TW294666B - - Google Patents

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294666 A7 B7五、發明説明（1 ) 此為美國專利申請案序第08/075,196號之部份接續案， 其於1993年6月10日登記。 太莳明之背醫 具下列通式I之螺環物： r2

經濟部中央標準局負工消费合作杜印製 (其中1^係自下列各物之姐選出：醯基，如CO-Ci-3烷基 ，氰基，羧基，羧基（^-β烷基醋，羧睡胺，.Ct-e烷基亞磺 醣基，Ci-e烷基磺醣基，Cbe甲烷磺醯胺及歯素；R2係選 自酮或酵，R3是氰基），是第III類抗心律不整化合物。 第III類抗心律不整劑是引起選擇性延長動作電位時間 而無明顯的抑制V-M作用之蕖物。此類藥物有限。實例如 索它洛（sota丨〇1)及阿密達隆（aniodarone)已顯示擁有第 TTI類特性。索它洛（sotalol)亦擁有第II類作用，其會 引起心臟抑制，禁用在某些易感患者。阿密埵隆 (a*i〇dar〇ne)亦因此副作用受嚴格限制。預期此類蕖物能 有效預防心室纖維震顫。纯第III類藥劑，由定義言，不 被認為引起心肌抑制或因抑制動作電位傳導而誘導心律不 -4- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -----------1------1T------^ (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（2 ) 整如第I類抗心律不整劑所見。 許多抗心律不整劑巳於文獻中報告，如揭述於： Π ) EP 397, 1 2 1 -A, (2 ) E P 300 , 908 -A. (3) EP 307, 1 21 , (4) US 4,629,739. (5) US 4,544,654, (6) US 4,788,196 (7) EP 申請案88302597.5, (8) EP 申請案 88302598.3, (9) EP 申請案 88302270·9, (10) EP 申請案 88302600.7, (11) EP 申請案 88302599.1, (12) EP 申請案 88300962.3, (13) £卩申請案235,752, (14) DE 3633977 -A1 , (15) US 4,804,662, (16) US 4,797, 40 1 , (17) US 4,806,555, (18) US 4,806,536 〇 在第一製蕖的日本專利公告案88-63533-B; J. Med. Chen., 19, 1315 (1976)，飽爾（Bauer)等人；艾利歐 (Iorio)等人，II. Farmac〇-Ed Sci., 32, 212-219 (1977):郝林漢（Houlihan)等人，美國專利案3,686,186 :大衛（Davis)等人•美國專利案4, 420,485 ;凱雷 (1^816¥)，美國專利案4,810,792;帕漢（？3「卜31«)等人， J. Org. Chem·， 41， 2629 (1976)。前述參考文中所揭述 之化合物無一宣稱具有抗心律不整性。 -5- 本紙張/^逋用中國國家橾準（€奶）八4规格（210父297公釐） ----------^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f—-- 修正 衣由i-文轵B| 招充· Kfl i * . i

8 2號W利由請案 書葆ΐ百U 5年1月~ B7 五、發明説明（》） 發明之澳論 一種產生式Ϊ化合物之新穎方法

0H

(其中R T (系自下列各物之組選出：醯基，如C 0 - C i - 3烷基 ，氰基，羧基，羧基烷基酯，羧醯胺，Ci-e烷基亞磺 醯基，ί:, _ s烷基碕醯基，C t - β甲烷磺醯胺及鹵素）；依次 包含反應步驟為：4 -溴笼基醋酸與草醯氯反應Μ產生4 -溴 茏基乙藤基氡；（a)之4 -溴茏基乙醯基氯與氯化鋁反應產 生4 -海呆基乙輔基氯之鋁加成鹽；4 -溴苯基乙醯基氯之鋁 加成鹽與乙烯氣反應產生式X之6 -漠- /3-四氫萘酮； -------------裝---------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫衣頁) 經濟.引中央4Ϊ準勾3工消费合作社印¾

X 之XI X 式 式生 產 應 反 _ 縮 銅 啶 吡¾ 六 之 X 式 與 0 萘 氫 四 - - 0 ./. 嗣 縮 ϊδ 啶 士 « 六 之 衣紙張&度通用中國a家標準（CNS)A4規格（210 X 2()7 ） 83.3.10,000 修正 .f' Φ Θ說^月書條正頁（85年1月叩 (2南fy 85. 1. 191_五、發明説明（C) a.;fr.引中央l.;-f-局3工消費合作社印¾

六銅 之縮 XI_ 式啶 析吡 離氫 晶六 结之 TL 再 X 酸的 石析 酒離 - 化 -D氰 基並 醯， 甲溴 苯脫 甲 ； -酮 0 銅 )啶 (+吡 用氫 對 f二

式 解 水 液,8 溶,6 水-5 之基 酸氰 氯3-氪之 用 I 氯二 式 生 產 縮； 酮# 啶酮 吡啶 氫吡 六氫 之六

ΧΠ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝 、-° 式 對 式 生 產對 應_ 反 軒 酸 醋 及 胺VI 苯式 氧 ； 甲胺 - 茏 對氧 之甲 基 醯 乙- N 之 基 醯 乙- N 之 M m 乙 與 胺 苯 氣 甲 式基 生胺 產醯 懕乙 反5-鋁之 化Π η 氯 V 與式 著 ·’ 接苯 物醯 產乙 之基 應羥 反 -該-2 ; 基 應胺 反确 乙乙 _ - £, 5 幕 之羥 化 氯 之 η_—, νιί本 式醯 ; 乙 铺酸 氧確 化甲 氡之 之 V II式 V 生 式牽 生應 產反 應氯 反醯 Μ 磺 化烷 氡甲 與與 茏翎m m 木紙張&度適用中围國家標準（CNS}A4規格（2U) X 2们X釐） 83.3.10,000 線 294666五、發明説明（5 ) nhso2ch3 A7 B7

