JPH07508041A - レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の合成に有用な中間体の製造方法 - Google Patents

レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の合成に有用な中間体の製造方法

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JPH07508041A JP6503847A JP50384794A JPH07508041A JP H07508041 A JPH07508041 A JP H07508041A JP 6503847 A JP6503847 A JP 6503847A JP 50384794 A JP50384794 A JP 50384794A JP H07508041 A JPH07508041 A JP H07508041A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レトロウィルスプロテアーゼ阻害剤の 合成に有用な中間体の製造方法 この出願は、１９９２年５Ｊ１２０日出願の米国特許出願番号０７／８８６．５ ５８の一部継続出願であり、その出願は１９９！年１１月１８日出願のＰＣＴ／ ＵＳ９１／８６１３の一部継続出願であり、その出願は１９９１年１１月１４日 出願の米国特許出願番号０７／７８９．６４６の一部継続出願であり、その出願 は１９９０年１１月１９日出願の米国特許出願番号０７／６１５．２１０の一部 継続出願である。
発明の背景 １、発明の分野 ヒドロキシエチルアミンまたはヒドロキシエチルウレア等配電子体（アイソステ ア）を含む多くのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成は、鍵となる中間体カイラル エポキシドのアミン開裂を含む。この鍵となるカイラルエポキシドの合成は、Ｌ −フェニルアラニンから出発して低い全収率をもたらす多工程合成を要求する。
中間体アミノクロロメチルケトンの還元工程のジアステレオ選択性は低く、かつ 爆発性のジアゾメタンの使用は、数キログラム製造のために該方法を拡大するこ とを妨げる。本発明は、レトロウィルス阻害剤の製造方法、特に、ヒドロキシエ チルアミンプロテアーゼ阻害剤を含むウレア調製のためのカイラル性中間体形成 のジアステレオ選択的方法に関するものである。
２、関連技術 するエポキシドの開環を含む、ヒドロキシエチルアミンまたはヒドロキシエチル ウレアアイソステアを含んだプロテアーゼ阻害剤の合成を報告している。これら の方法は、ジアゾメタンを用いる工程を含み、更にエポキシド生成に先行してア ミノクロロメチルケトン中間体のアミノアルコールへの還元を含む。これらの合 成の全収率は低く、また爆発性のジアゾメタンの使用はこのような方法の商業的 量は入れを妨げている。
Ｔｉｎｋｅｒ等の米国特許第４，２６８．６８８号は、不飽和オレフィン類から 光学的に活性なアルデヒド類を調製するための不斉ハイドロホルミル化の触媒的 方法を開示している。同様に、ＲｅｅｔＺ等の米国特許第４．９９０，６６９号 は、アルファアミノカルボン酸またはそれらのエステルのリチウムアルミニウム ヒドリドを用いた還元、および引き続く得られた保護ベータアミノアルコールの ジメチルスルホキシド／オキサリルクロライドまたは二酸化クロム／ピリジンに よる酸化を介しての光学活性アルファアミノアルデヒドの形成を開示している。
別の方法としては、保護アルファアミノカルボン酸またはそのエステルを、ジイ ソブチルアルミニウムヒドリドを用いて還元して保護アミノアルデヒドを形成す ることができる。
Ｒｅｅｔｘ等（Ｔｅｔ、　Ｌｅ比、３０．５４２５　（＋９８９））は、アミノ アルキルエポキシドを形成するためのスルホニウムおよびアルソニウムハライド の使用並びに保護α−アミノアルデヒドの反応を開示している。この方法は、高 度に毒性のアルソニウム化合物の使用、または大規模においては極めて危険性の 高い水素化ナトリウムおよびジメチルスルホキシドの組み合わせの使用による障 害を持っている（水素化ナトリウムとＤＭＳＯとは不適合である：ＳａＸ、　Ｎ 、　！、、“工業材料の危険な性質６版、　Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　Ｒｅｉ 曲ｏ１ｄｃｏ、、１９８４．ｐ４３３）。水素化ナトリウムと過剰量のＤＭＳＯ との反応において激しい爆発か報告されている；　−１（ａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ 　Ｒｅａｃｔｉｖｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｈａｚａｒｄｓ″第３版、Ｂｕｔｔｅ ｒｗｏｒｔｈｓ、１９８５．２９５頁。Ｍａｔｔｅｓｏｎ等の５ｙｎｌｅｔｔ、 、１９９１．　６３１はラセミ体アルデヒドへのクロロメチルリチウムまたはブ ロモメチルリチウムの添加を報告している。
発明の要約 後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質であるヒト免疫不全症ウィルス（ ＨＩＶ）は、良く特徴づけられているアスパラギンプロテイナーゼ群に属するＨ ＩＶプロテアーゼを含む３種の酵素をコードしている。この酵素の阻害は、ＡＩ ＤＳ治療のための有望な方法と考えられている。阻害剤の設計の一つの有望な方 策は、阻害剤にヒドロキシエチレン遷移状態の類似体を導入することを含む。
ヒドロキシエチルアミンまたはヒドロキシエチルウレアアイソステアを改造する 阻害剤は、ＨＩＶプロテアーゼのかなり仔望な阻害剤であることが見いだされて いる。これらの化合物の有望な臨床的重要性にもかかわらず、以前には開発およ び臨床研究に必要となる阻害剤のキログラム量を調製するために、容易かつ安全 に規模拡大されうるような満足できる合成方法がなかった。この発明は、ヒドロ キシエチルウレアに基づ＜ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の大規模調製に容易に適用 される中間体の効率的合成法を提供するものである。
特定的には、該方法は、カイラルアルファアミノアルデヒド殻のジアステレオ選 択的エポキシドを調製することを含む。
発明の詳細な記述 この発明は、式： （式中、Ｒ１はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル およびアリールアルキルから選択され、これらは場合によりアルキル、ハロゲン 、ＮＯ２、ＯＲ”またはＳＲ”　（但し、Ｒ壷は水素またはアルキルを示す）か ら選択される基によって置換されていてもよく；並びにＰｌおよびＲ８は、独立 して非限定的にアリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルケニルア ルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、ア ルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルおよびシリルを含むアミン保護基 から選択される）、 を有する中間体の商業的量の調製を可能とするＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の調製 方法に関するものである。アリールアルキルの例は、限定されるものではないが 、ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチル、およびベンジルヒドリルを含 み、これらは場合により、ハロゲン、Ｃ＋　Ｃｓアルキル、アルコキシ、ヒドロ キシ、ニトロ、アルキレン、アミ人アルキルアミ人アシルアミノおよびアシルに よって置換されていてもよく、あるいは、それらのホスホニウム塩およびアンモ ニウム塩を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフタレニル、インダニル、ア ントラセニル、デュレニル、９−（９−フェニルフルオレニル）およびフエナン トレニル、Ｃ＝　Ｃ＋。のシクロアルキルを含むシクロアルケニルアルキルまた は置換シクロアルキレニルアルキル基である。好適なアシル基は、カルボベンゾ キシ、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換 ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル 、フタロイル等を含む。
