもよい。Ｒ8が場合により窒素原子のところ
でモノ置換もしくはジ置換されたカルボニルアミノを表すか、もしくは含有して
いる場合、その中に含有されているアミノ基は例えばＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル
低級アルカノイルまたは場合によりそれぞれハロゲンもしくは低級アルコキシに
よりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪
族Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイルによりモノ置換されていてもよいか、あるいはアミノ
基は場合によりフェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキ
シもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されたフェニル
低級アルカノイルによりモノ置換されていてもよいか、あるいはアミノ基は例え
ば場合によりＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル低級アルキルまたはそれぞれハロゲンも
しくは低級アルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよい直鎖状
もしくは分枝鎖状の脂肪族Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、または場合によりフェニル環中
で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキ
シによりモノ置換もしくはポリ置換されたフェニル低級アルキルによりモノ置換
もしくはジ置換されていてもよいか、あるいはアミノ基は例えば適切なアミノ保
護基で保護されていてもよい。Ｒ8が３〜１０個の環炭素原子を有する場合によ
り置換された単環もしくは二環式環系であるか、もしくはこれを有している場合
、これは例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、
ｐ−ブロモフェニルまたは３−インドリルを表してもよい。
【００２９】 本発明による方法により問題なく製造することができる式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂおよ
び／またはＩｃの本発明による化合物の例は、置換基Ｒ8もしくはＲ801として水
素、低級アルキル、フェニル、低級アルキルフェニルもしくは低級アルキルオキ
シ低級アルキルを有しているか、または例えばＲ8もしくはＲ801、Ｒ5、Ｒ6およ
びＲ7から形成された環縮合した芳香族６員環を含有している。同様に式中でＲ8 01 がＲ901と一緒にＣ3〜Ｃ4−アルキレン鎖を形成する式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂおよび
／またはＩｃの化合物を問題なく製造することができる。
び／またはＩｃの本発明による化合物の例は、置換基Ｒ8もしくはＲ801として水
素、低級アルキル、フェニル、低級アルキルフェニルもしくは低級アルキルオキ
シ低級アルキルを有しているか、または例えばＲ8もしくはＲ801、Ｒ5、Ｒ6およ
びＲ7から形成された環縮合した芳香族６員環を含有している。同様に式中でＲ8 01 がＲ901と一緒にＣ3〜Ｃ4−アルキレン鎖を形成する式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂおよび
／またはＩｃの化合物を問題なく製造することができる。
【００３０】 本発明の範囲に記載される化合物中で使用することができる適切な保護基は例
えばMcOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Pressまたは
Green, WUts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscienc
e Publicationから公知である。
えばMcOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Pressまたは
Green, WUts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscienc
e Publicationから公知である。
【００３１】 適切な塩基を用いた式ＩＩの化合物の脱プロトン化および脱プロトン化した式
ＩＩの化合物と式ＶＩＩの有機金属試薬との反応および引き続き方法工程ａ）に
おける式ＩＸの化合物への式ＶＩＩＩのアミノアルデヒドとの反応は反応条件下
で不活性の極性もしくは弱極性の非プロトン性溶剤中で、例えば環式もしくは開
鎖状の低級アルキルエーテル、例えばジエチルエーテル（＝エーテル）またはテ
トラヒドロフラン（＝ＴＨＦ）中で、低分子量のポリエチレングリコールエーテ
ル、例えばジエチレンジメチルエーテル（＝ジグリム）中または置換されたベン
ゼン、例えばトルエンもしくはキシレン中で実施することができる。有利には弱
極性の溶剤、例えば置換されたベンゼンを、特にトルエン中で使用することがで
きる。トルエンを溶剤として使用する場合、式ＩＸの生成物もしくは該生成物か
ら得られる式Ｘａの生成物の特に良好な収率が得られる。有利に式ＩＩの異性体
純粋な２−アルケニルスルホキシイミドを前記の適切な溶剤中で低温、例えば−
１００℃〜−５０℃、有利には−７８℃で、約５〜３０分間適切な塩基を用いて
脱プロトン化し、脱プロトン化した形の式ＩＩの化合物をわずかに高めた温度で
、例えば−２０℃〜１０℃で、有利には０℃で、式ＶＩＩの有機金属試薬を用い
てトランスメタル化 (transmetallieren)し、かつ引き続き再び低温で、例えば
−１００℃〜−５０℃で、有利には−７８℃で、得られた中間生成物を式ＶＩＩ
ＩのＮ保護されたアミノアルデヒドと反応させることにより有利には反応をワン
ポット反応として実施することができる。式ＩＩの化合物の脱プロトン化のため
の塩基として有利にはリチオ化した低級アルキル化合物、例えばｎ−ブチルリチ
ウムが適切である。通常は塩基をわずかに過剰量で、例えば使用される式ＩＩの
化合物の量に対して約１：１．０５〜約１：１．２０のモル比で使用することが
できる。式ＶＩＩの有機金属試薬中でＸはハロゲン、有利には塩素を表す。四価
の遷移金属Ｍ2として例えばジルコニウム、しかし有利にはチタンを使用するこ
とができる。置換基Ｒ12として例えば分枝鎖状および非分枝鎖状の低級アルキル
基、有利にはイソプロピルが適切である。特に有利には式ＶＩＩの化合物として
クロロトリス（イソプロポキシ）チタンを使用することができる。有機金属試薬
は有利にはわずかな過剰量で、例えば使用される式ＩＩの化合物の量に対して約
１．１：１〜１．３：１のモル比で使用する。
ＩＩの化合物と式ＶＩＩの有機金属試薬との反応および引き続き方法工程ａ）に
おける式ＩＸの化合物への式ＶＩＩＩのアミノアルデヒドとの反応は反応条件下
で不活性の極性もしくは弱極性の非プロトン性溶剤中で、例えば環式もしくは開
鎖状の低級アルキルエーテル、例えばジエチルエーテル（＝エーテル）またはテ
トラヒドロフラン（＝ＴＨＦ）中で、低分子量のポリエチレングリコールエーテ
ル、例えばジエチレンジメチルエーテル（＝ジグリム）中または置換されたベン
ゼン、例えばトルエンもしくはキシレン中で実施することができる。有利には弱
極性の溶剤、例えば置換されたベンゼンを、特にトルエン中で使用することがで
きる。トルエンを溶剤として使用する場合、式ＩＸの生成物もしくは該生成物か
ら得られる式Ｘａの生成物の特に良好な収率が得られる。有利に式ＩＩの異性体
純粋な２−アルケニルスルホキシイミドを前記の適切な溶剤中で低温、例えば−
１００℃〜−５０℃、有利には−７８℃で、約５〜３０分間適切な塩基を用いて
脱プロトン化し、脱プロトン化した形の式ＩＩの化合物をわずかに高めた温度で
、例えば−２０℃〜１０℃で、有利には０℃で、式ＶＩＩの有機金属試薬を用い
てトランスメタル化 (transmetallieren)し、かつ引き続き再び低温で、例えば
−１００℃〜−５０℃で、有利には−７８℃で、得られた中間生成物を式ＶＩＩ
ＩのＮ保護されたアミノアルデヒドと反応させることにより有利には反応をワン
ポット反応として実施することができる。式ＩＩの化合物の脱プロトン化のため
の塩基として有利にはリチオ化した低級アルキル化合物、例えばｎ−ブチルリチ
ウムが適切である。通常は塩基をわずかに過剰量で、例えば使用される式ＩＩの
化合物の量に対して約１：１．０５〜約１：１．２０のモル比で使用することが
できる。式ＶＩＩの有機金属試薬中でＸはハロゲン、有利には塩素を表す。四価
の遷移金属Ｍ2として例えばジルコニウム、しかし有利にはチタンを使用するこ
とができる。置換基Ｒ12として例えば分枝鎖状および非分枝鎖状の低級アルキル
基、有利にはイソプロピルが適切である。特に有利には式ＶＩＩの化合物として
クロロトリス（イソプロポキシ）チタンを使用することができる。有機金属試薬
は有利にはわずかな過剰量で、例えば使用される式ＩＩの化合物の量に対して約
１．１：１〜１．３：１のモル比で使用する。
【００３２】 式ＶＩＩＩの化合物は保護されたキラルなα−もしくはβ−アミノアルデヒド
であり、かつ有利には異性体純粋に使用することができる。その分離の際に式Ｖ
ＩＩＩの化合物中の求核性窒素原子を生じる保護基Ｒ13として有利には塩基に不
安定の保護基が適切である。特に有利にはフルオレン−９−イル−メチルオキシ
カルボニル−保護基（＝ＦＭＯＣ）を基Ｒ13として使用することができる。保護
基Ｒ13の分離および閉環反応は有利にはＦＭＯＣを保護基として使用する場合に
は単独の反応工程で行うことができる。
であり、かつ有利には異性体純粋に使用することができる。その分離の際に式Ｖ
ＩＩＩの化合物中の求核性窒素原子を生じる保護基Ｒ13として有利には塩基に不
安定の保護基が適切である。特に有利にはフルオレン−９−イル−メチルオキシ
カルボニル−保護基（＝ＦＭＯＣ）を基Ｒ13として使用することができる。保護
基Ｒ13の分離および閉環反応は有利にはＦＭＯＣを保護基として使用する場合に
は単独の反応工程で行うことができる。
【００３３】 式ＶＩＩＩの出発化合物中で置換基Ｒ801はＲ8に関して記載したものを表すが
、しかしその際、場合により置換基Ｒ8中に含有されている反応基、例えばヒド
ロキシ、アミノ、メルカプトまたはカルボキシはそれぞれ自体公知の塩基安定性
保護基、例えば非求核性または弱求核性塩基、例えばピリジンに対して安定した
保護基によりブロックされており、不所望の副反応が回避される。式ＶＩＩＩの
異性体純粋なアミノアルデヒドは公知であるか、または自体公知の方法により公
知の化合物から製造することができる。従って例えば式ＶＩＩＩのアルデヒドを
自体公知の保護的な酸化法によりアルデヒドに相応する第一アルコールから得る
ことができる。保護的な酸化法として、式ＶＩＩＩの化合物中のキラリティー中
心のラセミ化を生じない方法、例えば活性化された塩化オキサリルを用いた酸化
（＝Swern酸化）または１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，
２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン（＝ペルイオジナン(Periodina
n)を用いた酸化；デス−マーチン−酸化(Dess-Maritn-Oxidation)、例えばJ. C.
Martin et al., JACS 113 (1991) 7277-7287; D. B. Dess, J. C. Martin, Jou
rnal of Organic Chemistry 48 (1983) 4155-4156）を参照のこと）が適切であ
る。前記のデス−マーチン−法による酸化を行う場合、式ＶＩＩＩのアミノアル
デヒドを前記の文献に記載の方法により、またはこれに類似した方法により製造
することができる。例えば式ＶＩＩＩのアルデヒドのための前駆体として考慮さ
れる第一アルコールを両性の非プロトン性溶剤中で、例えばハロゲン化された低
級アルカン、例えばジクロロメタン中で、わずかに過剰量のトリアセトキシ−ペ
ルイオジナンと、例えば使用される式ＶＩＩＩの化合物に対して約１．２：１〜
約１．４：１のモル比で反応させることができる。反応は温度−２０℃〜室温で
、有利には０℃で実施することができる。
、しかしその際、場合により置換基Ｒ8中に含有されている反応基、例えばヒド
ロキシ、アミノ、メルカプトまたはカルボキシはそれぞれ自体公知の塩基安定性
保護基、例えば非求核性または弱求核性塩基、例えばピリジンに対して安定した
保護基によりブロックされており、不所望の副反応が回避される。式ＶＩＩＩの
異性体純粋なアミノアルデヒドは公知であるか、または自体公知の方法により公
知の化合物から製造することができる。従って例えば式ＶＩＩＩのアルデヒドを
自体公知の保護的な酸化法によりアルデヒドに相応する第一アルコールから得る
ことができる。保護的な酸化法として、式ＶＩＩＩの化合物中のキラリティー中
心のラセミ化を生じない方法、例えば活性化された塩化オキサリルを用いた酸化
（＝Swern酸化）または１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，
２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン（＝ペルイオジナン(Periodina
n)を用いた酸化；デス−マーチン−酸化(Dess-Maritn-Oxidation)、例えばJ. C.
Martin et al., JACS 113 (1991) 7277-7287; D. B. Dess, J. C. Martin, Jou
rnal of Organic Chemistry 48 (1983) 4155-4156）を参照のこと）が適切であ
る。前記のデス−マーチン−法による酸化を行う場合、式ＶＩＩＩのアミノアル
デヒドを前記の文献に記載の方法により、またはこれに類似した方法により製造
することができる。例えば式ＶＩＩＩのアルデヒドのための前駆体として考慮さ
れる第一アルコールを両性の非プロトン性溶剤中で、例えばハロゲン化された低
級アルカン、例えばジクロロメタン中で、わずかに過剰量のトリアセトキシ−ペ
ルイオジナンと、例えば使用される式ＶＩＩＩの化合物に対して約１．２：１〜
約１．４：１のモル比で反応させることができる。反応は温度−２０℃〜室温で
、有利には０℃で実施することができる。
【００３４】 式ＶＩＩＩのアルデヒドの相応する第一アルコールは公知であるか、もしくは
自体公知の方法により公知の前駆体化合物から製造することができる。例えば第
一アルコールを自体公知の還元法により、例えば錯体のアルカリ金属水素化物、
例えば水素化リチウムアルミニウムを用いた還元により、相応する遊離のアミノ
カルボン酸前駆化合物から製造することができる。有利にはすでに異性体純粋な
、例えばエナンチオマー純粋な形で存在するアミノカルボン酸、例えば自体公知
の天然由来の２０タンパク源(proteinogen)のα−アミノ酸が適切である。同様
にChiroTech社（Cambridge、カタログ"The ChiroChemTM Collection, Series 1,
FMOC unnatural amino acids for medical and combinatorial chemists", SCR
IP No. 2311/20.02.1998、第１５ページ）から市販されている合成の異性体純粋
α−アミノ酸を使用することもできる。式中でｎ＝１である式Ｉの化合物の製造
のために有利には自体、例えばNohira et al., Bulletin of the Chemical Soci
ety of Japan 43 (1970) 2230 ff.から公知の異性体純粋なβ−アミノ酸から出
発することができる。さらに本発明にとって適切は異性体純粋なβ−アミノ酸は
異性体純粋なα−アミノ酸からも同族体化により、例えばD. Seebach et al., H
elvetica Chimica Acta（＝ＨＣＡ） 79 (1996) 913-941, 2043 ff.およびSynle
tt (1997) 437ff.の方法によるArndt-Eistertによる同族体化により製造するこ
とができる。式中でＲ5が水素以外のものを表すα−キラルなβ−アミノ酸は自
体公知の方法により、例えばD. Seebach et al., Synlett (1997) 437 ff.の方
法によるクロロメチルアミドを用いたキラルなオキサゾリジノンの不斉アルキル
化により、あるいはその他の自体公知の方法により得られる。
自体公知の方法により公知の前駆体化合物から製造することができる。例えば第
一アルコールを自体公知の還元法により、例えば錯体のアルカリ金属水素化物、
例えば水素化リチウムアルミニウムを用いた還元により、相応する遊離のアミノ
カルボン酸前駆化合物から製造することができる。有利にはすでに異性体純粋な
、例えばエナンチオマー純粋な形で存在するアミノカルボン酸、例えば自体公知
の天然由来の２０タンパク源(proteinogen)のα−アミノ酸が適切である。同様
にChiroTech社（Cambridge、カタログ"The ChiroChemTM Collection, Series 1,
FMOC unnatural amino acids for medical and combinatorial chemists", SCR
IP No. 2311/20.02.1998、第１５ページ）から市販されている合成の異性体純粋
α−アミノ酸を使用することもできる。式中でｎ＝１である式Ｉの化合物の製造
のために有利には自体、例えばNohira et al., Bulletin of the Chemical Soci
ety of Japan 43 (1970) 2230 ff.から公知の異性体純粋なβ−アミノ酸から出
発することができる。さらに本発明にとって適切は異性体純粋なβ−アミノ酸は
異性体純粋なα−アミノ酸からも同族体化により、例えばD. Seebach et al., H
elvetica Chimica Acta（＝ＨＣＡ） 79 (1996) 913-941, 2043 ff.およびSynle
tt (1997) 437ff.の方法によるArndt-Eistertによる同族体化により製造するこ
とができる。式中でＲ5が水素以外のものを表すα−キラルなβ−アミノ酸は自
体公知の方法により、例えばD. Seebach et al., Synlett (1997) 437 ff.の方
法によるクロロメチルアミドを用いたキラルなオキサゾリジノンの不斉アルキル
化により、あるいはその他の自体公知の方法により得られる。
【００３５】 所望の保護基Ｒ13は自体公知の方法により式ＶＩＩＩの化合物または前記のそ
の前駆化合物へ導入することができる。
の前駆化合物へ導入することができる。
【００３６】 方法工程ａ）中で式ＶＩＩＩのキラルなアミノアルデヒドと、式ＩＸのビニル
スルホキシイミド中での脱プロトン化とトランスメタル化により式ＩＩの２−ア
ルケニルスルホキシイミドから生じるキラルな中間生成物との反応により、２つ
の新たなステレオジェン(stereogene)炭素原子が生じる。これらの新たなステレ
オジェン炭素原子は式ＩＸの化合物中の原子Ｃ3およびＣ4である。Ｃ4の置換基
Ｒ4およびＣ3のＯＭ2（ＯＲ12）3は式ＩＸのビニルスルホキシイミドの形成の際
に本発明による方法により通常、少なくとも９５％の高い選択率で「アンチ」配
向を相互に行う。新たに生じたキラリティー中心Ｃ3およびＣ4の絶対配置はこの
場合、反応の間それぞれ式ＩＩの化合物中の硫黄原子の絶対配置により位置制御
およびジアステレオ制御された反応の範囲で制御される。式ＩＩの化合物の硫黄
原子がＲ立体配置を有している場合、式ＶＩＩＩのアルデヒド中のプロキラルな
カルボニル基はＳｉ側から浸食される。これに対して式ＩＩの化合物中の硫黄原
子がＳ立体配置を有している場合、式ＶＩＩＩのアルデヒド中のプロキラルなカ
ルボニル基はＲｅ側から浸食される。この方法で確定される式ＩＸの化合物の絶
対的な立体配置により式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物の立体化学もまた相応す
るキラリティー中心において「シス」配向として確定される。式ＶＩＩＩのアミ
ノアルデヒドのキラルな炭素原子における絶対配置は、式ＩＸの化合物のＣ3お
よびＣ4の炭素原子における立体化学にほとんど影響を与えない。
スルホキシイミド中での脱プロトン化とトランスメタル化により式ＩＩの２−ア
ルケニルスルホキシイミドから生じるキラルな中間生成物との反応により、２つ
の新たなステレオジェン(stereogene)炭素原子が生じる。これらの新たなステレ
オジェン炭素原子は式ＩＸの化合物中の原子Ｃ3およびＣ4である。Ｃ4の置換基
Ｒ4およびＣ3のＯＭ2（ＯＲ12）3は式ＩＸのビニルスルホキシイミドの形成の際
に本発明による方法により通常、少なくとも９５％の高い選択率で「アンチ」配
向を相互に行う。新たに生じたキラリティー中心Ｃ3およびＣ4の絶対配置はこの
場合、反応の間それぞれ式ＩＩの化合物中の硫黄原子の絶対配置により位置制御
およびジアステレオ制御された反応の範囲で制御される。式ＩＩの化合物の硫黄
原子がＲ立体配置を有している場合、式ＶＩＩＩのアルデヒド中のプロキラルな
カルボニル基はＳｉ側から浸食される。これに対して式ＩＩの化合物中の硫黄原
子がＳ立体配置を有している場合、式ＶＩＩＩのアルデヒド中のプロキラルなカ
ルボニル基はＲｅ側から浸食される。この方法で確定される式ＩＸの化合物の絶
対的な立体配置により式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物の立体化学もまた相応す