NH 2 NHAc w NHAc

OH Ο och3 OCH3 OH 〇 V VI νπ vm 式V之甲磺酸乙醢笨與式IV之氰基六氫吡啶嗣反應產生式 11化合物；

IV

---------批衣------ΪΤ---------^ (靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標羋局貝工消費合作社印製 Π 並用嗦氮雜棚啶（ο X a z a b 〇 r ο 1 i d ί n e )硼烷複合體在I P A之 存在下堪原式II化合物。此新穎的脫溴法及利用氰化鋅作 為氰化物來源之氰化作用，已發現會造成本發明較大效益 及產宰。此外，此新穎法涉及使用噁氮雜硼啶 (oxazaborolidine) -氰晒化物及二甲碲-氫棚化物於二氛 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） A7 B7五、發明説明（6 ) - 甲烷（其含1-3當量）中遢原芳族酮。 經由四個步驟埵成式I化合物之製備。步驟1中，利用 下列反應次序合成氰基六氫吡啶酮酮中間賴。 ，

草醜氯 1. aicl3

計茸 DMF, CH2CI2 2. C2H4 3. H2O,0°C

1. 4-六氫吡啶铜乙烯縮，甲苯•共沸乾燥 2. AcOH, STAB, 40°C 3. H20

1.溶劑改成CH3CH

2. (+)-二-對-甲笨甲醯基-Ο-酒石酸 3. 60-65°C 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製

2. “2(：03水溶液，MTBE 1.溶劑改成NMP (經脫氣） 3· KH4〇H水溶液，甲苯 >99.5% e.e. (R) 30-33% (2X)CH3CN/H2〇再结晶

2. Pd(0)(PPH3)4(原位），Zn(CN)2*80〇C -9 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------种衣------ir------^ * > I. (锖克S讀背面之注意事項再填寫本頁) 第8310 5 182號專利由請第 由文說明書修正頁（S5年11月 A7 B7 五 發趙説明（7) 尽年月曰 補充』l: P ‘f

80 - 90% 们水溶液(稀)..，1〇Γ

90 - 95% 步睇1 接著於步驟2 >利用下列一般反應圔合成2 -羥基乙睡苯•此圖顯示5 -磺醯胺基化合物之合成。 ΝΗ： NHAc NHAc

Ac2〇 ch2ci2 1. AcCI;CH2CI2 2. AICI3; mi

OCH 3

OCH 3 OH 〇 ---------¾衣------IT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 nh2hci HCI; EtOH ,、 甲6^氛;吡啶 迴流 nhs〇2ch3 CH2CI2 OH 0 OH Ο 步驟2 10- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2I0X 297公釐） NHS〇2CH3

OH Ο 〇

if. 笔8310^1 8 2號專利由請寒 ) ,'' * V說如書孩正頁（8 5年1月〜 85. 1. 19 _ 五、發明説明（p) 步驟3中，通過如下之2 -羥基乙醯苯與氰基六氫吡啶酮 之反懕發生螺環化作用：

L四氣啦略；MeOH; 20Ρ 2. 1.0NHCI於異丙酵中 步揉3

CN 步驟4造成酮基螺環選原成醇。此通過下列反應步驟完 成： -----------'丨裝---------訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) ¾濟.ST _央|.;'·^局S工消費合作社印¾ 11 S3.3.10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X W7 X釐） 294666 A7 B7 五、發明説明（9 ) 〇

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 1. (CH3)2S BH3/ ipa, ch2ci2 -201 至-18Τ： & - 2. OAB · BH3(計算0.1 當最） 3. 加溫至18¾ · 45分鐮 4. HeOHSHjh

5. 溶爾改成CH3CN 6. (2X) CH3CH/H2〇 步驟4 再結晶作用 -12- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） A7 B7 五、發明説明（10

OH

ch3so2hn

OH

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裂

Zn(CN)2而非其它較可溶的氰化物之新潁用法，在脫溴 作用及氰化反應時造成出乎意料高的產率。另外，使用異 丙酵於堪原法中作為潛溶_造成出乎意外高的立體選擇性 Ο 本發明之詳细說明 本發明係有Μ製備具下列通式之螺環化物之方法： R2

r3 -13 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明) (其中1選自含下列各物之姐中：醣基如CO-Ci-3烷基， 氰基，羧基•羧基U-β烷基酯•羧»胺，Ca-β烷基亞磺醯 基，Cpe烷基磺醯基，甲烷磺醣胺及鹵素；R2選自酮, 或酵，R3是氰基），造成第III類抗心律不整化合物。 經由四個合成步驟達成式I化合物之製備。步驟1 •利 用下列反應次序合成概基六氫吡啶__中間體。 草醯氛 計箄 DMF, CH2CI2

1. AlCU 2. C2H4

3. H20, 0°C

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X 297公釐） 294666 A7 B7 五、發明説明（p 1. 4-六氳吡啶嗣乙烯缩嗣，甲笨，共沸乾嫌 2. Ac〇H, STA巳，40〇C 3. H20

1.溶劑改成CH3CN ->·

2. (〇_二-對-甲笨甲醯基-D-酒石酸 3. 60-65°C

1. (2X)CH3CN/H20 再結晶 2. 如2(：〇3水溶液，MTBE

1.溶劑改成HMP (經脫氣）

Br 2. Pd(0)(PPH3)4 (原位.），Zn(CN)2· 80〇C 3. NFUOH水溶液，甲笨 >99.5% e.e. (R) 30-33% --------—參------、1T------ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯率局貝工消费合作杜印裝

