TWI220143B - Method for stereochemically controlled production of isomerically pure highly substituted azacyclic compounds and novel cyclic compounds, and intermediate products - Google Patents

Description

1220143 A7 B7 五、發明說明（1·) 本發明係關於一種新方法，其係用作製備由立體化學性 控制新穎且習知之高度取代氮雜環性化合物，以及本方法之 新中間產物。另外，本發明亦關於一些新穎、高度取代氮雜 環性化合物，其以具立體純度構成，且可以在許多應用領域 中，具有有用之特性。 由氮雜環性化合物高度取代之立體異構物，尤其是高度 取代之tr比格咬或六氫α比途衍生物，代表許多應用上有用之起 始物’例如在不對稱合成中，作為手性催化劑之組成部分(見 例如 Kobayashi et al” Chemistry Letters (=Chem· Lett·) (1991) 13414344)、作為生物性活性之生物鹼(見例如williams et aL，

Journal of organic Chemistry (= J0C)12)(1992) 6527-6532 及 其中引用之文獻；Jager et al.，Angewandte Chemie 巡(1990)1180-1182)，以及作為要理上有用的化合物之組成 邵份(見例如 Laschat et al·，Synthesis 4 (1997) 475-479)。此 外，根據本發明方法，可製備的、或結構上緊密相關之時青 化奎琳及此咯啶，擁有有用之生理影響(見例如Kuzmitskii et al.? Vestsi Akad, Navuk BSSR, Ser. Khim. Navuk 3(1979) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 82_85/Chemical Abstracts Nr· 91:117158c; Lash et al·，Journal of Heterocyclic Chemistry 28(1991) 1671-1676)。而應用上述 提及之呲咯啶，作為製備卟琳環系統，亦有在此討論。由此 提供之文獻中，亦習知有用作製備此等氮雜化合物之方法。 此等化合物之特定對映異構物，可根據該處提及之方法，習 慣上以傳統之光學分割製備。但根據本發明描述之製備方 法，亦可製備出個別選定、被 本紙張尺Ϊ適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " 1220143 A7 五、發明說明（2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 取代之氮雜純化同分異構體化合物。一個普通、用作由立體 化學性控制合成高度取代氮雜環之方法，並不能在上述提供 之文獻中得知。 此外，藉由2-晞烴基硫氧亞胺與2-三級-丁基二甲基硅烷 基氧-丙醛(=TBS-乳醛)反映後，繼以之氟化物誘導環 化，立體化學控制已經合成一些四氫欢喃衍生物(見Reggejin et aL5 JACS 118 (1996) 4765^4777, Reggelin et al.5 Liebigs Annalen der Chemie/RECUEIL (1997) 1881-1886)。但高度取 代之氮雜環化化合物不可以根據該處描述之方法製備。 以網際網路網址為wwwiucr.ac.ii1c、由M Bolte，Acta

Crystallographica Section C 電子版公開之論文 QA0017 [=<IUCr) Acta C Paper QA 0017]可獲知有化合物 (28,38,48,58)->^三級_丁氧基羰基)-2-苄基_4,5-二甲基_3-羥 基毗咯啶。此化合物之製造並未在上述之論文中提及。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之任務為，發展一個用作製備由立體化學性控 制、新穎及習知之高度取代氮雜環性化合物之方法，其中此 等化合物中之取代組之種類與數量可以有各種變化，並可以 產生純化異構體。此外，本發明之任務為提供新穎、特別是 高度取代氮雜環性化合物，而其在許多之應用領域中，具有 有用之特性者。 現時之驚人發現為，高度取代之氮雜環性化合物，其取 代組之種類與數量可以有各種變化，能以高產量生產，尤其 是純化同分異構體，此只需根據本發明之一種方法，以1 烯烴基硫二乙烯亞胺與队保護α -或胺基醛反應，其在α

1220143, ' 、， · · ·，.»·: , · *’ . · · ' .' Α7 . 、‘‘ ' _ ；__ Β7 _____ 五、發明說明（ 3· ) -及/或/5-位置中，在說明中可以顧示出提供之取代組別。 因此本發明之内容為一種用作由立體化學性控制製備 通式I化合物之方法， ， \ ： . 其中 η 代表.0.或 1，： : I :代表氬、CirCs典基或有時在苯基環中，”次或多次被 低烷基、柢鹵烷基、4婕氧基或低i烷氧基取代之苯基 * · ·. . *

Ci”C6燒毒’而 ， 代表氫，或 &政R2共同代表一雙連接之曱基組，其被cvc5-燒基或 有時在苯基環中，可以一次或多次被低烷基、低 _烷基、低烷氧基或低_烷氧基取代之苯基 -crc5-烷基， &代表氫，或 R4代表氫、低烷基或有時在苯基環中，一次或多次被低烷 基、低自烷基、低烷氧棊或低齒烷氧基取代之苯基低烷 基’或 · 汉及R 共同代表一 C2-之燒撐鏈或有時為1至3雙键含 。3-〇6燒撐鏈，其有時一或兩次被低垸基取代之 C1-C2-苯基接連起， R5代表氫、低烷基、羥基、、低烷氧基，在苯環中一次或多 rillmsM <請先閱讀背面之注意事項再填寫心頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I 1Ί Ί 1 III ^ » I I 1 I I Γ I I I - I I '

國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297 公t ) 1220143 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4·) , 次被低燒基、低南烷基、低烷氧基或低齒烷氧基取代之 苯基低燒基或苯基低捷氧基， R6代表氫，及 R7代表氫，及 R8代表氫、氰、有時酯化之羧基、有時在氮中一次或多次 取代之羧基胺基、有時一次或多次不飽和之、具有3至 1 〇環碳原子之單或雙環性系統，其環碳原子可以一次或 多次被氮、氧及/或硫取代者，而其環系統一次或多次被 低烷基、低_燒基、低烷氧基、羥基、鹵素或被一個在 環系統中，可以有兩個相鄰碳原予與聯結之氧原子之低 烷撐鏈取代，或 亦有時可以代表含一或多雙鍵，直鏈或分枝之 CrCn燒基’其中係一次或多次被鹵素、幾基、低燒氧， 有時酯化之羧基、氰、疏基、低燒硫基、胺基、低烷基 胺基，有時在氮中，一次或兩次被取代之羰胺基，一個 有時一次或多次不飽和，具有3至10碳環原子系統， 其環碳原子可一次和多次被氮、氧及/或硫取代，而其環 系統一次或多次被低烷基、低鹵烷基、低烷氧基、羥基、 鹵素或被一個在環系統中，可以有兩個相鄰竣原子與聯 結之氧原子之低烷撐取代，或 R及R 亦共同與'^起連接^碳原子’形成一個有時含有 1至3個雙键，單或雙環性、具5至1〇碳原子之 環系統，其非帶有取代組R5或R8之礙原子，一 次或多次可被硫、氧及/或氮取代，而其在有需要 私紙張尺度適用中_家標準（CNS)A4規格⑽x撕公爱） -9- ------—--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R6 及 R7 R5 及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1220143

飞衫次概錄、低聽基、低 氧基、羥基、齒素或被一個在環系統二 神麵子與觀錢好之低朗 可flb共同形成一個鍵，而 輿-個其共同連接之碳原子，形成—個芳香性之 其與無2至4·子環化成-個總 '、有8至10環碳原子、具3至5個雙鍵之雙環系 j其=此CV至clr之環系統為非帶有取代組 及R《碳原予，可一次或多次被硫、氧及/或 氮取代，而其中之c6i C1(r之環聽在有需要 ，’可以-次或多次被低垸基、低岐基、低貌 乳基、低自錄基、絲、岐或被—個在環系 統中’可以有兩個相鄰碳原子與聯結之氧原子之 低烷撐鏈取代或 R9，表氫、低絲’有時在苯環中一;欠或多次被低燒基、 Μ燒基、低魄基或低自絲基取代之苯基低燒基， 或一胺基保護組，或

R及圮可能共同形成一個Crc4燒撐鏈，及 Y代表氧或NH 、及其酸附加鹽，其中有需要時，式I化合物存在之反應 活性組別，可以被-適合之保敎_，其特徵為， a)通式II之化合物，

本紐尺度細+關家標準（CNS)A4規格（210 x'29?i^) •UK

1220143

A7 . B7 五、發明說明（

Π 其中R3及代表上述之愈義,，:除不能我表二:锢!t時被 取代之甲基組外，亦代表上述對許Ri之意義，Ar代表一個 有時一次或多次，妹低烷基取代之苯基，RiG代表低烷基或 有需要時在苯環中，一次被低烷基或被一個合適之保護組保 護、且被無基取成之苯基·，或有需要時在苯環_，#次被低 依次以一種合適用作其去質:子性之座基彳與通式葡之一金 .屬有機性反應劓.， .1. ί--Μ.--->Ί..Ί. ΐ -. ' . {請先Μ讀背面之注意事項再4.·«·本頁)_ ·· fj . 言 ΥΠ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

XlVf(OR12)3 其中X代表鹵素，Μ2代表一個四價之過渡性金屬，及R12 代表低烷基、苯基或苯基低烷基，與通式VIII之一立體異 構物反應二 .^ 、 · 其中1^、116、117及η具有上述之意義，:R8W擁有R8乏意義， 其中全部情況下反應活性之組別，有需要時被對驗基穩定之 保護組阻擋，R901代表氫，或與RSGi共同代表一 CK^燒撐 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公漦） - 11 1220143- A7 B7 玉：、發明說明（7 ·) 鏈，而R代表一個胺基—保護組，其在分解時留下一個氮· 親核組，形成一個屬於通式IX之一個立體異構物

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-~J^R7 I I IX! 0Ma(0R12)3 勘 11Q1

其中 Rm、RX、R4、R5、R6、R7、R801、R901、Rio、R . >./、： ：- '·*：. · -, 及12、1113、11、^1.及]^有上述意義者， :、〜::、 上）將製備之式IX化合物，籍由與一褊合適用作去除R13 义展應劑之處理，轉化為一個通式Xa之化合物，

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-CH { k ^ 具有上述意義，且R11代表氫或一個硅烷基保護組，及如果 R9G1我表氫時，在形成之式Xa化合％f，將環性基本骨架 上乏氮原子，以一個對鹼基穩定之保護組阻擋，及將一個有 時仍存在之邊烷基保護組R11分解掉，而且 \ ' e)在製備通式la之化合物時， la 本，我張K度週用中國國家標準（CNS)A4.規格（210 X 297公鏊〇 -12· 1220143

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A7 B7 發明說明(:8 v) 其中 R1·、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R«n 及!!有上述意義， 而R9G2代表一傳對驗棊穩定之保護組，或共同與R801代表 一僻CrC4戈撐鏈， ca)。將一個製備之式Xa化合物，或一個藉由將硅烷基保護 組別R11之分解而產生之化合物，與一個適合用作還原 .性分解硫亞胺醯基-烷基-化合物之反應劑反應，以製得 通式:Ib之化合物 lb 其中 R1O1、R3、R4、R5、R6、R7、R8〇i、R9〇2及 η 具有上述 •意義，或 ； cb)在一俩製備之式Xa化合物中，其中R101不.代表氫，將 硫亞胺醯基-烷基-化合物在親電子性活化硫亞胺醯基-單位後，在一個鹼基謗導之脫去作用後分解，以獲得 通式Ic之化合物，

