RU2225395C2

RU2225395C2 - Способ стереохимически контролируемого получения изомерно чистых высокозамещенных азациклических соединений

Info

Publication number: RU2225395C2
Application number: RU2000131167/04A
Authority: RU
Inventors: Михель РЕГГЕЛИН (DE); Михель РЕГГЕЛИН; Тимо ХАЙНРИХ (DE); Тимо ХАЙНРИХ; Бернд ЮНКЕР (DE); Бернд ЮНКЕР; Йохен АНТЕЛЬ (DE); Йохен Антель; Ульф ПРОЙШОФФ (DE); Ульф Пройшофф
Original assignee: Солвей Фармасьютикалс Гмбх
Priority date: 1998-05-13
Filing date: 1999-05-10
Publication date: 2004-03-10
Also published as: KR20010043475A; WO1999058500A1; ATE272621T1; HUP0101808A3; JP2002514624A; EP1076646B1; PT1076646E; NO20005666D0; US6900322B1; DZ2787A1; CN1252052C; BR9911770A; ES2228074T3; UA66859C2; JP4503833B2; NO317986B1; ID26787A; NZ508043A; DE59910141D1; PL344043A1

Abstract

Изобретение относится к стереохимически контролируемому способу получения азациклических соединений формулы (Iа^,), где R¹R²CH-группа в 5-положении циклического фрагмента и гидроксигруппа в 3-положении циклического элемента находятся в трансположении относительно друг друга и где заместитель R⁴в 4-положениии и гидроксигруппа в 3-положении циклического фрагмента находятся в цисположении относительно друг друга и где n означает 0 или 1, R¹- R³- водород, R⁴- водород или низший алкил, или R³и R⁴ вместе означают С₂-С₆-алкиленовую цепь, R⁵- R⁷- водород, R⁸- водород, низший алкил, (низший алкокси)низший алкил, фенил или фенил-низший алкил, R⁶и R⁷ вместе также могут образовывать связь, и R⁵ и R⁸ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать ароматическую С₆-кольцевую систему, R⁹- водород или защитная аминогруппа, или R⁸и R⁹ вместе могут образовывать С₃-С₄-алкиленовую цепь или их солей. Способ заключается в том, что соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с основанием, металлорганическим соединением и стереоизомером соединения формулы (VIII) с образованием стереоизомера соединения (IX), которое путем обработки подходящим реагентом превращают в соединение (Xa), это соединение обрабатывают иодидом самария II с последующим, в случае необходимости, отщеплением защитных групп. Способ позволяет получить высокозамещенные азациклические соединения в изомерно чистом виде с высоким выходом. Описываются также промежуточные соединения формулы (Xa). 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

Соединения формулы: Iа^,, II, VIII, IX, Xa

Description

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Claims

1. Способ стереохимически контролируемого получения соединений общей формулы 1а'

где R¹R²CH-группа в 5-положении циклического фрагмента и гидроксигруппа в 3-положении циклического элемента находятся в транс-положении относительно друг друга и где заместитель R⁴ в 4-положении и гидроксигруппа в 3-положении циклического фрагмента находятся в цис-положении относительно друг друга;

n означает 0 или 1;

R¹ означает водород;

R² означает водород;

R³ означает водород;

R⁴ означает водород или низший алкил или R³ и R⁴ также вместе означают С₂-С₆-алкиленовую цепь;

R⁵ означает водород;

R⁶ означает водород;

R⁷ означает водород;

R⁸ означает водород, низший алкил, (низший алкокси)-низший алкил, фенил или фенил-низший алкил;

R⁶ и R⁷ вместе могут также образовывать связь;

R⁵ и R⁸ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать ароматическую С₆-кольцевую систему;

R³ означает водород или защитную аминогруппу или R⁸ и R⁹ вместе могут образовывать С₃-С₄-алкиленовую цепь,

и их аддитивные соли кислот, причем, в случае необходимости, имеющиеся реакционноспособные группы в соединениях формулы 1а’ могут быть блокированы подходящими защитными группами, отличающийся тем, что а) соединение общей формулы II

где R³ и R⁴ имеют указанные выше значения;

R¹⁰¹ имеет значение, приведенное выше для R¹;

Аr является фенилом, в случае необходимости, однократно до трехкратно замещенным низшим алкилом;

R¹⁰ означает низший алкил или фенил, в случае необходимости, однократно замещенный в фенильном кольце низшим алкилом или гидроксигруппой, защищенной подходящей защитной группой, или фенил-низший алкил, в случае необходимости, однократно замещенный в фенильном кольце низшим алкилом;