更に、ｐｉおよび／またはＰ２保護基は、それらか結合する窒素と共に、ヘテロ 環式基、例えば、１．　２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スク シンイミジル、マレイミジル等を形成することができ、これらのへテロ環式基は 、更に隣接するアリールおよびシクロアルキル環を含むことができる。更に、ヘ テロ環式基は、例えばニトロフタルイミジル等のモノ−、ジーまたはトリー置換 であってよい。シリルなる用語は、場合により１個以上のアルキル、アリールお よびアラルキル基により置換された珪素原子を指す。
好適なシリル保護基は、限定されるものではないが、トリメチルシリル、トリエ チルシリル、トリーイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジ メチルフェニルシリル、１．　２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１．　２ −ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルを含む。モノ− またはビスージシリルアミンを与えるためのアミン官能基のシリル化は、アミノ アルコール、アミノ酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの誘導体を与え 得る。
アミノ酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの場合には、カルボニル官能 基の還元が、所望のモノ−またはビス−シリルアミノアルコールを与える。アミ ノアルコールのシリル化は、Ｎ、　Ｎ、　Ｏ−トリーシリル誘導体を誘導し得る 。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、金属水酸化物ま たはフッ化アンモニウム試薬を用いて、別の反応工程として、またはアミノアル デヒド試薬調製の間にその場で処理することにより、容易に行うことができる。
好適なノリル化試薬は、例えば、トリメチルシリルクロライド、ｔｅｒｔ−ブチ ル−ジメチルシリルクロライド、フェニルジメチルシリルクロライド、ジフェニ ルメチルシリルクロライドまたはそれらのイミダゾールまたはＤＭＦとの組み合 わせ生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去方法は、当業者 には周知である。これらのアミン誘導体の対応するアミノ酸、アミノ酸アミドま たはアミノ酸エステルからの調製方法は、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはア ミノアルコール化学を含む有機化学の分野の当業者には周知である。
好ましいｐｌ　、Ｒ２およびＲ１は、独立して、アラルキルおよび置換アラルキ ルから選択される。より好ましくは、ｐ’、ｐ″およびＲ１は、それぞれベンジ ルである。
式： の保護アルファーアミノアルデヒド、および式：（これらの式中、ｐ’、ｐ’お よびＲ１は、上記定義に同じである）の保護カイラルアルファーアミノアルコー ルもここに記述される。
ここで使用されるように、“アミノエポキシド”なる用語は、単独または組み合 わせにおいてアミノ置換アルキルエポキシドを意味し、該アミノ基は、水素、ア ルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アラルコ キシカルボニル、シクロアルケニル、シリル、シクロアルキルアルケニル基等か ら選択される置換基を含む第１又は第２アミノ基であってよ（、またエポキシド はアミンに対してアルファであり得る。“アミノアルデヒド″なる用語は、単独 または組み合わせにおいてアミノ置換アルキルアルデヒドを意味し、該アミノ基 は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、アラルコキシカルボ ニル、アルコキシカルボニル、シクロアルケニル、シリル、シクロアルキルアル ケニル基等から選択される置換基を含む第４又は第２アミノ基であってよく、ま たアルデヒドはアミンに対してアルファであり得る。“アルキル”なる用語は、 単独または組み合わせにおいて、１〜約１０個、好ましくは１〜約８個の炭素原 子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。このような基の例は、メチ ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｅ− ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル等を 含む。
”アルケニル′なる用語は、１個以上の二重結合を存し、２〜約１８個の炭素原 子、好ましくは２〜約８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を 意味する。好ましいアルケニル基の例は、エチニル、プロペニル、アリル、１゜ ４−ブタジェニル等を含む。“アルコキシ”なる川８１３は、単独または組み合 わせにおいて、アルキルが」二重のように定義されるアルキルエーテル基を意味 する。
好ましいアルキルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソーブトキｙ、　５ｅｃ−ブトキスｔｅｒｔ− ブトキシ等を含む。“シクロアルケニル”なる用語は、単独または組み合わせに おいて、約３個〜約８個の炭素原子を含み、環状であり、かつ非芳香族性の環に 少なくとも１個の二重結合を含むアルキル基を意味する。″シクロアルケニルア ルキル”なる用語は、環状部分が３〜約８個、好ましくは３〜約６個の炭素原子 を含み、アルキル基に結合する上記のように定義されたシクロアルケニル基を意 味する。
このようなクロロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシル等を含む。このようなシクロアルケニル基の例は、シク ロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロへキセニル、ジヒド ロフェニル等を含む。“アリール”なる用語は、単独または組み合わせにおいて 、ｌ、２または３個の環を含む環状炭素芳香族系を意味し、このような環は、懸 垂式に結合してもよく、あるいは融合していてもよい。“アリール”の例は、） 工ニルまたはナフチル基を含み、いずれも、場合によりアルキル、アルコキシ、 ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ等から選択される１個以上の置換基を保 持していてもよく、更にｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ− ブトキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロ キシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を含む。