Ic 其中之113、114、3^、义6、汉7、义8()1、11902及11具有上述意義， 而Rlfl2代表一個CrC5-烷基·，或有時在苯基環中一次或多次 國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) ’ -13 -

1220143 A7 五、發明說明（9·) 被低烷基、低i烷基、低烷氧基或低_烷氧取代之苯基低烷 基取代而獲得，而其低烷撐鏈可含有1至5個碳原子， 並將一個製得之式la化合物，在有需要時一次和多次 藉由反應’每次在環礙原子3位置構型之逆轉下，與一個在 3位置中，用作重新產生一個〇h_組別，或重新產生一個 NHy組別，合適之親核性反應劑反應，及/或在有需要時， 將式la化合物中之全部情況保護組再次分解，並且在有需 要時，將環骨架第1位置中可能釋放之NH-組別，與一個用 作N-烷基化或一個有能力用作形成醯胺之反應劑反應，或 以一個胺基保護組阻擋，以製備式化合物，及將式工之 游離化合物，在有需要時轉化為酸附加鹽，或將式I之酸附 加鹽，轉化為游離之化合物。此外，本發明之内容亦包括新 穎之氮雜環性化合物。 如果在式I之化合物或在本發明描述化合物之範圍中， 取代組代表或含有低烷基時，則此等可以為分枝或不分， 並一般含有1至4個碳原子。 如果在式I或式X化合物取代組之定義中，可以一次或 多次含有取代組之組成部份，例如在苯基環上結合之根基 時，則此可以一般含有一至三次。如果在上逑發明中，一個 或多個碳原子可被雜原子如氧、硫或氮取代，則一般有一至 ^個碳原子_原子取代。尤其是，—個子可以被一個 雜原子取K。如果取代組中含有一個或多個雙键時，則環性 取代组，视其環大小而定，一般含有】至4個雙鍵，並優先 地形成芳香㈣統。断性取代組可根據鏈長度，例如^有 張尺^適豕释準（cns)A4規格⑽χ 297^γ -14- (請先蘭讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 ^訂---------線* -If n n - 1220143 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（i〇v) 1至3個雙鍵。 式I之化合物，其中取代組Ri 2 ,尺及汉各為氫，可優先地 製備。而式I之化合物亦可較優先地製備 同形成一個雙聯結之甲基組。 取代組R3可以縣地代錢，麵時Μ拥血 成-個搭橋型之CVCV燒撐鏈。此等式χ化合物可優先地以 純化同分異構體形式製備，其中以非氫，而例如代表低 燒基。如果R並非代表氫時，則在方法步驟的中，環閉合 反應成為<Xa化合物時，有-個特別高之選擇性，而由式 Xa化合物製得之式1&化合物時，可能同時有一特別微量之 副產品。如果R3及Μ共同代表一個有時為搭橋之队_燒 撐鏈時，動诚_優先地含有3至4個碳軒。如果_ 鏈以搭橋連接時’此搭橋鏈之長度最好擁有丨個碳原子，其 優先地藉由二減基取代。R4尤其是可以共同與其連 接之碳原予，形成-個m基二卯u]庚燒_系統。 如果取代組R8有需要時代表或含有酯化之叛基時，則 此羧基組可與一般、非位阻之醇類酯化，例如與有時含一個 或多個雙鍵之環脂肪性或直鏈或分枝之脂肪性心^^醇 類’其有時可一次或多次被函素或低烷基取代，或亦與有時 在苯基環中，一次或多次被低烷基、低_烷基、低烷氧基或 低鹵烷氧基取代之苯基低烷基醇類。如果R8代表或含有一 個有時在氮中，一次或兩次取代之羧胺基時，則其中含有之 胺基組別，例如簡單地被環燒基低垸醯、或直鏈或分 枝月曰肪性CrCV燒酸基取代’其有時一次或多次被自素或低

㈣張尺度適用中rti#T(CNS)A4 ^ (21~97 ^iT ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1220143 A7 —-—-——---—— pi7 五、發明說明（u·) 燒氧基取代’或Μ絲組财例如簡單地被有時在苯基環 中，-次或多次被低燒基、低銳基、低燒氧基或低聽氧 基取代之苯基低燒醇基，或該胺基組別亦可例如被 環烷基低絲麵或分枝脂雜CrCV絲減，其有時 可-次或多次被自素或低乾氧基，有時在苯基環中，一次或 多次被低烷基、低鹵烷基、低烷氧基或低函垸氧絲代之苯 基低烷基f該胺基組可例如以一個合適之胺基保護組保 護。如果R8代表或含有一個有時被取代之、具有3至1〇環 碳原子單或雙環性環系統時，此可例如代表環丙基、環戊 基、環己基、苯基、P-溴苯基或3_靖巧基。 根據本發明式I、la、lb及/或Ic化合物之實例，其可根 據本發明方法輕易的製備，其中之R8及R8〇】表現為氫、低 健基、本基、低基苯基或低燒基氧低燒基，或亦含有例如 一個選擇自R8或^^、^、^及^形成之環化芳香卜環。 同時，式I、la、lb及/或Ic之化合物，亦可以輕易的製備， 其中R8G1與R9G1共同形成一條CrCr烷撐鏈。 合適之保護組，其在本發明之範圍内提出之化合物中使 用，例如由 McOmie，"Protective Groups in Orgariic Chemistry' Plenum Press:，或由 Green，Wuts5 "Protective Groups in Organic Synthesis 丨f，Wiley Interscience Publication 中習知。 式Π化合物以合適驗基之去質子化作用，及將式π化 合物去質子化後，與金屬有機性之式VII化合物反應，及繼 之與式νπΐ之胺基醛，在方法步騾a)中反應，成為式IX之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 16- — — — III — 里 -111--! I ^ »—111111» (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) vH j

化合物時，可在一個於反應條件下，情性之極性或弱極性質 予惰性溶劑，例如在環性或開放鏈低烷基酸如二乙基乙醚(= 乙鍵)或四氫呋喃(=THF)，在低分子量聚乙基二醇乙醚如二 乙基二甲基乙醚(=Diglyme)或在被取代之苯類如甲苯或二 甲笨中進行。優先者可採用弱極性溶劑如取代之苯類，尤其 是:苯。如_用T苯為溶劑時，幻χ產物或由此式办 製得之產物，尤其有高產量。優先者可將此反應在一步驟反 應中進行，其巾將-優先為純化同分異獅之式π化合物 2-規撐基硫乙醯亞胺，在一個上述提及之合適溶劑中，在低 温例如介於-100度及-50度間，優先者為在_78度下，以一 個合適之驗基去質予大約5至3G分鐘，將式Π化合物去質 子形式在稍為提南之溫度，例如介於—2〇度與度間，優先 者為〇度，與一個式VII化合物金屬有機性之反應劑轉換金 屬化，並繼之再以低溫，例如介於⑻至度，優先者為 在-78度下，將製得之中間產物與一個式vm之保護之 胺基醛反應。作為適合用作將式η化合物去質子化之鹼基， 優先地有鋰化之低烷基化合物，如η_丁酯-鐘，一般而言， 此鹼基可以稍微過量之份量，例如以莫耳比例為大約丨·· 1〇5 至1: 1·20下使用，而比例係相對於採用之式n化合物而言。 在式VII金屬有機反應劑中，χ可代表鹵素，優先者為氣。 作為四價之過渡性金屬Μ2可例如採用锆，但特別為鈦。作 為取代組R12，合適者例如有分枝或未分枝之低烷基組別， 優先者為異丙基。尤其優先者為，作為式^化合物，可以 採用氣(異丙基)鈦。此金屬有機反應劑優先以稍微過量之份 ^紙張尺度細ϋ鮮(CNS)A4祕（210

f •裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -17 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1220143 A7 B7 五、發明說明（13·) 量，例如以莫耳比例為大约1·1 : 1至1·3 : 1下使用，而比 例係相對於採用之式II化合物而言。 式Vin化合物代表保護之消旋性α -或/5 -胺基駿，並可 以優先地採用純化同分異構體。作為在其分解時，在式vm 化合物中之一個親核性氮原子產生之保護組r13，合適者優 先有鹼基不穩定之保護組。特別優先作為組別R13者，可以 採用第-9-基-甲基氧叛基-保護組(=FMOC)。保護組R13之分 解及環閉合反應，如果採用FMOC作為保護組時，可優先 地在一個單一之反應步騾中完成。 在式νίπ之起始化合物中，取代組r8G1具有上述對於 R8之意義’但所有情況下在取代組R8中含有之反應活性組 別，例如喪基、胺基、窺基或叛基，各以一個習知之驗基穩 定保護組，例如對於非親核性或弱親核性鹼基，如對毗啶 穩足之保護组阻擋’來防止不欲其發生之副反應。式vjii 之純化同分異構體胺基酸乃習知，或以習知之方式由習知之 化合物製備。因此，例如式VIII之醛可以習知之保護氧化 方法，由變成該醛相應之原始的醇製備。作為保護性氧化方 法，合適方法為一些在式VIII化合物中，在消旋中心不產 生消旋作用，例如以氣化活性草醯基之氧化作用(Swern氧 化作用），或亦以1，U-三乙醯氧_151_二氫_丨，2_苯琪氧_3(ih)_ 賢過碘喃；Dess-Martin-氧化作用，見例如J· c Martin et al JACS 113 (1991) 7227-7278; D. B. Dess, J. C. Martin, Journal 〇rganie Chemistiy^ (簡)“55.6)方法作用。如果氧 化作用為根據前述之Dess-Martin-氧化作用進行，則可根據 111 I·裝· - ---— II ^ « I I--— I — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-18- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1220143 A7 ________ B7 五、發明說明（14 ·) 一個在前述文獻中提供、或一個類似之方法製備一個式vm 之胺基醛。例如一個可考慮作為式vjj〗化合物原始的醇， 可在一個二極性—質子惰性溶液，例如在一個齒化低烷烴如 一氯甲燒中反應，與稍微過量之三乙醯_過破喃，例如以莫 耳比例為大約1‘2 ·· 1至大約L4 ·· i，比例係相對於採用之 式VIII化合物而言。此反應可以在溫度介於_2〇度及室溫 間，優先者為0度中進行。/ 此等相應於式vm越之原始的醇為習知，或可藉由習 知之方式製備。例如此等原始的醇可藉由習知之還原方法， 例如藉由與複合鹼金屬氫化物，如氫化鋰鋁之還原，由相應 之游離胺基羰酸前化合物製備。優先適合者有胺基羧酸，其 已經以醇化同分異構體，例如對映純化異構體之形式出現， 一如習知之20個天然心胺基酸般。同樣可以使用者，為可 在市場購買得之，例如由劍橋ChiroTech公司（目錄，The ChiroChem™ Collection^ Series 1? FMOC unnatural amino acids for medicinal and combinatorial chemists11, SCRIP Nr. 2311/20.02，1998, Seite 15)可買到之非自然性純化同分異構 體α-胺基酸。在製備式I之化合物，其中n=1，可以達到目 的者為，採用由 Nohira et al.，Bulletin of the Chenical Society Japan迫（1970) 2230 if.習知之純化同分異構體沒-胺基 酸。此外，可以適合用在本發明之純化同分異構體純粹^ 胺基酸’亦可以由純化同分異構體胺基酸，藉由均一化， 例如藉由根據Amdt-Eistert之均一化，根據d. Seebach et al” Helvetica Chimica Acta (^HCA) 79 (1996) 913-941； 2043 ff. 本紙張尺度翻中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19 - -------1 ^---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1220143 A7 _____B7____ 五、發明說明（15·) 及87!11钳（1997)437迀之方法製備。〇^消旋性万_胺基酸， 其中R5代表之意義並非氫’可以習知之方式，例如藉由以 氯甲基醯胺，根據 D· Seebach et al.，Synlett (1997) 437 ff 之 方法，對消旋性号地燒酮非對稱之烷基化或亦根據其他方 法，以習知之方法製備。 ' 期望之保護組R13可根據習知之方式在式之化合物 中，或其上述提及之前化合物製備。 θ 在方法步驟a)中，藉由-個式肖旋性之 與有一個選自式Π 2-fe撐硫乙二醯亞胺藉由去質子化及轉 換金屬化，反應產生在式IX乙埽硫乙二醯亞胺之消旋中間 產物中，有兩個新穎t立體碳原子，此等新產生之立體性碳 原子，為在式IX化合物中之原子Cj及c_4。在α4上之 R4取代組及C·3上之、组，在根據本發明方法形 成式IX之乙烯硯乙二醯亞胺時，在一般而言以高度選擇 性，以最少95%之佔有率產生一種"反"_方向之產物。此等 在新形成消旋中心C3及C4絕對構型，在反庳時|葬由々 Π化合物硫肝之崎_，以—㈣ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 控制。如果在式Π化合物中，硫原予擁有R_構型時，在式 vm醛中之前消旋性羰基組別，會在Si侧受到攻擊。如果 相反地在式π化合物中，硫原子擁有s構型時，在式 酸中《前消旋性羰基組別，會在Re、侧受到攻擊。藉由此方 式固足之、式IX醛之絕對構型，方將式Ia、Ib及Ic化合物 之乂體化學，在相應之消旋中心中，固定為一個”順，L方向。 在一個式νιπ胺基酸中，、消旋性碳原子之絕對構型，對式 本紙張尺度適用ΐ國國家標準~(CNS)A4規格mo X 297公^^·------ -20·