るキラリティー中心において「シス」配向として確定される。式ＶＩＩＩのアミ
ノアルデヒドのキラルな炭素原子における絶対配置は、式ＩＸの化合物のＣ3お
よびＣ4の炭素原子における立体化学にほとんど影響を与えない。
【００３７】 式Ｘａの化合物を得るための方法工程ｂ）における保護基Ｒ13の分離のために
適切な試薬を用いた式ＩＸの化合物の処理は、方法工程ａ）に直接引き続き現場
で自体公知の方法で行うことができ、式ＩＸの化合物の単離は不要である。従っ
て反応は前記の溶剤中でおよび前記の−１００℃〜−５０℃、有利には−７８℃
の温度で実施することができる。塩基に不安定な保護基は例えば自体公知の、反
応混合物中で可溶性の非求核性または弱求核性の有機塩基で分離することができ
る。ＦＭＯＣ基をアミノ保護基Ｒ13として使用する場合、その分離のための塩基
としてはピペリジンが有利である。通常塩基は化学量論を越える量で、例えば使
用される式ＩＩの化合物から生じる式ＩＸの化合物に対して約５：１〜約１５：
１、有利には約１０：１のモル比で使用する。塩基の添加の終了後、まず０℃に
、後に室温にし、かつ反応混合物を通常の方法で後処理し、その際、場合により
生じた副生成物を自体公知の方法で、例えば結晶化および／またはクロマトグラ
フィーにより分離することができる。
適切な試薬を用いた式ＩＸの化合物の処理は、方法工程ａ）に直接引き続き現場
で自体公知の方法で行うことができ、式ＩＸの化合物の単離は不要である。従っ
て反応は前記の溶剤中でおよび前記の−１００℃〜−５０℃、有利には−７８℃
の温度で実施することができる。塩基に不安定な保護基は例えば自体公知の、反
応混合物中で可溶性の非求核性または弱求核性の有機塩基で分離することができ
る。ＦＭＯＣ基をアミノ保護基Ｒ13として使用する場合、その分離のための塩基
としてはピペリジンが有利である。通常塩基は化学量論を越える量で、例えば使
用される式ＩＩの化合物から生じる式ＩＸの化合物に対して約５：１〜約１５：
１、有利には約１０：１のモル比で使用する。塩基の添加の終了後、まず０℃に
、後に室温にし、かつ反応混合物を通常の方法で後処理し、その際、場合により
生じた副生成物を自体公知の方法で、例えば結晶化および／またはクロマトグラ
フィーにより分離することができる。
【００３８】 式ＩＸの化合物から有利には塩基により誘導されるその分離によるアミノ保護
基Ｒ13を分離することにより式Ｘａの化合物への閉環反応が開始される。特に式
中でＲ4が水素を表さない式ＩＸの化合物に関して環化反応は、生じる式Ｘａの
化合物の５位のスルホンイミドイル基が有利には生じる環骨格の３位のヒドロキ
シル基に対して「トランス」位となるように進行する。
基Ｒ13を分離することにより式Ｘａの化合物への閉環反応が開始される。特に式
中でＲ4が水素を表さない式ＩＸの化合物に関して環化反応は、生じる式Ｘａの
化合物の５位のスルホンイミドイル基が有利には生じる環骨格の３位のヒドロキ
シル基に対して「トランス」位となるように進行する。
【００３９】 第二環窒素原子を含有する生じるアザ環式化合物中で引き続き該窒素原子を自
体公知の方法で、第二アミンとの反応に適切な基を有する化合物とさらに反応さ
せることができる。例えば窒素原子と自体公知のカルボン酸との、ペプチド結合
の形成のための反応を行うことができる。同様に前記の窒素原子は自体公知の方
法でも、例えばアルキルハロゲン化物、例えばフェニル低級アルキルハロゲン化
物、例えばベンジルクロリドとの反応によりアルキル化することができる。前記
のこの方法により、またはその他の公知の方法で窒素原子を通例のアミノ保護基
、有利には塩基安定性の保護基でブロックすることができる。特に式Ｉｂの化合
物を製造するべき場合には式Ｘａの化合物の環窒素原子を塩基安定性の保護基で
ブロックすることが有利である。塩基安定性の保護基として有利にはカルバメー
トを形成する保護基、特にｔ−ブチルオキシカルボニル−保護基（＝ＢＯＣ）が
適切である。
体公知の方法で、第二アミンとの反応に適切な基を有する化合物とさらに反応さ
せることができる。例えば窒素原子と自体公知のカルボン酸との、ペプチド結合
の形成のための反応を行うことができる。同様に前記の窒素原子は自体公知の方
法でも、例えばアルキルハロゲン化物、例えばフェニル低級アルキルハロゲン化
物、例えばベンジルクロリドとの反応によりアルキル化することができる。前記
のこの方法により、またはその他の公知の方法で窒素原子を通例のアミノ保護基
、有利には塩基安定性の保護基でブロックすることができる。特に式Ｉｂの化合
物を製造するべき場合には式Ｘａの化合物の環窒素原子を塩基安定性の保護基で
ブロックすることが有利である。塩基安定性の保護基として有利にはカルバメー
トを形成する保護基、特にｔ−ブチルオキシカルボニル−保護基（＝ＢＯＣ）が
適切である。
【００４０】 式Ｘａの化合物から場合により保護基を所望の場合には自体公知の方法で、場
合により選択的に再度分離することができる。従って式Ｘａの化合物から場合に
より方法工程ｂ）の後でまだ存在するシリル保護基Ｒ11を、スルホンイミドイル
−アルキル−結合の還元的分離のために適切な試薬との反応の前に方法工程ｃａ
）において自体公知の方法で分離することは、方法工程ｂ）におけるこのシリル
保護基の分離が自発的に起こるのではなければ特に有利な場合がある。方法工程
ｂ）で通例付加的な処理を必要としないで自発的に分離するシリル保護基の例と
してトリメチルシリル（＝ＴＭＳ）があげられる。
合により選択的に再度分離することができる。従って式Ｘａの化合物から場合に
より方法工程ｂ）の後でまだ存在するシリル保護基Ｒ11を、スルホンイミドイル
−アルキル−結合の還元的分離のために適切な試薬との反応の前に方法工程ｃａ
）において自体公知の方法で分離することは、方法工程ｂ）におけるこのシリル
保護基の分離が自発的に起こるのではなければ特に有利な場合がある。方法工程
ｂ）で通例付加的な処理を必要としないで自発的に分離するシリル保護基の例と
してトリメチルシリル（＝ＴＭＳ）があげられる。
【００４１】 式Ｘａの化合物または式Ｘａの化合物から保護基の分離により得られる化合物
は、有用な特性を有する新規の化合物であり、かつ例えば式Ｉの化合物を製造す
るための中間生成物として使用することができる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，
Ｓs）−２−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ
−３−メチルブト−２−イル］−４−メチルフェニルスルホンイミドイルメチル
｝−４−メチル−１−（４−メチルフェニルスルホニル）ピロリジンはすでにM.
Bolteにより"www.iucr.ac.uk"のアドレスで、電子的に刊行された論文ＱＡ００
１９［＝（ＩＵＣｒ）Acta C Paper QA0019］、Acta Crystallographica Sectio
n Cから公知である。しかし前記の刊行物はこの化合物を製造する方法を記載し
ていない。
は、有用な特性を有する新規の化合物であり、かつ例えば式Ｉの化合物を製造す
るための中間生成物として使用することができる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，
Ｓs）−２−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ
−３−メチルブト−２−イル］−４−メチルフェニルスルホンイミドイルメチル
｝−４−メチル−１−（４−メチルフェニルスルホニル）ピロリジンはすでにM.
Bolteにより"www.iucr.ac.uk"のアドレスで、電子的に刊行された論文ＱＡ００
１９［＝（ＩＵＣｒ）Acta C Paper QA0019］、Acta Crystallographica Sectio
n Cから公知である。しかし前記の刊行物はこの化合物を製造する方法を記載し
ていない。
【００４２】 得られる式Ｘａの化合物中の、または式Ｉｂの化合物を製造するための式Ｘａ
の化合物から前記の環窒素原子における反応により得られる方法工程ｃａ）中の
化合物中のスルホンイミドイル−アルキル−結合の還元的な分離は、式ＩＩの化
合物と式ＶＩＩの化合物との反応のために記載した極性もしくは弱極性溶剤中で
、またはこれらの溶剤の混合物中で実施することができる。有利にはＴＨＦを使
用することができる。反応は−２０℃〜室温の間の温度で、有利には０℃で実施
することができる。スルホンイミドイル−アルキル−結合を分離するための試薬
として例えば還元剤、例えばラネーニッケル、リチウムナフタレニドまたはヨウ
化サマリウム（ＩＩ）が適切である。有利にはヨウ化サマリウム（ＩＩ）を使用
する。
の化合物から前記の環窒素原子における反応により得られる方法工程ｃａ）中の
化合物中のスルホンイミドイル−アルキル−結合の還元的な分離は、式ＩＩの化
合物と式ＶＩＩの化合物との反応のために記載した極性もしくは弱極性溶剤中で
、またはこれらの溶剤の混合物中で実施することができる。有利にはＴＨＦを使
用することができる。反応は−２０℃〜室温の間の温度で、有利には０℃で実施
することができる。スルホンイミドイル−アルキル−結合を分離するための試薬
として例えば還元剤、例えばラネーニッケル、リチウムナフタレニドまたはヨウ
化サマリウム（ＩＩ）が適切である。有利にはヨウ化サマリウム（ＩＩ）を使用
する。
【００４３】 ヨウ化サマリウム（ＩＩ）を用いた脱硫を実施する場合、これを自体公知の方
法で現場でサマリウムとジヨードメタンとから製造することができる。この場合
、通例、ヨウ化サマリウム（ＩＩ）を化学量論的な過剰量で、例えば使用される
式Ｘａの化合物に対して約３：１〜約７：１のモル比で使用する。反応の実施の
ためには式Ｘａの化合物とジヨードサマリウムとからなる反応混合物にプロトン
源、例えば使用される溶剤中で可溶性のプロトン性化合物を適切な量で、添加す
る。プロトン源として例えば低級アルコール、例えばメタノールを使用すること
ができる。有利には無水メタノールを使用する。プロトン源の適切な量は例えば
式Ｘａの化合物中に含有されている硫黄１当量に対して２〜５当量である。この
場合、特に有利には式中で第二環窒素原子がカルバメート保護基、有利にはＢＯ
Ｃ保護基によりブロックされている式Ｘａの化合物を使用することができる。
法で現場でサマリウムとジヨードメタンとから製造することができる。この場合
、通例、ヨウ化サマリウム（ＩＩ）を化学量論的な過剰量で、例えば使用される
式Ｘａの化合物に対して約３：１〜約７：１のモル比で使用する。反応の実施の
ためには式Ｘａの化合物とジヨードサマリウムとからなる反応混合物にプロトン
源、例えば使用される溶剤中で可溶性のプロトン性化合物を適切な量で、添加す
る。プロトン源として例えば低級アルコール、例えばメタノールを使用すること
ができる。有利には無水メタノールを使用する。プロトン源の適切な量は例えば
式Ｘａの化合物中に含有されている硫黄１当量に対して２〜５当量である。この
場合、特に有利には式中で第二環窒素原子がカルバメート保護基、有利にはＢＯ
Ｃ保護基によりブロックされている式Ｘａの化合物を使用することができる。
【００４４】 式中でＲ101が水素を表さない得られる式Ｘａの化合物中での、または式Ｉｃ
の化合物を製造するための方法工程ｃａ）中で式Ｘａの化合物から前記の環窒素
原子における反応により得られる化合物中での、塩基により誘導される脱離の条
件下でのスルホンイミドイル−アルキル−結合の分離は、式ＩＩの化合物と式Ｖ
ＩＩの化合物との反応に関して前記した極性もしくは弱極性溶剤中で、または部
分的にハロゲン化した低級アルキル−溶剤、例えばジクロロメタン中で実施する
ことができる。有利にはジクロロメタンを使用することができる。スルホンイミ
ドイル−アルキル−結合をβ−脱離により分離するための塩基として非求核性有
機塩基、例えば二環式アミジン、例えば１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］
−５−ノネン（＝ＤＢＮ）または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−
ウンデカン（＝ＤＢＵ）が適切である。有利にはＤＢＵを使用することができる
。有利には上記の式Ｘａの化合物の１つのスルホンイミドイル−基を自体公知の
方法で求電子的に活性化するように反応を実施する。このために式Ｘａの化合物
を−２５℃〜−１５℃の温度でスルホニル基からの良好な脱離基の形成のために
適切な化合物と、または低級アルキルオキソニウム−テトラフルオロボレート、
例えば「メーヤワインの塩(Meerwein-Salz)」として公知のトリメチルオキソニ
ウム−テトラフルオロボレートと反応させることができる。スルホニル基への浸
食により良好な脱離基を形成することができる試薬は、例えばスルホン酸のエス
テルまたはハロゲン化物、例えばメタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタ
ンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸−メチル−エステル（＝
メチル−トリフレート）またはトリフルオロメタンスルホン酸−トリメチルシリ
ルエステル（＝ＴＭＳ−トリフレート）である。有利にはメチル−トリフレート
を使用することができる。通常は反応を行った後に生じた反応混合物を室温にし
、かつ引き続き前記の塩基を添加する。
の化合物を製造するための方法工程ｃａ）中で式Ｘａの化合物から前記の環窒素
原子における反応により得られる化合物中での、塩基により誘導される脱離の条
件下でのスルホンイミドイル−アルキル−結合の分離は、式ＩＩの化合物と式Ｖ
ＩＩの化合物との反応に関して前記した極性もしくは弱極性溶剤中で、または部
分的にハロゲン化した低級アルキル−溶剤、例えばジクロロメタン中で実施する
ことができる。有利にはジクロロメタンを使用することができる。スルホンイミ
ドイル−アルキル−結合をβ−脱離により分離するための塩基として非求核性有
機塩基、例えば二環式アミジン、例えば１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］
−５−ノネン（＝ＤＢＮ）または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−
ウンデカン（＝ＤＢＵ）が適切である。有利にはＤＢＵを使用することができる
。有利には上記の式Ｘａの化合物の１つのスルホンイミドイル−基を自体公知の
方法で求電子的に活性化するように反応を実施する。このために式Ｘａの化合物
を−２５℃〜−１５℃の温度でスルホニル基からの良好な脱離基の形成のために
適切な化合物と、または低級アルキルオキソニウム−テトラフルオロボレート、
例えば「メーヤワインの塩(Meerwein-Salz)」として公知のトリメチルオキソニ
ウム−テトラフルオロボレートと反応させることができる。スルホニル基への浸
食により良好な脱離基を形成することができる試薬は、例えばスルホン酸のエス
テルまたはハロゲン化物、例えばメタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタ
ンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸−メチル−エステル（＝
メチル−トリフレート）またはトリフルオロメタンスルホン酸−トリメチルシリ
ルエステル（＝ＴＭＳ−トリフレート）である。有利にはメチル−トリフレート
を使用することができる。通常は反応を行った後に生じた反応混合物を室温にし
、かつ引き続き前記の塩基を添加する。
【００４５】 得られた式Ｉａの化合物中、方法工程ｂ）で式Ｘａの化合物への閉環により生
じた、５位のスルホンイミドイル−置換基と３位のヒドロキシル基の「トランス
」配向としての相互の相対的な配向が確定されている。式中で３位の置換基ＹＨ
がヒドロキシまたはアミノを表していてもよく、および／または式中で３位の置
換基ＹＨおよび５位のＲ1−ＣＨＲ2−が互いに「シス」配向であってもよい式Ｉ
の化合物は、所望の場合には式Ｉａの化合物から、１回もしくは複数回実施され
る、反転下に進行する３位の環炭素原子における求核性置換反応により得ること
ができる。このような求核性置換反応は自体公知であり、かつ例えばミツノブ反
応の条件下で実施することができる（例えばMitsunobu, Synthesis 1 (1981) 1-
28を参照のこと）。
じた、５位のスルホンイミドイル−置換基と３位のヒドロキシル基の「トランス
」配向としての相互の相対的な配向が確定されている。式中で３位の置換基ＹＨ
がヒドロキシまたはアミノを表していてもよく、および／または式中で３位の置
換基ＹＨおよび５位のＲ1−ＣＨＲ2−が互いに「シス」配向であってもよい式Ｉ
の化合物は、所望の場合には式Ｉａの化合物から、１回もしくは複数回実施され
る、反転下に進行する３位の環炭素原子における求核性置換反応により得ること
ができる。このような求核性置換反応は自体公知であり、かつ例えばミツノブ反
応の条件下で実施することができる（例えばMitsunobu, Synthesis 1 (1981) 1-
28を参照のこと）。
【００４６】 例えば式中でＹＨがヒドロキシを表し、かつ３位の置換基ＯＨがおよび５位の
Ｒ1−ＣＨＲ2−が「シス」配向で相互に存在している式Ｉの化合物が所望される
場合、有利には、反応条件下で不活性の溶剤、例えば環状もしくは開鎖状の低級
アルキルエーテル、例えばジエチルエーテルもしくはＴＨＦ中の、式中で場合に
よりさらに存在するヒドロキシル基が保護基によりブロックされている式Ｉａの
化合物とトリフェニルホスフィンとの溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート
（＝ＤＥＡＤ）と酸、例えばリン酸またはカルボン酸、例えば安息香酸との溶液
の装入物に添加してミツノブ反応を実施することができる。反応は有利には室温
で実施する。この方法で得られた所望の式Ｉの化合物のエステルを所望の場合に
は引き続きさらに公知の方法で分離して３位に遊離のヒドロキシル基を得ること
ができる。
Ｒ1−ＣＨＲ2−が「シス」配向で相互に存在している式Ｉの化合物が所望される
場合、有利には、反応条件下で不活性の溶剤、例えば環状もしくは開鎖状の低級
アルキルエーテル、例えばジエチルエーテルもしくはＴＨＦ中の、式中で場合に
よりさらに存在するヒドロキシル基が保護基によりブロックされている式Ｉａの
化合物とトリフェニルホスフィンとの溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート
（＝ＤＥＡＤ）と酸、例えばリン酸またはカルボン酸、例えば安息香酸との溶液
の装入物に添加してミツノブ反応を実施することができる。反応は有利には室温
で実施する。この方法で得られた所望の式Ｉの化合物のエステルを所望の場合に
は引き続きさらに公知の方法で分離して３位に遊離のヒドロキシル基を得ること
ができる。
【００４７】 式中でＹがＮＨを表し、かつ３位の置換基アミノおよび５位のＲ1−ＣＨＲ2−
が互いに「シス」配向で存在している式Ｉの化合物が所望される場合、有利には
前記の不活性溶剤中のＤＥＡＤの溶液をトリフェニルホスフィン、式中で場合に
より別の前記のヒドロキシル基が保護基によりブロックされている式Ｉａの化合
物、および脂肪族基のアミノ基によるヒドロキシル基の求核性置換のために適切
な試薬、例えばフタルイミドからなる溶液の装入物に添加してミツノブ反応を実
施することができる。生じる中間生成物、例えばＮ−置換されたフタルイミドを
次いで極性溶剤、例えば低級アルカノール、例えばエタノール中で、生じる式Ｉ
のアミンの遊離のために適切な試薬、例えばヒドロアジンで処理することができ
る。
が互いに「シス」配向で存在している式Ｉの化合物が所望される場合、有利には
前記の不活性溶剤中のＤＥＡＤの溶液をトリフェニルホスフィン、式中で場合に
より別の前記のヒドロキシル基が保護基によりブロックされている式Ｉａの化合
物、および脂肪族基のアミノ基によるヒドロキシル基の求核性置換のために適切
な試薬、例えばフタルイミドからなる溶液の装入物に添加してミツノブ反応を実
施することができる。生じる中間生成物、例えばＮ−置換されたフタルイミドを
次いで極性溶剤、例えば低級アルカノール、例えばエタノール中で、生じる式Ｉ
のアミンの遊離のために適切な試薬、例えばヒドロアジンで処理することができ
る。
【００４８】 例えば式中でＹがＮＨを表し、かつ３位の置換基ＹＨが、および５位のＲ1−
ＣＨＲ2−が互いに「トランス」配向で存在している式Ｉの化合物が所望される
場合、上記の式Ｉａの化合物中でまず上記の３位の環炭素原子の反転を実施して
ヒドロキシ置換基を得、かつこの式Ｉの中間生成物において次いでアミノ基によ
る上記のヒドロキシル基の置換を実施して３位の環炭素原子の新たな反転を実施
することができる。
ＣＨＲ2−が互いに「トランス」配向で存在している式Ｉの化合物が所望される
場合、上記の式Ｉａの化合物中でまず上記の３位の環炭素原子の反転を実施して
ヒドロキシ置換基を得、かつこの式Ｉの中間生成物において次いでアミノ基によ
る上記のヒドロキシル基の置換を実施して３位の環炭素原子の新たな反転を実施
することができる。
【００４９】 得られる式Ｉの化合物は自体公知の方法で反応混合物から単離することができ
る。場合により存在する保護基を所望の場合には自体公知の方法で場合により選
択的に再度分離し、かつ基ＹＨを所望の場合には自体公知の保護基でブロックす
ることができる。場合により遊離する、環状の基本骨格の１位のＮＨ基は所望の
場合には上記のＮ−アルキル化のため、またはアミド形成のための能力のある試
薬と反応させるか、またはアミノ保護基でブロックすることができる。所望の場
合には塩基性のアミノ基を有している式Ｉの化合物を自体公知の方法で酸付加塩
に変換することができる。このための酸として例えば無機酸、例えば塩酸または
硫酸、あるいは有機酸、例えばスルホン酸、例えばメチルスルホン酸もしくはｐ