“アラルキＡ”なる用語 は、単独または組み合わせにおいて、例えばベンジル、２−フェニルエチル等の １個の水素原子が上記に定義されるアリール基により置換される上記に定義され るアルキル基を意味する。置換アラルキル基の例は、３．５−ジメトキシベンジ ルブロマイド、３．４−ジメトキシベンジルブロマイド、２．４−ジメトキシベ ンジルブロマイド、３．　４．　５−）ジメトキシベンジルブロマイド、４−ニ トロベンジルアイオダイド、２．６−ジクロロベンジルブロマイド、Ｉ、４−ビ ス（クロロメチル）ベンゼン、ｌ、２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン、１，３ −ビス（クロロメチル）ベンゼン、４−クロロベンジルクロライド、３−クロロ ベンジルクロライド、１．２−ビス（クロロメチル）ベンゼン、６−クロロビペ ロニルクロライド、２−クロロベンジルクロライド、４−クロロ−２−二トロペ ンジルクロライド、２−クロロ−６−フルオロベンジルクロライド、１．　２− ビス（クロロメチル）−４，５−ジメチルベンゼン、３．６−ビス（クロロメチ ル）デュレン、９、ＩＯ−ビス（クロロメチノリアントラセン、２．５−ビス（ クロロメチル）−ｐ−キシレン、２．５−ビス（クロロメチル）−１，４−ジメ トキシベンゼン、２．４−ビス（クロロメチル）アニソール、４．６−（ジクロ ロメチル）−ｍ−キシレン、２，４−ビス（クロロメチル）メシチレン、４−（ ブロモメチル）−３，５−ジクロロベンゾフェノン、ｎ−（アルファークロロ− 〇−トリル）ベンジルアミンハイドロクロライド、３−（クロロメチル）ベンゾ イルクロライド、２−クロロ−４−クロロメチルトルエン、３．４−ジクロロベ ンジルブロマイド、６−クロロ−８−クロロメチルベンゾ−１，３−ジオキサン 、４−（２，６−ジクロロペンジルスルホニル）ベンジルブロマイド、５−（４ −クロロメチルフェニル）−３−（４−クロロフェニルリ−１，２，４−オキサ ジアゾール、５−（３−クロロメチルフェニル’）−３−（４−クロロフェニル ）−１，２，４−オキサジアゾール、４−（クロロメチル）ベンゾイルクロライ ド、ジ（クロロメチノリトルエン、４−クロロ−３−二！・ロベンジルクロライ ド、ｌ−（ジメチルクロロシリル）−２−（ｐ、ｍ−クロロメチルフェニル）エ タン、１−（ジメチルクロロシリル）−２−（ｐ、ｍ−クロロメチルフェニル） エタン、３−クロロ−４−メトキシベンジルクロライド、２．６−ビス（クロロ メチル）−４−メチルフェノール、２，６−ビス（クロロメチル）−ｐ−）リル アセテート、４−ブロモベンジルブロマイド、ｐ−ブロモベンジルブロマイド、 アルファ、アルファ。
−ジブロモ−ｍ−キシレン、３−ブロモベンジルブロマイド、２−ブロモベンジ ルブロマイド、１．８−ビス（ブロモメチル）ナフタレン、０−キジレンジブロ マイド、２，２゛−ビス（ブロモメチル）−１，１’　−ビフェニル、アルファ 。
アルファ′−ジブロモー２．５−ジメトキシ−ｐ−キシレン、ベンジルクロライ ド、ベンジルブロマイド、４，５−ビス（ブロモメチル）フェナントレン、３− （ブロモメチル）ベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド、４−（ブロモ メチル）ベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド、２−（ブロモメチル） ベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド、１−（２−ブロモエチル）−２ −（ブロモメチル）−４−二トロベンゼン、２−ブロモ−５−フルオロベンジル ブロマイド、２．６−ビス（ブロモメチル）フルオロベンゼン、Ｏ−ブロモメチ ルベンジルブロマイド、ｐ−ブロモメチルベンゾイルブロマイド、ｌ−ブロモ− ２−（ブロモメチル）ナフタレン、２−ブロモ−５−メトキシベンジルブロマイ ド、２．４−ジクロロベンジルクロライド、３．４−ジクロロベンジルクロライ ド、２，６−ジクロロベンジルクロライド、２．３−ジクロロベンジルクロライ ド、２．５−ジクロロベンジルクロライド、メチルジクロロシリル（クロロメチ ルフェニル）エタン、メチルジクロロシリル（クロロメチルフェニル）エタン、 メチルジクロロシリル（クロロメチルフェニル）エタン、３．５−ジクロロベン ジルクロライド、３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジルブロマイド、３゜ ５−ジブロモベンジルブロマイド、ｐ−（クロロメチル）フェニルトリクロロシ ラン、１−トリクロロシリル−２−（ｐ、　ｍ−クロロメチルフェニル）エタン 、１−トリクロロシリル−２−（ｐ、　ｍ−クロロメチルフェニル）エタン、１ ．　２゜４．５−テトラキス（ブロモメチノリベンゼンを含む。アルアルコキシ カルボニルなる用語は、カルボニルに結合するアルアルコキシ基を意味する。カ ルボベンゾキシは、アルアルコキシカルボニルの例である。“ヘテロ環式系”な る用語は、窒素、酸素、珪素および硫黄から選択される１個以上のへテロ原子を 環上の原子として含む飽和または部分不飽和の単環、二環または三環式へテロ環 を意味し、これは場合により、１個以上の炭素原子上でハロゲン、アルキル、ア ルコキシ、オキソ等により、および／または第二窒素原子（すなわち、−ＮＨ− ）上でアルキル、アルアルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニルもしくは フェニルアルキルにより、または第３窒素原子（すなわち、＝Ｎ−）上でオキシ ドにより置換されていてもよく、かつ、これは炭素原子を介して結合される。こ のようなヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ ルホリニル、チアモルホリニル、ピロリル、フタルイミド、スクシンイミド、マ レイミド等である。更に含まれるものは、窒素原子に同時に結合する２個の珪素 原子を有し、炭素原子により連結されるヘテロ環である。“アルキルアミノ”な る用語は、単独または組み合わせにおいて、アミノ置換アルキル基を意味し、こ こでアミノ基は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シ クロアルキルアルキル基等から選択される置換基を有する第一または第二アミノ 基であってよい。“ハロゲン”なる用語は、フッ素、Ｊｌ！素、臭素またはヨウ 素を意味する。ジハロアルキルなる用語は、同一の炭素原子上に置換する同一ま たは異なる２個のハロゲン原子を意味する。“酸化剤”なる用語は、単一の試薬 または酸化剤の混合物を含む。酸化剤混合物の例は、三酸化硫黄−ピリジン／ジ メチルスルホキシド、オキサリルクロライド／ジメチルスルホキシド、アセチル クロライド／ジメチルスルホキシド、無水酢酸／ジメチルスルホキシド、トリフ ルオロアセチルクロライド／ジメチルスルホキシド、トルエンスルホニルブロマ イド／ジメチルスルホキシド、五塩化リン／ジメチルスルホキシドおよびイソブ チルクロロホルメート／ジメチルスルホキシドを含む。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成における中間体として有用なアミノエポキシド の調製の一般的スキームは下記のスキームｌに示される。
スキームｉ 本発明のプロテアーゼ阻害剤調製の、経済的かつ安全な大規模方法は、別法とぐ 式中、Ｐ’、Ｐ”およびＲ１は、前記と同様である）を存するＮ、　Ｎ−保護ア ルファアミノアルコールを形成するために、アミノ酸またはアミノアルコールを 使用することができる。
式１１の化合物が、アミノ酸またはアミノアルコールのいずれから形成される場 合にも、このような化合物は、先に同定した基Ｐ１およびＲ２により保護された アミンを有する。窒素原子は、例えば適当なアルキル化試薬の添加によりアルキ ル化される。