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五、發明說明（Μ·) IX化合物中C-3及04碳原子之立體化學，幾乎沒有任何 影響。 將式DC化合物以-種用作分裂Ru合適之反應劑，在 方法步驟b)之處理來製備式Xa之化合物時，可以與直接連 接方法步驟a)在原位以習知之方法完成，而無必要將式之 IX化合物分離出。此反應之進柯根據在前述提供之溶劑 中，在前述之溫度下，在-100度及_5〇度間，優先為_78度 進行。祕駿之保護組，可例如以習知之，在反應混合物 中可;春性之#親核性或弱親核性有機驗進行。如果使用 FMOC作為胺基保護組π別時，則優心财作為其分解 之鹼基。一般而言，鹼基會以超過化學計算之份量使用，例 如以莫耳比例為大約5 : 1至約15 : i，優先為大約1〇 ·· 1， 相應於採用之 '由式II化合物產生之<ιχ化合物而言。在 完成添加鹼基之後，可首先將其在晴、繼之在室溫融化， 而反應化合物可以-般方式加工，其中在有需要時，將產生 之副產品以習知之形式，例如藉由結晶及/或色層法分離。 藉由將胺基保護組由式ίχ之化合物之分離，其優 先者為藉由鹼基謗導，以導致„環閉合反應，成為式沿之 化合物。尤其是對於式ΙΧ之化合物，其中R4非代表氯，環 閉合反應< 方式，為麵成之式Xa化合物5_位置之確釀亞 胺mi W方向，以纽之環骨架中3-位置 之羥基組別佔有。 /在，生讀雜料，其巾含有_個二級環氮原子 ，可之 後將此II原予叫知之方H含有_合適用作與二級胺

1220143 五、發明說明（l7·) 反應組別之化合物_反應。例如錢肝之反應，可以與 習知之、用作形成肽键之碳酸完成。同樣地亦可以將上述之 氮原子，以習知之方式，例如藉由與一個烷基齒化物，如— 個苯基低絲卣化物，例如氯化苯甲基燒基化。根據此前面 描逑之方法，或其他已習知之方法，此氮原予亦可以根據一 個普通之胺基保護组，優先者為一個龄基穩定之保護組來阻 塞。尤其有利者，為如果要製備式正之化合物時，將式 化合物中之環氮原子，以一個鹼基穩定之保護組阻塞。作為 鹼基穩定之保護組，合適者優先有一個形成胺基甲酸组別: 保護組，尤其是三級丁基氧羰基保護組(=BOC)。 由式Xa之化合物中，亦可將所有情況下之保護組，以 習知之方式，有需要時選擇性地再分解。因此，特別有利者 為由式Xa之化合物中，一個有時在方法步驟的之後，仍然 存在之硅烷基保護組別Ru，在方法步騾ca)中3與_個用作 k原性分裂確醯亞胺基-燒基-键合適之反應劑，以習知之方 式分解，只要在方法步驟b)中硅燒基保護組之分解，不馬上 發生便可。作為此娃乾基保護組之一個實例，其在方法步驟 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)中’ 一般而吕供需一附加之處理而自動分解者，例如有= 甲基硅烷基(=TMS)。 — 式Xa化合物或由式xa化合物保護組分裂而製備之化 口物’為具有有用特性之新箱化合物’並可例如作為製備式 ί之化合物之中間產物。（2S，3民4R，5民Ss>2-?基幾基 4 - 里基-甲基丁冬基;|冰甲基苯甲基磺醯亞胺基甲 基}*4_甲基4_(4_甲基苯基磺醯基)p比啶，已經由互聯網之出 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公犛） -22 二 1220143 A7 --— B7 五、發明說明（I8·) 版中得知’網址為’’wwwiucr.ac.uk"，作者為Μ· Bolte，在Acta

Crystallographica Section C 之電子出版論文 QAOO19[=(ΐυ〇:)

Acta C Paper QA0019]。但在上述之出版物中，亦無提供用 作製備此化合物之方法。 在製得之式Xa化合物中，或在一個由式xa化合物， 藉由上述在方法ca)描寫，在環氮原子反應製得之式Ib化合 物中，磺醯亞胺基-燒基·键還原性之分裂，可以在一個前述 之’用作將式II之化合物與式ΥΠ化合物反應時提及之極性 或弱極性溶液’或在此等溶液之混合物中進行。優先可以採 用THF。此反應可在溫度介於-20度與室溫間，優先為〇度 進行。作為用作分裂磺醯亞胺基—烷基—键之反應劑5合適者 有例如反應劑如蘭尼-鎳、萘化鋰或破化釤(II)。優先可採用 碘化釤(II)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如果採用碘化釤(II)進行此去硫化時，則此可以習知之 方式，在原位由釤及二曱基甲烷產生。一般而言，在此琪化 务(Π)會以超過化學計异上之份量’例如在一個莫耳比例為 大約3 : 1至大約7 : 1，相對於採用之式xa化合物而言。 在進行此反應時，往往由式Xa化合物及琪化釤構成之反應 混合物中，添加一個合適份量之質子來源，如一在使用之溶 劑中，可溶性之質子性化合物，以一合適之分量添加。作為 質子來源，可例如採用一個低醇如甲醇。優先採用為無水之 甲醇。一個適合之質子來源份量為例如介於2與5當量，相 對於採用之式Xa化合物含硫量當量而言。在此尤其優先 者，可以採用之式Xa化合物，為其中一個二級環氮原子， 本紙張尺錢射關家鮮<C：NS)A4規格(210 X 公釐） ----— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1220143 A7 __B7 五、發明說明（19·) 被一個胺基甲酸酯保護組，優先為BOO保護組阻擋。 在製得之式Xa化合物中，其中R⑼非代表氫時，或在 一個由式Xa化合物，藉由上述在方法ca)描窝，在環氮原 子反應製彳于之式Ic化合物中，在一個驗基謗導還原性之條 件下，將磺醯亞胺基-烷基键分離時，可在一個前述之、用 作將式Π之化合物，與式VII化合物反應時提及之極性或弱 極性溶液，或亦在一個部份齒化之低烷基溶液，如二氯甲烷 中進行。優先採用為一氣甲燒。藉由去除法，作為用作 分裂磺醯亞胺基·烷基-鍵之鹼基，合適者有非親核性之有機 鹼，如二環醯胺，例如1，5_二氮雜二環[4.3叫j酮㈣腿) 或1，8_二氮雜二環[5·4·〇Κ7—十二缔(=DBU)。優先採用為 DBU。合乎此目的之反應之進行，為將上述式化合物之 磺醯亞胺基組別，以習知之方式親電予性地活化。在此將式 Xa之化合物，在介於_25度與45度之溫度間，與一個選擇 自硫醯組’適合用作形成一個良好起始組別，或與一個低烷 基氧嗔四氟棚酸鹽，如Μ “荷蘭豬鹽，，習知之三甲基氧嘴四 氟硼酸鹽反應。能藉由硫醯組之侵襲而軸—個良好起始组 別之反個，例如有g旨或磺酸之鹵化物，如氯化甲燒確^、 氯化三氟甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸甲基酯甲基_三氟酯)或 二氟甲㈣酸曱基麵基酯(=顶心三氟醋）。優先可採用甲 基三敷醋。-般而言，產生之反應混合物在完成反應以後， 會任其在室溫融化，並繼之添加上述之鹼基。 、在製得之式la化合物中，在方法步驟b]中藉由環閉合 至式Xa化合物，在&位置產生之麵亞胺基取代组，及1 尺度適Ϊ t關雜準（CNS)A4 ：·裝 -------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -24 ?} 1220143 A7 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 五、發明說明（2Θ·) 位置羥基組之相對方向，互相作為一個“反” _方向而固 定。式I之化合物，其中在3-位置取代組YH代表羥基或胺 基，與在5-位置之RlCHR2·亦互相為“順，、方向，可以在 有需要時，由式la化合物藉由一或多次進行，經過逆轉之、 3-位置環碳原子之親核性取代反應而製備。此等親核性取代 反應為習知，並可例如在一個Mitsun〇bu_反應之條件下進行 (見例如 Mitsunobu，Synthesis 丄（1981) 1-28)。 只要例如需要式I之化合物，其中犯代表羥基，而其 中在3-位置之取代組，及5”位置之rLCHr2·互相為“順，，二 方向時，可以有目的地進行一個Mitsun〇bu_反應，方式為將 一個式la化合物之溶液，其中任何情況下其他存在之羥基 組’被保護组阻塞，及一種三苯基膦，溶解在—個在反 件下惰性«賴’如-個雜或職齡低絲乙酸，例 ^二乙基醚或THF幻容液，添加至一個由二乙基偶氮二幾 酸H3EAD)及-鋪，例如雜或一種舰如苯甲酸。此反 應優先地在室溫進行。由此方式獲得之—觀要之式：化合 物之酉曰，可在有需要時，在以習知之方式分解，以製備在 3 一位置之游離幾基组。 如果需要例如式I之化合物，其中之¥代表顺，和其 中在，，3_位置之取代組胺基，及在、位置之Rl_c册2_互相為 、“順'方向時，可以有目的地進行一個碰s_bu_反應， 万式為知-個dead之，在—個上述提及惰性義^溶液， 2由二苯細之缝，—個式Ia齡物之溶液，其中 〜兄下其他存在之絲，藉由保護組阻塞及添加一個在脂 J--^--------------- -----I-- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁}