CO NIC 80 - 90%

aq. HCI (dil), 100°C

,，,‘N

步驟1 90 - 95% 15 — in — 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 經濟部中央橾準局Λ工消費合作杜印製 Μ Β7 五、發明説明（13 ) 6-溴- /3-四氫萘酮之合成係於氰下，溶解4-溴笨基醋酸 於二氢甲烷與二甲基甲醯胺中完成。加草醢氯，混合物於 正氮壓下禰拌，產生4 -溴-苯基乙醢氛，產率一般大於· 99%。 乙烯加成反應係先將A1CU輿醯基氯反應產生鋁加成鹽 *然後添加乙烯氣體完成。另加成及環封閉反應進行直保 留約2 %起始物質止（藉HPLC)。然後添加冷（0 t：)水驟止 反應。 6-溴-万-四氫萘_然後與六氫吡啶酮乙烯縮酮在酷酸及 STAB(四乙醯氧基砸氫化納）在二氯甲烷及甲笨中反應。此 反應通常之產率約85%。然後產生溴胺縮酮之（+ )二-對-甲苯甲醣基-D-酒石酸鹽，此立體專一性產物自乙脯及水 中再结晶。 較佳具體實例中，利用此新穎法產生Ν-{.1’（6-«基 -1.2,3,4-四氫-2(1〇-萘）-3,4-二氫-4(1〇羥基《1(2丨卜：1-笨 並釀喃- 2-)-4六氫吡啶]-6-基。 另一俩具體宵例中，本發明有關芳基化合物之脫鹵及氰 化作用。使用氰化鋅在催化劑量的鈀（0)存在下Μ出乎意 料之效率完成氰化物置換溴化物之作用。鈀（0)催化劑用 於芳基氰化作用反應中曾報告於文獻中。但是，此反應一 般使用芳基碘化物或三氟特（triflates)作為氰化作用之 受霣。已知芳基溴化物對氰化作用反應極差（見，例如， K. Takagi 等人，Bull Chera. Soc. Jpn. 1991, 64, 1118)° -16- 本紙張尺度速用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） i 訂''^ ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Η ) 使用氰化鉀與鈀（0)嚐試轉化溴胺縮酮·導致幾乎無或 _產物形成。添加二氧化鋁作為共同催化劑並無效。然後 用氰化锌與鈀（0)催化進行反應，檢測轉化作用得到產率, 90-95 %。此外 > 出乎意料的測出，反應僅用0.6克分子 當最氰化鋅即進行至完成，此顯示氰化物皆由鋅轉化而來 Ο 以類似上述芳基碘化物之氰化作用之方式亦使用此步驟 完成。芳基碘化物之氰化作用已顯示比對應的芳基溴化物 發生更快。 於步驟2 ·利用下列一般反應圖合成«當之2 -羥基乙醯 _ *此匾顧示5 -磺釀胺基化合物之合成。

步揉2 如彼等精於本技藝者所察知的，此處使用甲磺醣氛以舉 例說明此反應。 步驟3中，通過如下之2 -羥基乙醯苯與氰基六氫吡啶晒 -17- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---.-----II------,1T------< (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 224666 A7 B7 五、發明説明（15 ) 之反應發生摞環化作用：

、'、，Ν' 1. 四氫吡咯；MeOH; 20~Ό 2. 1.0 N HCI於異丙醉中

步驟3 步驟4造成酮基螺瑁化物遇原成酵。此通遇下列反應步 驟完成： 裝 訂 泉 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 18- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明〇6 A7 B7 ch3so2hn

1. (CH3)2S*BH3/IPA, ch2ci2 _-20C 辛-18T： 2. OAB · BH3(計算0.1 當量） 3. 加溜至18t：，45分鐘 4. MeOH驟止

5. 溶劑改成CH3CN 6. (2X) CH3CN/H20 再结晶作用 ---------装------1τ------^ ,, 私 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局只工消費合作社印製 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（17)

QH

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 雖然_類對箪還原作用的方法有多種（見例如由V.K.

Si ni?h, Synthesis, 1992, 60 5 - 617)，噁氮雑硼啶 (oxazaborolidine (0ΑΒ)試劑[E.J.可瑞（Corey)等人， J. Am. Chem. Soc·, 1978, 109, 555卜5553 :及夂 A·. Chem. Soc., 1987, 109，7925-7926:以及 S.蘇諾 (Itsuno)等人，J. Org. Chem. 1984, 49, 555-557 ：與 S. Bull Chen. Soc. Jpn., 1987, 60， 395]提供安定的 試_ (見美國專利案第5,039,802)，有利於極佳之立SI選 擇性。此方法之進一步之精義已呈現於美國專利案第 5,039,802及5,189,177，頒予布克洛（Blacklock)等人 〇 用1 Ιί耳當最硼烷甲基碕處理酮•造成安定的1:1碥烷 -20- 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠） 294666 A7 B7五、發明説明（18 ) 胺複合艚，可分離並由NMR定特性。用0.5奠耳ΟΑΒ· BH3 «理此複合體導致完全轉化成所需之_。但是•此反應之 立《選擇性明顧低於（92%)所霑。 ， 進一步探究，使用0.6-0.7當量（^8_8}|3研究示於表1 之横式酮。為努力增加立體選擇性，在1當量三级胺（三 乙胺）之存在下用1.2至約1.5當量0ΑΒ· BH3試劑進行第 二次此等模式嗣之不對稱堪原作用。示於表1中之結果顯 示因添加1當量三乙胺而明顯增加堪原作用的對映選擇性 ---------¢------1T------β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消費合作杜印製 -2 1 - 本紙張適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐） A7 Β7 五、發明説明（19 ) Η s H3 c