アルキル化において使用される別の塩基は、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウ ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化 セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムもしくは酸化カルシウム、ま たはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、 ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびアザビシクロノナン等の第三アミンを 含む。反応は、均質的まｔ−は不均質的であり得る。好適な溶媒は、水およびプ ロトン性溶媒または添加される水を含むかまたは含まないメタノール、エタノー ル、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン等の水混和性溶媒である。二 極性非プロトン性溶媒を、水を含むプロトン性溶媒を添加し、または添加せずに 使用することもできる。二極性非プロトン性溶媒の例は、アセトニトリル、ジメ チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチルウレア およびその環状類似体、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホ ラン、ニトロメタン等を含む。反応温度は、約−２０℃〜１００°Ｃの範囲であ り得、約２５−８５°Ｃの温度か好ましい。該反応は、窒素またはアルゴン等の 不活性雰囲気下、または通常もしくは乾燥空気下で、大気圧下、もしくは密封反 応容器内にて陽圧下で行いつる。最も好ましいアルキル化試薬は、ベンジルブロ マイドもしくはベンジルクロライド、またはモノ置換アラルキルハライドもしく はポリ置換アラルキルハライドである。スルフニートまたはスルフォネートエス テルは、対応するベンジル類似体を与えるために好適な試薬であり、またはこれ は対応するヘンシルアルコールから予め形成することかでき、あるいは当業者に 周知の方法でその場で形成することかできる。トリチル、ベンズヒドリル、置換 トリチルおよび置換ベンズヒドリル基は、独立して、アリルおよび置換アリル基 と同様に有効なアミン保護基［Ｐ’　、Ｐ”　］である。それらのハライド誘導 体は、チオニルクロライドまたはもしくはブロマイド処理、または三もしくは五 塩化リン、三もしくは五臭化リンまたは三もしくは五ヨウ化リン処理、あるいは 対応するホスホリルトリハライド処理等の、当業者に周知の方法によって対応す るアルコールから調製されつる。アリール環状に置換し得る基の例は、アルキル 、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロおよびアルキレン、アミノ、モノ−お よびジアルキルアミ人アシルアミノ、アシルならびに、ホスホニウム塩およびア ンモニウム塩等の水可溶化基を含む。アリール環は、ベンゼン、ナフタレン、冑 ンダン、アントラセン、９−（９−フェニル）フルオレニル、デュレン、フェナ ントレン等から誘導されつる。更に、Ｉ、２−ビス（置換アルキレン）アリール ハライドまたはスルホネートエステルは、窒素含仔アリールまたは非芳香族性へ テロ環誘導体［ＰｌおよびＲ２を有する］またはビス−ヘテロ環を形成するため に使用され得る。６−１０個の炭素原子およびアルキレン基を存するシクロアル キレンアルキルまたは置換シクロアルキレン基は、例えばシクロヘキシレンメチ レンを含む、上記に概略を示したように調製される窒素上の置換基の更に許容さ れる種類を構成する。
式１１の化合物は、例えばアルデヒドのアミンおよび還元剤の付加、シッフ塩基 、カルビノールアミンもしくはエナミンの還元またはアシル化アミン誘導体の還 元によって形成される化合物または中間体の還元的アルキル化によって調製され 得る。還元剤は、金属［白金、パラジウム、水酸化パラジウム、炭素上パラジウ ム、酸化白金、ロジウム等］を、水素ガス、またはシクロヘキセンもしくはシク ロへキサジエン等の水素移動分子、またはリチウムアルミニウムヒドリド、ナト リウムポロヒドリド、リチウムポロヒドリド、ナトリウムシアノポロヒドリド、 ジイソブチルアルミニウムヒドリドもしくはリチウムトリーｔｅｒｔ−ブトキシ アルミニウムヒドリド等の水素化物試薬と共に含む。
臭化すトリウムもしくはカリウム、またはヨウ化すトリウムもしくはカリウム等 の添加剤は、特にベンジルクロライドを窒素アルキル化試薬として使用した場合 に、アミンアルキル化について触媒作用をするかまたは速度を速め得る。
保護されるべきアミンおよび窒素アルキル化試薬を、相転移試薬、触媒または促 進剤の存在下で、溶媒混合物中にて塩基と反応させる場合、相転移は触媒作用を する。該混合物は、例えば、トルエン、ベンゼン、エチレンジクロライド、シク ロヘキサン、メチレンクロライド等と、水またはＴＨＦ等の水混和性溶媒溶媒の 水溶液とから成ってよい。相転移触媒または試薬の例は、テトラブチルアンモニ ウムの塩化物もしくはヨウ化物もしくは臭化物、テトラブチルアンモニウムヒド ロキシト、トリーブチルオクチルアンモニウムクロライド、ドデシルトリヘキシ ルアンモニウムヒドロキシド、メチルトリヘキシルアンモニウムクロライド等を 含む。
置換アミンを形成する好ましい方法は、約３モルの打機性ハロゲン化物の、アミ ノ酸または約２モルのアミノアルコールへの水性添加を含む。保護アミノアルコ ールを形成するより好ましい方法においては、塩基性水溶液中の約２モルのベン ジルハライドか使用される。更に好ましい方法においては、アルキル化が水、エ タノール／水または変性エタノール／水中の炭酸カリウムを用いて５０°Ｃ〜８ ０°Ｃにて起こる。保護アミノ酸エステルを形成するより好ましい方法において は、約３モルのベンジルハライドかアミノ酸を含む溶液に添加される。
保護アミノ酸エステルは、更に打機溶媒中にて保護アミノアルコールに還元され る。好ましい還元剤は、ナトリウムポロヒドリド、ポレーン、リチウムトリーｔ ｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド、ホレーン・ＴＨＦ複合体を含む。最も 好ましくは、還元剤はトルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤｉＢ ＡＬ−Ｈ）である。これらの還元条件は、リチウムアルミニウムヒドリド還元に も選択肢を与える。
クロマトグラフィによる精製が可能である。好ましい精製方法において、アルフ ァアミノアルコールは、塩酸等を用いる反応の酸停止により精製することができ 、また得られた塩は個体として濾別され、アミノアルコールは、酸／塩基抽出等 により遊離されうる。
保護アルファアミノアルコールは、酸化されて式：のカイラルアミノアルデヒド か形成される。許容される酸化剤は、例えば、三酸化硫黄−ピリジン複合体およ びＤＭＳＯ、オキサリルクロライドおよびＤＭＳＯ、アセチルクロライドもしく は無水酢酸およびＤＭＳＯ、トリフルオロアセチルクロライドもしくは無水トリ フルオロ酢酸およびＤＭＳＯもしくはテトラヒドロチアフェン−３−オキシト、 トルエンスルホニルブロマイドおよびＤＭＳＯ１無水トリフルオロメタンスルホ ン酸（トリフリックアンハイドライド）およびＤＭＳＯ１五塩化リンおよびＤＭ ＳＯ、ジメチルホスホリルクロライドおよびＤＭＳＯｌならびにイソブチルクロ ロホルメートおよびＤＭＳＯを含む。Ｒｅｅｔｚ等［ＡｎｇｅｗＣｔ＋ｅｍ、、 　９９．　ｐＨ８６，（１９８７）　、　ＡｎｇｅｗＣｈｅａ　Ｉｎｔ、　Ｅｄ 、　Ｅｎｇ、、２６゜ｐ１１４１．　（＋９８７）］により報告されている酸化 条件は、−７８℃にてオキサリルクロライドおよびＤＭＳＯを採用している。