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1220143 A7 B7 五、發明說明C22·) * : 用作製備生物性活性之生物鹼或卟啉，以及用作製備藥物上 有趣之化合物。 • · · \ 式π之起始化合物，可以習知之方式製備。 例如製備通式Ila之化合物時 • ' - ‘ , Ο Η

, —II 1 I I - 1 J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 ,II Λτ——s—一〇 //

m 其中之Ar及R1G代表上述之意義，與一個屬於通式IV之化 合物反應， M%CH—GH^rCHR4

IV I I I 訂-----·1 I --- 經濟部智慧財i·局員工消費合作社印製 其中之R1G1及R4代表上述之意義，而R1代表一個一償、一 '鹼金屬或一鹼土金屬，及一含有_原予之組別，屬後將一個 在此反應中所有情況下釋放出之羥基組，以一個桂挽基-保 護組Rn()1阻塞。 一種式III環性磺醯亞胺立體異構物，與一式IV金 本紙張尺度適用中國國家標準CCNS)A4規格（210 X 297公f ) -27: 五、發明說明（23·) 屬化烯煙，反應成為一個式Π之一種純化同分異構體之2一 浠煙基硫乙二醯亞胺，可在一前述用作式II化合物，與式 VII化合物反應所提供之，極性或弱極性之質子惰性溶液中 進行。此優先的採用THF。此反應進行時，可將反應劑在 溫度為-100至-50度，優先為在J8度，在一前述提供之溶 劑中/昆合，並將形成之反應混合物在短時間内，例如2至 10分鐘内，在提供之溫度任其反應，並繼之加熱至一較高、 但在室溫以下之溫度，例如-20至〇度間之溫度。在需要時， 可以繼續撥拌一段時間以致反應完成。優先為將式jy之化 合物以超過化學計量之份量添加，例如可將15至2·5莫耳 之式IV化合物，與一莫耳之式m化合物反應。 在式ΠΙ環性橫醯亞胺酯中，Ar可以優先代表4_甲基苯 基(气>甲苯基)。R10尤其代表曱基、異丙基、異丁基或苯基， 而其優先代表異丙基。 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 為了達到一受歡迎、立體化學控制之式〗化合物之製 造，式m之磺醯亞胺酯應以純化同分異構體之方式採用。 在本發明中，作為純化同分異構體為異構體過量(=對映同分 異構體過量，ee或非鏡像立體異構物過量，de)最少為95%| 純化銅分異構體。在本發明之框架下，化學式中以“*，，（星號） 表不’各代表一個消旋中心，其中一般會出現純化同分異構 體，或由一般之純化同分異構體起始物產生。如果採用非純； 化同分異構體，例如消旋性之起始物來製造式丨之化合物 ，，可根據本發明之製備方法，自然地由式j化合物之二分 異構體混合物製得。如過採用式m之磺醯亞安酯其中 本紙張尺度i用家標準- -98 ^ 1220143 A7 ----- ------ B7__ _ 五、發明說明（24·) 之消旋繞原子，與載有取代組Rl0之消旋性碳原子，有不同 邑對—型時(即當例如歧原子擁有構型，而載有取代組 ^《消旋性碳原子有&構型），有關於式1化合物產物之立 體化學純度而言’會有特別好的結果。尤其優先可將作為式 化合物，（Rs)_4(R：h異丙基_2介甲苯基_4，孓二羥·仏2 λ，3}“惡遠畦-2-氧化物，及(Ss)4(r)_異丙基_2i>_甲苯基 -4,5:—各{I，2又〜3}_嚼嘧唑1氧化物。符號私及&各代表 在消旋性獅子上之輯翻mj之猶亞細旨例如由 由 Reggelin et al·，Tetrahedron Letters (=TL) (1992) 6959-6962 或由 Reggeiin et al·，TL 超 ο9%) 5885_5886 中習 知，並可以由该處各提供，或由其類似之方法中製備得純化 同分異構體。 在式IV金屬化之化合物中，一價之組別μ1可以為一 鹼金屬，優先為鋰，或一土鹼金屬及另外為一個含有鹵素原 子之組別。作為土驗金屬，以缓為優先。作為齒素，可採用 氯、溴或碘。尤其可以作為金屬化之式IV化合物，習知有 魏化之晞羥基化合物或習知之鎂有機烯羥基化合物，如烯幾 - Grignard-反應劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 一般而言，在將式III之化合物與式IV之化合物，反應 成為式Ila之化合物時，會將被釋放出之經基組，以一個合 適之硅烷基-保護組R11G1阻塞，來防止一些不想出現之副作 用反應。作為式Ila化合物中之娃燒基-保護組R11G1，優先 採用三甲基硅烷基(=TMS)。 通式lib之化合物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） -29- 1220143 ..V，

五、發明説明（25·)

Ar—S

R10 ' ! 其中之R101、R10、R1101及Ar擁有上述之意義，及a代 表一曱基或一個CrCV之燒基鏈，其可以有時為一或兩次， 被低燒基取代之Ci-C2*-燒基搭橋，可例如以下列之方法製 備’其中將通式V化合物之立體異構物， 〇

Ar—S一-CHa

V I i 1 〇«〇 -/ 其中之R、R —及Ar擁有上述之意義，以一個用作 其去質子化合適之鹼基去質子，將去質子後之式V化合物 與通式VI之化合物反應， ..........a Ο

VI 其中a擁有上述之意義，將製得之中間產物逐一與一種 反應劑反應，其可將來源於式VI化合物中，羰基組之氧原 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製· 子分解掉，並與一個前述之，合適用作將式V化合物去質 子之鹼基處理。 用作製備式lib化合物之環烯複撑甲基-硫乙二醯亞胺 化合物時，能達目的之反應順序，可夢由式V之化合物， 與式VI化合物作為一個一爐共冶之反應步驟完成。一個式 V甲基硫乙二醯亞胺之立體異構物，與一個用作其去質子 化合適之鹼基反應，以及以後之反應步驟為：將已去質子 本紙張錢適用中㈣家辦（⑽）Μ·(加X奶公菱） 1220143 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2δ·) 化之式V化合物，與一個式VI之化合物反應，將製得之中 間產物以一個反應劑反應，其可將來源於式V!化合物中， 羰基組之氧原子分解出來，並重新與一個前述之鹼基處理。 以上乃已習知，並可根據在Reggelin et al，jAcs 118 (1996) 4765-4777提供，或類似之方法進行。在式v化合物中之 Ar組以及取代組R1G，可擁有在前述式皿化合物中優先之 意義。作為在式V化合物中之硅烷基_保護組rUgi，可優先 採用三級-丁酯二甲基娃烷基(=TBS)。類似上述對於式ηι化 合物提出之，優先之立體化學條件，作為式v化合物可優 先採用[Ss，N(l 8)]|[1-[(三級_ 丁酯二甲基硅烷基)氧]甲基 甲基丙基]各曱基-S-(4-曱基苯基）硫乙二醯亞胺，及 [Rs，N(lS)]善[1-[(三級-丁酯二甲基娃燒基)氧]甲基]2-甲基 丙基]-S-曱基各(4_甲基苯基)硫乙二醯亞胺。作為用作將式 V化合物去質子化之鹼基，合適者有例如鋰化之低烷基化合 物，如丁酯鋰。作為可將來源於式％化合物中，羰基組 之氧原予分解出之反應劑，合適者有前述藉由襲擊式1&化 合物，磺醯基上氧原子以形成一個良好分離組別之化合物。 優先者採用TMS-Triflat。 式VI之脂環族酮為習知。例如可採用環戊酮、環己酮、 諾蒎酮作為式VI之化合物。如果採用搭橋性之環性酮作為 式VI之化合物時，則優先為將搭橋性之埽羥鏈，最少連接 .在兩個位於羰組別位置，其中之一個碳原子上。反應產 物以此形式，長期在受控制之位置選擇性下形成。

製造式nb化合物之另外之一個可能性，為將通式XJJ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐〉 -31 - ： * —-------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1220143 A7 B7 五、發明說明（27·) 之化合物

ΧΠ 經 濟 部 智 慧 財 差 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 其中之a及Ph擁有上述之意義，各與一個用作合適其 鋰化去硒之反應劑反應，然後將各形成已去硒之鋰化中間 產物，與一個式III化合物之立體異構物反應。 • - 此寺已涵化式ΧΠ化合物，可以習知之方式，由相應之 1 · · - · · · ~ ·. 烯丙基醇，·:藉由鹵牝及後繼之原悻硒化而製得。例如式 , ' · . ' . ΧΠ之化合物，可以拫據由Reggelin et al·在JACS ng (1996) •:罐$-4为7所猶供，或巔辞之方法製得。作為一種脂環醇之 柄子’其中適舍作為製備式ΧΠ化合物之硒化化合物，舉例 有桃金娘浠醇。 、藉由式ΧΙΓ化合物與式m化合物之反應，製備式IIb 化合物，可以習知之方式進行，例如根據出版物由Reggelin et al·，JACS迎（1996) 476S4777所提供·，用作製備環烯羥 撐石J;L乙—酿亞胺化合物之方法，而由此可得到詳細之資料。 在一個本發明之一個方法變體中，式π化合物中之R101 並非代表氫，則其製備方法為，將式π之化合物，其中之 R1Q1代表氫，與一個在此合適之鹼基，簡單地去質子化，並 繼之藉由其以通式XI化合物烷基化， p 1〇3 7 κ -ζ XI 其中之R1(>3除氫以外，等於R101代表之意義3而ζ代 表一個可分解之揮發性組別。作為用作上述描窝之去質子化 鹼基，合適者例如有鋰化之低.燒基化合物，如η—丁酯鋰。作 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 32« 1--I I I 1 I------ C請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 1220143 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（28-) 為在式XI化合物中可分解揮發性之組別z，例如可以採用 鹵素，優先為溴或氣。此反應可在此等反應類型〜 條件下進行。 土般义反應 下列之實例應該可以將本發明作更進一步解釋， 此將其範圍限制。 在實例化合物中之環原子號碼，尤其是消旋性碳原子， 係指在通式I上所提供之環原子號碼。 tAl (+)<28,38,48,58>^異丁基冬幾基-4,5_二甲基|三級_丁氧 羰基各淀 A)將6·〇克-FMOC-胺基-保護之S-2-胺基斗甲基戊醇(藉 由過氫化鋰鋁還原白氨酸而製備），在氮氣大氣及排除 水份下’懸浮於100毫升之二氯甲燒中，並冷卻至〇 度。往此接受液中，倒進10·0克作為固體之υ,μ三乙 驢氧―1，1'二羥基-1，2-苯甲碘醯_3-(1Η>酮 (=Periodinan)，並將產生之反應混合物，在室溫攪拌2 小時。然後將反應混合物倒進一個以1〇〇毫升乙醚舖 蓋’由130亳升之1〇%水性硫代硫酸鈉溶液，及360 毫升飽和水性氫碳酸納溶液組成之溶液中。將水性相一 次以100毫升乙链提取，將匯聚之有機相以飽和之水性 食鹽溶液清洗，並經過硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸 發，並將以此方式製得之粗製FMOC-保護之S-2-胺基 -4-甲基戊醇，無需進一步純化而用於下面之反應。 在測容量光學上之純度時，係將製得之醛，藉由由 t ------------I I I — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