〇

3 4 5 on 6 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表一 酮類 3 4 5 6 7 0ΑΒ·ΒΗ3, % ee 90 91 90 96 67 0AB.BH3 及 Et3N，％ ee 99.1 99.4 99.4 99.2 87 所有反應皆於-15 TC進行，ΟΑΒ· BH3，紬固體或溶劑，添加 至酮或_與三乙胺之溶液内。此酵類經矽膠驟層析分離並由 HMR定特性，對映選擇性由所得酵及消旋酵作出莫栩 (Mosher)醋測定，醇由使^一般相若拔克（z〇「bax)矽石柱之 HPLC檢測。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 用0ΑΒ· BH3反應乙醢笨及三乙胺，單烷氧基硼烷三乙胺 複合體之生成可於室溫由NMR研究。利用NMR監測丙酮與 0ΑΒ· BH3於-80 之反應，顯示一個S化物極迅速轉移， 造成單異丙氧基硼烧嗯氮雑棚喷（oxazaborolidine)複合 體Π:1加合成）·其於-80 "C相當安定。此*利用三乙胺 -22 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明（20 ) 攫取無反應中間體之單烷氧基砸烷或單烷氧基硼烷噁氮雜 硼啶（oxazaborol idine)複合體*明顯改進不對稱堪原作 用之對映選擇性。 ， 同樣的，此等堪原作用之對映選擇性因添加異丙酵 (IPA)至反應混合物中而出乎預期的改進，如表2中所示 。添加TEA或IPA對此等還原作用之對映選擇性之促進是空 &的。酵與《(烷之反應巳熟知。雖然此事先包括酵的使用 ，如異丙酵，事實上，如表2所示，對映選擇性改#。 Μ_1_ m 4 8 I 0AB-BH3, % ee 88 89 92 0AB.BH3 及 IPA，％ee 95 94 98

---------装------ΐτ------A *' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局工消费合作社印製 當例 下列實例睾例說明本發明·且此不被認為是所附申請專 利部份中所述本發明之限制。 蓳_.例丄 6 -鹵-θ -四镢萃S3之合成 -23- 本紙張X·度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 294666 at B7五、發明説明（21 )

經濟部中央揉準局工消费合作社印製 此製備6 -鹵-/3 -四氫萘_之方法如下。反應瓶中裝 4 8. 0公克4-溴笨基醋酸•接著480毫升二氛甲烷。攪拌， 同時用氰掠遇此瓶，得到清激的琥珀溶液。DMF ，0.359 奄升•然後一次加入溶液内。草醯氛> 22.0奄升，於正氮 颳下（非掠過），以6小時滴加至此清激琥珀色溶液内。 添加時，酸氣自水性混合物逸出。完全添加草醢氣後氣體 持續逸出至1.5小時。反應混合物轉變成清瀲的黃色•令 其再熟化14-18小時，同時在正氮壓下溫和攫拌。4 -溴苯 基_酸轉化成4-溴苯基乙醣氯之作用一般優於99% (NMR) 〇 熟化期後•反應溶液冷卻至0 t。三氛化鋁，32.74公 克以多次裝人此澄澝黄色溶液内，添加期間•溫度暫時升 高3-4 T0。添加後，反應混合物為棕色溶液。 在密閉的壓熱器中進行乙烯添加作用•此壓熱器具有外 部冷卻夾層，此夾層設定於8 υ循環。乙烯添加之前的内 部溫度介10至12Τ。使用定歷5 psi添加乙烯，同時於 1500 rpm攫拌，引起初放熱5-1〇υ。乙烯吸收，由氣體測 ---------1------1Τ------.VI (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -24- I 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） A7 B7

五、發明説明（U 最計監測，最初亦非常快速*但在此最初的大波後迅速滅 少肓至嫌乎全部停止。溫度亦Κ對乙烯消耗率降低幾乎平 行之方式下降，结果回復至其基底值。反應由LC監測Μ测 定是否餘留起始物質之量介於可接受範圍之内（一般少於 2h% )。 棕色反應混合物（於氮下）冷卻至0-2 t，然後嫒媛加至 等體積冷水（ο υ)淬冷，同時攪拌。控制驟冷率使驟冷溫 度保留低於10Ρ。驟冷完成後，此兩相溶液刺烈攪拌數小 時，溫至室溫以破壞在驟冷期間所形成之乳劑。令此兩層 分離，於頂部造成澄清，無色水相（出#2)，底部造成黄色 有拥相。通常兩相交界面間懸散小量灰色固《。分離此二 暦，保留固《與水相，用少量二氛甲烷（約總水溶液體憒 之20% )清洗水相。加洗液至有櫬相，遇濾合併之溶液Μ 去除任何不溶粒子。產物之產率，6 -鹵- /8.-四氫萘酮，平 均約89%。粗產物溶液是清激黃色·直接進入實例2 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局*:工消费合作社印|

H〇Ac/STA 巳 Π)Ρπ

本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠） A7 294666 B7 五、發明説明（23 ) 含6 -鹵-/3 -四氫萘酮（實例1中製備）之二氛甲烷溶液 (230毫升）灃縮成80毫升總體積。添加六氫吡啶酮乙烯縮 酮（9.4毫升，1.05奠耳當量）·混合物加熱至垣流•利用, 迪恩史塔克（Dean Star· k)阱共沸去除水，歷時1.5小時。 所得溶液之分析顧示去除水後無起始物質。 然後混合物於真空濃縮成體積100奄升。加乾嫌四氫呋 喃（K.F.<7 5微克/毫升，150毫升），接著加_酸（10奄升 ，2.5克分子當量）及19.2公克三乙醯氧基硼氫化納 (STAB) 〇添加STAB時通常有輕微放熱反應。 此批物質然後加熱至45P歷16小時。此時間終了時由 HP LC檢測顧示無起始物質。混合物冷卻至室溫•倒入100 毫升冰塊水内。接著，添加100毫升MTBE，混合物攪拌5 分鐮。混合物之pH值然後用碳酸納水溶液調整至8 . 0 。然 後溶液漘縮至100毫升。加100毫升乙腈，.堪續濃埔步驟 直至體積滅至75毫升止。此濡縮步驟重複第二次，因為嚴 定所有存在的甲苯皆經取代。 用乙腈將滬縮的溶液稀釋至400奄升缌體積，加熱至 50'0。然後（+ )二-對-甲笨基酒石酸（26.9公克）溶於50奄 升乙腾中並加入。此批物質然後於50 t熟化10分鐘，以 30分鏑冷卻至20C。於20 t：热化3小時後，過濾混合物， 濾肼用7 5奄升乙腈清洗。然後此濾胼用於實例3中。