R¹¹⁰¹ является сильной защитной группой,

последовательно подвергают взаимодействию с подходящим для его депротонирования основанием, металлорганическим соединением общей формулы VII

XM²(OR¹²)₃ VII

где Х является галогеном;

M² означает четырехвалентный переходный металл;

R¹² является низшим алкилом, фенилом или фенил-низшим алкилом,

и стереоизомером соединения общей формулы VIII

где R⁵, R⁶, R⁷ и n имеют указанные выше значения, R⁸⁰¹ имеет значения R⁸;

R⁹⁰¹ является водородом или вместе с R⁸⁰¹ означает С₃-С₄-алкиленовую цепь;

R₁₃ означает защитную аминогруппу, которая при отщеплении оставляет нуклеофильный азот,

с образованием стереоизомера соединения общей формулы IX

где R¹⁰¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸⁰¹, R⁹⁰¹, R¹⁰, R¹¹⁰¹, R¹², R¹³, n, Аr и М² имеют указанные выше значения,

b) полученное соединение формулы IX путем обработки реагентом, подходящим для удаления группы R¹³, превращают в соединение общей формулы Ха

где R¹⁰¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸⁰¹, R⁹⁰¹, R¹⁰, n и Аr имеют указанные выше значения;

R¹¹ - водород или силильная защитная группа, и, если R⁹⁰¹ является водородом, атом азота в основном циклическом фрагменте образующегося соединения формулы Ха блокируют устойчивой к основанию защитной группой и, в случае необходимости, отщепляют еще присутствующую силильную защитную группу R¹¹;

с) для получения соединения общей формулы 1а

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸⁰¹ и n имеют указанные выше значения;

R⁹⁰² является защитной группой, устойчивой к основаниям, или вместе с R⁸⁰¹ образует С₃-С₄-алкиленовую цепь,

полученное соединение формулы Ха или соединение, полученное путем отщепления силильной защитной группы R¹¹, обрабатывают иодидом самария II, при желании все защитные группы в соединении формулы Iа снова отщепляют и, при желании, в случае необходимости, освобожденную NH-группу в 1-положении циклического фрагмента блокируют защитной аминогруппой для получения соединения формулы Ia’.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве защитной аминогруппы R¹³ в соединениях формулы VIII используют неустойчивую к основанию защитную группу и на стадии b) в качестве реагента для удаления защитной группы R¹³ используют основание.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что неустойчивая к основанию защитная группа является флуорен-9-ил-метилоксикарбонильным остатком.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве основания используют пиперидин.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что, по меньшей мере, на стадии а) в качестве растворителя используют толуол.

6. Способ по п.I, отличающийся тем, что в соединениях общих формул Ia’, Ia, Ib, II, IX и Ха каждый R⁴ отличен от водорода.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве силильной защитной группы R¹¹⁰¹ используют трет.-бутилдиметилсилил или триметилсилил.

8. Соединения общей формулы Ха

где n означает 0 или 1;

R¹⁰¹ означает водород;

R³ означает водород;

R⁴ означает водород, низший алкил или R³ и R⁴ также вместе означают С₂-С₆-алкиленовую цепь;

R⁵ означает водород;

R⁶ означает водород;

R⁷ означает водород;

R⁸⁰¹ означает водород, низший алкил, (низший алкокси)низший алкил, фенил или фенилнизший алкил;

R⁹⁰¹ означает водород;

R⁸⁰¹ и R⁹⁰¹ также вместе означают С₃-С₄-алкиленовую цепь;

R¹⁰ означает низший алкил или фенил, в случае необходимости, однократно замещенный в фенильном кольце низшим алкилом или гидроксигруппой, защищенной подходящей защитной группой, или фенилнизший алкил, в случае необходимости, однократно замещенный в фенильном кольце низшим алкилом;

R¹¹ означает водород или силильную защитную группу;

Аr является фенилом, в случае необходимости, однократно до трехкратно замещенным низшим алкилом,

а также соединения, образующиеся из соединений формулы Ха путем удаления в случае необходимости имеющихся гидрокси- или силильных защитных групп, где каждый серусодержаший заместитель в 5-положении и гидроксигруппа в 3-положении циклического фрагмента находятся в транс-положении относительно друг друга и где заместитель R⁴ в 4-положении и гидроксигруппа в 3-положении циклического фрагмента находятся в цис-положении относительно друг друга.

9. Соединения общей формулы Ха по п.8, которые содержат вторичный атом азота в циклическом фрагменте, защищенный трет.-бутоксикарбонильной защитной группой.

10. Способ восстановительного обессеривания алкилсульфонимидоильных соединений общей формулы Ха по п.8, отличающийся тем, что восстановительное обессеривание проводят с использованием йодида самария (II).