本発明において記述される好ましい酸化方法は、室温における二酸化硫黄・ピリ ジン複合体、トリエチルアミンおよびＤＭＳＯである。この系は、精製を要する ことなく使用可能な、すなわちキログラム量の中間体をクロマトグラフィにより 精製する必要性を除去して、所望のカイラル保護アミノアルデヒドを、優れた収 率をもって与え、かつ大規模操作での危険性を低下させる。室温での反応は、低 温度反応装置の使用の必要性を取り除き、このことは本方法を商業的生産のため に更に適したものとする。
反応は、窒素またはアルゴン等の不活性雰囲気下、または通常もしくは乾燥空気 中で、大気圧下、または密封反応容器内で陽圧にて行われてよい。好ましくは窒 素雰囲気下である。別のアミン塩基としては、例えばトリーブチルアミン、トリ ーイソプロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アザビ シクロノナン、ジイソプロピルエチルアミン、２．　２．　６．　６−チトラメ チルピペリジン、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはこれらの塩基の混合 物を含む。トリエチルアミンは好適な塩基である。溶媒としてのＤＭＳＯに代わ るものとしては、ＤＭＳＯと、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、キ シレン、ジクロロメタン、エチレンジクロライド等の非プロトン性またはハロゲ ン化物溶媒との混合物が含まれる。二極性非プロトン性共溶媒は、アセトニトリ ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチ ルウレアおよびその環状類似体、Ｎ−メチルピロリドン、スルホレーン等を含む 。アルデヒド前駆体としては、Ｎ、　Ｎ−ジベンジルフェニルアラニノールより も上記に議論したフェニルアラニノールが、対応するＮ−モノ置換［Ｐ’　また はＰ！のいずれかが水素〕またはＮ、　Ｎ−ジ置換アルデヒドを与えるために使 用され得る。
更に、式ＩＩ＋の化合物を与えるために、対応するアルキル、ベンジルまたはシ クロアルケニル窒素保護フェニルアラニン、置換フェニルアラニンもしくはフェ ニルアラニン誘導体のシクロアルキル類似体の、アミドまたはエステル誘導体を 水素還元することができる。ヒドリド転移は、アルデヒド縮合か回避される条件 下でのアルデヒド合成の別法である（Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ酸化参照）。
この方法におけるアルデヒドは、保護フェニルアラニンおよびフェニルアラニン 類似体またはそれらのアミドもしくはエステル誘導体を、例えばエタノール中の ＨＣＩと共にナトリウムアマルガムを用い、またはアンモニア中のリチウム、ナ トリウム、カリウムもしくはカルシウムを用いて還元することによって調製され 得る。反応温度は、約−２０″Ｃから約４５°Ｃまで、好ましくは約５°Ｃから 約２５°Ｃまでであってよい。窒素保護アルデヒドを得るための更に２つの方法 は、触媒量の２．　２．　６．　６−テトラメチル−１−ピリジルオキシ遊離基 の存在下で、対応するアルコールを漂白剤と共に酸化することを含む。第２の方 法においては、アルコールのアルデヒドへの酸化は、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ −オキシドの存在下で、触媒量のテトラビロビルアンモニウムパールテネートに よって行われる。
別法として、上述した保護フェニルアラニンの酸塩化物誘導体またはフェニルア ラニン誘導体が、水素と炭酸バリウムまたは硫酸バリウム上のＰｄ等の触媒を用 いて、硫黄またはチオール等の付加的な触媒緩和剤と共にあるいは無しに還元さ れ得る（Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ反応）。
本発明の重要な側面は、クロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムのα −アミノアルデヒドへの添加を含む反応にある。クロロメチルリチウムまたはブ ロモメチルリチウムのアルデヒドへの添加は知られているが、このような分子種 をラセミまたはカイラルアミノアルデヒドに添加して式：のアミノエポキシドを 形成することは新規である。クロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウム のカイラルアミノアルデヒドへの添加は、高度にジアステレオ選択的である。好 ましくは、クロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムが、ジハロメタン とｎ−ブチルリチウムとの反応からその場にて生成される。
許容されるメチレン化ハロメタン類は、クロロアイオドメタン、ブロモクロロメ タン、ジブロモメタン、ジクロロメタン、ブロモフルオロメタン等を含む。例え ばホルムアルデヒドへの臭化水素のような付加生成物のスルホン酸エステルも、 メチレン化試薬である。テトラヒドロフランが好ましい溶媒であるが、トルエン 、ジメトキシエタン、エチレンジクロライド、メチレンクロライド等の別の溶媒 も純粋な溶媒として、または混合物として使用され得る。アセＩ・ニトリル、Ｄ ＭＦ。
Ｎ−メチルピロリドン等の二極性非プロＩ・ン性溶媒は、溶媒として、または溶 媒混合物の一部として有用である。該反応は、窒素またはアルゴン等の不活性雰 囲気下で行われつる。ｎ−ブチルリチウムは、メチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチ ルリチウム、５ｅＣ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム 等の他の有機金属試薬に置き換えることかできる。該反応は、約−８０℃〜０° Ｃ１好ましくは約−８０°Ｃ〜−２０”Ｃの温度で行われ得る。最も好ましい反 応温度は、−４０°Ｃ〜−１５°Ｃの間である。試薬類は、−回で添加されつる が、ある条件下では、複数回での添加が好ましい。好ましい反応圧力は、大気圧 であるが、例えば高湿度等のある種の条件下ては、陽圧が作用である。
本発明のエポキシドへの変換方法の別法は、他の荷電メチレン化前駆体分子種の 置換、および引き続くそれらの塩基による処理による類似陰イオンの形成を含む 。これらの種の例は、トリメチルスルホキソニウムトシレートまたはトリフレー トハライドかクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドであるテトラメチルア ンモニウムハライド、メチルジフェニルスルホキソニウムハライドを含む。
本発明に係るアルデヒド類のエポキシド誘導体への変換は、多工程においても実 施され得る。例えば、ブチルまたはアリールリチウム試薬から形成されるチオア ニソールの陰イオンの保護アミノアルデヒドへの添加、得られる保護アミノスル フィドアルコールの、例えば過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライド、 漂白剤または過ヨウ素酸ナトリウム等の周知の酸化剤による酸化によりスルホキ シドを得る。例えば、メチルアイオダイドまたはブロマイド、メチルトシレート 、メチルメシレート、メチルトリフレート、エチルブロマイド、イソプロピルブ ロマイド、ベンジルクロライド等を使用する、有機または無機塩基の存在下での アルキル（？別法として、保護アミノスルフィドアルコールは、例えば上述のア ルキル化剤を用いてアルキル化されてスルホニウム塩を与え、これは引き続いて ｔｅ「ｔ−アミンまたは無機塩基と共に目的のエポキシドに変換されつる。