產生溴胺縮嗣（+ )二-對-甲苯甲醢基酒石酸鹽Μ完成對 映形式之離析。由混合18.0公克酒石酸鹽於630奄升含5 %水之乙腈中完成。將所得之淤漿加熱至迴流（約78t)K -26- 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4洗格（210 X 297公釐） 訂''^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 經濟部中央標準局只工消费合作社印製

A7 B7 五、發明説明（2〇 得到淡橘色溶液，其保留稍微混濁。迴流5分鐘後•去除 熱，令溶液於氮氣氛下冷卻至室潘。於53-50 C酒石酸鹽 開始结晶。所得之淤漿於2110熟化4小時。過濾分雛酒石 酸鹽，濾餅用100毫升乙腈清洗。此鹽經空氣乾嫌隔夜。 第二次再结晶中* 15.73公克酒石酸鹽懸散在550毫升 含5 %水之乙臍中，加熱至迺流Μ產生澄清但稍微淡黄色 之溶液。令此溶液冷卻至室溫，酒石酸鹽從熱的65-60 溶液中结晶出。所得淤漿隔夜熟化。過濾分離此鹽，濾餅 用100毫升乙腈清洗，經空氣乾燥。 將鹽懸敗於150毫升HTBE中完成酒石酸鹽之中和作用。 酒石酸_之懸浮液用125奄升10.8公克碳酸納之水溶液處 理。混合物播拌15分鐘，分離各曆。ΜΤΒΕ用一份50奄升水 清洗。此時，ΜΤΒΕ溶液變成稍稍混濁。ΜΤΒΕ相於真空中濃 缩，溶爾改成60毫升^卩。此溴縮酮/0?.溶液含11.90 公克溴胺縮酮，由HP LC定量。 鬣—倒」_

合併228毫克醏酸鈀（Pd(0Ac)2)與1.20公克三笨基膦 (Ph3P)於20毫升NMP中製備催化劑。所得溶液烴真空脫氣 -27- 本紙张尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I---------装------ΐτ------'Λ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7五、發明説明（25 ) ，通氮氣。溶液加热至50t：歷30分鐘，接著添加1.52奄升 二乙基鋅（E t 2 Ζ η )。所得淡黃色溶液加熱至5 0 t：歷3 0分。 溴胺埔_之ΝΜΡ溶 。經脫氣之溶液經由 50t：熟化10分鏞。溶 理，使用固體添加漏 之黃色溶液於80 t：加 溫度70P及100 t間 消失）。 反應混合物用50毫 至迅速攪拌中的1 2 5 75毫升甲笨於19C之 攫拌】小時，同時冷 升水與75毫升食Μ水 酮，由定最HP I.C檢測 如 液（來自先前步驟）於真空脫氣並通氮 導管轉移至50¾催化劑溶液内*於 液經用2.19公克氰化鋅（2〇(01〇2)處 斗Μ保持鈍氣氛。此具有固體氰化鋅 熱4小時。接後的研究Ε證實反應於 進行。（反應由HPLC監測起始物質之 升甲苯稀釋並遇«。經«濾之溶液加 毫升15%潇氫氧化銨水溶液（ν/ν)及 混合物内，令溫度升至30Ό。混合物 卻至室溫。分離各層，.有機曆用75奄 清洗。甲苯溶液含9.14公克氰基胺縮 產率為90 . 6%。 下完成去縮嗣作用 -0 ---------¢------1T------·β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝

NC

XX) Ν. 含氰基胺縮酮之甲笨溶液用250奄升IN HC1萃取。此 1H HC丨氰基胺鋪嗣溶液用50毫升甲苯澝洗並過《。經過濾 28- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（26 ) 的溶液用890毫升IN HC1 (澹度1公克/125毫升）稀釋， 於95七加熱2小時。（反應由HPLC監澜*完成時，一般保 留為0.2-0.4面積％之起始物質）。溶液冷至室溫，加， 50%氫氧化納Μ使混合物成為出8.5至9.0添加期間，用外 在冷卻K使溫度保持低於約251。所得厚稠白色淤漿於室 溫热化1小時。過濾分離產物，濾餅用200毫升水清洗。 此氰基胺内酯於40C，以氮掠過，真空乾堍，得到7.5公 克氰基胺酮（96%產率），呈裼色固體。 實 2-理基-5-甲烷磺醯胺基乙醯笨之製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) NH： NHAc