X 297公釐） -33- 1220143 五、發明說明（29·) 乙醚/己燒之結晶而分離。對映同分異構體之過量係藉由 NMR-光讀法，在添加消旋性轉移反應劑三_[3_(七氟丙 基至亞甲基)-d-樟腦]-錯(ui)(=Pr(hfc)3)下測量。藉由結 合醛質子基準線分離之信號，可以計算到對映同分異構 體之過量(ee)為95%。 B)將1·82克之鎂屑以大約1〇毫升之二乙基乙醚舖面，並 藉由添加500毫克新鮮蒸餾之溴化巴豆基活化。往此接 文溶液中，在零度在氬保護及排除濕度下，慢慢滴入一 個由10.0克溴化巴豆基卜順/反+溴4丁缔)溶解在1〇〇 耄升二乙基乙醚之溶液。產生之混合物在完成添加後， 加熱至沸騰30分鐘。產生之溴化巴豆乙醚性溶液，由 訂 未反應之鎂分離出，並無需繼續加工在溶液中直接進一 步反應。 在測式上述製得之格林亞溶液内容時，將一個由 180毫克㈠-薄荷醇及一鏟尖菲繞琳溶解於3 〇毫升 之溶液冷卻至〇度。藉由此格林亞溶液往此接受液之添 加’可以滴定至顏色突然轉紅，而由重量之差別，求出 用於下一個反應之格林亞溶液份量。由此秤出以毫莫耳 為單位之薄荷醇份量比例，及用作滴定至變顏色所需之 克重量格林亞溶液，可計算得以毫莫耳為單位之格林亞 溶液含量。 c)往一個冷卻至_4〇度，由Z3克⑴_⑽-⑻_異丙基々一 甲苯《455-一每[1，2；^6,3]噪遠士2-氧化物，溶解於4〇毫 升THF之溶液中，在氬保護及排除濕度下，將46克前 297公釐） - 34 1220143 五、發明說明（3〇·) 述製備，溶解於100毫升二乙基乙醚之溴化巴豆基鎂滴 入。在完成添加後，再在上述之溫度攪拌五分鐘，方才 任此反應混合物加熱至〇度。在此溫度再攪掉45分鐘， 然後加入50毫升之飽和水性氣化銨溶液。將有機相分 離，將水性相兩次以乙醚萃取，並將匯聚之有機相，經 過硫酸鈉而乾燥。然後將溶劑在減壓下蒸發，並將殘留 物經過硅明膠色層法（提取劑：開始為乙酸乙基酯/正 己燒1 : 3ν/ν ’其組合連續地逐漸改變至3 : 1)。此可 製備1·4克，作為無色油狀之德基甲基)一2_ 甲基丙基]-S-(2-丁埽基)少甲苯硫乙二醯亞胺，瓜(膠 片>=3440, 1220, 1115cm-1，光學轉度[a]D20=十 3.3。(在二 氯甲燒c=0.5中）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D)往一個冷卻至〇度之；由14克前述製得之硫乙二醯亞 胺及0·7毫升乙基二曱基胺，溶解於13毫升二氯曱烷 之溶液中，在氬保護及排除濕度下，滴入〇·6毫升之氯 三甲基硅烷。在完成添加後，再在〇度繼續攪拌15分 鐘。然後任其在室溫溶化，並在完全反應後，將此反應 混合物倒進一個由25毫升乙醚及25克冰塊組成之混合 物中。將水性相三次以辛次為10毫升之乙醚提取，將 有機相匯聚，並經過硫酸鎂乾燥。將溶劑在減壓下蒸 發’並將留下之殘留物藉由在硅明膠上之色層法（提取 劑··開始為乙醚/正-己烷1 ·· lv/ν)。此可製得1/75克， 作為無色油狀之㈩-(RS，1R>N-[H三甲基硅烷基氧甲基 丙基甲基]各(2_ 丁婦基甲苯硫乙二醯亞胺，IR(膠