所望のエポキシドは、最も好ましい条件を使用して少なくとも約８５：１５（Ｓ 　：　Ｒ）の量比をもってジアステレオ選択的に形成する。該生成物は、クロマ トグラフィによって精製され、ジアステレオマー的かつエナンチオマー的に純粋 な生成物を与え得るが、これは更に都合よく精製することなくＨＩＶプロテアー ゼ阻害剤の調製に直接に使用される。
この方法は、分割された化合物と同様に、光学的異性体混合物にも適用されうる 。特定の光学異性体が望まれる場合には、例えば、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ− フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニノール、Ｄ−フェニルアラニノール、Ｄ −ヘキサハイドロフェニルアラニノール等の出発材料の選択により、または中間 もしくは最終工程にて行い得る分割によって選択され得る。カンファースルホン 酸、クエン酸、ショウノウ酸、２−メトキシフェニル酢酸等の１種または２種の 均等物のようなカイラル性副次生成物は、本発明の化合物の塩、エステルまたは アミドを形成するために使用され得る。これらの化合物または誘導体は、当業者 に周知であるように、結晶化され、またはカイラル性もしくは非カイラル性カラ ムのいずれかを使用してクロマトグラフィ的に分離される。
この方法の更なる優位点は、中間生成物を精製することなく材料を上記の工程に 付すことができることである。しかしながら、精製が必要とされる場合には、開 示される中間体を調製し、純粋な形態にて保存することもできる。
ここに記述される実際的かつ効率的な合成は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の調製 のための中間体を大量に調製すべく成功裏に規模を拡大した。これは、数キログ ラムの調製にいくつかの優位点を与えた：　（１）ジアゾメタンのような危険性 を持つ試薬の使用を必要としない、（２）クロマトグラフィによる精製を必要と しない、（３）短工程かつ効率的である、（４）安価かつ容易に入手可能な商業 的試薬を使用する、エナンチオマー的に純粋なアルファアミノエポキシドを生成 する。特に、本発明の方法は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の更なる合成のための エナンチオマー的に純粋な中間体を調製するために必要な、エナンチオマー的に 純粋なエポキシドを生成するものである。
アミノエポキシドは、下記のスキーム１１に開示されるような以下の工程を使用 して調製される。
スキームＩＩ スキーム［１において、エポキシドとしてカイラルＮ、　Ｎ、α−ｓ−トリス（ フェニルメチル）−２３−オギシランメタンーアミンの合成が示される。この合 成は、Ｌ−フェニルアラニンから出発する。アルデヒドは、Ｌ−フェニルアラニ ンまたはフェニルアラニノールから３工程にて調製される。Ｌ−フェニルアラニ ンは、水性条件下にて、ベンジルブロマイドを使用してＮ、　Ｎ−ジベンジルア ミノ酸ベンジルエステルに変換される。ベンジルエステルの還元は、ジイソブチ ルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を使用してトルエン中にて行わ れる。クロマトグラフィによる精製に代えて、該生成物は反応物の酸（塩酸）に よるクエンチング、塩酸塩の白色固体としての濾別、および酸／塩基抽出による 遊離にて精製され得る。−回の再結晶の後に化学的かつ光学的に純粋なアルコー ルが得られる。
他の方法として、また好ましくは、該アルコールは水性条件下でベンジルブロマ イドを使用してＬ−フェニルアラニノールのベンジル化により、一工程にて８８ ９６の収率をもって得られ得る。アルコールのアルデヒドへの酸化は、規模拡大 に際してより都合の良い操作のために修飾されつる。メチレンクロライド中にて オキサリルクロライドおよびＤＭＳＯを使用する低温下の標準的Ｓｗｅｒｎ法（ かなり発熱的である）に代えて、三酸化硫黄−ピリジン／ＤＭＳＯが使用され（ Ｐａｒｉｋｈ、Ｊ、、　Ｄｏｅｒｉｎｇ、　Ｗ、、　Ｊ、　Ａａ　Ｃｈｅａ　Ｓ ｏｃ、　８９．　ｐ５５０５．　１９６７）、これは室温にて好適に実施され、 精製を必要としない高度な化学的およびエナンチオマー的純度を有する所望のア ルデヒドを優れた収率をもって与える。
重要な反応は、アルデヒドへのクロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウ ムの添加に関する。アルデヒドへのクロロメチルリチウムまたはブロモメチルリ チウムの添加は、以前に報告されているが、このような化学種のカイラル−アミ ノエポキシドを形成するカイラルα−アミノアルデヒドへの添加は新規であるも のと考えられる。ここにおいて、クロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチ ウムは、クロロアイオドメタン（もしくはブロモクロロメタン）またはジブロモ メタンとｎ−ブチルリチウムとから、ＴＨＦ中においてアルデヒドの存在下、約 −７８°Ｃから約−１０°Ｃの範囲の温度にてその場にて生成される。所望のク ロロヒドリンまたはブロモヒドリンが、ＴＬＣ分析にて示されるように形成され る。
室温まで加温後に、所望のエポキシドは、８５：１５（Ｓ：Ｒ）の比をもって、 ジアステレオマー選択的に形成される。該生成物は、クロマトグラフィにより精 製され得、ジアステレオマー的に純粋な生成物を無色油状物として与えるが、そ れは更に都合よく精製無しに直接に使用され得る。
例１ β−２−［ビス（フェニルメチル）アミノコベンゼンプロパツール水（５００ｍ Ｌ）中のＬ−フェニルアラニン（５０，０ｇ、　０．　３０２ｍ。
１）、水酸化ナトリウム（２４，２ｇ、０．６０５ｍｏｌ）および炭酸カリウム （８３，６ｇ、０．６０５ｍｏｌ）の溶液を９７℃に加熱した。次いで、ベンジ ルブロマイド（１０８，５ｍＬ、０．６０５ｍｏｌ）を徐々に添加した（添加時 間、２５分間）。該混合物を窒素雰囲気下にて９７°Ｃで３０分間撹拌した。溶 液を室温まで冷却し、トルエン（２ｘ２５０ｍＬ）にて抽出した。合わせた有機 層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、 油状となるまで濃縮した。生成物を同定して、以下のように確認された。分析的 ＴＬＣ（１０９ｇ酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲノりは、Ｒｆ値＝０．３２に おける主要成分が、所望のトリベンジル化化合物であるＮ、　Ｎ−ビス（フェニ ルメチル）−Ｌ−フェニルアラニンフェニルメチルエステルであることを示した 。この化合物は、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘ キサン）によって精製され得る。通常は、この化合物は、更に精製することなく 次の工程に直接に使用され得る程度に充分純粋である。Ｉ　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ ！　）δ、３．００および３．　１４　（ＡＢＸ−システム、２Ｈ，ＪＡｓ＝１ ４．１Ｈｚ。
Ｊａｘ＝７．３ＨｚおよびＪｅｘ＝５．９Ｈｚ）、３．５４および３．９２　（ ＡＢ−システム、４Ｈ，ＪＡ、＝１３．９Ｈｚ）、３．　７１　（ｔ、ＩＨ，Ｊ ＝７．　６Ｈ２）、５．１１および５．２３　（ＡＢ−システム、２Ｈ，ＪＡ＠ ＝１２．３Ｈｚ）、ならびに７．１８　（ｍ、２０Ｈ）、ＥＩＭＳ＋ｍ／ｚ４３ ４　（Ｍ−１）。
工程２：Ｎ、Ｎ−ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニンフェニルメチ ルエステルのＤＩＢＡＬ還元からのβ５−２−　［ビス（フェニルメチル）アミ ノコベンゼンプロパツール 先行する反応からのベンジル化フェニルアラニンフ二二ルメチルエステル（０゜ ３０２ｍｏ　Ｉ）を、トルエン（７５０ｍＬ）に溶解し、−５５℃に冷却した。