Ac2〇 ch2ci2 NHAc 1. AcCI;CH2CI2 2. AICI3;迴潦

OCH3

OH O

OCH, 經濟部中央橾準局貝工消t合作社印製 5-經取代的-2-羥基醯胺基自對-甲氧苯胺製備。於 3 50毫升四氫呋喃（KF<300微升水/毫升）中製備含100公 克對-甲氧笨胺之懸浮液。媛媛加缌量77毫升之_酸酐， 同時用冰浴保持溫度低於3010。反懕於25υ熟化1.5-2小 29- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（27 ) 時，使用含一個C-8柱之HPLC檢測監測，流速為1.5毫升 /分鐮·媒性溶劑梯度由乙腈*水及磷酸姐成，初時比例 為20:80:0.1 %，10分鐘後達到35:65:0. 1 。使用固定於 254 η·之紫外線。 反應混合物鍰緩添加至750毫升己烷中同時攪拌，熟化 30-45分鏑。過濾固體*真空中乾嫌隔夜以產生122.75公 克鬆如娀毛的，淡紫色固體Ν-乙醯基-對-甲氧苯胺。 亦使用富利得-克富特（F「iedel-crafts)反應自Ν -乙釀 基-對-甲氧苯胺製備5 -乙醯胺基-2-羥基乙醯笨。一次加 總鼉3 0奄升乙醯氛至含20公克N -乙醢基-對-甲氧笨胺之 200奄升二氛甲烷溶液（<100微克水/毫升，由KF)。溶液 加熱至遲流（〜35P)*此時N -乙醯基-對-甲氧苯胺完全溶 解。混合物冷卻至30Τ，以30分鐘分次少量添加54.9公克 氯化鋁。添加氯化鋁期間溫度保持低於35C。添加完成後 •湄合物迴流4-5小時，由HPLC監測反應直至完全。所用 之HP LC狀況含一個辛基矽烷柱乙_ :水：磷酸 (20:80:0.1)流速1.5毫升/分鐘。然後反懕混合物冷卻 至20-25 1C，嫌冷人424毫升0-2 t：水中*同時於驟冷期 間保持此枇物質溫度低於15t：。經驟冷的混合物攪拌 15-30分鐘，過濾。黃綠色固體用每份25毫升水清洗2次 ，真空隔夜乾燥，產生15.7公克黃綠色固體*由HPLC分析 時，顧示為 >99%之5-乙醣胺基-2-羥基乙醯笨。 為產生5 -胺基-2 -羥基乙醣苯HC1，將20公克5 -乙醯胺基 -2-羥基乙醣笨懸敗於170毫升95%乙酵中。此懸浮液内 -30- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------装------tr------.,1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28) 迅速添加62.2毫升之6N氫氛酸（水溶液）*溶液加熱至酒流 。混合物迴流12小時，由HPLC監測直至完全。使用HPLC分 析監測反應器，此HPLC含一個辛基矽烷柱，流速1.5毫升 /分鐘，移動相為乙腈：水：磷酸（20:80:0. 1 )。使用固 定於254 nm之紫外線。 冷卻混合物，真空灃埔成終體積80毫升。真空濃縮期間 ，產物開始沉澱出。混合物然後於20-25 t)攪拌1小時， «濾。濾胼用40毫升乙腈清洗，於401真空乾» 16小時。 此步驟產生15公克銀Μ色固體5 -胺基-2-羥基乙醯苯氛化 氧° 於80毫升THF中製備含5公克5 -胺基-2-羥基乙醯苯懸 浮液。赚浮液冷卻至0-5t，一次添加5.2奄升吡啶。攪拌 時* M30分鐘加2.2毫升甲烷磺醯基氛。此批物質Μ至少 15分鏞加溫至20-25 t，然後於室溫热化6 -10小時。使用 HP LC監測反應，此HPLC含一個辛基矽烷柱，流速為每分鐘 1.5毫升，線性梯度由乙腈：水：磷酸20:80:0.1姐成， 10分鐘後為35:65:0. 1 。使用固定於254 nm之紫外線。 反應混合物用60毫升]N HC1水溶液清洗，分離有機層。 真空漘縮有機層成體積45毫升。以60分鐘滴加150毫升己 烷並再攪伴混合物60分鐘，開始析出H -甲磺醚基羥基乙醯 苯。濾出固體，用15毫升己烷清洗，真空乾煉。此步驟產 生4.6公克•娀毛吠淡白色固體，證明為H -甲磺醯基羥基 乙醯笨。 -31 - 本纸張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2S»7公釐） ---------Μ------ΐτ------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（29 ch3s〇2hn

OH Ο A7 B7

H5— + NC

CH3S02HN

CN 經濟部中央梂率局負工消費合作社印製 500亳升，3頸，圓底燒瓶用一個隔板 一涸正氮壓人口及一倨熱偶。將磁力攪拌 内裝60亳升甲酵。使用一涸注水器，迅速 氣吡咯至甲酵內，產生2-3 放熱。接著 ，分數次小份，加4 . 0 0公克N -甲磺醢基羥 吡咯/甲酵溶液内。此添加後見到溫度下 «產生紅-橘色溶液。氰基胺酮，4.00公 本溶液內，將溶液改成橘色淤漿。令此混 (1 8 - 2 2 C )热化2 3 - 2 6小時。熟化法中，約 淤漿變成深褐色溶液，無可見的未溶固體 定性測定溶液Κ確定反應完成後，反應 密閉， 棒置於 添加2 . ，以約 基乙醯 降卜2 克，一 合物於 2至3 然後裝上 瓶中，瓶 00毫升四 1 -2分鐘 笨至四氫 t，並伴 次添加至 四遇溫度 小時後，

瓶裝上一個的S 訂 Ά (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 32- 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 294666 A7 B7 力平均添加漏 溶液。此HU 溶液，造成稍 纖细的白”煙" 。此溶液加热 異丙酵溶液， 期間嫌乎無· tt綠-棕色 瑁化物H C丨之 然後移走熱湄 熱化1 2 - 1 8小 甲醉清洗。濾 顯示產物產物 酮遢原虛酵_ 五、發明説明（π ) 斗。此漏斗裝人24毫升1.01 N HC1之異丙酵 溶液迅速於四週溫度滴入攪拌中的棕色反應 為（2 - 3勺）放熱，在溶液上方頂部空間產生· 。第一次添加完成後，反應溶液為綠-棕色 至40t：。添加漏斗再裝24亳升1.01 N HC1之 其以上述同法加至4010溶液内。第二次添加 或無放熱，或”煙”產生。 溶液再加熱至60C。當溶液正加熱時發生螺 结晶。所得福色淤漿保留在6010約1小時， ，令淤漿冷卻至四遇溫度。淤漿於18-20 C 時。热化後，過濾淤漿，黃色濾餅用25毫升 餅於真空空氣乾燦12-16小時。定量HPLC， 純度 96% wt%。 SL0L6— ---^------1------ΐτ------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局工消費合作社印製 ch3so2hn