−トルエンスルホン酸、またはカルボン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、酒
石酸もしくはクエン酸が適切である。
る。場合により存在する保護基を所望の場合には自体公知の方法で場合により選
択的に再度分離し、かつ基ＹＨを所望の場合には自体公知の保護基でブロックす
ることができる。場合により遊離する、環状の基本骨格の１位のＮＨ基は所望の
場合には上記のＮ−アルキル化のため、またはアミド形成のための能力のある試
薬と反応させるか、またはアミノ保護基でブロックすることができる。所望の場
合には塩基性のアミノ基を有している式Ｉの化合物を自体公知の方法で酸付加塩
に変換することができる。このための酸として例えば無機酸、例えば塩酸または
硫酸、あるいは有機酸、例えばスルホン酸、例えばメチルスルホン酸もしくはｐ
−トルエンスルホン酸、またはカルボン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、酒
石酸もしくはクエン酸が適切である。
【００５０】 一般式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物は新規の化合物であり、かつ例えば不斉
合成のため、生物学的に活性なアルカロイドもしくはポルフィリンの製造のため
、ならびに薬理学的に興味深い化合物の製造のためのキラルな触媒を製造するた
めの貴重な出発物質でる。
合成のため、生物学的に活性なアルカロイドもしくはポルフィリンの製造のため
、ならびに薬理学的に興味深い化合物の製造のためのキラルな触媒を製造するた
めの貴重な出発物質でる。
【００５１】 式ＩＩの出発化合物は自体公知の方法により製造することができる。
【００５２】 例えば一般式ＩＩａ：
【００５３】
【化１７】
【００５４】 ［式中、Ｒ101、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ1101およびＡｒは上記のものを表す］の化合物は
、一般式ＩＩＩ：
、一般式ＩＩＩ：
【００５５】
【化１８】
【００５６】 ［式中、ＡｒおよびＲ10は上記のものを表す］の化合物の立体異性体を一般式Ｉ
Ｖ：
Ｖ：
【００５７】
【化１９】
【００５８】 ［式中、Ｒ101およびＲ4は上記のものを表し、かつＭ1はアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属およびハロゲン原子を１つ有する一価の基を表す］の化合物と反
応させ、かつこの反応の際に場合により遊離するヒドロキシル基をシリル保護基
でブロックすることにより製造することができる。
ルカリ土類金属およびハロゲン原子を１つ有する一価の基を表す］の化合物と反
応させ、かつこの反応の際に場合により遊離するヒドロキシル基をシリル保護基
でブロックすることにより製造することができる。
【００５９】 式ＩＩＩの環式スルホンイミデートの立体異性体と式ＩＶの金属化アルケンと
の、式ＩＩの異性体純粋な２−アルケニルスルホキシイミドへの反応は、式ＩＩ
の化合物と式ＶＩＩの化合物との反応に関して上記した極性または弱極性の非プ
ロトン性溶剤中で実施することができる。有利にはＴＨＦを使用することができ
る。反応は反応体を−１００℃〜−５０℃、有利には−７８℃の温度で上記の溶
剤と混合し、かつ生じた反応混合物を短時間、例えば２〜１０分、前記の温度で
反応させ、かつ引き続き室温以下の高めた温度、例えば−２０〜０℃に加温する
ことにより実施することができる。必要な場合には反応を完了するためにさらに
わずかな時間、−２０℃〜０℃でさらに撹拌してもよい。式ＩＶの化合物を化学
量論的な過剰量で使用することは有利である。例えば式ＩＶの化合物１．５〜２
．５モルを式ＩＩＩの化合物１モルと反応させることができる。
の、式ＩＩの異性体純粋な２−アルケニルスルホキシイミドへの反応は、式ＩＩ
の化合物と式ＶＩＩの化合物との反応に関して上記した極性または弱極性の非プ
ロトン性溶剤中で実施することができる。有利にはＴＨＦを使用することができ
る。反応は反応体を−１００℃〜−５０℃、有利には−７８℃の温度で上記の溶
剤と混合し、かつ生じた反応混合物を短時間、例えば２〜１０分、前記の温度で
反応させ、かつ引き続き室温以下の高めた温度、例えば−２０〜０℃に加温する
ことにより実施することができる。必要な場合には反応を完了するためにさらに
わずかな時間、−２０℃〜０℃でさらに撹拌してもよい。式ＩＶの化合物を化学
量論的な過剰量で使用することは有利である。例えば式ＩＶの化合物１．５〜２
．５モルを式ＩＩＩの化合物１モルと反応させることができる。
【００６０】 式ＩＩＩの環式スルホンイミデート中でＡｒは有利には４−メチルフェニル（
＝ｐ−トリル）を表す。Ｒ10は特にメチル、イソプロピル、イソブチルまたはフ
ェニルを表し、かつ有利にはイソプロピルを表す。
＝ｐ−トリル）を表す。Ｒ10は特にメチル、イソプロピル、イソブチルまたはフ
ェニルを表し、かつ有利にはイソプロピルを表す。
【００６１】 式Ｉの化合物の所望の立体化学的に制御された製造を達成するために、式ＩＩ
Ｉのスルホンイミデートを異性体純粋な形で使用するべきである。本発明の範囲
での異性体純粋とは、基本的に少なくとも９５％の純粋な異性体の異性体過剰（
＝エナンチオマー過剰、ｅｅまたはジアステレオマー過剰、ｄｅ）と理解するも
のである。本発明の範囲で記載される式中で「＊」−（アスタリスク）の記号は
それぞれキラリティー中心を表し、これは通常異性体純粋に生じるか、または通
常異性体純粋に使用されるエダクトに由来する。非異性体純粋な、例えばラセミ
体の出発化合物を式Ｉの化合物の製造のための使用する場合、本発明による製造
方法によれば当然、式Ｉの化合物の異性体混合物が得られる。式中でキラルな硫
黄原子および置換基Ｒ10を有するキラルな炭素原子が異なった絶対配置を有する
（つまり例えば硫黄原子がＲ−立体配置を有し、かつ置換基Ｒ10を有する炭素原
子がＳ−立体配置を有する）式ＩＩＩのスルホンイミデートを使用する場合、式
Ｉの生成物の立体化学的な純度に関して特に良好な結果が得られる。特に有利に
は式ＩＩＩの化合物として（Ｒs）−４（Ｒ）−イソプロピル−２−ｐ−トリル
−４，５−ジヒドロ−［１，２−λ6，３］オキサチアゾール−２−オキシドお
よび（Ｓs）−４（Ｒ）−イソプロピル−２−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−
［１，２−λ6，３］−オキサチアゾール−２−オキシドを使用することができ
る。ＲsおよびＳsという記載はそれぞれキラルな硫黄原子における絶対配置を表
す。式ＩＩＩのスルホンイミデートは例えばReggelin et al., Tetrahedron Let
ters（＝ＴＬ）33 (1992) 6959-6962またはReggelin et al., TL 36 (1995) 588
5-5886から公知であり、かつ該箇所にそれぞれ記載されているか、またはこれら
に類似の方法により異性体純粋に製造することができる。
Ｉのスルホンイミデートを異性体純粋な形で使用するべきである。本発明の範囲
での異性体純粋とは、基本的に少なくとも９５％の純粋な異性体の異性体過剰（
＝エナンチオマー過剰、ｅｅまたはジアステレオマー過剰、ｄｅ）と理解するも
のである。本発明の範囲で記載される式中で「＊」−（アスタリスク）の記号は
それぞれキラリティー中心を表し、これは通常異性体純粋に生じるか、または通
常異性体純粋に使用されるエダクトに由来する。非異性体純粋な、例えばラセミ
体の出発化合物を式Ｉの化合物の製造のための使用する場合、本発明による製造
方法によれば当然、式Ｉの化合物の異性体混合物が得られる。式中でキラルな硫
黄原子および置換基Ｒ10を有するキラルな炭素原子が異なった絶対配置を有する
（つまり例えば硫黄原子がＲ−立体配置を有し、かつ置換基Ｒ10を有する炭素原
子がＳ−立体配置を有する）式ＩＩＩのスルホンイミデートを使用する場合、式
Ｉの生成物の立体化学的な純度に関して特に良好な結果が得られる。特に有利に
は式ＩＩＩの化合物として（Ｒs）−４（Ｒ）−イソプロピル−２−ｐ−トリル
−４，５−ジヒドロ−［１，２−λ6，３］オキサチアゾール−２−オキシドお
よび（Ｓs）−４（Ｒ）−イソプロピル−２−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−
［１，２−λ6，３］−オキサチアゾール−２−オキシドを使用することができ
る。ＲsおよびＳsという記載はそれぞれキラルな硫黄原子における絶対配置を表
す。式ＩＩＩのスルホンイミデートは例えばReggelin et al., Tetrahedron Let
ters（＝ＴＬ）33 (1992) 6959-6962またはReggelin et al., TL 36 (1995) 588
5-5886から公知であり、かつ該箇所にそれぞれ記載されているか、またはこれら
に類似の方法により異性体純粋に製造することができる。
【００６２】 式ＩＶの金属化された化合物中で一価の基Ｍ1はアルカリ金属、有利にはリチ
ウム、またはアルカリ土類金属および付加的にハロゲン原子を有する基を表す。
アルカリ土類金属としてマグネシウムが有利である。ハロゲンとして塩素、臭素
またはヨウ素を使用することができる。特に式ＩＶの金属化した化合物として自
体公知のリチオ化したアルケニル化合物または自体公知の有機マグネシウムアル
ケニル化合物、例えばアルケニル−グリニャール−試薬を使用することができる
。
ウム、またはアルカリ土類金属および付加的にハロゲン原子を有する基を表す。
アルカリ土類金属としてマグネシウムが有利である。ハロゲンとして塩素、臭素
またはヨウ素を使用することができる。特に式ＩＶの金属化した化合物として自
体公知のリチオ化したアルケニル化合物または自体公知の有機マグネシウムアル
ケニル化合物、例えばアルケニル−グリニャール−試薬を使用することができる
。
【００６３】 通常、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との、式ＩＩａの化合物への反応の
際に遊離するヒドロキシル基を適切なシリル保護基Ｒ1101でブロックし、不所望
の後続反応を防止する。式ＩＩａの化合物中のシリル保護基Ｒ1101として有利に
はトリメチルシリル（＝ＴＭＳ）を使用することができる。
際に遊離するヒドロキシル基を適切なシリル保護基Ｒ1101でブロックし、不所望
の後続反応を防止する。式ＩＩａの化合物中のシリル保護基Ｒ1101として有利に
はトリメチルシリル（＝ＴＭＳ）を使用することができる。
【００６４】 一般式ＩＩｂ：
【００６５】
【化２０】
【００６６】 ［式中、Ｒ101、Ｒ10、Ｒ1101およびＡｒは上記のものを表し、かつａはメチレ
ンを表すか、またはＣ2〜Ｃ5−アルキレン鎖を表し、該鎖は場合により低級アル
キルによりモノ置換もしくはジ置換されたＣ1〜Ｃ2−アルキレンにより架橋され
ていてもよい］の化合物は例えば、一般式Ｖ：
ンを表すか、またはＣ2〜Ｃ5−アルキレン鎖を表し、該鎖は場合により低級アル
キルによりモノ置換もしくはジ置換されたＣ1〜Ｃ2−アルキレンにより架橋され
ていてもよい］の化合物は例えば、一般式Ｖ：
【００６７】
【化２１】
【００６８】 ［式中、Ｒ10、Ｒ1101およびＡｒは上記のものを表す］の化合物の立体異性体を
その脱プロトン化に適切な塩基で脱プロトン化し、脱プロトン化した式Ｖの化合
物を一般式ＶＩ：
その脱プロトン化に適切な塩基で脱プロトン化し、脱プロトン化した式Ｖの化合
物を一般式ＶＩ：
【００６９】
【化２２】
【００７０】 ［式中、ａは上記のものを表す］の化合物と反応させ、かつ得られた中間生成物
を順次、式ＶＩの化合物のカルボニル基に由来する酸素原子の分離を可能にする
試薬で処理し、かつ上記の式Ｖの化合物の脱プロトン化に適切な塩基で処理する
ことにより製造することができる。
を順次、式ＶＩの化合物のカルボニル基に由来する酸素原子の分離を可能にする
試薬で処理し、かつ上記の式Ｖの化合物の脱プロトン化に適切な塩基で処理する
ことにより製造することができる。
【００７１】 式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との反応による式ＩＩｂのシクロアルケニルメ
チル−スルホキシイミド−化合物の製造の反応順序は、有利にはワンポット反応
順序で実施することができる。式Ｖのメチルスルホキシイミドの立体異性体との
、その脱プロトン化のために適切な塩基との反応ならびにその後の反応工程つま
り：式Ｖの脱プロトン化化合物と式ＶＩの化合物との反応、得られた中間生成物
と、式ＶＩの化合物のカルボニル基に由来する酸素原子の分離を可能にする試薬
での処理、かつ新たな前記の塩基での処理は、自体公知でありかつReggelin et
al., JACS 118 (1996) 4765-4777に記載の方法または該方法に類似の方法により
実施することができる。式Ｖの化合物中の基Ａｒならびに置換基Ｒ10は上記の式
ＩＩＩの化合物に関して記載したものを表す。式Ｖの化合物中のシリル保護基Ｒ 1101 として有利にはｔ−ブチルジメチルシリル（＝ＴＢＳ）を使用することがで
きる。前記の式ＩＩＩの化合物に関して記載した有利な立体化学的な状態と同様
に式Ｖの化合物として有利には［Ｓs，Ｎ（１Ｓ）］−Ｎ−［１−［［ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−メチルプロピル］−Ｓ−メチル−Ｓ
−（４−メチルフェニル）−スルホキシイミドおよび［Ｒs，Ｎ（１Ｓ）］−Ｎ
−［１−［［ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−メチルプロピ
ル］−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−メチルフェニル）−スルホキシイミドを使用する
ことができる。式Ｖの化合物の脱プロトン化のために適切な塩基として例えばリ
チオ化した低級アルキル化合物、例えばｎ−ブチルリチウムが適切である。式Ｖ
Ｉの化合物のカルボニル基に由来する酸素原子の分離を可能にする試薬として、
前記の式Ｘａの化合物中のスルホニル基の酸素原子における浸食による良好な脱
離基の形成のためにあげた化合物が適切である。有利にはＴＭＳ−トリフレート
を使用することができる。
チル−スルホキシイミド−化合物の製造の反応順序は、有利にはワンポット反応
順序で実施することができる。式Ｖのメチルスルホキシイミドの立体異性体との
、その脱プロトン化のために適切な塩基との反応ならびにその後の反応工程つま
り：式Ｖの脱プロトン化化合物と式ＶＩの化合物との反応、得られた中間生成物
と、式ＶＩの化合物のカルボニル基に由来する酸素原子の分離を可能にする試薬
での処理、かつ新たな前記の塩基での処理は、自体公知でありかつReggelin et
al., JACS 118 (1996) 4765-4777に記載の方法または該方法に類似の方法により
実施することができる。式Ｖの化合物中の基Ａｒならびに置換基Ｒ10は上記の式
ＩＩＩの化合物に関して記載したものを表す。式Ｖの化合物中のシリル保護基Ｒ 1101 として有利にはｔ−ブチルジメチルシリル（＝ＴＢＳ）を使用することがで
きる。前記の式ＩＩＩの化合物に関して記載した有利な立体化学的な状態と同様
に式Ｖの化合物として有利には［Ｓs，Ｎ（１Ｓ）］−Ｎ−［１−［［ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−メチルプロピル］−Ｓ−メチル−Ｓ
−（４−メチルフェニル）−スルホキシイミドおよび［Ｒs，Ｎ（１Ｓ）］−Ｎ
−［１−［［ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−メチルプロピ
ル］−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−メチルフェニル）−スルホキシイミドを使用する
ことができる。式Ｖの化合物の脱プロトン化のために適切な塩基として例えばリ
チオ化した低級アルキル化合物、例えばｎ−ブチルリチウムが適切である。式Ｖ
Ｉの化合物のカルボニル基に由来する酸素原子の分離を可能にする試薬として、
前記の式Ｘａの化合物中のスルホニル基の酸素原子における浸食による良好な脱
離基の形成のためにあげた化合物が適切である。有利にはＴＭＳ−トリフレート
を使用することができる。
【００７２】 式ＶＩの脂環式ケトンは公知である。例えばシクロペンタノン、シクロヘキサ
ノンまたはノピノンを式ＶＩの化合物として使用することができる。架橋した環
式ケトンを式ＶＩの化合物として使用する場合、架橋したアルキレン鎖が少なく
とも、カルボニル基に対してα−位に存在する両方の炭素原子に結合している場
合には有利である。この方法で反応生成物を常に制御された位置選択性の下で形
成する。
ノンまたはノピノンを式ＶＩの化合物として使用することができる。架橋した環
式ケトンを式ＶＩの化合物として使用する場合、架橋したアルキレン鎖が少なく
とも、カルボニル基に対してα−位に存在する両方の炭素原子に結合している場
合には有利である。この方法で反応生成物を常に制御された位置選択性の下で形
成する。
【００７３】 式ＩＩｂの化合物を得るためのもう１つの可能性は一般式ＸＩＩ：
【００７４】
【化２３】
【００７５】 ［式中、ａおよびＰｈは上記のものを表す］の化合物と、その都度リチオ化脱セ
レンのために適切な試薬との反応およびその後のその都度生じる脱セレンしたリ
チオ化中間生成物と式ＩＩＩの化合物の立体異性体との反応である。
レンのために適切な試薬との反応およびその後のその都度生じる脱セレンしたリ
チオ化中間生成物と式ＩＩＩの化合物の立体異性体との反応である。
【００７６】 式ＸＩＩのセレン化した化合物は自体公知の方法で相応するアリルアルコール
からハロゲン化およびその後の還元性セレン化により得られる。例えば式ＸＩＩ
の化合物はReggelin et al., in JACS 118 (1996) 4765-4777により記載された
方法または該方法に類似の方法により得られる。式ＸＩＩのセレン化された化合
物の製造のために適切なアリルアルコールのための例としてミルテノールがあげ
られる。
からハロゲン化およびその後の還元性セレン化により得られる。例えば式ＸＩＩ
の化合物はReggelin et al., in JACS 118 (1996) 4765-4777により記載された
方法または該方法に類似の方法により得られる。式ＸＩＩのセレン化された化合
物の製造のために適切なアリルアルコールのための例としてミルテノールがあげ
られる。
【００７７】 式ＸＩＩの化合物と、式ＩＩＩの化合物との反応による式ＩＩｂの化合物の製
造は自体公知の方法で、例えばシクロアルケニルスルホキシイミド化合物の製造
のためにReggelin et al., JACS 118 (1996) 4765-4777による刊行物に記載され
た方法により実施することができ、該方法をここでは明文を持って引用する。
造は自体公知の方法で、例えばシクロアルケニルスルホキシイミド化合物の製造
のためにReggelin et al., JACS 118 (1996) 4765-4777による刊行物に記載され
た方法により実施することができ、該方法をここでは明文を持って引用する。
【００７８】 本発明の１変法では、式中でＲ101が水素を表す式ＩＩの化合物をこのために
適切な塩基で一度脱プロトン化し、かつ引き続き一般式ＸＩ： Ｒ103−Ｚ ＸＩ ［式中、Ｒ103はＲ101に関して記載したもの、ただし水素以外を表し、かつＺは
分離可能な脱離基を表す］の化合物と反応させることによりアルキル化して、式
中でＲ101が水素以外のものを表す式ＩＩの化合物を製造することができる。前
記の脱プロトン化のための塩基として例えばリチオ化した低級アルキル化合物、
例えばｎ−ブチルリチウムが適切である。式ＸＩの化合物中の分離可能な脱離基
Ｚとして例えばハロゲン、有利には臭素または塩素を使用することができる。反
応はこの反応型のために通例の反応条件下で実施することができる。
適切な塩基で一度脱プロトン化し、かつ引き続き一般式ＸＩ： Ｒ103−Ｚ ＸＩ ［式中、Ｒ103はＲ101に関して記載したもの、ただし水素以外を表し、かつＺは
分離可能な脱離基を表す］の化合物と反応させることによりアルキル化して、式
中でＲ101が水素以外のものを表す式ＩＩの化合物を製造することができる。前
記の脱プロトン化のための塩基として例えばリチオ化した低級アルキル化合物、
例えばｎ−ブチルリチウムが適切である。式ＸＩの化合物中の分離可能な脱離基
Ｚとして例えばハロゲン、有利には臭素または塩素を使用することができる。反
応はこの反応型のために通例の反応条件下で実施することができる。
【００７９】 以下の実施例は本発明を詳細に説明するが、しかしその範囲を制限するもので
はない。
はない。
【００８０】 実施例の化合物、特にキラルな炭素原子中の環原子の番号は一般式Ｉ中で記載
した環原子の番号に関する。
した環原子の番号に関する。
【００８１】 例１ （＋）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−イソブチル−３−ヒドロキシ−４，
５−ジメチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン Ａ）ＦＭＯＣ−アミノ−保護されたＳ−２−アミノ−４−メチルペンタノール
（ロイシンの水素化リチウムアルミニウム−還元により得られる）６．０ｇを窒
素雰囲気および水分遮断下でジクロロメタン１００ｍｌ中に懸濁させ、かつ０℃
に冷却した。この装入物に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１
，２−ベンゾヨードキソール−３（Ｈ）−オン（＝ペルイオジナン(Periodinan)
）１０．０ｇを固体として一度に添加し、かつ生じた反応混合物を室温で２時間