t - 35 - 1220143 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（31·) 片户 1240, 1080, 840 cm·1，光學轉度[α ]D20=+i5,5。(在二 氣曱烷中c=1.0)。 E) —個由L47克前述製得之TMS-保護，溶解於8毫升甲 苯之2-晞烴基硫乙二醯亞胺，冷卻至-78度，並在氬氣 保護及排除濕度下，與2·75毫升之一個1·6克莫耳，正 丁酯鐘在正己燒中之溶液混合。將反應混合物在上述之 溫度攪拌15分鐘’並然後將一個1莫耳氯化三(異丙基) 鈥在正-己烧之溶液加入。在-78度下再攪拌5分鐘，在 〇度融化並在0度再攪拌30分鐘。然後將反應混合物 再冷卻至-78度。往此接受液中加入一個由2.8克前述 在Α)下製備之，溶解於8毫升THF之胺基醛。將此在 ’78度繼績揽摔60分鐘’添加4晕升之六氫^比淀並任 其加熱至0度。在10小時後，將反應混合物例進一個 由120毫升，以12毫升乙酸乙基|旨(==ΕΕ)覆蓋，激烈揽 拌之飽和碳酸銨溶液中。將此反應混合物攪拌3〇分 鐘，並繼之將相分離。將有機相以40毫升之飽和氯化 銨溶液清洗，並將匯聚之水性相三次以ΕΕ提取。將匯 聚之有機相經過硫酸鋼乾燥，並將溶劑在減壓下蒸發。 留下之殘留物，以一由0.6克碳酸鉀溶解在1〇毫升甲 醇中之懸浮液中取得，並任其攪拌60分鐘。然後將未 - 么解之碳酸奸過濾掉’並將過遽物冷卻至4度。將沉殿 出之固體過濾掉，以最少4度之冷凍甲醇清洗，並將過 滤物在減壓下蒸發。製得之殘留物在5亳升之甲苯中吸 收’並藉由娃明膠過滤（提取物：開始為乙驗y己统1 : X 297公釐） 丨^ I Μ, ----^-------— 參 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -36- 1220143 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（32·) 3v/v然後EE)。將極性之、含毗咯烷之餾份濃縮，並在 4毫升之二噁烷中吸收。往此接收液中，加入1.〇克之 二-三級-丁酯-二碳酸酯[气B0C)20]，及一由0.7克碳酸 氫鈉溶在8亳升水份中之溶液。任由此溶液攪掉1〇小 時，將溶劑在減壓下蒸發，並將留下之殘留物分侔在5 毫升水份及10毫升乙醚間。將水性相三次以乙醚提 取，並將匯聚之有機相藉由硫酸鈉乾燥。在重新在減壓 下蒸發溶劑後，將製得之殘留物藉由在硅明膠上之色層 法(提取劑··乙醚/已燒3 : lv/v)洗淨。此可製得ι·〇克 作為無色泡沫狀之(民，1凡28,38,43,5反)以4；(1-幾基甲 基)-2-(甲基丙基)]各4-經各甲基-2-(4-甲基苯基硫乙二 酸亞胺基曱基)-5-異丁基三級-丁氧幾基-p比略酮，光 學轉度[a]D2G=-4°(在二氯甲烷中c= 〇·ι)，汉(膠片> 3419,1674, 1256, 1097cm-1。 F)往一已冷卻至0度，由1·67克饊在40毫升THF之懸浮 液中，一點一滴地加入2·4克之二琪甲烷。在完成添加 後，在〇度攪拌15分鐘，至反應混合物在室溫融化為 止。任此在室溫揽掉60分鐘’並然後力口入„由ι·〇克 前述製得之2-硫乙二醯亞胺基甲基化合物，溶解於—由 1·2毫升甲醇及2·5毫升THF組成之混合物之溶液。將 此反應混合物禮拌4小時，並繼之以11〇毫升之飽和水 性氯化銨溶液混合。在第一次之相分離後，將水性相一 點一滴地與0·5Ν之水性鹽酸溶液混合，至此相清晰為 止。將此水性相二次以乙酸提取。將匯聚之有機相藉由 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -37- ^ -----—— t--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1220143 Α7 --- Β7 五、發明說明（33·) 硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸發。將留下之殘留物 藉由在娃明膠上之色層法(提取劑：乙醚/正_已燒 分離。此可製得0.5克，作為無色固體之標題化合物， 熔點-97度，光學轉度[a]D2(W+660(在二氯甲燒中c== 1，0)。 ㈩-(28,33,43,5义)各#至冬甲基冬苯基-(1_氮雜|三級_丁氧 羰基)-二環[3·3·0]辛烷 Α)往一冷卻至-78度’由3·98克(吟異丙基甲 苯-4,5-—#莖[1，2又，3]喔遠邊-2-氧化物，溶解於4〇毫升 THF中之溶液，在氬氣保護及排除濕度下，將16·6毫 升1·6莫耳溶解在己烷之甲基鋰溶液滴入。在完全添加 後，再於上述之溫度攪拌五分鐘，才將反應混合物加熱 至0度。在此溫度繼績攪拌45分鐘，並然後再添加“ο 亳升之氯化銨溶液。在有機相分離後，將水性相再兩次 以20毫升之乙醚提取，並將匯聚之有機相藉由硫酸麵 乾燥。繼之將溶劑在減壓下蒸發。留下之殘留物在室溫 溶解在80毫升之二氯甲烷中，並在此時加入3.8克之 三級-丁酯二甲基氯化硅烷基、0·6克Ν，Ν_二曱基胺基毗 啶，及2·4克之乙基二曱基胺，並將之擾拌18小時。 然後將混合物倒進40亳升之冰水中，將有機相分離， 並將水性相三次以每次20毫升之二氯曱烷提取。將匯 聚之有機相藉由硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸發。 將製得之殘留物藉由在硅明膠上之色層法(提取劑··乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38- I---^----—I — ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1220143 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3遙·） 醚/正-已燒1 : lv/ν)分離。此可製得6 〇克，作為無色 油狀之(伟柳办叫啦級—丁酿二甲基毯燒基) 氧)-曱基1甲基丙基]各甲基邻一 ¥基笨基)硫乙二驢 亞胺’光學轉度[α]\=_43·2。(在二氯甲燒中c= 〇·8)， IR〇f^)=1230，113〇cmq。 B)往-冷卻i-78度’由Μ克前述製得之甲基硫乙二驢 亞胺，溶解於45毫升甲苯中之溶液，在氬氣保護及排 除濕度下，將12.45毫升之一個u莫耳在正己燒之正 丁酿魏溶液滴入。在上述之溫度攪拌15分鐘，並繼之 將稀釋之2·2克環戊酮滴入。在十分鐘後，任此反應混 合物加熱至室溫。再在此溫度榄拌3〇分鐘後，方將一 份冷卻至-78度，9·2克之三甲基硅烷基三氟甲基磺酸酯 滴入。在五分鐘後，將反應混合物加熱至室溫，並繼之 揽拌三小時。再重新冷卻至-78度後，將24·9毫升之一 個1·6莫耳在正-己烷之甲基鋰溶液，溶解在己烷之溶液 滴入。在上述溫度攪拌三分鐘後，任其在室溫融化，並 繼續攪拌18小時。將反應混合物倒入16〇毫升之飽和 水性氯化銨溶液中，兩次以乙酸酯提取，並將匯聚之有 機相藉由硫酸鈉乾燥。寧劑在減壓下蒸發，將製得之殘 留物藉由在廷明膠上之色層法(提取劑：乙醚/正-已燒 1 : 6ν/ν)分離。此可·製得5·5克，作為無色油狀之 (-MRs_N(1R>N-[>((三級-丁酯二甲基硅烷基)氧）甲基 各甲基丙基]各環戊小烯小基·甲基)各(4_甲基苯基)硫 乙二醯亞胺，光學轉度[a]D2〇=-2.5(在二氯甲烷中 中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 $釐） llr—1—HII ^ il — ΙΙΙΪ — — — — I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1220143 A7 ______B7 五、發明說明（3S·) c=1.6)，IR(膠片)=1240, 1120 cm·1。 C) 以在上述1E)下描窝之方法’將一由2.95克前述製得之 環戊烯基硫乙二醯亞胺，溶解在21毫升曱苯之溶液， 與4·8毫升之一個1.6莫耳溶解在正己烷之正丁酯鋰溶 液，8·3毫升之一個1莫耳之氣三(異丙基)欽，5 〇克被 FMOC-保護之S- α -胺基苯基乙經，溶解在4〇毫升τηρ 及7毫升，比啶之溶液混和。藉由在硅明膠上之色層法(提 取劑·乙酸/正-已健1 : 3ν/ν)，製得3·9克之 (從38,48,5吵11^(111)善[1—((三級-丁酯二甲基硅烷基) 氧)甲基_2_甲基丙基]各經基1苯基j(4-甲基苯基硫乙 二醯亞胺醯甲基-2-氮雜二環[3·3·〇]辛烷，光學轉度 [α]Β2〇=+2·8°(在二氯甲烷中 〇·6) ; IR(膠片)=3443, 1251，1103,835 cm-1 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D) 往一由3·9克前述製得之二環物，溶解在2〇毫升二氯 甲燒及40毫升水分之溶液，添加〇·45克碳酸氫鈉及 3.0克之二三級叮酯-二碳酸物，並攪拌12小時。將 溶劑在減壓下蒸發以後，將得到之殘留物分佈於5毫 升水分及10毫升乙醚之間。將有機相分離，並將水性 相以乙酸提取。將有機相藉由硫酸鈉乾燥。在減壓下 蒸發溶劑以後’將殘留物在硅明膠上之色層法(提取 劑：乙酸/正-已烷1 : 1 ν/ν)，製得4.39克之 ㈠-(28,38,48,58)七化_]^(1；^)善[1-((三級_丁酯二甲基 娃燒基)氧)曱基-2-甲基丙基]_3_羥基_2_苯基-5-(4-甲基 苯基硫乙二醯亞胺醯甲基冬氮雜-(N-三級-丁酯二甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 297公楚_)__ -40- A7 五、發明說明（36·) 基，k基)-二環[3·3·〇]辛燒，光學轉度⑷&_62。(在 一氯甲烷中 C= 0.9) ; IR(膠片3473, 1682, 1253, 837 cnf1 〇 E) 冷卻至0度、由上述製得之0·42克在氮原子處保 ，之二環物，溶解在6毫升THF之溶液，與〇·25克之 氯化四丁麟齡，在^分鐘彳i加熱至纟溫，並繼續 攪拌12小時。將反應混合物倒進1〇毫升以5毫升乙醚 覆盍之水分中。在有機相分離後，將水性相三次以乙醚 提取，將有機相藉由硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸 發。在硅明膠上之色層法(提取劑··乙醚/正_已烷1 : iv/v) ’ 製得 〇·35 克之(+(2S，3S，4S，5S)-Rs-N(lR)-N-〇 (¾基甲基-2-甲基丙基)呈基-2-苯基-5-(4-甲基苯基硫 乙二醯亞胺醯甲基-(2_氮雜三級—丁氧羰基)_二環 [3·3·0]辛健。光學轉度[a]D2〇=r_i4.i。（在二氯甲燒中 d7) ; IR(膠片户3473，1681，1252 01Ϊ*1。 F) 往一冷卻至〇度、5石克饊在13毫升之懸浮液，一點一 滴地加入共0·84克之二碘甲烷。在完成添加後，在上 述之溫度攪拌15分鐘，然後方將反應混合物融化至室 溫。任其攪拌60分鐘，並添加一由上述製備之 N-BOC-5-確癌亞胺基-化合物，溶解在一由1毫升甲醇 及2毫升THF組成混合物之溶液。將反應混合物揽拌 4小時，並繼之將之加入110毫升之飽和氯化銨溶中。 在有機相分離後，往水性相中添加0.5Ν鹽酸溶液，至 懸浮也清晰為止。將清晰之水性相兩次以乙醚提取。將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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匯聚之有機相藉由硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸 五、發明說明（37·) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發。將製得之殘留物藉由在柄膠上之色層法(提取 劑：乙醚/正—已燒1 : 4V/V)分離後，製得0·11克，作為 無色固體之標題化合物，熔點=176·8度， [a]D20==+5〇/7°(在二氯甲烷中 c=0.56) ; IR(膠片>=3439, 1661 cm'1 0 實例3 ㈩-(28,311风58>3養5_甲基冬苯基小氮雜.三級_丁氧 魏基)-二壤[3·3·0]辛乾 Α)將6,3克之(-)-Ss，4R-異丙基-2_ρ-甲苯基-4,5-二备[1，2 λ，3]囉遠’坐-2-氧化物，與6·〇3克之氣化三級·丁氧二 甲基硅烷基，相應於實例2Α)描述之方法反應。此可製 得8·7克，作為無色油狀之⑴三級_丁 酯二甲基碴烷基)氧)甲基-2-甲基丙基]甲基甲 基苯基)硫乙二醯亞胺，光學轉度[α]%=+89_9°(在二氯 甲烷中 L0)，IR(膠片)=1251，1134cm“。 B)利用前述在2B)下描述之方法，將一由8.04克上述製備 之甲基硫乙二醯亞胺，溶解於65毫升THF之溶液，與 16.3毫升之一個1.6莫耳在正-己烷之正-丁酯鋰溶液， 3·1毫升之環戊酮，9.83毫升之三甲基硅烷基三氟甲烷 磺酸酯，及另外27_19毫升之一個1.6莫耳在正-己烷之 正-丁酯鋰溶液混和。在硅明膠上之色層法(提取劑：乙 醚/正-已烷1 : 6 ν/ν)分離後，製得7.057克，作為無色 油狀之«8^(111>孙[1|三級·丁酯二甲基硅燒基)氧) 本紙張尺度適用中_家標準（CNS)A4規格（21Q χ脱公釐） -42-, (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) I------訂·！ 1220143 A7 ____ B7 五、發明說明（38,) 曱基1甲基丙基]-S-環戊-1_婦-1-基甲基甲基苯 基)硫乙二醯亞胺，光學轉度[α]〇2〇:=+54·7。(在二氯甲燒 中 c= 1.35)，IR(膠片)=1251，1131cm—1。 C) 利用前述在ιέ)下描述之方法，將一由3.17克上述製備 之環戊基硫乙二醯亞胺，溶解於22毫升甲苯之溶液， 與5.6毫升之一個ι·6莫耳在正-己烷之正·丁酯鋰溶 液’ 11.2晕升之一個1莫耳之氯三(異丙基)歛於正_已燒 溶液，4.0克被FMOC-保護之S-α番基苯基乙醛，溶 解在20毫升THF及7·4毫升毗啶之溶液混和。藉由在 硅明膠上之色層法(提取劑：乙醚/正-已烷丨·· 1 ν/ν)，製 仔 2.4 克之(28,3民411，58)-83->1(111)孙[1-((三級，丁酉旨二 曱基硅烷基)氧)甲基冬甲基丙基]各輕基_2_苯基_5·(4_ 甲基苯基硫乙二醯亞胺醯甲基1氮雜二環[3·3·0]辛燒。 D) 往一由I·58克上述製備之二環物，溶解在17毫升二噁 燒及4毫升水分之溶液中，加入0·35克之碳酸氫鈉及 1·21克之二-三級-丁酯二碳酸酯，並攪拌12小時。在 減壓下將溶劑蒸發後，將得到之殘留物分佈於5毫升水 分及10毫升乙醚之間。將有機相分離，並將水性相以 乙醚提取。將匯聚有機相藉由硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸 發溶劑以後，將殘留物在硅明膠上之色層法(提取劑·· 乙醚/正-已烷1:1 ν/ν)，製得152克之(外(2S，3：MR55S) -Ss_N(1R)-N41_((三級丁酯二甲基硅烷基)氧)甲基冬甲 基丙基]-3-羥基1苯基甲基苯基硫乙二醯亞胺醯 甲基普氮雜_N_三級-丁酯二曱基硅烷基 >二環[3.3刈辛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 2ι -----_ 裝--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： .%· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 97公釐 •43- 1220143 .Α7 ---- Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（39·)燒，光學轉度⑷〇20=+63.2。(在二氯甲烷中e=1.〇);IR(膠 片)=3473,1694, 1254, 836 cnT1。 E) 將-個冷卻至0度、由上述製備之⑸克在氮原子保 護之二環物，爾在Η毫升THF之溶液，與143克 之氯化四丁酯銨混合，在15分鐘後加熱至室溫，並繼 績攪拌12小時。將反應混合物倒進扣毫升以如毫升 乙醚覆蓋之水分中。在有機相分離後，將水性相三次以 乙醚Φζ取’將有機相藉由硫酸納乾燥。在娃明膠上之色 層法(提取劑：乙酸酯/正-已烷丨：3ν/ν)，製得〇·96克之 (+);，311，411，58>^以(111>抓[>經基甲基_2-甲.基丙 基]各經基_2_苯基咎(4_甲基苯基硫乙二醯亞胺醯甲基 -(2-氮雜三級-丁氧羰基)-二環[3么〇]辛燒，光學轉度 [aff+M.3。(在二氯曱烷中㈣·〇3) ; IR(膠片户3446, 1690, 1239 cm·1。 F) 往一由2·04克饊在95毫升THF之懸浮液中，在室溫下 加入3.4克之二破甲烷，並攪拌60分鐘。然後加入一 由0.955克前述製備之之5-硫乙二醯亞胺醯-化合物， 溶解於一由1·7毫升甲醇及3·4毫升THF組成之混合物 之溶液中。將此反應混舍物攪拌16小時，並繼之以1〇〇 毫升之水中。往此溶液中加入〇·5Ν之鹽酸溶液，至懸 浮液清晰為止。將此相分離，並將水性相二次以乙醚提 取。將匯聚之有機相藉由硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓 下蒸發。將製得之殘留物藉由在硅明膠上之色層法(提 取劑：乙链/正-已烷1 : 3ν/ν)分離。此可製得〇·43克，