-33- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（31 ) 物轚 噩 μ π HU 1，7 0 2 , 9 5 8 1 6 . 8 6公克 0.032 5%碳W氫納 163 二氮甲烷 600奄升 飽和氛化钠 82毫升 水 82奄升 達可（Darco) KB 5 . 0 6公克 異丙酵 2 . 2奄升 0.031 ,60 . 1 _烷甲基疏 7 . 49毫升 0 . 076 75.79 0ΑΒ · BH3 0 · 87 G 0.0031 290 > 99 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局—工消費合作社印製 於 20-25 t ，向 L-702,958 (16.&6公克，0.032莫耳）之 二氢甲烷（300奄升）溶液内加5 %碳酸氫納水溶液（163 奄升混合物攪拌60分鐘*令其沉降。分離各層，有櫬 屏用半胞和的食鹽水清洗。然後二氯甲烷溶液用達可 (Darco) KB 5.06公克於20勺處理3小時。過濾去除碳， «胼用二氛甲烷清洗（300毫升）。 闬碳處理Μ減低數種（2-3種）後溶離之雜質。 由大氣蒸餾游離鹼之二氛甲烷溶液至終體積278毫升， 其含13.9公克酮呈游離鐮。 溶液之水份測定|使用克喇費雪（Kara丨Fisher)步驟， 在處理前應<50微克/毫升。若其>50微克/毫升，加乾燥 的二氛甲烷，餾出，以共沸乾燥此批物質。 此時游難鐮一般〜99 A%純。 添加異丙酮（2.2毫升，0.031奠耳），混合物冷卻至-18 -34- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（32) ·η(±2·〇)。所用異丙_量範園約1克公子至約3克分子 當鼍。反應可於溫度約-20 π至+201間進行。一次添加呈 固捕之喔氮雜確陡（oxazaborolidine) · ΒΗ3複合Μ ( ， 0.89公克，0.0031莫耳），混合物於-18C (士 2t：)攪拌 25分鐘•然後W35分鐘加熱至18C。於18Ό4 5分鐘後作 HPLC與TLC分析顯示起始物質之消耗。（HPLC分析使用若 拔克（Zorbax)® Rx-C8 柱，移動相含 CH3CN:H20:0.1 % H3P(U平等的50:50 。流速為1.0奄升/分鐘，於220 η 處完成1J . V ·偵澜）。 添加甲酵（245毫升，KF<50微克/奄升） > 混合物於 181攫拌3 0分鐘。添加甲酵造成[12釋放。 然後將此批物質加熱餾除甲基疏（bp 38C)»二氯甲 烷，及三甲基_酸鹽（bp = 53-58t)。再加甲酵（250毫升） •此批物質於63-651：作最後加熱歷時35分鐘W分解胺確I 烷複合髑。 胺硎烷複合體分解後接著HPLC及/或TLC dHPLC分析係 使用先前所述條件進行。 最終體積是100毫升。於20-25勺添加乙腈（100毫升） ，進行真空蒸皤·成為體«70毫升。 蒸餾時之溫度應為25-35 t。若使用溫度太低，甲酵溶 解的酵游離鹼會結晶出。 再加乙腈（100奄升），持續蒸皤至終體積70毫升。 NMR檢澜顧示MeOH被去除。 用乙脯稀釋此批物質成總體積110毫升，於約20t：媛嫒 -35- 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I 裝 訂 為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 294666 B7 五、發明説明（33 ) (〜1.5小時）加水（150奄升）。 最好裝人約30%總艚積水，接種，然後於添加其餘水之 前令所得淤漿热化約30分鐘。结晶最佳化已顧示產率及纯 度對乙臍：水比例敏感。在结束添加水時母液所作克喇費 雪（Kara丨Fisher)水份測定應顧示約60-62%水。 若水含鼉太低（即，<60%) *產率會受損（即，損失 >10%)。若水含量過高（即· >62%)，純度將較低。 熟化12小時後，過濾產物 > 用乙腈/水（1〖2，25毫升） 濟洗，然後於空氣掠過下乾煉1 2小時以得到1 4 . 5公克白色 固體（92% )。 分鐮產物呈水合物（12%水）°HPLC —般顯示>98 A %產 物。對掌分析一般顯示約98%ee。 游離鎊於201：溶於乙臍Π16毫升）中，M1.5小時緩媛 加水Π 74毫升）。 如上所述，最好添加約30%水，接種及於添加其餘水之 前熟化此淤漿約30分鐘。 此淤漿2 0 t：熟化1 2小時，遇濾。濾胼用乙_ : Η 2 0 (1:2，25毫升）清洗，真空乾煉以得到13.05公克（90%) 酵游離驗。 產物一般>99 Α%純，對掌分析顧示>98.5%。終產物在 下列條件下用HPLC檢測。 1) Hacherey-Nage 1 N u c 1 e o s ί 1 C 1 8 CH3CN:H20:0.1：« H3P〇4 梯度=15:85 至 40:60 (20 分 鏟）至90:1 0 (30分鐘），1.0微升/分鐘220 nm -36- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 訂 "^ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3〇 2) Zorbax Rx-C8，CH3CN : H20 : 0 . U H3P〇4梯度 =15 : 85至 50 : 50 (25分鐘） 使用下列物質進行對掌分析：

Waters u -Bondapak Cl 8；

Me0H:H20:0.1!« H3P(U, 1.25 毫升 / 分鐘，220 η· ---------------ϊτ------.,i - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯率局貝工消費合作社印製 -37- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 笋33丨05丨82號專利田請案 m文由請專利範圍修正太（85年11月） ΐτ-申胃利範圍 -fr ；f |1 η ' L%]| 種製造下列通式I之螺環化物之方法： 0H