攪拌した。引き続き反応混合物をエーテル１００ｍｌで覆った、１０％のチオ硫
酸ナトリウム水溶液１３０ｍｌおよび飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液３６０ｍ
ｌからなる溶液に注いだ。水相をエーテル１００ｍｌで１回抽出し、合した有機
相を飽和食塩水溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶剤を減
圧下で濃縮し、かつこうして得られた粗製ＦＭＯＣ−保護されたＳ−２−アミノ
−４−メチルバレルアルデヒドをそれ以上精製することなくその後の反応に使用
した。
５−ジメチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン Ａ）ＦＭＯＣ−アミノ−保護されたＳ−２−アミノ−４−メチルペンタノール
（ロイシンの水素化リチウムアルミニウム−還元により得られる）６．０ｇを窒
素雰囲気および水分遮断下でジクロロメタン１００ｍｌ中に懸濁させ、かつ０℃
に冷却した。この装入物に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１
，２−ベンゾヨードキソール−３（Ｈ）−オン（＝ペルイオジナン(Periodinan)
）１０．０ｇを固体として一度に添加し、かつ生じた反応混合物を室温で２時間
攪拌した。引き続き反応混合物をエーテル１００ｍｌで覆った、１０％のチオ硫
酸ナトリウム水溶液１３０ｍｌおよび飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液３６０ｍ
ｌからなる溶液に注いだ。水相をエーテル１００ｍｌで１回抽出し、合した有機
相を飽和食塩水溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶剤を減
圧下で濃縮し、かつこうして得られた粗製ＦＭＯＣ−保護されたＳ−２−アミノ
−４−メチルバレルアルデヒドをそれ以上精製することなくその後の反応に使用
した。
【００８２】 光学的純度を決定するために得られたアルデヒドの一部をエーテル／ヘキサン
からの結晶化により単離した。エナンチオマー過剰量をＮＭＲ−分光分析により
キラルなシフト試薬トリス−［３−（ヘプタフルオロプロピル−ヒドロキシメチ
レン）−ｄ−カンフォラト］−プラセオジム（ＩＩＩ）［＝Ｐｒ（ｈｆｃ）3］
の添加下で測定した。アルデヒドプロトンのベースライン分離した信号の積分に
よりエナンチオマー過剰量（ｅｅ）を９５％まで確認することができた。
からの結晶化により単離した。エナンチオマー過剰量をＮＭＲ−分光分析により
キラルなシフト試薬トリス−［３−（ヘプタフルオロプロピル−ヒドロキシメチ
レン）−ｄ−カンフォラト］−プラセオジム（ＩＩＩ）［＝Ｐｒ（ｈｆｃ）3］
の添加下で測定した。アルデヒドプロトンのベースライン分離した信号の積分に
よりエナンチオマー過剰量（ｅｅ）を９５％まで確認することができた。
【００８３】 Ｂ）マグネシウム粉末１．８２ｇをジエチルエーテル約１０ｍｌで覆い、かつ
新しく蒸留した臭化クロチル５００ｍｇの添加により活性化した。この装入物に
ジエチルエーテル１００ｍｌ中の臭化クロチル（＝シス／トランス−１−ブロモ
−２−ブテン）１０．０ｇの溶液を０℃でアルゴン保護および水分遮断下で徐々
に滴加した。生じた混合物を添加の終了後に３０分間加熱沸騰させた。生じた臭
化クロチルマグネシウムのエーテル溶液を未反応のマグネシウムから分離し、か
つそれ以上後処理することなく溶液のまま直接さらに反応させた。
新しく蒸留した臭化クロチル５００ｍｇの添加により活性化した。この装入物に
ジエチルエーテル１００ｍｌ中の臭化クロチル（＝シス／トランス−１−ブロモ
−２−ブテン）１０．０ｇの溶液を０℃でアルゴン保護および水分遮断下で徐々
に滴加した。生じた混合物を添加の終了後に３０分間加熱沸騰させた。生じた臭
化クロチルマグネシウムのエーテル溶液を未反応のマグネシウムから分離し、か
つそれ以上後処理することなく溶液のまま直接さらに反応させた。
【００８４】 先に製造したグリニャール溶液の含有率測定のためにＴＨＦ３．０ｍｌ中の（
−）−メントール１８０ｍｇおよびスパチュラの先端分のフェナントロリンの溶
液を０℃に冷却した。この装入物にグリニャール溶液を添加することにより、赤
色へ色が変化するまで滴定し、かつその後の反応のために必要なグリニャール溶
液の量を差分秤量(Differenzwaegung)により確認した。秤量したメントール量（
ミリモル）と、色の変化までの滴定のために必要とされるグリニャール溶液の質
量（ｇ）との商からグリニャール溶液の含有率が生じる（ミリモル／ｇ）。
−）−メントール１８０ｍｇおよびスパチュラの先端分のフェナントロリンの溶
液を０℃に冷却した。この装入物にグリニャール溶液を添加することにより、赤
色へ色が変化するまで滴定し、かつその後の反応のために必要なグリニャール溶
液の量を差分秤量(Differenzwaegung)により確認した。秤量したメントール量（
ミリモル）と、色の変化までの滴定のために必要とされるグリニャール溶液の質
量（ｇ）との商からグリニャール溶液の含有率が生じる（ミリモル／ｇ）。
【００８５】 Ｃ）ＴＨＦ４０ｍｌ中の（＋）−（Ｒs）−４（Ｒ）−イソプロピル−２−ｐ
−トリル−４，５−ジヒドロ［１，２λ6，３］オキサチアゾール−２−オキシ
ド２．３ｇの−４０℃に冷却した溶液にアルゴン保護および水分遮断下で先に得
られた、臭化クロチルマグネシウムの溶液４６ｇをジエチルエーテル１００ｍｌ
中に溶解して滴加した。添加終了後、前記の温度でさらに５分間攪拌し、次いで
反応混合物を０℃に昇温させる。この温度でさらに４５分間攪拌し、かつ次いで
塩化アンモニウムの飽和水溶液５０ｍｌを滴加した。有機相を分離し、水相をエ
ーテルで２回抽出し、かつ合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。引
き続き溶剤を減圧下で濃縮し、かつ残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィ
ー処理した（溶離剤：最初は酢酸エチルエステル／ｎ−ヘキサン１：３ｖ／ｖ、
その組成は連続的に３：１まで変化した）。（Ｒs，１Ｒ）−Ｎ−［１−（ヒド
ロキシメチル）−２−メチルプロピル］−Ｓ−（２−ブテニル）−ｐ−トルエン
スルホキシイミド１．４ｇが無色の油状物として得られ、ＩＲ（フィルム）＝３
４４０、１２２０、１１１５ｃｍ-1、旋光度［α］D 20＝＋３．３゜（ｃ＝ジク
ロロメタン中０．５）であった。
−トリル−４，５−ジヒドロ［１，２λ6，３］オキサチアゾール−２−オキシ
ド２．３ｇの−４０℃に冷却した溶液にアルゴン保護および水分遮断下で先に得
られた、臭化クロチルマグネシウムの溶液４６ｇをジエチルエーテル１００ｍｌ
中に溶解して滴加した。添加終了後、前記の温度でさらに５分間攪拌し、次いで
反応混合物を０℃に昇温させる。この温度でさらに４５分間攪拌し、かつ次いで
塩化アンモニウムの飽和水溶液５０ｍｌを滴加した。有機相を分離し、水相をエ
ーテルで２回抽出し、かつ合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。引
き続き溶剤を減圧下で濃縮し、かつ残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィ
ー処理した（溶離剤：最初は酢酸エチルエステル／ｎ−ヘキサン１：３ｖ／ｖ、
その組成は連続的に３：１まで変化した）。（Ｒs，１Ｒ）−Ｎ−［１−（ヒド
ロキシメチル）−２−メチルプロピル］−Ｓ−（２−ブテニル）−ｐ−トルエン
スルホキシイミド１．４ｇが無色の油状物として得られ、ＩＲ（フィルム）＝３
４４０、１２２０、１１１５ｃｍ-1、旋光度［α］D 20＝＋３．３゜（ｃ＝ジク
ロロメタン中０．５）であった。
【００８６】 Ｄ）ジクロロメタン１３ｍｌ中の先に得られたスルホキシイミド１．４ｇおよ
びエチルジメチルアミン０．７ｍｌの、０℃に冷却した溶液にアルゴン保護およ
び水分遮断下でクロロトリメチルシラン０．６ｍｌを添加した。添加終了後に０
℃でさらに１５分間攪拌した。引き続き室温まで昇温させ、かつ反応混合物を反
応完了後にエーテル２５ｍｌおよび氷２５ｇとからなる混合物に注いだ。水相を
それぞれエーテル１０ｍｌで３回抽出し、有機相を合し、かつこれを硫酸マグネ
シウムにより乾燥させた。溶剤を減圧下で濃縮し、かつ残留した残留物をクロマ
トグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン１
：１ｖ／ｖ）。（＋）−（Ｒs，１Ｒ）−Ｎ−［１−（トリメチルシリルオキシ
メチルプロピル）−２−メチル］−Ｓ−（２−ブテニル）−ｐ−トルオール−ス
ルホキシイミド１．７５ｇが無色の油状物として得られ、ＩＲ（フィルム）＝１
２４０、１０８０、８４０ｃｍ-1、旋光度［α］D 20＝＋１５．５゜（ｃ＝ジク
ロロメタン中１．０）。
びエチルジメチルアミン０．７ｍｌの、０℃に冷却した溶液にアルゴン保護およ
び水分遮断下でクロロトリメチルシラン０．６ｍｌを添加した。添加終了後に０
℃でさらに１５分間攪拌した。引き続き室温まで昇温させ、かつ反応混合物を反
応完了後にエーテル２５ｍｌおよび氷２５ｇとからなる混合物に注いだ。水相を
それぞれエーテル１０ｍｌで３回抽出し、有機相を合し、かつこれを硫酸マグネ
シウムにより乾燥させた。溶剤を減圧下で濃縮し、かつ残留した残留物をクロマ
トグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン１
：１ｖ／ｖ）。（＋）−（Ｒs，１Ｒ）−Ｎ−［１−（トリメチルシリルオキシ
メチルプロピル）−２−メチル］−Ｓ−（２−ブテニル）−ｐ−トルオール−ス
ルホキシイミド１．７５ｇが無色の油状物として得られ、ＩＲ（フィルム）＝１
２４０、１０８０、８４０ｃｍ-1、旋光度［α］D 20＝＋１５．５゜（ｃ＝ジク
ロロメタン中１．０）。
【００８７】 Ｅ）トルエン８ｍｌ中の先に得られたＴＭＳ−保護された２−アルケニルスル
ホキシイミド１．４７ｇの溶液を−７８℃に冷却し、かつアルゴン保護および水
分遮断下でｎ−ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．６モル溶液２．７５ｍｌを
添加した。反応混合物を前記の温度で１５分間攪拌し、かつ引き続きｎ−ヘキサ
ン中のクロロトリス（イソプロポキシ）チタンの１モル溶液４．８ｍｌを添加し
た。−７８℃でさらに５分間攪拌し、０℃に昇温させ、かつ０℃でさらに３０分
間攪拌した。引き続き反応混合物を再度−７８℃に冷却した。この装入物に先に
Ａ）で得られたアミノアルデヒド２．８ｇのＴＨＦ８ｍｌ中の溶液を添加した。
−７８℃でさらに６０分間攪拌し、ピペリジン４ｍｌを添加し、かつ０℃に冷却
した。１０時間後に反応混合物を酢酸エチルエステル（＝ＥＥ）１２ｍｌで覆っ
た、強力に攪拌される飽和の炭酸アンモニウム溶液１２０ｍｌに注いだ。この混
合物を３０分間攪拌し、かつ引き続き相を分離した。有機相を飽和の塩化アンモ
ニウム溶液４０ｍｌで洗浄し、かつ合した水相をＥＥで３回抽出した。合した有
機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で濃縮した。残留した
残留物をメタノール１０ｍｌ中の炭酸カリウム０．６ｇの懸濁液と共に取り、か
つ６０分間攪拌した。次いで溶解しなかった炭酸カリウムを濾別し、かつ濾液を
４℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、４℃の冷メタノールを少量用いて後洗
浄し、かつ濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をトルエン５ｍｌ中に取り
、かつシリカゲルで濾過した（溶離剤：最初はエーテル／ヘキサン１：３ｖ／ｖ
、次いでＥＥ）。ピロリジン含有の極性フラクションを濃縮し、かつジオキサン
４ｍｌ中に取った。この装入物にジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート［＝（ＢＯＣ
）2Ｏ］１．０ｇおよび水８ｍｌ中の炭酸水素ナトリウム０．７ｇの溶液を添加
した。１０時間攪拌し、溶剤を減圧下で濃縮し、かつ残留した残留物を水５ｍｌ
およびエーテル１０ｍｌに分配した。水相をエーテルで３回抽出し、かつ合した
有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下で溶剤を改めて濃縮した後、
得られた残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶離剤：エ
ーテル／ヘキサン３：１ｖ／ｖ）。（Ｒs，１′Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）
−Ｎ′−［（１−ヒドロキシメチル）−２−（メチル−プロピル）］−Ｓ−４−
ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−メチルフェニルスルホンイミドイルメチル
）−５−イソブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン１．０ｇが無色
の泡状物として得られ、旋光度［α］D 20＝−４゜（ｃ＝ジクロロメタン中０．
１）、ＩＲ（フィルム）＝３４１９、１６７４、１２５６、１０９７ｃｍ-1であ
った。
ホキシイミド１．４７ｇの溶液を−７８℃に冷却し、かつアルゴン保護および水
分遮断下でｎ−ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．６モル溶液２．７５ｍｌを
添加した。反応混合物を前記の温度で１５分間攪拌し、かつ引き続きｎ−ヘキサ
ン中のクロロトリス（イソプロポキシ）チタンの１モル溶液４．８ｍｌを添加し
た。−７８℃でさらに５分間攪拌し、０℃に昇温させ、かつ０℃でさらに３０分
間攪拌した。引き続き反応混合物を再度−７８℃に冷却した。この装入物に先に
Ａ）で得られたアミノアルデヒド２．８ｇのＴＨＦ８ｍｌ中の溶液を添加した。
−７８℃でさらに６０分間攪拌し、ピペリジン４ｍｌを添加し、かつ０℃に冷却
した。１０時間後に反応混合物を酢酸エチルエステル（＝ＥＥ）１２ｍｌで覆っ
た、強力に攪拌される飽和の炭酸アンモニウム溶液１２０ｍｌに注いだ。この混
合物を３０分間攪拌し、かつ引き続き相を分離した。有機相を飽和の塩化アンモ
ニウム溶液４０ｍｌで洗浄し、かつ合した水相をＥＥで３回抽出した。合した有
機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で濃縮した。残留した
残留物をメタノール１０ｍｌ中の炭酸カリウム０．６ｇの懸濁液と共に取り、か
つ６０分間攪拌した。次いで溶解しなかった炭酸カリウムを濾別し、かつ濾液を
４℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、４℃の冷メタノールを少量用いて後洗
浄し、かつ濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をトルエン５ｍｌ中に取り
、かつシリカゲルで濾過した（溶離剤：最初はエーテル／ヘキサン１：３ｖ／ｖ
、次いでＥＥ）。ピロリジン含有の極性フラクションを濃縮し、かつジオキサン
４ｍｌ中に取った。この装入物にジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート［＝（ＢＯＣ
）2Ｏ］１．０ｇおよび水８ｍｌ中の炭酸水素ナトリウム０．７ｇの溶液を添加
した。１０時間攪拌し、溶剤を減圧下で濃縮し、かつ残留した残留物を水５ｍｌ
およびエーテル１０ｍｌに分配した。水相をエーテルで３回抽出し、かつ合した
有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下で溶剤を改めて濃縮した後、
得られた残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶離剤：エ
ーテル／ヘキサン３：１ｖ／ｖ）。（Ｒs，１′Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）
−Ｎ′−［（１−ヒドロキシメチル）−２−（メチル−プロピル）］−Ｓ−４−
ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−メチルフェニルスルホンイミドイルメチル
）−５−イソブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン１．０ｇが無色
の泡状物として得られ、旋光度［α］D 20＝−４゜（ｃ＝ジクロロメタン中０．
１）、ＩＲ（フィルム）＝３４１９、１６７４、１２５６、１０９７ｃｍ-1であ
った。
【００８８】 Ｆ）ＴＨＦ４０ｍｌ中のサマリウム１．６７ｇの０℃に冷却した懸濁液にジヨ
ードメタンを合計で２．４ｇ添加した。添加終了後に０℃で１５分間攪拌し、次
いで反応混合物を室温まで昇温させた。室温でさらに６０分間攪拌し、かつ次い
でメタノール１．２ｍｌおよびＴＨＦ２．５ｍｌからなる混合物中の先に得られ
た２−スルホンイミドイルメチル−化合物１．０ｇの溶液を添加した。反応混合
物を４時間攪拌し、かつ引き続き飽和の塩化アンモニウム水溶液１１０ｍｌを添
加した。最初の相分離の後、相が清澄になるまで水相に０．５Ｎの塩酸水溶液を
滴加した。水相をエーテルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムによ
り乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で濃縮した。残留した残留物をシリカゲルでクロ
マトグラフィー処理し（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン３：１ｖ／ｖ）、表題
化合物０．５ｇが無色の固体として得られ、融点＝９７℃、旋光度［α］D 20＝
＋６６゜（ｃ＝ジクロロメタン中１．０）であった。
ードメタンを合計で２．４ｇ添加した。添加終了後に０℃で１５分間攪拌し、次
いで反応混合物を室温まで昇温させた。室温でさらに６０分間攪拌し、かつ次い
でメタノール１．２ｍｌおよびＴＨＦ２．５ｍｌからなる混合物中の先に得られ
た２−スルホンイミドイルメチル−化合物１．０ｇの溶液を添加した。反応混合
物を４時間攪拌し、かつ引き続き飽和の塩化アンモニウム水溶液１１０ｍｌを添
加した。最初の相分離の後、相が清澄になるまで水相に０．５Ｎの塩酸水溶液を
滴加した。水相をエーテルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムによ
り乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で濃縮した。残留した残留物をシリカゲルでクロ
マトグラフィー処理し（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン３：１ｖ／ｖ）、表題
化合物０．５ｇが無色の固体として得られ、融点＝９７℃、旋光度［α］D 20＝
＋６６゜（ｃ＝ジクロロメタン中１．０）であった。
【００８９】 例２ （＋）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−２−フェ
ニル−（１−アザ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］オ
クタン Ａ）ＴＨＦ４０ｍｌ中の（＋）−Ｒs−４Ｒ−イソプロピル−２−ｐ−トリル
−４，５−ジヒドロ［１，２λ6，３］オキサチアゾール−２−オキシド３．９
８ｇの−７８℃に冷却した溶液にアルゴン保護および水分遮断下でヘキサン中メ
チルリチウムの１．６モル溶液１６．６ｍｌを滴加した。添加完了後に前記の温
度でさらに５分間攪拌し、次いで反応混合物を０℃に加温した。この温度でさら
に４５分間攪拌し、かつ次いで塩化アンモニウム１６０ｍｌを添加した。有機相
を分離した後、水相をエーテル２０ｍｌでさらに２回抽出し、かつ合した有機相
を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。引き続き溶剤を減圧下で濃縮した。残留し
た残留物を室温でジクロロメタン８０ｍｌ中に溶解させ、かつここにｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリド３．８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．６ｇお
よびエチルジメチルアミン２．４ｇを添加し、かつ１８時間攪拌した。次いで該
混合物を氷水４０ｍｌに取り、有機相を分離し、かつ水相をそれぞれジクロロメ
タン２０ｍｌで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を
減圧下で濃縮した。シリカゲルによる残留物の精製（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘ
キサン＝１：１ｖ／ｖ）により、（−）−Ｒs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ
−ブチルジメチルシリル）オキシ）−メチル−２−メチルプロピル］−Ｓ−メチ
ル−Ｓ−（４−メチルフェニル）スルホキシイミド６．０ｇが無色の油状物とし
て得られ、旋光度［α］D 20＝−４３．２゜（ｃ＝ジクロロメタン中０．８）；
ＩＲ（フィルム）＝１２３０、１１３０ｃｍ-1であった。
ニル−（１−アザ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］オ
クタン Ａ）ＴＨＦ４０ｍｌ中の（＋）−Ｒs−４Ｒ−イソプロピル−２−ｐ−トリル
−４，５−ジヒドロ［１，２λ6，３］オキサチアゾール−２−オキシド３．９
８ｇの−７８℃に冷却した溶液にアルゴン保護および水分遮断下でヘキサン中メ