トルｘン（４４３，９ｍＬ、０．６６６ｍｏｌ）中のＤＩＢＡＬの１．５Ｍ溶液 を、温度が一５５°Ｃ〜−５０°Ｃに維持できる速度にて添加した（添加時間、 １時間）。
該混合物を窒素雰囲気下にて２０分間撹拌し、次いで一５５℃にてメタノール（ ３７ｍＬ）を徐々に添加することによってクエンチングした。この冷溶液を、次 いで冷却（５°Ｃ）シた１、５ＮＨＣＩ溶液（１，８Ｌ）に注入した。沈殿した 固体（約１３８ｇ）を、濾別し、トルエンにて洗浄した。該固体物質を、トルエ ン（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に懸濁した。該混合物を５℃ に冷却し、２．５ＮＮａＯＨ（１８６ｍＬ）にて処理し、次いで室温にて固体が 溶解するまで撹拌した。トルエン層を水性層から分離し、水および飽和食塩水に て洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、７５ｍＬ　（８９ｇ）の体積まて濃 縮した。残渣に酢酸エチル（２５ｍＬ）およびヘキサン（２５ｍＬ）を、所望の アルコール生成物が結晶化し始めるまで添加した。３０分後に、付加的に５０ｍ Ｌのへキサンを添加して結晶化を更に促進した。固体を濾別し、５０ｍＬのヘキ サンにて洗浄して３４．９ｇの第１回収生成物を得た。生成物の第２の回収（５ ゜６ｇ）を、母液の再濾過により単離した。２つの回収物を合わせ、酢酸エチル （２０ｍＬ）およびヘキサン（３０ｍＬ）から再結晶して、４０ｇのβ５−２− ［ビス（フェニルメチル）アミノコベンゼンプロパツールを、Ｌ−フェニルアラ ニンからの収率４０％をもって得た。更に、７ｇ（７％）の生成物を、濃縮した 母液の再結晶により得ることができる。生成物のＴＬＣＲｆ＝０．２３　（１０ ％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）；ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）δ２．　 ４４　（ｍ、ＩＨ）、３．　０９　（ｍ、２Ｈ）、３、　３３　（ｍ、ＩＨ）、 ３．４８および３．９２（ＡＢ−システム、４Ｈ，Ｊａｎ＝１３．３Ｈｚ）、３ ．５２　（ｍ、ＩＨ）および７．２３　（ｍ、１５Ｈ）　；［α］ｏ”＋４２． ４　（ｃｌ、４５．ＣＨｔ　Ｃ１ｍ）；ＤＳＣ７７，６７℃；元素分析ＣｔｓＨ ！ＳｏＮについて、理論値：Ｃ，８３，３４；Ｈ，？、６０　；Ｎ。
４．２３　実験ｗ１：Ｃ１８３，４３、Ｈ，？、５９　、Ｎ１４．２２゜カイラ ル性定常相でのＨＰ　Ｌ　Ｃ：　Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ　［ＳＰカラム（２５０ｘ ４．６ｍｍ　１．Ｄ、）、移動相：メタノール／酢酸トリエチルアンモニウム緩 衝溶液ｐＨ４，２（５８：４２、ｖ／ｖ）、０．５ｍＬ／分の流速、２３０ｎｍ において検出、温度０℃。
保持時間：１１．２５分間、所望の生成物のエナンチオマーの保持時間：１２゜ Ｌ−フェニルアラニノールのＮ、　Ｎ−ジベンジル化によるβ５−２−　［ビス （フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパツールＬ−フエ−ルアラニノール（ １７６，６ｇ、１．１６８ｍｏｌ）を、７１０ｍＬの水中の炭酸カリウム（４８ ４，６ｇ、３，５０６ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。該混合物を、窒素雰囲気 下にて６５°Ｃに加熱した。３Ａエタノール（３０５ｍＬ）中のベンジルブロマ イド（４００ｇ、２．３３９ｍｏｌ）溶液を、温度か６０−６８°Ｃの間に維持 される速度にて添加した。二相溶液を６５°Ｃにて５５分間撹拌し、次いで激し く撹拌しつつｌＯｏＣまで冷却した。油状生成物が、小さい顆粒として固化した 。生成物を２．ＯＬの水道水に希釈して５分間撹拌し、無機副生成物を溶解させ た。生成物を減圧下で濾過することにより単離し、水にてｐＨが７となるまで洗 浄した。得られた粗生成物を一夜空気乾燥させて半乾燥固体（４０７ｇ）を得、 これを１．ＩＬの酢酸エチル／ヘプタン（体積にてｌ：ｌＯ）から再結晶した。
生成物を濾過（−８°Ｃ）により単離し、１．６Ｌの冷却（−１Ｈ°Ｃ）　ｆｉ ｔ酸エチェチル／ヘプタン積にて１：１０）により洗浄し、空気乾燥させて３３ ９ｇ（収率８８９６）のβ５−２−［ビス（フェニルメチル）アミノコベンゼン プロパツール、ｍｐ７１．５−７３．０°Ｃを得た。更なる生成物は、必要なら ば母液から得ることかできる。他の分析的特徴は、方法１に記述したように調製 された化合物と同等であった。
αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノコベンゼンプロパンアルデヒドβ５−２ −　［ビス（フェニルメチル）アミノコベンゼンプロパツール（２００ｇ、０． ６０４ｍｏｌ）を、トリエチルアミン（３００ｍＬ、２．１５ｍｏｌ）に溶解さ せた。混合物を１２°Ｃに冷却し、ＤＭＳＯ（＋、６Ｌ）中の二酸化硫黄／ピリ ジン複合体（３８０ｇ、２．３９ｍｏｆ）の溶液を、温度が８−１７℃に維持さ れる速度にて添加した（添加時間１．０時間）。該溶液を、窒素雰囲気下、環境 温度にて、ＴＬＣ分析（３３％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）にて反応完 了とされる時間である１、５時間撹拌した。該反応混合物を氷水にて冷却し、１ ．６Ｌの冷水（１０−１５°Ｃ）にて４５分間クりンチングした。得られた溶液 を酢酸エチル（２，ＯＬ）にて抽出し、５％クエン酸（２，ＯＬ）および飽和食 塩水（２，２Ｌ）にて洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ　（２８０ｇ）にて乾燥させ、濾過し た。
溶媒をロータリーエバポレータにて３５−４０°Ｃて除去し、次いて減圧下で乾 燥させて１９８．８ｇのαＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノコベンゼンプロ パンアルデヒドを淡黄色油状物（９９，９％）として得た。得られた粗生成物は 、精製することなく直接次工程にて使用するために充分な程度に純粋であった。
該化合物の分析データは、文献記載のものと一致した。［α］ｏ”　９２．９゜ （Ｃ１，８７，ＣＨ２Ｃ１ｌ　）；’　ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＳＣＤＣ１ｍ　 ）δ、２．９４および３．　１５　（ＡＢＸ−システム、２Ｈ，ＪＡｓ＝１３． ９Ｈｚ、Ｊｘｔ＝７．３ＨｚおよびＪｓｔ＝６．　２Ｈｚ）、３．５６　（ｔ、 ＩＨ，７，１Ｈｚ）、３．６９および３．８２（ＡＢ−システム、４Ｈ，Ｊ、、 ＝１３．７Ｈｚ）、３゜２５　（ｍ、１５Ｈ）および９．７２　（Ｓ、ＩＨ）　 ；　ＨＲＭＳ　（Ｍ＋ｌ）　Ｃ２４Ｈ□ＯＮについて、理論値：３３０．４５０ 、実験値：３３０．１８３６；元素分析Ｃｔ　ｔ　Ｈｔ　ｓ　ＯＮについて、理 論値：Ｃ，８３，８６、Ｈ，７，０４、Ｎ、４．２５実験値：Ｃ，８３，６４， Ｈ１７，４２；Ｎ、４．１９゜カイラル性定常相でのＨＰＬＣ：　（Ｓ、５）Ｐ ｉｒｋｌｅ−Ｗｈｅｌｋ−０１カラム（２５０ｘ４．６ｍｍ１．Ｄ、）、移動相 ：ヘキサン／イソプロパツール（９９，５：０．　５゜ｖ／ｖ）、１．５ｍＬ／ 分の流速、２１０ｎｍにおいてＵＶ検出器にて検出。
所望のＳ−異性体の保持時間＋８．７５分間、Ｒ−エナンチオマーの保持時間； １０．６２分間。