   〇

   CN (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 、-° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 . Π i其中R ^彳系選自C 0 - C 1 - 3垸基，氰基，羧基*羧基 C ^ β烷基酯，羧酷桉，C ^ β垸基亞磾瞌基，C，- Λ垸基竭 _基，甲烷碡醯胺及鹵素）：包含用噁氮雜硼啶選 原式I I化合物之步驟。 根搏由請專利範圍第1項之方法，其中r i是甲烷δ黄稿瞭 3 . 根撺由請專利範圍第1項之方法，其中式I I化合物羥罔 噁氡雜_啶-硼烷及二甲基碲化物-硼烷選原成式I化合 物〇 4 . 根捭由請專利範圍第3項之方法，其中還原作用在含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2HhX2_97公嫠） 8 8 8 8 ABCD 6 . N. Γ

   申請專利範圍 1-3克分子當量異丙醇之二氡甲烷中進行。 根據由請專利範圍第4項之方法，其中邐原作两於-2 0 至+ 2 0 f進行。 根據申請專利範圍第1項之方法，其係供製_式I化合 0H

   (其中fU丨’矣選自C ί] - C 1 - 3烷基，氰基，羧基，羧基 C α - ^垸基詣，垮_胺，C t β垸基亞磺藤基，C τ 4垸基磕 舔基，Cl-«甲垸碡醯胺及鹵素）：包含反應式III之經 取代乙鹺茏及式[v之m基六氫吡啶銅κ製得式11化合物 之步琛： ---------装------、1Τ------i (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   N Η

   II 本紙ft尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΗΓΧ必7公釐） 294666 ab! C8 D8 六、申請專利範圍

   Π I

   IV 驟 步 之 物 合 化 II法 式方 原之 還物 啶合 硼化 雜 I Μ 式 噁造 用製 著種 接 |

   R (請先閲讀背面之注意事項再續寫本頁) -裝. --¾ 線 經濟部中央揉隼局負工消費合作社印製 之 驟VI 步式 列生 下產 含應 包反 次ιί 依酸 其醋； , 與胺 )胺苯 陔¾氧 輾氧甲 確甲 烷- 甲對基 是之ii I I-; R vz 中式M-其.1 對 式 基 m 乙- N 之 氯 祖 物 之 • ’基 •’胺 0 ^ 反醯 ^ 乙 氯 -臨 5 乙 ί 與Π ¾¾，生!基- 對反 -鈣 b 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21ΘΧ397公釐） 294666 ABCD 申請專利範圍 -2 -羥基乙醯茏； !d)式VIII之5 -乙鹺胺基-2-羥基乙醯苯與氯化氫反應 產生式V ί I I之氯化氫鹽； 1 e )式V I I ί之氯化氫鹽與甲烷磺醯氯反應產生式V之甲 磺酸乙醯茏； nhs〇2ch3

   NH- NHAc NHAc

   0H 〇 〇ch3 〇ch3 OH 〇 V VI νπ VID f)式V之甲磺酸乙藤笼及式丨卩之氰基六氫吡啶_反應 製得式[I化合物； 〇 NC

   IV 裝 ，1 旅 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 〇

   CN Π 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X为7公釐） 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 (g )用I Ρ A之噁氮雜硼啶溶液選原式I I化合物 8 . 一種製造式I化合物之方法 0H

   I (其中R τ是甲烷磺瞌胺），其依次包含下列步驟 (a ) 4 -溴茏基醋酸與苣醯氯反應K產生4 -溴茏基乙藤基 氡； (b ) ( a〗之4 -溴茏基乙醯基氯與氯化鋁反懕產生4 -溴苯 基乙醯基氛之鋁加成譆； 4 -溴茏基乙醯基湞之鋁加成鹽與乙烯氣體反應產生 式X之β-溴-占-四氫萘酮； .0

   裝 訂 線 (請先閣讀背面之注意事項再蟑寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X ㈧式X之6 -溴-/8-四氫萃酮與式XI之六氫吡啶酮縮铜 反應產生式XI[之六氫吡啶酮縮詷；

   本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21t)x597公釐） 294666 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 e )利用（+ )二-對-甲茏甲醯基-D -酒石酸再结晶離析式 XI之六氫吡啶銅縮飼； f )税溴·並氰基化涇離析之式X I六氫吡啶銅縮酮； g)于水中用氫氯酸水解式XI之羥離析六氫吡啶銅縮詷 產生式XII之3 -氣基-5,6,8 -二氫-7-六氫吡啶酮萘

   α° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 <h)式V [之對-甲氧茏胺及醋酸酐反應產生式VII之Ν -乙 轉基-對-甲氧茏胺； (ί)式V[I之N -乙藤基-對-甲氧苯胺與乙醯氯反應； (j ) ( b )之產物與氯化鋁反應產生式V ί ί I之5 -乙篚胺基 -2 -羥基乙醯笼； (k )式V I I [之5 -乙醯胺基-2 -羥基乙醯苯與氯化氫化反 瞜產生式V I I I之氣化氫鹽； U)式VIII之氯化氫鹽與甲烷磺醯氯反應產生式V之甲 磾酸乙醯茏； nhs〇2ch3

   NH- 〇 裝 訂 乡 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NHAc NHAc

   〇ch3 〇ch3 OH VI νπ νιπ 本紙展尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210·Χ2$7公釐） 294666 六、申請專利範圍 應 5 S 啶 吡 氫 六 基 氰 之 V TA 式 與 苯 醯 ; 乙物 酸合 磺化 η 甲 丨 之式 V 生 式產

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   Ν C (請先閲讀背面之注意事項再本頁) Π 9 行 進 b »1! 氣 : 用應 使反 中化 。其« 物，及 合法溴 化方脫 I·之之 式項嗣 原8 啶 11第吡 啶圍氡 硼範六 雜利XI 氮專式 噁請的 用由析 丨捸難 In根浮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ο

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