チルリチウムの１．６モル溶液１６．６ｍｌを滴加した。添加完了後に前記の温
度でさらに５分間攪拌し、次いで反応混合物を０℃に加温した。この温度でさら
に４５分間攪拌し、かつ次いで塩化アンモニウム１６０ｍｌを添加した。有機相
を分離した後、水相をエーテル２０ｍｌでさらに２回抽出し、かつ合した有機相
を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。引き続き溶剤を減圧下で濃縮した。残留し
た残留物を室温でジクロロメタン８０ｍｌ中に溶解させ、かつここにｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリド３．８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．６ｇお
よびエチルジメチルアミン２．４ｇを添加し、かつ１８時間攪拌した。次いで該
混合物を氷水４０ｍｌに取り、有機相を分離し、かつ水相をそれぞれジクロロメ
タン２０ｍｌで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を
減圧下で濃縮した。シリカゲルによる残留物の精製（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘ
キサン＝１：１ｖ／ｖ）により、（−）−Ｒs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ
−ブチルジメチルシリル）オキシ）−メチル−２−メチルプロピル］−Ｓ−メチ
ル−Ｓ−（４−メチルフェニル）スルホキシイミド６．０ｇが無色の油状物とし
て得られ、旋光度［α］D 20＝−４３．２゜（ｃ＝ジクロロメタン中０．８）；
ＩＲ（フィルム）＝１２３０、１１３０ｃｍ-1であった。
【００９０】 Ｂ）トルエン４５ｍｌ中の先に得られたメチルスルホキシイミド６．５ｇの−
７８℃に冷却した溶液にアルゴン保護および水分遮断下でｎ−ヘキサン中のｎ−
ブチルリチウムの１．６モル溶液１２．４５ｍｌを滴加した。前記の温度で１５
分間攪拌し、かつ引き続き希釈せずにシクロペンタノン２．２ｇを添加した。１
０分後に反応混合物を室温まで加温した。この温度でさらに３０分間攪拌し、次
いで該バッチを−７８℃に冷却し、かつトリメチルシリルトリフルオロメチルス
ルホネート９．２ｇを滴加した。５分後に室温に加温し、かつさらに３時間攪拌
した。改めて−７８℃に冷却した後でｎ−ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．
６モル溶液２４．９ｍｌを滴加した。前記の温度で３分間攪拌後、室温に昇温し
、かつさらに１８時間攪拌した。反応混合物を飽和の塩化アンモニウム水溶液１
６０ｍｌに注ぎ、酢酸エステルで２回抽出し、かつ合した有機相を硫酸ナトリウ
ムにより乾燥させた。溶剤を減圧下で濃縮し、かつ残留した残留物をシリカゲル
で精製した（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン１：６ｖ／ｖ）。（−）−Ｒs−
Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル−２−
メチルプロピル］−Ｓ−シクロペント−１−エン−１−イルメチル］−Ｓ−（４
−メチルフェニル）スルホキシイミド５．５ｇが無色の油状物として得られ、旋
光度［α］D 20＝−２．５゜（ｃ＝ジクロロメタン中で１．６）、ＩＲ（フィル
ム）＝１２４０、１１２０ｃｍ-1であった。
７８℃に冷却した溶液にアルゴン保護および水分遮断下でｎ−ヘキサン中のｎ−
ブチルリチウムの１．６モル溶液１２．４５ｍｌを滴加した。前記の温度で１５
分間攪拌し、かつ引き続き希釈せずにシクロペンタノン２．２ｇを添加した。１
０分後に反応混合物を室温まで加温した。この温度でさらに３０分間攪拌し、次
いで該バッチを−７８℃に冷却し、かつトリメチルシリルトリフルオロメチルス
ルホネート９．２ｇを滴加した。５分後に室温に加温し、かつさらに３時間攪拌
した。改めて−７８℃に冷却した後でｎ−ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．
６モル溶液２４．９ｍｌを滴加した。前記の温度で３分間攪拌後、室温に昇温し
、かつさらに１８時間攪拌した。反応混合物を飽和の塩化アンモニウム水溶液１
６０ｍｌに注ぎ、酢酸エステルで２回抽出し、かつ合した有機相を硫酸ナトリウ
ムにより乾燥させた。溶剤を減圧下で濃縮し、かつ残留した残留物をシリカゲル
で精製した（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン１：６ｖ／ｖ）。（−）−Ｒs−
Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル−２−
メチルプロピル］−Ｓ−シクロペント−１−エン−１−イルメチル］−Ｓ−（４
−メチルフェニル）スルホキシイミド５．５ｇが無色の油状物として得られ、旋
光度［α］D 20＝−２．５゜（ｃ＝ジクロロメタン中で１．６）、ＩＲ（フィル
ム）＝１２４０、１１２０ｃｍ-1であった。
【００９１】 Ｃ）先に１Ｅ）で記載した方法によりトルエン２１ｍｌ中の先に得られたシク
ロペンテニルスルホキシイミド２．９５ｇの溶液を、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチ
ルリチウムの１．６モル溶液４．８ｍｌ、ｎ−ヘキサン中のクロロトリス（イソ
プロポキシ）チタンの１モル溶液８．３ｍｌ、ＴＨＦ４０ｍｌ中のＦＭＯＣ保護
されたＳ−α−アミノフェニルエタナール５．０ｇの溶液およびピペリジン７ｍ
ｌと反応させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー処理（溶離剤：エーテ
ル／ｎ−ヘキサン＝１：３ｖ／ｖ）により（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−Ｒs−
Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル−２−
メチルプロピル］−３−ヒドロキシ−２−フェニル−５−（４−メチルフェニル
スルホンイミドイルメチル−２−アザビシクロ−［３．３．０］オクタン３．９
ｇが得られた。旋光度［α］D 20＝＋２．８゜（ｃ＝ジクロロメタン中０．６）
；ＩＲ（フィルム）＝３４４３、１２５１、１１０３、８３５ｃｍ-1であった。
ロペンテニルスルホキシイミド２．９５ｇの溶液を、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチ
ルリチウムの１．６モル溶液４．８ｍｌ、ｎ−ヘキサン中のクロロトリス（イソ
プロポキシ）チタンの１モル溶液８．３ｍｌ、ＴＨＦ４０ｍｌ中のＦＭＯＣ保護
されたＳ−α−アミノフェニルエタナール５．０ｇの溶液およびピペリジン７ｍ
ｌと反応させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー処理（溶離剤：エーテ
ル／ｎ−ヘキサン＝１：３ｖ／ｖ）により（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−Ｒs−
Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル−２−
メチルプロピル］−３−ヒドロキシ−２−フェニル−５−（４−メチルフェニル
スルホンイミドイルメチル−２−アザビシクロ−［３．３．０］オクタン３．９
ｇが得られた。旋光度［α］D 20＝＋２．８゜（ｃ＝ジクロロメタン中０．６）
；ＩＲ（フィルム）＝３４４３、１２５１、１１０３、８３５ｃｍ-1であった。
【００９２】 Ｄ）ジクロロメタン２０ｍｌおよび水４０ｍｌ中の先に得られた二環式化合物
３．９ｇの溶液に炭酸水素ナトリウム０．４５ｇおよびジ−ｔ−ブチル−ジカー
ボネート３．０ｇを添加し、かつ１２時間攪拌した。減圧下で溶剤を濃縮後、得
られた残留物を水５ｍｌおよびエーテル１０ｍｌに分配した。有機相を分離し、
かつ水相をエーテルで２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥
させ、減圧下で溶剤を濃縮し、かつ残留した残留物をシリカゲルを用いてクロマ
トグラフィー処理（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン＝１：１ｖ／ｖ）して（−
）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−（−Ｒs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−
ブチルジメチルシリル］オキシ）メチル−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキ
シ−２−フェニル−５−（４−メチルフェニルスルホンイミドイルメチル−２−
アザ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン４．
３９ｇが得られ、旋光度［α］D 20＝−６．２゜（ｃ＝ジクロロメタン中０．９
）；ＩＲ（フィルム）＝３４７３、１６８２、１２５３、８３７ｃｍ-1であった
。
３．９ｇの溶液に炭酸水素ナトリウム０．４５ｇおよびジ−ｔ−ブチル−ジカー
ボネート３．０ｇを添加し、かつ１２時間攪拌した。減圧下で溶剤を濃縮後、得
られた残留物を水５ｍｌおよびエーテル１０ｍｌに分配した。有機相を分離し、
かつ水相をエーテルで２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥
させ、減圧下で溶剤を濃縮し、かつ残留した残留物をシリカゲルを用いてクロマ
トグラフィー処理（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン＝１：１ｖ／ｖ）して（−
）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−（−Ｒs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−
ブチルジメチルシリル］オキシ）メチル−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキ
シ−２−フェニル−５−（４−メチルフェニルスルホンイミドイルメチル−２−
アザ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン４．
３９ｇが得られ、旋光度［α］D 20＝−６．２゜（ｃ＝ジクロロメタン中０．９
）；ＩＲ（フィルム）＝３４７３、１６８２、１２５３、８３７ｃｍ-1であった
。
【００９３】 Ｅ）ＴＨＦ６ｍｌ中の先に得られた、窒素が保護された二環式化合物０．４２
ｇの０℃に冷却した溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド０．２５ｇを添
加し、室温に１５分間加温し、かつ次いでさらに１２時間攪拌した。反応混合物
をエーテル５ｍｌで覆った水１０ｍｌに注いだ。有機相の分離後、水相をエーテ
ルで３回抽出し、合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を減
圧下で濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー処理（溶離剤：酢酸エ
ステル／ｎ−ヘキサン＝１：１ｖ／ｖ）により、（−）−（２Ｓ，３Ｓ、４Ｓ、
５Ｓ）−Ｒs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロ
ピル］−３−ヒドロキシ−２−フェニル−５−（４−メチルフェニルスルホンイ
ミドイルメチル−２−アザ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．
３．０］オクタン０．３５ｇが得られた。［α］D 20＝−１４．１゜（ｃ＝ジク
ロロメタン中２．７）；ＩＲ（フィルム）＝３４７３、１６８１、１２５２ｃｍ
-1。
ｇの０℃に冷却した溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド０．２５ｇを添
加し、室温に１５分間加温し、かつ次いでさらに１２時間攪拌した。反応混合物
をエーテル５ｍｌで覆った水１０ｍｌに注いだ。有機相の分離後、水相をエーテ
ルで３回抽出し、合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を減
圧下で濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー処理（溶離剤：酢酸エ
ステル／ｎ−ヘキサン＝１：１ｖ／ｖ）により、（−）−（２Ｓ，３Ｓ、４Ｓ、
５Ｓ）−Ｒs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロ
ピル］−３−ヒドロキシ−２−フェニル−５−（４−メチルフェニルスルホンイ
ミドイルメチル−２−アザ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．
３．０］オクタン０．３５ｇが得られた。［α］D 20＝−１４．１゜（ｃ＝ジク
ロロメタン中２．７）；ＩＲ（フィルム）＝３４７３、１６８１、１２５２ｃｍ
-1。
【００９４】 Ｆ）ＴＨＦ１３ｍｌ中のサマリウム０．５６ｇの０℃に冷却した懸濁液にジヨ
ードメタンを合計０．８４ｇ滴加した。添加終了後、前記の温度で１５分間攪拌
し、次いで反応混合物を室温まで昇温させた。さらに６０分間攪拌し、かつ次い
でメタノール１ｍｌおよびＴＨＦ２ｍｌからなる混合物中の先に得られたＮ−Ｂ
ＯＣ−５−スルホンイミドイル−化合物０．２８ｇの溶液を添加した。反応混合
物を４時間攪拌し、かつ引き続き飽和の塩化アンモニウム溶液１１０ｍｌに添加
した。有機相の分離後に、懸濁液が清澄になるまで水相に０．５Ｎの塩酸溶液を
添加した。清澄な水相をエーテルで２回抽出し、合した有機相を硫酸ナトリウム
により乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で濃縮した。残留した残留物をシリカゲルで
クロマトグラフィー処理（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン＝１：４ｖ／ｖ）し
、表題化合物０．１１ｇが無色の固体として得られ、融点＝１７６．８℃、［α
］D 20＝＋５０．７゜（ｃ＝ジクロロメタン中０．５６）；ＩＲ（フィルム）＝
３４３９、１６６１ｃｍ-1であった。
ードメタンを合計０．８４ｇ滴加した。添加終了後、前記の温度で１５分間攪拌
し、次いで反応混合物を室温まで昇温させた。さらに６０分間攪拌し、かつ次い
でメタノール１ｍｌおよびＴＨＦ２ｍｌからなる混合物中の先に得られたＮ−Ｂ
ＯＣ−５−スルホンイミドイル−化合物０．２８ｇの溶液を添加した。反応混合
物を４時間攪拌し、かつ引き続き飽和の塩化アンモニウム溶液１１０ｍｌに添加
した。有機相の分離後に、懸濁液が清澄になるまで水相に０．５Ｎの塩酸溶液を
添加した。清澄な水相をエーテルで２回抽出し、合した有機相を硫酸ナトリウム
により乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で濃縮した。残留した残留物をシリカゲルで
クロマトグラフィー処理（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン＝１：４ｖ／ｖ）し
、表題化合物０．１１ｇが無色の固体として得られ、融点＝１７６．８℃、［α
］D 20＝＋５０．７゜（ｃ＝ジクロロメタン中０．５６）；ＩＲ（フィルム）＝
３４３９、１６６１ｃｍ-1であった。
【００９５】 例３ （＋）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−２−フェ
ニル−１−アザ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル］−ビシクロ［３．３．０］オ
クタン Ａ）（−）−Ｓs−４Ｒ−イソプロピル−２−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ
−［１，２λ6，３］オキサチアゾール−２−オキシド６．３ｇを例２Ａ）に記
載の方法に相応させてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド６．０３ｇと反応させ
た。（＋）−Ｓs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシ）メチル−２−メチルプロピル］−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−メチルフェニル
）スルホキシイミド８．７ｇが無色の油状物として得られ、旋光度［α］D 20＝
＋８９．９゜（ｃ＝ジクロロメタン中１．０）、ＩＲ（フィルム）：１２５１、
１１３４ｃｍ-1であった。
ニル−１−アザ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル］−ビシクロ［３．３．０］オ
クタン Ａ）（−）−Ｓs−４Ｒ−イソプロピル−２−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ
−［１，２λ6，３］オキサチアゾール−２−オキシド６．３ｇを例２Ａ）に記
載の方法に相応させてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド６．０３ｇと反応させ
た。（＋）−Ｓs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシ）メチル−２−メチルプロピル］−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−メチルフェニル
）スルホキシイミド８．７ｇが無色の油状物として得られ、旋光度［α］D 20＝
＋８９．９゜（ｃ＝ジクロロメタン中１．０）、ＩＲ（フィルム）：１２５１、
１１３４ｃｍ-1であった。
【００９６】 Ｂ）先に２Ｂ）で記載した方法によりＴＨＦ６５ｍｌ中の先に得られたメチル
スルホキシイミド８．０４ｇの溶液と、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの
１．６モル溶液１６．３ｍｌ、シクロペンタノン３．１ｍｌ、トリメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート９．８３ｍｌおよびさらにｎ−ヘキサン中のｎ
−ブチルリチウムの１．６モルの溶液２７．１９ｍｌとを反応させた。シリカゲ
ルを用いたクロマトグラフィー処理（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン＝１：６
ｖ／ｖ）により（＋）−Ｓs−Ｎ（（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）オキシ）メチル−２−メチルプロピル］−Ｓ−シクロペント−１−エ
ン−１−イルメチル）−Ｓ−（４−メチルフェニル）スルホキシイミド７．０５
７ｇが無色の油状物として得られ、旋光度［α］D 20＝＋５４．７゜（ｃ＝ジク
ロロメタン中１．３５）、ＩＲ＝１２５１、１１３１ｃｍ-1であった。
スルホキシイミド８．０４ｇの溶液と、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの
１．６モル溶液１６．３ｍｌ、シクロペンタノン３．１ｍｌ、トリメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート９．８３ｍｌおよびさらにｎ−ヘキサン中のｎ
−ブチルリチウムの１．６モルの溶液２７．１９ｍｌとを反応させた。シリカゲ
ルを用いたクロマトグラフィー処理（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン＝１：６
ｖ／ｖ）により（＋）−Ｓs−Ｎ（（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）オキシ）メチル−２−メチルプロピル］−Ｓ−シクロペント−１−エ
ン−１−イルメチル）−Ｓ−（４−メチルフェニル）スルホキシイミド７．０５
７ｇが無色の油状物として得られ、旋光度［α］D 20＝＋５４．７゜（ｃ＝ジク
ロロメタン中１．３５）、ＩＲ＝１２５１、１１３１ｃｍ-1であった。
【００９７】 Ｃ）先に１Ｅ）で記載した方法によりトルエン２２ｍｌ中の先に得られたシク
ロペンテニルスルホキシイミド３．１７ｇの溶液と、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチ
ルリチウムの１．６モルの溶液５．６ｍｌ、ｎ−ヘキサン中のクロロトリス（イ
ソプロポキシ）チタンの１モルの溶液１１．２ｍｌ、ＴＨＦ２０ｍｌ中のＦＭＯ
Ｃ保護されたＳ−α−アミノフェニルエタノール４．０ｇの溶液およびピペリジ
ン７．４ｍｌとを反応させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー処理（溶
離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン＝１：１ｖ／ｖ）により、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，
５Ｓ）−Ｓs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
）メチル−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシ−２−フェニル−５（４−メ
チルフェニルスルホンイミドイルメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オク