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- II 丨 — — II ·% 1220143 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4〇·) 作為無色凝固油狀之標题化合物，光學轉度 [α]〇2〇=+34·5〇(在二氯甲烷中 c=1.01) ; IR(膠片)=3447, 1669 cm'1 ° 實例4 (_)-(28,3民4民58)-3_雍-5_甲基-2_苯基丄氮雜二環[3.3.0]辛燒 將205毫克之(+)-(2S，3民4R，5S)_3-羥：甲基么苯基小 氮雜-(N-三級-丁氧羰基:)-二環[3.3.0]辛燒(製法見實例3)，在 氬氣及排除濕度下，溶解在一個由1.61毫升之4.0莫耳氯三 甲基娃燒在二氯甲烷-溶液，與4·84毫升之4·〇莫耳在二氯 甲烷之酚-溶液，混合而成之混合物，並在室溫攪拌20分鐘。 繼之將其倒進10毫升之10%水性氫氧化鈉溶液中，將有機 相分離’並將水性相再兩次以每次為5愛升之二氯甲燒，及 一次以5毫升之乙醚提取，並將匯聚之有機相藉由硫酸鎂乾 燥。將溶劑在減壓下蒸發，將製得之殘留物藉由在硅明膠上 之色層法(提取劑：乙酸酯/正-已烷10 ·· lv/v)分離。此可製 得113毫克，結晶狀之標題化合物，熔點=84·5度，光學轉 度[a]D20=-46.4〇(在二氣曱烷中 1·04)。 實例5 (+)-(28,38,4汉，58)-3-胺基-5-甲基-2-苯基-1*-氮雜_(1\[-二級-丁 氧羰基)-二環[3·3.0]辛烷 Α)往一由200毫克(-)-(2S，3IMR，5S)各羥基-5-甲基-2-苯基 -1-氮雜二環[3.3.0]辛烷，溶解於1.5毫升THF之溶液 中，在室溫在氬氣及排除濕度下，加入241毫克之三苯 基膦，及135毫克之酞醯亞胺。繼之在兩分鐘之内，加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4S - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) « V·— n HI n· n It m 訂--------- # 1220143 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（41·) 入(U4毫升之DEAD。在10小時之反應後，將溶劑在 滅壓下蒸發，並將殘留物以5毫升之乙醚吸收，在過濾 掉未溶解之殘留物後，製得(28,38,4氏58)-5-甲基-2-苯基 各欧醯亞胺小氮雜二環[3·3·0]辛烷作為粗製產物，其不 需進一步純化而可以用於下面之反應。 Β)將174毫克前述製備之粗製產物，溶解在3毫升之二噁 烷中。往此接收液中，加入220毫克之二-三級-丁酯二 碳酸酯，及63毫克之碳酸氫鈉以及〇.5毫升之水分， 並將產生之反應混合物，在室溫攪拌16小時。將溶劑 在減壓下蒸發，並將殘留物在水及乙醚中吸收。將兩相 分離後，將水性相兩次，每次各為5毫升之乙醚提取。 將匯聚之有機相藉由硫酸鎂乾燥，然後將溶劑在減壓下 蒸發。將製得之殘留物藉由在娃明膠上之色層法(提取 劑：乙醚/正-已烷1 : 3ν/ν)分離。此可製得115毫克油 性之(2S，3S，4R^5S)-5-甲基_2_苯基-蔽g盛亞胺_ι_氮雜-⑻_ 三級-丁氧羰基)-二環[3·3·0]辛烷。 c)將一由上述製備酞醯亞胺-二環[3·3·0]辛烷，溶解在2 毫升乙醇之溶液，以400毫克之聯胺水化物(24%)混 合’並將產生之混合物，在回流下加熱8小時。將溶劑 在減壓下蒸發，並將殘留物以10毫升之乙酸吸收，並 將有機相以10毫升之10%氳氧化鈉溶液提取^將水性 相兩次，每次各為10毫升之乙醚提取，將匯聚之有機 相藉由硫酸鎂乾燥。將溶劑在減壓下蒸發，製得74毫 克之結晶標題化合物，熔點=92·1度，[a]D2〇=+24.1。(在 [用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） -46- — IIIIIIIII - I I II I I I «fllill—ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1220143 B7 五、發明說明（42·) 二氯甲烷中c= 1.0)。 根據前述之方法，亦可製備得下表列出、屬於式I之化 合物。 下表中使用之簡稱： i-Bu=異丁基 Bn=莘基 BOC=三級-丁氧基羰基 TBOM=三級-丁氧基甲基 苯基 ζ·=在加熱時分解 Ν·Ν.=無資料 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費^乍-土*?& 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .ΑΊ _ 1220143 A7 B7 五、發明説明（43 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製-

/1 —sip·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X29：7公釐）

Claims (1)

1220143 木

六、申請專利範圍第88105798號專利蚩申备專剎簏圍修正束 1· 一種用作製儀由立體化學性控制屬於通式I化合物之方法

其中，.. a代表σ或1， 代表氫、crc6-烷基或有時在苯基環中，一次至三 次被低烷基、低齒烷基、低烷氧基或低鹵烷氧基取 代之苯基-CVCV燒基5而 R2代表氫，或 R1及R2共同代表一雙連接之甲基組，其被Crc5-燒基 或有時在苯基環中，可以一次至三次被低燒 基、低鹵烷基、低規氧基或低齒烷氧基取代之 苯基-CrCV烷基，R 代表氮，及 r4代表氲、低烷基或有時在笨基環中，一次至三次被 低燒基、低鹵烷基，低垸氧基或低鹵烷氧基取代之 苯基低烷基，或> 纪及R4共同代表一 Cy之燒撐鏈，或一有時含1至3 雙键之CVCV烷撐鏈，其有時一或兩次，被低 燒基取代之燒基搭橋起， R5代表氫、低烷基 '羥基、低烷氧基，在苯基環中一 ’氏跟尺度適用中國國家標準忙雜^雖⑽ --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I-) 訂- i線· 1220143 —D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、申請專利範圍 次至三次被低烷基、低自烷基、低烷氧基、或低鹵 烷氧基取代之苯基低烷基或苯基低烷氧基’ R6代表氫，及 R7代表氫，及 R8代表氫、氰基、有時具有時為一個含一至三铟雙键 之環脂肪性，或直蟪性或分枝之脂肪性CrC6等 類，其有時可一至三次被A素或低燒氧取代1或亦 以有時在苯基環中，一次至三次被低坑基、低*炖 基、低统氧基或低由燒氧基取代之苯基低醇顧酯化 之叛基’有時在氮原予中簡單被C3-CV環:¾基低统 氧基或直麴或分枝之埔肪性CVCV坑氧基，其有時 每個一次至三次被由紊或低洗氧基取代，或有時在 苯環處’ 一次或三次被低洗基、低由统基、低统氧 基或低由燒氧基取代之苯基低沈氧，或在氬原子上 一次或兩次被cvcv環燒基低洗基，或直缝性或分 枝之埔脒性CrQ燒基，其有時可以每個一次至三 次被《I素或低炖氧基取代，或被低燒基、低南燒 基、低燒氧基或低A炖氧基取代之苯基低洗基，或 亦為在氬上有一個合途之胺基保護鈒取代之羰胺 基、有時一次至三次不飽和之、具有3至1〇環碳原 子之单或雙環性系統’其環碳原子可以一次至三次 被氮、乳及/或硫取代’而其環系統一次至三次被低 健基、低齒燒基、低烷氧基、羥基、南素，或被一 個在環系統中，可以有兩個相鄰碳原予與聯結之氧 &駄刪10 _鮮⑽x 297公釐） — 50- — — — — — — 111 I I .——————— 訂-- — · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1220143 經濟部智慧財轰咼員X消費^乍?£」甲設 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 原子之低烷撐取代，或 亦可以有時代表含一至三雙鍵，直鏈或分枝之 crc12-烷基，其中一次至三次被鹵素、羥基、低燒 氧，有時具有時為一個含一至三個聲腱之環麻肪 性，或直鏟性或分枝之逋肪性CrC6螓類，其有時 可一至三次被由素或低统氧取代，或亦以有時在苯 基環中，一次至三次被低沈基、低A燒基、低沈氧 基或低A忧氧基取代之苯基低酵類酯化之羧基、氰 基、氫硫基、低烷硫基、胺基、低烷基胺基，有時 在氮原予中簡單被CrC8-環燒基低洗氧基或直鏈或 分枝之脂肪性CrC6_燒氧基，其有時每個一次至三 次被A*或低燒氧基取代，或有時在苯環處，一次 或三次被低沈基、低由枕基，低沈氧基或低由燒氧 基取代之苯基低姨;氧，或在氮原子上一次或兩次被 c3-cv環珑基低虼基•或直撻性或分枝之脂肪性 Crc6坑基，其有時可以每個一次至三次被由素或 低统氧基取代，或被低统基、低由坑基、低统氧基 或低由燒氧基取代之苯基低坑基，或亦為在氪上有 一個合遒之胺基保At组取代之羰胺基，一個有時一 次至三次不飽和，具有3至10碳環原子系統，其環 碳原子可一次至三次被氮、氧及/或硫取代’而其環 系統一次至三次被低燒基，低燒氧基、經基、南素， 或被一個在環系統中，可以有兩個相鄭碳原子與聯 結之氧原子之低烷撐鏈取代，附有指示為n=l，Rs 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（21〇 x 297公釐） -51 - ----- ---- ----- --I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I * -丨線· 1220143 __§_ 六、申請專利範圍 及R8非兩者均為氬，或 R5及R8亦共同與一起連接之碳原子，形成一個有時含 有1至3個雙鍵，單或雙環性、具5至10碳 原子之環系統，其非帶有取代組R5或R8之 碳原子，一次至三次可被硫、氧及/或氮取 代，而其在有需要時，一次至三次被低烷基、 低鹵燒基、低燒氧基、低南烷氧基、羥基、 鹵素，被一個在環系統中，可以有兩個相鄰 碳原子與聯結之氧原子之低烷撐取代，或 R6及R7可能共同形成一個键，而 R5及R8與一個其共同連接之碳原子，形成一個芳香性 之C6-環系統，其與其他具2至4碳原子，及 一總共具8至10環碳原子環化成一個具有3 至5雙鍵之雙環系統，其中此（V至C1(r環系 統，非帶有取代組R5或R8之碳原子，可一次 至三次被硫、氧及/或氮取代，而其中之C6-至c1(r環系統，在有需要時，可以一次至三次 被低烷基、低i烷基、低烷氧基、低齒烷氧基、 羥基、_素5被一個在環系統中，可以有兩個 相鄰碳原子與聯結之氧原子之低烷撐取代， R9代表氫、低烷基，有時在苯基環中一次至三次被低 烷基、低_烷基、低烷氧基、或低由烷氧基取代之‘ 苯基低烷基，或一胺基保護組，或 R8及R9可能共同形成一個CrCr烷撐鏈，及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格X210 X 297公釐） -52 — -------- ----I I --- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 一0!，- •線- 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1220143 A8 B8 C8 D8 '申請專利範圍 Y代表氧或NH 及其酸附加鹽類，其中有需要時，在式j化合物存在之 反應活性組別，被適合之保護組阻擋，丼特徵為， a)通式Π之化合物，