タン２．４ｇが得られた。
ロペンテニルスルホキシイミド３．１７ｇの溶液と、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチ
ルリチウムの１．６モルの溶液５．６ｍｌ、ｎ−ヘキサン中のクロロトリス（イ
ソプロポキシ）チタンの１モルの溶液１１．２ｍｌ、ＴＨＦ２０ｍｌ中のＦＭＯ
Ｃ保護されたＳ−α−アミノフェニルエタノール４．０ｇの溶液およびピペリジ
ン７．４ｍｌとを反応させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー処理（溶
離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン＝１：１ｖ／ｖ）により、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，
５Ｓ）−Ｓs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
）メチル−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシ−２−フェニル−５（４−メ
チルフェニルスルホンイミドイルメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オク
タン２．４ｇが得られた。
【００９８】 Ｄ）ジオキサン１７ｍｌおよび水４ｍｌ中の先に得られた二環式化合物１．５
８ｇの溶液に炭酸水素ナトリウム０．３５ｇおよびジ−ｔ−ブチルジカーボネー
ト１．２１ｇを添加し、かつ１２時間攪拌した。減圧下で溶剤を濃縮後、得られ
た残留物を水５ｍｌおよびエーテル１０ｍｌに分配した。有機相を分離し、かつ
水相をエーテルで２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ
、減圧下で溶剤を濃縮し、かつシリカゲルで残留した残留物をクロマトグラフィ
ー処理（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン１：１ｖ／ｖ）して（＋）−（２Ｓ，
３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｓs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）オキシ）メチル−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシ−２−フェニル
−５−（４−メチルフェニルスルホンイミドイルメチル−（２−アザ−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン１．５２ｇが得られ、
旋光度［α］D 20＝＋６３．２゜（ｃ＝ジクロロメタン中１．０）；ＩＲ（フィ
ルム）＝３４７３、１６９４、１２５４、８３６ｃｍ-1であった。
８ｇの溶液に炭酸水素ナトリウム０．３５ｇおよびジ−ｔ−ブチルジカーボネー
ト１．２１ｇを添加し、かつ１２時間攪拌した。減圧下で溶剤を濃縮後、得られ
た残留物を水５ｍｌおよびエーテル１０ｍｌに分配した。有機相を分離し、かつ
水相をエーテルで２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ
、減圧下で溶剤を濃縮し、かつシリカゲルで残留した残留物をクロマトグラフィ
ー処理（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン１：１ｖ／ｖ）して（＋）−（２Ｓ，
３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｓs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−（（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）オキシ）メチル−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシ−２−フェニル
−５−（４−メチルフェニルスルホンイミドイルメチル−（２−アザ−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン１．５２ｇが得られ、
旋光度［α］D 20＝＋６３．２゜（ｃ＝ジクロロメタン中１．０）；ＩＲ（フィ
ルム）＝３４７３、１６９４、１２５４、８３６ｃｍ-1であった。
【００９９】 Ｅ）ＴＨＦ１４ｍｌ中の先に得られた、窒素が保護された二環式化合物１．５
２ｇの０℃に冷却した溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド１．４３ｇを
添加し、室温に１５分間加温し、かつ次いでさらに１２時間攪拌した。反応混合
物をエーテル２０ｍｌで覆った水３０ｍｌに注いだ。有機相の分離後、水相をエ
ーテルで３回抽出し、該有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を減
圧下で濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー処理（溶離剤：酢酸エ
ステル／ｎ−ヘキサン＝１：３ｖ／ｖ）し、（＋）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ
）−Ｓs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル］−
３−ヒドロキシ−２−フェニル−５−（４−メチルフェニルスルホンイミドイル
メチル−（２−アザ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］
オクタン０．９６ｇｇが得られ、旋光度［α］D 20＝＋５４．３゜（ｃ＝ジクロ
ロメタン中１．０３）；ＩＲ（フィルム）＝３４４６、１６９０、１２３９ｃｍ -1 であった。
２ｇの０℃に冷却した溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド１．４３ｇを
添加し、室温に１５分間加温し、かつ次いでさらに１２時間攪拌した。反応混合
物をエーテル２０ｍｌで覆った水３０ｍｌに注いだ。有機相の分離後、水相をエ
ーテルで３回抽出し、該有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を減
圧下で濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー処理（溶離剤：酢酸エ
ステル／ｎ−ヘキサン＝１：３ｖ／ｖ）し、（＋）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ
）−Ｓs−Ｎ（１Ｒ）−Ｎ−［１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル］−
３−ヒドロキシ−２−フェニル−５−（４−メチルフェニルスルホンイミドイル
メチル−（２−アザ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］
オクタン０．９６ｇｇが得られ、旋光度［α］D 20＝＋５４．３゜（ｃ＝ジクロ
ロメタン中１．０３）；ＩＲ（フィルム）＝３４４６、１６９０、１２３９ｃｍ -1 であった。
【０１００】 Ｆ）ＴＨＦ９５ｍｌ中のサマリウム２．０４ｇの懸濁液に室温でジヨードメタ
ン３．４ｇを添加し、かつ６０分間攪拌した。次いでメタノール１．７ｍｌとＴ
ＨＦ３．４ｍｌとからなる混合物中の先に得られた５−スルホンイミドイル−化
合物０．９５５ｇの溶液を添加した。反応混合物を１６時間攪拌し、かつ引き続
き水１００ｍｌに添加した。該混合物に懸濁液が清澄になるまで０．５Ｎの塩酸
溶液を添加した。相を分離し、かつ水相をエーテルで２回抽出し、合した有機相
を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で濃縮した。残留した残留
物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン＝
１：３ｖ／ｖ）により表題化合物０．４３ｇが無色の硬化性油状物（泡状物）と
して得られ、旋光度［α］D 20＝＋３４．５゜（ｃ＝ジクロロメタン中１．０１
）；ＩＲ（フィルム）＝３４４７、１６６９ｃｍ-1であった。
ン３．４ｇを添加し、かつ６０分間攪拌した。次いでメタノール１．７ｍｌとＴ
ＨＦ３．４ｍｌとからなる混合物中の先に得られた５−スルホンイミドイル−化
合物０．９５５ｇの溶液を添加した。反応混合物を１６時間攪拌し、かつ引き続
き水１００ｍｌに添加した。該混合物に懸濁液が清澄になるまで０．５Ｎの塩酸
溶液を添加した。相を分離し、かつ水相をエーテルで２回抽出し、合した有機相
を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で濃縮した。残留した残留
物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理（溶離剤：エーテル／ｎ−ヘキサン＝
１：３ｖ／ｖ）により表題化合物０．４３ｇが無色の硬化性油状物（泡状物）と
して得られ、旋光度［α］D 20＝＋３４．５゜（ｃ＝ジクロロメタン中１．０１
）；ＩＲ（フィルム）＝３４４７、１６６９ｃｍ-1であった。
【０１０１】 例４ （−）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−２−フェ
ニル−１−アザビシクロ−［３．３．０］オクタン （＋）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−２−フ
ェニル−１−アザ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］
オクタン（製造は例３）２０５ｍｇをアルゴン雰囲気下および水分遮断下で、ジ
クロロメタン中４．０Ｍのクロロトリメチルシラン溶液１．６１ｍｌおよびジク
ロロメタン中の４．０Ｍのフェノール溶液４．８４ｍｌからなる混合物中に溶解
し、かつ室温で２０分間攪拌した。引き続き１０％の水酸化ナトリウム水溶液１
０ｍｌに注ぎ、有機相を分離し、水相をその都度ジクロロメタン５ｍｌでさらに
２回およびエーテル５ｍｌで１回抽出し、かつ合した有機相を硫酸マグネシウム
により乾燥させた。溶剤を減圧下で濃縮し、かつ残留物をシリカゲルにより精製
した（溶離剤：酢酸エステル／ｎ−ヘキサン１０：１ｖ／ｖ）。結晶質の表題化
合物１１３ｍｇが得られ、融点＝８４．５℃、旋光度［α］D 20＝−４６．４゜
（ｃ＝ジクロロメタン中１．０４）。
ニル−１−アザビシクロ−［３．３．０］オクタン （＋）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−２−フ
ェニル−１−アザ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］
オクタン（製造は例３）２０５ｍｇをアルゴン雰囲気下および水分遮断下で、ジ
クロロメタン中４．０Ｍのクロロトリメチルシラン溶液１．６１ｍｌおよびジク
ロロメタン中の４．０Ｍのフェノール溶液４．８４ｍｌからなる混合物中に溶解
し、かつ室温で２０分間攪拌した。引き続き１０％の水酸化ナトリウム水溶液１
０ｍｌに注ぎ、有機相を分離し、水相をその都度ジクロロメタン５ｍｌでさらに
２回およびエーテル５ｍｌで１回抽出し、かつ合した有機相を硫酸マグネシウム
により乾燥させた。溶剤を減圧下で濃縮し、かつ残留物をシリカゲルにより精製
した（溶離剤：酢酸エステル／ｎ−ヘキサン１０：１ｖ／ｖ）。結晶質の表題化
合物１１３ｍｇが得られ、融点＝８４．５℃、旋光度［α］D 20＝−４６．４゜
（ｃ＝ジクロロメタン中１．０４）。
【０１０２】 例５ （＋）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−フェニル
−１−アザ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタ
ン Ａ）ＴＨＦ１．５ｍｌ中の（−）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−５−メチル−２−フェニル−１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン２
００ｍｇの溶液に室温でアルゴン雰囲気および水分遮断下でトリフェニルホスフ
ィン２４１ｍｇおよびフタルイミド１３５ｍｇを添加した。引き続き２分以内に
ＤＥＡＤ０．１４ｍｌを添加した。１０時間の反応時間後に溶剤を減圧下で濃縮
し、かつ残留物をエーテル５ｍｌに取った。溶解しなかった残留物を濾別し、か
つ溶剤を減圧下で濃縮した後に（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−
フェニル−３−フタルイミド−１−アザビシクロ［３．３．０］オクタンが粗生
成物として得られ、これをそれ以上精製しないでその後の反応に使用した。
−１−アザ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ビシクロ［３．３．０］オクタ
ン Ａ）ＴＨＦ１．５ｍｌ中の（−）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−５−メチル−２−フェニル−１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン２
００ｍｇの溶液に室温でアルゴン雰囲気および水分遮断下でトリフェニルホスフ
ィン２４１ｍｇおよびフタルイミド１３５ｍｇを添加した。引き続き２分以内に
ＤＥＡＤ０．１４ｍｌを添加した。１０時間の反応時間後に溶剤を減圧下で濃縮
し、かつ残留物をエーテル５ｍｌに取った。溶解しなかった残留物を濾別し、か
つ溶剤を減圧下で濃縮した後に（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−
フェニル−３−フタルイミド−１−アザビシクロ［３．３．０］オクタンが粗生
成物として得られ、これをそれ以上精製しないでその後の反応に使用した。
【０１０３】 Ｂ）先に得られた粗生成物１７４ｍｇをジオキサン３ｍｌ中に溶解した。この
装入物にジ−ｔ−ブチルジカーボネート２２０ｍｇおよび炭酸水素ナトリウム６
３ｍｇならびに水０．５ｍｌを添加し、かつ生じた混合物を室温で１６時間攪拌
した。溶剤を減圧下で濃縮し、かつ残留した残留物を水およびエーテルに取った
。相を分離し、かつ水相をその都度エーテル５ｍｌで２回抽出した。合した有機
相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、次いで溶剤を減圧下で濃縮した。残留し
た残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理（溶離剤：エーテル／ｎ
−ヘキサン１：３ｖ／ｖ）し、油状の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル
−２−フェニル−３−フタルイミド−１−アザ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
）−ビシクロ［３．３．０］オクタン１１５ｍｇが得られた。
装入物にジ−ｔ−ブチルジカーボネート２２０ｍｇおよび炭酸水素ナトリウム６
３ｍｇならびに水０．５ｍｌを添加し、かつ生じた混合物を室温で１６時間攪拌
した。溶剤を減圧下で濃縮し、かつ残留した残留物を水およびエーテルに取った
。相を分離し、かつ水相をその都度エーテル５ｍｌで２回抽出した。合した有機
相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、次いで溶剤を減圧下で濃縮した。残留し
た残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理（溶離剤：エーテル／ｎ
−ヘキサン１：３ｖ／ｖ）し、油状の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル
−２−フェニル−３−フタルイミド−１−アザ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
）−ビシクロ［３．３．０］オクタン１１５ｍｇが得られた。
【０１０４】 Ｃ）エタノール２ｍｌ中の先に得られたフタルイミド−ビシクロ［３．３．０
］オクタン１１５ｍｇにヒドラジン水化物（２４％）４００ｍｇを添加し、かつ
生じた混合物を８時間、加熱し還流させた。溶剤を減圧下で濃縮し、残留した残
留物をエーテル１０ｍｌ中に取り、かつ有機相を１０％の水酸化ナトリウム水溶
液１０ｍｌで抽出した。水相をその都度エーテル１０ｍｌで２回抽出し、かつ合
した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶剤を減圧下で留去し、かつ
結晶質の表題化合物７４ｍｇが得られ、融点＝９２．１℃、［α］D 20＝＋２４
．１゜（ｃ＝ジクロロメタン中１．０）であった。
］オクタン１１５ｍｇにヒドラジン水化物（２４％）４００ｍｇを添加し、かつ
生じた混合物を８時間、加熱し還流させた。溶剤を減圧下で濃縮し、残留した残
留物をエーテル１０ｍｌ中に取り、かつ有機相を１０％の水酸化ナトリウム水溶
液１０ｍｌで抽出した。水相をその都度エーテル１０ｍｌで２回抽出し、かつ合
した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶剤を減圧下で留去し、かつ
結晶質の表題化合物７４ｍｇが得られ、融点＝９２．１℃、［α］D 20＝＋２４
．１゜（ｃ＝ジクロロメタン中１．０）であった。
【０１０５】 先に記載した方法により以下の表に記載の式Ｉの化合物を製造することができ
る。
る。
【０１０６】 表中で以下の略号を使用する： ｉ−Ｂｕ＝イソブチル、 Ｂｎ＝ベンジル、 ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、 ＴＢＯＭ＝ｔ−ブチルオキシメチル、 Ｐｈ＝フェニル、 Ｚ．＝加熱の際に分解、 Ｎ．Ｎ．＝記入なし。
【０１０７】
【表１】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年５月２６日（２０００．５．２６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 環状の基本骨格の５位のＲ1Ｒ2ＣＨ基および環状の基本骨格の３位のヒドロキ
シ基はそれぞれ互いにトランス位であり、かつ環状の基本骨格の４位の置換基Ｒ 4 および３位のヒドロキシ基はそれぞれ互いにシス位であ、かつ ｎは、０または１を表し、 Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたはフェニル環中で低級アルキル、低級
ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換ない
しトリ置換されていてもよいフェニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、かつ Ｒ2は、水素を表すか、あるいは Ｒ1およびＲ2は一緒になって二重結合したメチレン基を表し、該基はＣ1〜Ｃ5 −アルキルまたはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコ
キシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよ
いフェニル−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルにより置換されていてもよく、 Ｒ3は、水素を表し、かつ Ｒ4は、水素、低級アルキルまたはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロア
ルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポ
リ置換されていてもよいフェニル低級アルキルを表すか、あるいは Ｒ3およびＲ4は一緒になってＣ2−アルキレン鎖を表すか、または１〜３個の
二重結合を有していてもよいＣ3〜Ｃ6−アルキレン鎖を表し、該鎖は低級アルキ
ルによりモノ置換もしくはジ置換されていてもよいＣ1〜Ｃ2−アルキレンにより
架橋していてもよく、 Ｒ5は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはそれぞれフ
ェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハ
ロアルコキシによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェニル低級アル
キルもしくはフェニル低級アルコキシを表し、かつ Ｒ6は、水素を表し、かつ Ｒ7は、水素を表し、かつ Ｒ8は、水素、シアノ、１〜３個の二重結合を有していてもよい脂環式もしく
は直鎖状もしくは分枝鎖状の、ハロゲンもしくは低級アルコキシによりモノ置換
ないしトリ置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6−アルコールで、またはフェニル環中
で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキ
シによりモノ置換もしくはトリ置換されていてもよいフェニル低級アルコールで
エステル化されたカルボキシ、窒素原子のところでＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル低
級アルカノイルまたはそれぞれハロゲンもしくは低級アルコキシによりモノ置換
ないしトリ置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族Ｃ1〜Ｃ6−ア
ルカノイルにより、またはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低
級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換ないしトリ置換されて
いてもよいフェニル低級アルカノイルにより、または窒素原子のところでＣ3〜
Ｃ8−シクロアルキル低級アルキルまたはそれぞれハロゲンもしくは低級アルコ
キシによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の
脂肪族Ｃ1〜Ｃ6−アルキルにより、またはフェニル環中で低級アルキル、低級ハ
ロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換ないし
トリ置換されていてもよいフェニル低級アルキルにより、または窒素原子のとこ
ろで適切なアミノ保護基で置換されたカルボニルアミノ、その環炭素原子が窒素
、酸素および／または硫黄により１〜３回代えられていてもよく、かつその環系
が低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンに
より、もしくは環系の隣接している炭素原子に結合している２つの酸素原子に結
合した低級アルキレン鎖によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよい、３〜
１０個の環炭素原子を有するモノ不飽和ないしテトラ不飽和の単環式もしくは二
環式環系を表すか、あるいは１〜３つの二重結合を有していてもよい直鎖状もし
くは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ12−アルキルを表してもよく、該基はハロゲン、ヒドロ
キシ、低級アルコキシにより、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、１〜３
つの二重結合を有していてもよく、ハロゲンもしくは低級アルコキシによりモノ
置換ないしトリ置換されていてもよい脂環式もしくは直鎖状もしくは分枝鎖状の
脂肪族Ｃ1〜Ｃ6−アルコールで、またはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロ
アルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換ないしト
リ置換されていてもよいフェニル低級アルコールでエステル化されたカルボキシ
、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、窒素
原子のところでＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル低級アルカノイルまたはそれぞれハロ
ゲンもしくは低級アルコキシによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよい直
鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイルにより、またはフェニル
環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアル
コキシによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェニル低級アルカノイ
ルにより、または窒素原子のところでＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル低級アルキルに
より、またはそれぞれハロゲンもしくは低級アルコキシによりモノ置換ないしト
リ置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
またはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしく
は低級ハロアルコキシによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェニル
低級アルキルにより、または窒素原子のところで適切なアミノ保護基で置換され
たカルボニルアミノ、その環炭素原子が窒素、酸素および／または硫黄により１
〜３回代えられていてもよく、かつその環系が低級アルキル、低級ハロアルキル
、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより、もしくは環系の隣接している
炭素原子に結合している２つの酸素原子に結合した低級アルキレン鎖によりモノ
置換ないしトリ置換されていてもよい、３〜１０個の環炭素原子を有するモノ不
飽和ないしテトラ不飽和の単環式もしくは二環式環系によりモノ置換ないしトリ
置換されていてもよく、あるいは Ｒ5およびＲ8はこれらが結合している炭素原子と一緒に１〜３個の二重結合を
有していてもよく、５〜１０個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式環系
を形成してもよく、置換基Ｒ5またはＲ8を有していないその炭素原子は硫黄、酸
素および／または窒素により１回ないし３回代えられていてもよく、かつこれは
低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲンにより、もしくは環系の隣接している炭素原子のところで結合
している２つの酸素原子のところで結合した低級アルキレン鎖によりモノ置換な
いしトリ置換されていてもよく、あるいは Ｒ6およびＲ7は、一緒に結合を形成してもよく、かつ Ｒ5およびＲ8はこれらが結合している炭素原子と共に芳香族Ｃ6−環系を形成
してもよく、該環系は２〜４個の別の炭素原子と環縮合して合計８〜１０個の環
炭素原子を有し、合計３〜５個の二重結合を有する二環式の環系になっていても
よく、その際、このＣ6〜Ｃ10−環系の置換基Ｒ5またはＲ8を有していない炭素
原子は硫黄、酸素および／または窒素により１回ないし３回代えられていてもよ
く、かつその際、このＣ6〜Ｃ10−環系は低級アルキル、低級ハロアルキル、低
級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより、または環系
の隣接している炭素原子のところで結合している２つの酸素原子のところで結合
した低級アルキレン鎖によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよく、かつ Ｒ9は、水素、低級アルキル、フェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキ
ル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換ないしトリ置換
されていてもよいフェニル低級アルキルまたはアミノ保護基を表すか、あるいは Ｒ8およびＲ9は一緒にＣ3〜Ｃ4−アルキレン鎖を形成してもよい］の化合物お
よびその酸付加塩の立体化学的に制御された製造方法であって、その際、式Ｉａ
′の化合物中に場合により存在する反応基は適切な保護基によりブロックされて
いてもよい方法において、 ａ）一般式ＩＩ：
シ基はそれぞれ互いにトランス位であり、かつ環状の基本骨格の４位の置換基Ｒ 4 および３位のヒドロキシ基はそれぞれ互いにシス位であ、かつ ｎは、０または１を表し、 Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたはフェニル環中で低級アルキル、低級
ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換ない
しトリ置換されていてもよいフェニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、かつ Ｒ2は、水素を表すか、あるいは Ｒ1およびＲ2は一緒になって二重結合したメチレン基を表し、該基はＣ1〜Ｃ5 −アルキルまたはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコ
キシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよ
いフェニル−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルにより置換されていてもよく、 Ｒ3は、水素を表し、かつ Ｒ4は、水素、低級アルキルまたはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロア
ルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポ
リ置換されていてもよいフェニル低級アルキルを表すか、あるいは Ｒ3およびＲ4は一緒になってＣ2−アルキレン鎖を表すか、または１〜３個の
二重結合を有していてもよいＣ3〜Ｃ6−アルキレン鎖を表し、該鎖は低級アルキ
ルによりモノ置換もしくはジ置換されていてもよいＣ1〜Ｃ2−アルキレンにより
架橋していてもよく、 Ｒ5は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはそれぞれフ
ェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハ
ロアルコキシによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェニル低級アル
キルもしくはフェニル低級アルコキシを表し、かつ Ｒ6は、水素を表し、かつ Ｒ7は、水素を表し、かつ Ｒ8は、水素、シアノ、１〜３個の二重結合を有していてもよい脂環式もしく
は直鎖状もしくは分枝鎖状の、ハロゲンもしくは低級アルコキシによりモノ置換
ないしトリ置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6−アルコールで、またはフェニル環中
で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキ
シによりモノ置換もしくはトリ置換されていてもよいフェニル低級アルコールで
エステル化されたカルボキシ、窒素原子のところでＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル低
級アルカノイルまたはそれぞれハロゲンもしくは低級アルコキシによりモノ置換
ないしトリ置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族Ｃ1〜Ｃ6−ア
ルカノイルにより、またはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低
級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換ないしトリ置換されて
いてもよいフェニル低級アルカノイルにより、または窒素原子のところでＣ3〜
Ｃ8−シクロアルキル低級アルキルまたはそれぞれハロゲンもしくは低級アルコ
キシによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の
脂肪族Ｃ1〜Ｃ6−アルキルにより、またはフェニル環中で低級アルキル、低級ハ
ロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換ないし
トリ置換されていてもよいフェニル低級アルキルにより、または窒素原子のとこ
ろで適切なアミノ保護基で置換されたカルボニルアミノ、その環炭素原子が窒素
、酸素および／または硫黄により１〜３回代えられていてもよく、かつその環系
が低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンに
より、もしくは環系の隣接している炭素原子に結合している２つの酸素原子に結
合した低級アルキレン鎖によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよい、３〜
１０個の環炭素原子を有するモノ不飽和ないしテトラ不飽和の単環式もしくは二
環式環系を表すか、あるいは１〜３つの二重結合を有していてもよい直鎖状もし
くは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ12−アルキルを表してもよく、該基はハロゲン、ヒドロ
キシ、低級アルコキシにより、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、１〜３
つの二重結合を有していてもよく、ハロゲンもしくは低級アルコキシによりモノ
置換ないしトリ置換されていてもよい脂環式もしくは直鎖状もしくは分枝鎖状の
脂肪族Ｃ1〜Ｃ6−アルコールで、またはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロ
アルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換ないしト
リ置換されていてもよいフェニル低級アルコールでエステル化されたカルボキシ
、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、窒素
原子のところでＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル低級アルカノイルまたはそれぞれハロ
ゲンもしくは低級アルコキシによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよい直
鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイルにより、またはフェニル
環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアル
コキシによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェニル低級アルカノイ
ルにより、または窒素原子のところでＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル低級アルキルに
より、またはそれぞれハロゲンもしくは低級アルコキシによりモノ置換ないしト
リ置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
またはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしく
は低級ハロアルコキシによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェニル
低級アルキルにより、または窒素原子のところで適切なアミノ保護基で置換され
たカルボニルアミノ、その環炭素原子が窒素、酸素および／または硫黄により１
〜３回代えられていてもよく、かつその環系が低級アルキル、低級ハロアルキル
、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより、もしくは環系の隣接している
炭素原子に結合している２つの酸素原子に結合した低級アルキレン鎖によりモノ
置換ないしトリ置換されていてもよい、３〜１０個の環炭素原子を有するモノ不
飽和ないしテトラ不飽和の単環式もしくは二環式環系によりモノ置換ないしトリ
置換されていてもよく、あるいは Ｒ5およびＲ8はこれらが結合している炭素原子と一緒に１〜３個の二重結合を
有していてもよく、５〜１０個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式環系
を形成してもよく、置換基Ｒ5またはＲ8を有していないその炭素原子は硫黄、酸
素および／または窒素により１回ないし３回代えられていてもよく、かつこれは
低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲンにより、もしくは環系の隣接している炭素原子のところで結合
している２つの酸素原子のところで結合した低級アルキレン鎖によりモノ置換な
いしトリ置換されていてもよく、あるいは Ｒ6およびＲ7は、一緒に結合を形成してもよく、かつ Ｒ5およびＲ8はこれらが結合している炭素原子と共に芳香族Ｃ6−環系を形成
してもよく、該環系は２〜４個の別の炭素原子と環縮合して合計８〜１０個の環
炭素原子を有し、合計３〜５個の二重結合を有する二環式の環系になっていても
よく、その際、このＣ6〜Ｃ10−環系の置換基Ｒ5またはＲ8を有していない炭素
原子は硫黄、酸素および／または窒素により１回ないし３回代えられていてもよ
く、かつその際、このＣ6〜Ｃ10−環系は低級アルキル、低級ハロアルキル、低
級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより、または環系
の隣接している炭素原子のところで結合している２つの酸素原子のところで結合
した低級アルキレン鎖によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよく、かつ Ｒ9は、水素、低級アルキル、フェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキ
ル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換ないしトリ置換
されていてもよいフェニル低級アルキルまたはアミノ保護基を表すか、あるいは Ｒ8およびＲ9は一緒にＣ3〜Ｃ4−アルキレン鎖を形成してもよい］の化合物お
よびその酸付加塩の立体化学的に制御された製造方法であって、その際、式Ｉａ
′の化合物中に場合により存在する反応基は適切な保護基によりブロックされて
いてもよい方法において、 ａ）一般式ＩＩ：
【化２】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は上記のものを表し、Ｒ101はＲ1に関して前記したものを
表すが、ただし置換もしくは非置換のメチレン基を有しており、Ａｒは低級アル
キルによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ10は低
級アルキルまたはフェニル環中で低級アルキルにより、もしくは適切な保護基で
保護されたヒドロキシによりモノ置換されていてもよいフェニルまたはフェニル
環中で低級アルキルによりモノ置換されていてもよいフェニル低級アルキルを表
し、かつＲ1101はシリル保護基を表す］の化合物を順次、その脱プロトン化のた
めに適切な塩基、一般式ＶＩＩ： ＸＭ2（ＯＲ12）3 ＶＩＩ ［式中、Ｘはハロゲンを表し、Ｍ2は四価の遷移金属を表し、かつＲ12は低級ア
ルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルを表す］の有機金属試薬および一
般式ＶＩＩＩ：
表すが、ただし置換もしくは非置換のメチレン基を有しており、Ａｒは低級アル
キルによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ10は低
級アルキルまたはフェニル環中で低級アルキルにより、もしくは適切な保護基で
保護されたヒドロキシによりモノ置換されていてもよいフェニルまたはフェニル
環中で低級アルキルによりモノ置換されていてもよいフェニル低級アルキルを表
し、かつＲ1101はシリル保護基を表す］の化合物を順次、その脱プロトン化のた
めに適切な塩基、一般式ＶＩＩ： ＸＭ2（ＯＲ12）3 ＶＩＩ ［式中、Ｘはハロゲンを表し、Ｍ2は四価の遷移金属を表し、かつＲ12は低級ア
ルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルを表す］の有機金属試薬および一
般式ＶＩＩＩ：
【化３】 ［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびｎは上記のものを表し、Ｒ801はＲ8が表すものを
表し、その際、場合により存在する反応基は必要であれば塩基安定性の保護基に
よりブロックされており、Ｒ901は水素またはＲ801と共にＣ3〜Ｃ4−アルキレン
鎖を表し、かつＲ13はアミノ保護基を表し、該基はその分離の際に窒素−求核原
子を残す］の化合物の立体異性体と反応させて一般式ＩＸ：
表し、その際、場合により存在する反応基は必要であれば塩基安定性の保護基に
よりブロックされており、Ｒ901は水素またはＲ801と共にＣ3〜Ｃ4−アルキレン
鎖を表し、かつＲ13はアミノ保護基を表し、該基はその分離の際に窒素−求核原
子を残す］の化合物の立体異性体と反応させて一般式ＩＸ：
【化４】 ［式中、Ｒ101、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801、Ｒ901、Ｒ10、Ｒ1101、Ｒ12 、Ｒ13、ｎ、ＡｒおよびＭ2は上記のものを表す］の化合物の立体異性体とし、 ｂ）得られた式ＩＸの化合物を、基Ｒ13の除去のために適切な試薬を用いた処
理により一般式Ｘａ：
理により一般式Ｘａ：
【化５】 ［式中、Ｒ101、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801、Ｒ901、Ｒ10、ｎおよびＡｒ
は、上記のものを表し、かつＲ11は水素またはシリル保護基を表す］の化合物へ
と変換し、Ｒ901が水素である場合には生じた式Ｘａの化合物の環状の基本骨格
中の窒素原子を塩基安定性の保護基でブロックし、かつ場合によりまだ存在して
いるシリル保護基Ｒ11を分離し、かつ ｃ）一般式Ｉａ：
は、上記のものを表し、かつＲ11は水素またはシリル保護基を表す］の化合物へ
と変換し、Ｒ901が水素である場合には生じた式Ｘａの化合物の環状の基本骨格
中の窒素原子を塩基安定性の保護基でブロックし、かつ場合によりまだ存在して
いるシリル保護基Ｒ11を分離し、かつ ｃ）一般式Ｉａ：
【化６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801およびｎは上記のものを表