^CHR4 ,110t Η Π 其中R3及R4代表上述之意義，除 個有時被取代之甲基外，亦代表上述對於Rl之^ 義，Ar代表，個有時—次至三次，被低絲取代二 苯基代表健:基或有需要時在苯 被低燒基或被-個合適之保護組保護之，被絲： 代之苯基’或«要時在絲針，—次被低燒 取代之苯基低燒基，而㈣代表〜個魏基 次以—種合適用作其去質予性之驗基，與通 式νπ<—個金屬有機反應劑， 2(or1V νπ 其中X代«素，Μ2代表1 及R12代表低燒基、苯基、笨低過渡性金屬， 之-個立财獅反應 _ & ’與通式她 14

(210 X 297 公釐） U20143 /、、申請要利範圍 A8B8C8D8 R13,〆、r勘 其中r5、r6、R7及η具有上述之意義，R咖擁有 圮之意義，其中全部情況下反應活性之組別，有需 要時被對鹼基穩定之保護組阻擋，R9G1代表氫，，或 與R801共同代表一 CrCr燒撐鏈，而R13代表一個 胺基-保護组，其在分解時留下一個氮親核組，形成

IX •---------ί·裝 i (請先閲讀背面之注意事項再填窝本I*) 其中 Ri〇1、R3、R4、R5、R6、R7、R801、R! 901 R1 > n n m n n t n fl— n n I ifffl i 0 兮«r 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1101、R12、R13、ri、Ar及Μ2有上述意義， b)將製得之式IX化合物，藉由與一個合適用作除去組 R13之反應劑之處理，轉化為一個通式Xa之化合物，

Xa 其中 R10i、R3、R4、R5、R6、R7、R801、R901、R10、 η及Ar具有上述意義，Ru代表氫或一個娃燒基-保 本紙 (CNS)A4 規袼（210 X 297 公釐） - 1220143 8888 ABCD Λ* 申請專利範圍 護組，及如果R9G1代表氫時，在形成之式Xa化合 物中，將環性基本骨架上之碳原子，以一個對鹼基 稞定之保護組阻擋，及將一個有時仍存在之硅烷基 保護組R11分解掉，而且 c)在製備通式之化合物時， Η OH la 其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、r7、R8〇l及n具有 上述意義，而R9G2代表一個對鹼基穩定之保護組， 或共同與R8G1代表一個CrGr烷撐鏈， ca)將一個製得之式Xa化合物，或一個藉由將硅烷基 保護組別R11分解而產生之化合物，與一個適合用 作還原性分解硫醯亞胺基-烷基-化合物之反應劑反 應，以製得通式lb之化合物， ---：------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

lb |801 .902 及η 具有上述意義，或 eb)在一個製得之式Xa化合物中，其中Rioi不代表 氫，將硫醯亞胺基-烷基-化合物，在親電子性活化 硫醯亞胺基單位後，在一個鹼基謗導之分解作用後 私紙張尺度·中國國家標準（CNS)A4離(巧x挪公釐） -55- 參 1220143

、申請專利範圍 分解，以獲得式Ic之化合物

經濟部智慧財產局員工消費合泎社印製 其中之 R3、R4、R5、R6、R7、R801、RW及 η 具有 上述意義’而R1G2代表一個C1-C5-纟克基，或有時在 苯基環中一次至三次被低烷基、低_烷基、低烷氧 基或低函烷氧取代之苯低烷基取代，而其低烷撐鏈 可含有1至5個碳原子， 並將一個獲得之式la化合物，在有需要時一次和多 次藉由反應，每次在環碳原子3-位置構型之逆轉下，與 一個在3-位置中，用作重新產生一個〇H，組別，或重新 產生一個NHr組別，合適之親核性反應劑反應，及/或 在有需要時，將式la化合物中之全部情況保護組再次分 解，並且在有需要時，將環骨架第1-位置中可能釋放之 NH-組別，與一個用作队烷基化或一個有能力用作形成 醯胺之反應劑反應，或以一個胺基保護組阻擋，以製備 式I之化合物，及將式I之游離化合物，在有需要時轉 化為酸附加鹽，或將式I之酸附加鹽，轉化為游離之化 合物。 2·根據申請專利範圍第1項所述之方法，用作製備通式 之化合物’其在環性骨架中之5-位置1^2(^_組別，及 環性骨架中3-位置羥基組，互相作為一個“反，，_方向. Ic >902 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· -丨線' 本紙張尺度適用中®Λ標準(cns)a4 -56 1220143 —^__ g8S 一 __ ' I·---------------------- - ---------------- 六、申請專利範圍 時，而其中環性骨架4-位置之取代組R4，及在3-位置之 I基，互相為順-方向’可以在有需要時，根據有時 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 會存在之保護組R801及/或R9。2之分解，由式Ia化合物 製備。 口 3.根據申請專利範圍第1項或第2項所述之方法，其中在 式VIII化合物中作為胺基保護組使用，為—鹼基敏 感之保護組，而其中在方法步驟b)中，作為清除保護組 R13之反應劑為一個鹼基。 4·根據申請專利範圍第3項所述之方法，其中驗基敏感之 保護組，為藥冬基_甲基氧羰_根基。 5·根據申請專利範圍第4項所述之方法，其中作為鹼基者 採用口比淀。 6·根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中最少在方法 步驟a)中使用甲苯作為溶劑。 -·線. 7·根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中在方法步驟 ca)中’使用於還原性分解在通式xa中硫乙二醯亞胺一燒 基化合物之反應劑，為碘化饊(Π)。 經濟部智慧財產局員工消費合作It印製 8.根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中在通式〗、Ia、 lb、Ic、II、IX及Xa之化合物中，r4均不能代表氫。 9·根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中作為硅烷基 保護組R1101，採用三級-丁酯二甲基硅烷基或三甲基硅烷 10·—種根據申請專利範圍第1項所述通式此及Ic之化合 物’其中在環性骨架中5-位置RWcil·組別，及環性骨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格X210 X 297公f ) 1220143

申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 架中3-位置幾基組，互相作為一個“反” _方向時，而其 中％性骨架4-位置之取代組R4，及在3-位置之幾基_組， 互相為“順” _方向，可以在有需要時，根據有時會存在 之保護組R8G1或胺基保護組R9G2之分解，由式lb及Ic 之游離化合物製備。 11·根據申請專利範圍第10項所述之化合物，其中R4不代 表氫。 12·根據申請專利範園第u項所述之化合物，其中同分異構 體最少超額達95%。 13·根據申請專利範圍第1〇項至第12項中任一項所述之化 合，，其中R则為氫、低絲、苯基、苯基低燒基或低 烷氧低烷基，或R6及R7共同形成一個鍵，而R5及R8 共同與其結合之碳原子，形成一個芳香性之環系統，或 其中之R801與R9〇i共同形成一 c心婦煙鍵。 14·根據申請專利範圍冑㈣至第η項中任-項所述之化 合物，其中R及R2各代表氫，或共同代表甲基組。 15·，據中請專利_第丨項之通式办所述之化合物，以及 =清除有時存在^/或採用式Xa化合物之保護組，可 製得《式Xa游離胺及酸附加鹽類，财在環骨架^位 1中^含硫取代組’及3_位置中之絲組，互相作為一 個反-方向時，而其中環性骨架1位置之取代組r4, 及在3-位置之錄'組，互相為“順，，方向。 16·根據申請專利範圍第15項之通式Xa所述之化合物，其 在環狀基本骨架中，含有„個二級之氮原子，而其藉由 私紙張尺度_ + _家鮮(CNS)A4祕“ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-58·' 1220143 _ E8s 六、申請專利範圍 一個三級-丁氧羰基保護組保護。 17-根據申請專利範圍第15項之通式Xa所述之化合物，其 中R9()1代表氫，或共同與R8()1形成一個C3-C4-烷基鏈。 18·—種用作還原性去硫作用之方法，其將申請專利範圍第 1項中通式Xa烷基-硫醯亞胺基_化合物還原性去硫化， 其特徵為，使用碘化饊(II)作為還原劑。 19· 一種用作製備立體化學性控制、氮雜環性化合物之方 法，其特徵為，加入(Rs>4⑸·異丙基甲苯基-4,5-二 羥{1，2；16,3}噁嘧唑冬氧化物、此)-4(8)-異丙基_2$_甲 苯基·4>二羥-[1，2λ6,3]-噁嘧唑-2-氧化物、（Rs>4(R)-異丙基2介甲苯基-4,5_二羥-[1，2又6,3]_噁嘧唑冬氧化 物，及(Ss>4(R)-異丙基-2介甲苯基4,5-二羥[1，2又6,3]-噁 p塞邊-2-氧化物。 20.—種用作製備立體化學性控制、氮雜環性化合物之方 法，其特徵為，加入[Ss，N(lS)]-N41-[(三級-丁酯二曱基 娃fe基)乳]甲基]2-曱基丙基]甲基-S-(4-甲基苯基)硫乙 二醯亞胺，及CRS，N(lS)]_N41-[(三級-丁基二甲基硅烷基) 氧]甲基]2-甲基丙基]各甲基各(4_甲基苯基)氧硫醯胺。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;線· J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 297 贫)