し、かつＲ902は塩基安定性の保護基を表すか、またはＲ801と一緒にＣ3〜Ｃ4−
アルキレン鎖を表す］の化合物を製造するために、 ｃａ）得られた式Ｘａの化合物またはシリル保護基Ｒ11の分離により生じる化
合物を、スルホンイミドイル−アルキル−結合の還元分離のために適切な試薬と
反応させ、かつ一般式Ｉｂ：
し、かつＲ902は塩基安定性の保護基を表すか、またはＲ801と一緒にＣ3〜Ｃ4−
アルキレン鎖を表す］の化合物を製造するために、 ｃａ）得られた式Ｘａの化合物またはシリル保護基Ｒ11の分離により生じる化
合物を、スルホンイミドイル−アルキル−結合の還元分離のために適切な試薬と
反応させ、かつ一般式Ｉｂ：
【化７】 ［式中Ｒ101、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801、Ｒ902およびｎは上記のものを
表す］の化合物が得られるか、あるいは ｃｂ）Ｒ101が水素を表さない得られた式Ｘａの化合物中でスルホンイミドイ
ル−アルキル−結合を、塩基により誘導される脱離の条件下でスルホンイミドイ
ル−単位の求電子活性化により分離し、一般式Ｉｃ：
表す］の化合物が得られるか、あるいは ｃｂ）Ｒ101が水素を表さない得られた式Ｘａの化合物中でスルホンイミドイ
ル−アルキル−結合を、塩基により誘導される脱離の条件下でスルホンイミドイ
ル−単位の求電子活性化により分離し、一般式Ｉｃ：
【化８】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801、Ｒ902およびｎは上記のものを表し
、かつＲ102はＣ1〜Ｃ5−アルキルを表すか、またはフェニル環中で低級アルキ
ル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ
置換もしくはポリ置換されていてもよいフェニル低級アルキルを表し、該基の低
級アルキレン鎖は１〜５個の炭素原子を有していてもよい］の化合物が得られ、 かつ所望の場合には式Ｉａの化合物中に場合により存在する保護基を分離し、
かつ所望の場合には環状の基本骨格の１位の場合により遊離のＮＨ基をＮ−アル
キル化またはアミド形成の能力のある試薬と反応させるか、またはアミノ保護基
でブロックして式Ｉａ′の化合物が得られることを特徴とする、一般式Ｉの化合
物およびその酸付加塩の製造方法。
、かつＲ102はＣ1〜Ｃ5−アルキルを表すか、またはフェニル環中で低級アルキ
ル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ
置換もしくはポリ置換されていてもよいフェニル低級アルキルを表し、該基の低
級アルキレン鎖は１〜５個の炭素原子を有していてもよい］の化合物が得られ、 かつ所望の場合には式Ｉａの化合物中に場合により存在する保護基を分離し、
かつ所望の場合には環状の基本骨格の１位の場合により遊離のＮＨ基をＮ−アル
キル化またはアミド形成の能力のある試薬と反応させるか、またはアミノ保護基
でブロックして式Ｉａ′の化合物が得られることを特徴とする、一般式Ｉの化合
物およびその酸付加塩の製造方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｓ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ティモ ハインリッヒ ドイツ連邦共和国 ローデンバッハ アル ベルト−シュヴァイツァー−シュトラーセ ４ (72)発明者 ベルント ユンカー ドイツ連邦共和国 バート ゾーデン ヨ ーゼフ−ハイドゥン−シュトラーセ 32 (72)発明者 ヨッヘン アンテル ドイツ連邦共和国 バート ミュンダー ラウエナウアーシュトラーセ 63 (72)発明者 ウルフ プロイショフ ドイツ連邦共和国 ユルツェン マイアー ホルツヴェーク ５ Ｆターム(参考） 4C034 BC01 4C069 AA11 BC07 4C204 CB01 DB30 EB02 FB01 4H006 AA01 AB84 TN50 4H049 VN01 VP01 VQ59 VR23 VR41 VW01
Claims (23)
- 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、 ｎは、０または１を表し、 Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたはフェニル環中で低級アルキル、低級
ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もし
くはポリ置換されていてもよいフェニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、かつ Ｒ2は、水素を表すか、あるいは Ｒ1およびＲ2は一緒になって二重結合したメチレン基を表し、該基はＣ1〜Ｃ5 −アルキルまたはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコ
キシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されていても
よいフェニル−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルにより置換されていてもよく、 Ｒ3は、水素を表し、かつ Ｒ4は、水素、低級アルキルまたはフェニル環中で低級アルキル、低級ハロア
ルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポ
リ置換されていてもよいフェニル低級アルキルを表すか、あるいは Ｒ3およびＲ4は一緒になってＣ2−アルキレン鎖を表すか、または１〜３個の
二重結合を有していてもよいＣ3〜Ｃ6−アルキレン鎖を表し、該鎖は低級アルキ
ルによりモノ置換もしくはジ置換されていてもよいＣ1〜Ｃ2−アルキレンにより
架橋していてもよく、 Ｒ5は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはそれぞれフ
ェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハ
ロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよいフェニル低級ア
ルキルもしくはフェニル低級アルコキシを表し、かつ Ｒ6は、水素を表し、かつ Ｒ7は、水素を表し、かつ Ｒ8は、水素、シアノ、エステル化されていてもよいカルボキシ、窒素原子の
ところでモノ置換もしくはジ置換されていてもよいカルボニルアミノ、３〜１０
個の環炭素原子を有するモノ不飽和もしくはポリ不飽和の単環式もしくは二環式
の環系を表し、その環炭素原子は窒素、酸素および／または硫黄により１回もし
くは複数回代えられていてもよく、かつその環系は低級アルキル、低級ハロアル
キル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより、もしくは環系の隣接して
いる炭素原子に結合している２つの酸素原子のところで結合した低級アルキレン
鎖によりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよく、あるいは １つもしくは複数の二重結合を有していてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ 1 〜Ｃ12−アルキルを表してもよく、該基はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、エステル化されていてもよいカルボキシ、シアノ、メルカプト、低級アル
キルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、窒素原子のところでモノ置換もしくは
ジ置換されていてもよいカルボニルアミノ、その環炭素原子が窒素、酸素および
／または硫黄により１回もしくは複数回代えられていてもよく、かつその環系が
低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンによ
り、もしくは環系の隣接している炭素原子のところで結合している２つの酸素原
子のところで結合した低級アルキレン鎖により置換されていてもよい３〜１０個
の環炭素原子を有するモノ不飽和もしくはポリ不飽和であってもよい単環式もし
くは二環式環系によりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよく、あるいは Ｒ5およびＲ8はこれらが結合している炭素原子と一緒に１〜３個の二重結合を
有していてもよく、５〜１０個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式環系
を形成してもよく、置換基Ｒ5またはＲ8を有していないその炭素原子は硫黄、酸
素および／または窒素により１回もしくは複数回代えられていてもよく、かつこ
れは低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲンにより、もしくは環系の隣接している炭素原子のところで
結合している２つの酸素原子のところで結合した低級アルキレン鎖によりモノ置
換またはポリ置換されていてもよく、あるいは Ｒ6およびＲ7は、一緒に結合を形成してもよく、かつ Ｒ5およびＲ8はこれらが結合している炭素原子と共に芳香族Ｃ6−環系を形成
してもよく、該環系は２〜４個の別の炭素原子と環縮合して合計８〜１０個の環
炭素原子を有し、合計３〜５個の二重結合を有する二環式の環系になっていても
よく、その際、このＣ6〜Ｃ10−環系の置換基Ｒ5またはＲ8を有していない炭素
原子は硫黄、酸素および／または窒素により１回または複数回代えられていても
よく、かつその際、このＣ6〜Ｃ10−環系は低級アルキル、低級ハロアルキル、
低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより、または環
系の隣接している炭素原子のところで結合している２つの酸素原子のところで結
合した低級アルキレン鎖によりモノ置換もしくはポリ置換されていてもよく、 Ｒ9は、水素、低級アルキル、フェニル環中で低級アルキル、低級ハロアルキ
ル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ置換もしくはポリ置
換されていてもよいフェニル低級アルキルまたはアミノ保護基を表すか、あるい
は Ｒ8およびＲ9は一緒にＣ3〜Ｃ4−アルキレン鎖を形成してもよく、かつ Ｙは、酸素またはＮＨを表す］の化合物およびその酸付加塩の立体化学的に制
御された製造方法であって、その際、式Ｉの化合物中に場合により存在する反応
基は適切な保護基によりブロックされていてもよい方法において、 ａ）一般式ＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は上記のものを表し、Ｒ101はＲ1に関して前記したものを
表すが、ただし置換もしくは非置換のメチレン基を有しており、Ａｒは低級アル
キルによりモノ置換またはポリ置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ10は低
級アルキルまたはフェニル環中で低級アルキルにより、もしくは適切な保護基で
保護されたヒドロキシによりモノ置換されていてもよいフェニルまたはフェニル
環中で低級アルキルによりモノ置換されていてもよいフェニル低級アルキルを表
し、かつＲ1101はシリル保護基を表す］の化合物を順次、その脱プロトン化のた
めに適切な塩基、一般式ＶＩＩ： ＸＭ2（ＯＲ12）3 ＶＩＩ ［式中、Ｘはハロゲンを表し、Ｍ2は四価の遷移金属を表し、かつＲ12は低級ア
ルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルを表す］の有機金属試薬および一
般式ＶＩＩＩ： 【化３】 ［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびｎは上記のものを表し、Ｒ801はＲ8が表すものを
表し、その際、場合により存在する反応基は必要であれば塩基安定性の保護基に
よりブロックされており、Ｒ901は水素またはＲ801と共にＣ3〜Ｃ4−アルキレン
鎖を表し、かつＲ13はアミノ保護基を表し、該基はその分離の際に窒素−求核原
子を残す］の化合物の立体異性体と反応させて一般式ＩＸ： 【化４】 ［式中、Ｒ101、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801、Ｒ901、Ｒ10、Ｒ1101、Ｒ12 、Ｒ13、ｎ、ＡｒおよびＭ2は上記のものを表す］の化合物の立体異性体とし、 ｂ）得られた式ＩＸの化合物を、基Ｒ13の除去のために適切な試薬を用いた処
理により一般式Ｘａ： 【化５】 ［式中、Ｒ101、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801、Ｒ901、Ｒ10、ｎおよびＡｒ
は、上記のものを表し、かつＲ11は水素またはシリル保護基を表す］の化合物へ
と変換し、Ｒ901が水素である場合には生じた式Ｘａの化合物の環式の基本骨格
中の窒素原子を塩基安定性の保護基でブロックし、かつ場合によりまだ存在して
いるシリル保護基Ｒ11を分離し、かつ ｃ）一般式Ｉａ： 【化６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801およびｎは上記のものを表
し、かつＲ902は塩基安定性の保護基を表すか、またはＲ801と一緒にＣ3〜Ｃ4−
アルキレン鎖を表す］の化合物を製造するために、 ｃａ）得られた式Ｘａの化合物またはシリル保護基Ｒ11の分離により生じる化
合物を、スルホンイミドイル−アルキル−結合の還元分離のために適切な試薬と
反応させ、かつ一般式Ｉｂ： 【化７】 ［式中Ｒ101、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801、Ｒ902およびｎは上記のものを
表す］の化合物が得られるか、あるいは ｃｂ）Ｒ101が水素を表さない得られた式Ｘａの化合物中でスルホンイミドイ
ル−アルキル−結合を、塩基により誘導される脱離の条件下でスルホンイミドイ
ル−単位の求電子活性化により分離し、一般式Ｉｃ： 【化８】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ801、Ｒ902およびｎは上記のものを表し
、かつＲ102はＣ1〜Ｃ5−アルキルを表すか、またはフェニル環中で低級アルキ
ル、低級ハロアルキル、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシによりモノ
置換もしくはポリ置換されていてもよいフェニル低級アルキルを表し、該基の低
級アルキレン鎖は１〜５個の炭素原子を有していてもよい］の化合物が得られ、 かつ得られた式Ｉａの化合物を所望の場合にはその都度式Ｉａの化合物の３位
の環炭素原子における立体配置の反転下で３位にＯＨ基を再び発生させるため、
またはＮＨ2基を発生させるために適切な求電子試薬と反応させる、および／ま
たは所望の場合には式Ｉａの化合物中に場合により存在する保護基を再度分離し
、かつ所望の場合には環状の基本骨格の１位で場合により遊離するＮＨ基をＮ−
アルキル化またはアミド形成の能力のある試薬と反応させるか、またはアミノ保
護基でブロックする反応を１回以上行うことにより式Ｉの化合物が得られ、かつ
式Ｉの遊離の化合物を所望の場合には酸付加塩へと反応させるか、または式Ｉの
化合物を遊離の化合物へ反応させることを特徴とする、一般式Ｉの化合物および
その酸付加塩の製造方法。 - 【請求項２】 環状の基本骨格の５位のＲ1Ｒ2ＣＨ基および環状の基本骨格
の３位のヒドロキシ基はそれぞれ互いにトランス位であり、かつ環状の基本骨格
の４位の置換基Ｒ4および３位のヒドロキシ基はそれぞれ互いにシス位であり、
所望の場合にはその後、一般式Ｉａの化合物から場合により存在する保護基Ｒ80 1 および／またはＲ90 2を分離する、請求項１に記載の一般式Ｉａの化合物を製造
するための請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 請求項１に記載の一般式Ｉｂの化合物を製造するための請求
項２に記載の方法。 - 【請求項４】 式ＶＩＩＩの化合物のアミノ保護基Ｒ13として塩基不安定性
の保護基を使用し、かつ方法工程ｂ）で保護基Ｒ13を除去するための試薬として
塩基を使用する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】 塩基不安定性保護基がフルオレン−９−イル−メチルオキシ
カルボニル基である、請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 塩基としてピペリジンを使用する、請求項５に記載の方法。
- 【請求項７】 少なくとも方法工程ａ）でトルエンを溶剤として使用する、
請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 方法工程ｃａ）で一般式Ｘａの化合物中のスルホンイミドイ
ル−アルキル−結合を還元的に分離するための試薬としてヨウ化サマリウム（Ｉ
Ｉ）を使用する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】 一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＸおよびＸａの化合
物中でそれぞれＲ4が水素を表さない、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】 シリル保護基Ｒ1101としてｔ−ブチルジメチルシリルまた
はトリメチルシリルを使用する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１１】 環状の基本骨格の５位のＲ1Ｒ2ＣＨ基および環状の基本骨
格の３位のヒドロキシ基はそれぞれ互いにトランス位であり、かつ環状の基本骨
格の４位の置換基Ｒ4および３位のヒドロキシ基はそれぞれ互いにシス位である
請求項１に記載の一般式Ｉａの化合物、および場合により含有されている保護基
Ｒ801またはアミノ保護基Ｒ90 2を一般式Ｉａの化合物から分離することにより得
られる遊離の化合物。 - 【請求項１２】 請求項１に記載の一般式Ｉｂの請求項１１に記載の化合物
。 - 【請求項１３】 Ｒ4が水素を表さない、請求項１１または１２に記載の化
合物。 - 【請求項１４】 少なくとも９５％の異性体過剰率を有する、請求項１３に
記載の化合物。 - 【請求項１５】 式中でＲ801が水素、低級アルキル、フェニル、フェニル
低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルを表すか、またはＲ6および
Ｒ7は一緒になって結合を形成し、かつＲ5およびＲ801はこれらが結合している
炭素原子と一緒になって芳香族のＣ6環系を形成するか、または式中でＲ801はＲ 901 と一緒にＣ3〜Ｃ4−アルキレン鎖を形成する、請求項１１から１４までのい
ずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項１６】 式中でＲ1およびＲ2がそれぞれ水素を表すか、または一緒
にメチレン基を表す、請求項１１に記載の化合物。 - 【請求項１７】 式中でＲ101が水素を表す、請求項１２に記載の一般式Ｉ
ｂの化合物。 - 【請求項１８】 式中でそれぞれ環状の基本骨格の５位の硫黄を含有する置
換基および３位のヒドロキシ基は互いにトランス位であり、かつ環状の基本骨格
の４位の置換基Ｒ4および３位のヒドロキシ基はそれぞれ互いにシス位である、
請求項１に記載の一般式Ｘａの化合物、ならびに式Ｘａの化合物から場合により
存在する保護基を除去することにより得られる化合物および式Ｘａの遊離アミン
の酸付加塩。 - 【請求項１９】 ｔ−ブトキシカルボニル保護基により保護されている第二
窒素原子を環状の基本骨格中に有している、請求項１８に記載の一般式Ｘａの化
合物。 - 【請求項２０】 式中でＲ901が水素を表すか、またはＲ801と一緒になって
Ｃ3〜Ｃ4−アルキレン鎖を形成する、請求項１８に記載の一般式Ｘａの化合物。 - 【請求項２１】 請求項１に記載の一般式Ｘａのアルキル−スルホンイミド
イル−化合物の還元的脱硫のためのヨウ化サマリウム（ＩＩ）の使用。 - 【請求項２２】 アザ環式化合物の立体化学的に制御された製造方法におけ
る（Ｒs)−４（Ｓ）−イソプロピル−２−ｐ−トルオイル−４，５−ジヒドロ［
１，２λ6，３］オキサチアゾール−２−オキシド、（Ｓs）−４（Ｓ）−イソプ
ロピル−２−ｐ−トルオイル−４，５−ジヒドロ［１，２λ6，３］オキサチア
ゾール−２−オキシド、（Ｒs）−４（Ｒ）−イソプロピル−２−ｐ−トルオイ
ル−４，５−ジヒドロ［１，２λ6，３］オキサチアゾール−２−オキシドおよ
び（Ｓs）−４（Ｒ）−イソプロピル−２−ｐ−トルオイル−４，５−ジヒドロ
［１，２λ6，３］−オキサチアゾール−２−オキシドの使用。 - 【請求項２３】 アザ環式化合物の立体化学的に制御された製造方法におけ
る［Ｓs，Ｎ（１Ｓ）］−Ｎ−［１−［［ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］
メチル］−２−メチルプロピル］−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−メチルフェニル）−
スルホキシドおよび［Ｒs，Ｎ（１Ｒ）］−Ｎ−［１−［［ｔ−ブチルジメチル
シリル）オキシ］メチル］−２−メチルプロピル］−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−メ
チルフェニル）−スルホキシドの使用。
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