方法２ ジクロロメタン（２４０ｍＬ）中のオキサリルクロライド（８，４ｍＬ、０゜０ ９６ｍｏｌ）の溶液を、−７４°Ｃに冷却した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中 のＤＭＳＯ（１２，０ｍＬ、０．１５５ｍｏｌ）の溶液を、−７４℃の温度が維 持できる速度にて徐々に添加した（添加時間、約１．２５時間）。該混合物を５ 分間撹拌し、次いで１００ｍＬのジクロロメタン中のアルコール（０，０７４ｍ ｏ＋）の溶液を添加した（添加時間、２０分間、温度−７５℃〜６８°Ｃ）。該 溶液を窒素雰囲気下にて一７８°Ｃで３５分間撹拌した。次いで、トリエチルア ミン（４１，２ｍＬ、０．２９５ｍｏ＋）を、１０分間にて添加しく温度、−７ ８℃〜−６８°Ｃ）、これによってアンモニウム塩が沈殿した。冷混合物を３０ 分間撹拌し、次いて水（２２５ｍＬ）を添加した。ジクロロメタン相を水性相か ら分離し、水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濃 縮した。
残渣を酢酸エチルおよびヘキサンにて希釈し、次いで濾過することにより更にア ンモニウム塩を除去した。濾液を濃縮して、所望のアルデヒド生成物を得た。該 アルデヒドを精製することなく次工程に移行させた。
方法ｌ： Ｎ、　Ｎ、αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンテ トラヒドロフラン（１，８Ｌ）中のＣ５−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ コベンゼンプロパンアルデヒド（１９１，７ｇ、０．５８ｍｏりおよびクロロア イオドメタン（５６，４ｍＬ、０．７７ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下のステ ンレス製反応容器内で一３０°Ｃ〜−３５°Ｃに冷却した（−７０°Ｃの様な更 に低い温度も適用できるか、より大規模操作においてはより高い温度の方が容易 に達成できる）。次いてヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ、３６５ｍ Ｌ、０．５８ｍｏｌ）を、−２５°Ｃより低温度に維持できる速度にて添加した 。
添加後に、該混合物を−３０〜−３５°Ｃにて１０分間撹拌した。更なる試薬の 添加を次のように行った：　（１）追加のクロロアイオドメタン（＋７ｍＬ）を 添加し、次いてｎ−ブチルリチウム（１１０ｍＬ）を〈−２５℃にて添加した。
添加後に該混合物を一３０℃〜−３５°Ｃにて１０分間撹拌した。これを１回反 復した。
（２）追加のクロロアイオドメタン（８，５ｍＬ、０、ｌｌｍｏｌ）を添加し、 次いてｎ−ブチルリチウム（５５ｍＬ、０．０８８ｍｏｌ）をく−２５℃にて添 加した。添加後に該混合物を一３０°Ｃ〜−３５°Ｃにて１０分間撹拌した。こ れを５回反復した。（３）追加のクロロアイオドメタン（８，５ｍＬ、　０．　 １１ｍ。
ｌ）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（３７ｍＬ、０．０５９ｍｏｌ）をく −２５°Ｃにて添加した。添加後に該混合物を一３０°Ｃ〜−３５°Ｃにて１０ 分間撹拌した。これを１回反復した。外部の冷却を停止し、混合物を４〜１６時 間かけて環境温度まで加温し、この時ＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。該反応混合物を１０℃に冷却し、 １４５６ｇの！６％塩化アンモニウム溶液（２３２ｇの塩化アンモニウムを１２ ２０ｍＬの水に溶解して調製した）を用いてクエンチングし、温度を２３°Ｃよ り低く保った。該混合物を１０分間撹拌し、有機相と水性相とを分離させた。水 性相を酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）にて抽出した。酢酸エチル相をテトラヒド ロフラン相と合わせた。合わせた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）にて乾燥 させ、濾過し、ロータリーエバポレータにて６５°Ｃて濃縮した。褐色の油状残 渣を、減圧下（０，８バール）にて１時間、７０°Ｃて乾燥させ、２２２．８ｇ の粗生成物質を得た（粗生成物の重量は〉１００％であった。生成物のシリカゲ ル上での不安定さのために、通常は粗生成物は生成することなく次工程に直接に 使用される）。
粗製混合物のジアステレオマーの比は、プロトンＮＭＲにて測定された：（２Ｓ ）／（２Ｒ）：８６：１４゜この混合物中の副および主エポキシドジアステレオ マーは、ＴＬＣ分析（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により特徴づ けられ、それぞれＲｆ＝０．２９および０．３２であった。それぞれのジアステ レオマーの分析用試料を、シリカゲルクロマトグラフィ（３％酢酸エチル／ヘキ サン）での精製により得、以下のように分析した：Ｎ、　Ｎ、αＳ−トリス（フ ェニルメチル）−２８−オキシランメタンアミン’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　 ＣＤＣＩ　ｓ　）δ、２．４９および２．　５１　（ＡＢ−システム、ＩＨ，Ｊ Ａ１１＝２．８２）、２．７６および２．７７　（ＡＢ−システム、ＩＨ，ＪＡ ｌｌ＝４．　０３）、２．　８３　（ｍ、２Ｈ）、２．９９および３．０３（Ａ Ｂ−システム、ＩＨ，ＪＡｌ＝ＩＯ，１Ｈｚ）、３．　１５　（ｍ、ＩＨ）、３ ゜７３および３．　８４　（ＡＢ−システＬ、４Ｈ，ＪＡ、＝１４．００Ｈｚ） 、７．２１　（ｍ、１５Ｈ）；”ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５　）δ、 １３９゜５５．１２９．４５．１２８．４２．１２８．１４．１２８．０９．１ ２６．８４．１２５．９７．６０．３２．５４．　２３．５２．１３．４５．９ ９．３３．７６、ＨＲＭＳ　Ｃ２４Ｈ□ＯＮ（Ｍ＋１）について、理論値：３４ ４．４７７、実験値：３４４．２００３゜ Ｎ、　Ｎ、αＳ−）リス（フェニルメチル）−２Ｒ−オキシランメタンアミン’ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ　）δ、２．　２０　（ｍ、Ｉｆ−Ｉ）、２ ．５９　（ｍ、ＩＨ）、２．　７５　（ｍ、２Ｈ）、２．　９７　（ｍ、ＩＨ） 、３．１４（ｍ。
ＩＨ）、３．８５（ＡＢ−システム、４Ｈ）、７．２５　（ｍ、１５Ｈ）、カイ ラル性定常相でのＨＰＬＣ：Ｐｉｒｋｌｅ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏｆカラム（２５０ｘ ４゜６ｍｍ　１．Ｄ、）、移動相：ヘキサン／イソプロパツール（９９，５＋０ ．　５゜ｖ／ｖ）、１．５ｍＬ／分の流速、２１０ｎｍにおいてＵＶ検出器にて 検出。
（８）の保持時間：９３８分間、（４）のエナンチオマーの保持時間：１３゜７ ５分間。
テトラヒドロフラン（２８５ｍＬ）中の粗製アルデヒド０．０７４ｍｏ＋および クロロアイオドメタン（７，０ｍＬ、０．０９６ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気 下にて一７８℃に冷却した。次いで、ヘキサン（２５ｍＬ、０．０４０ｍｏ１） 中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を、−７５℃の温度を維持できる速度に て添加した（添加時間、１５分間）。最初の添加後に、追加のクロロアイオドメ タン（１，６ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）、続いてｎ−ブチルリチウム（２３ｍｌ 、０．０３７ｍｏｌ）を、−７５°Ｃの温度を保ちツツ添加した。該混合物を、 １５分間撹拌した。各試薬、クロロアイオドメタン（０，７０ｍ１．０．０１０ ｍｏ　］）および］ｎジーチルリチウム５ｍｌ、０．００８ｍｏｌ）を、−７５ ℃にて４５分間で更に４回添加した。次いで冷却浴を外し、溶液を１．　５時間 で２２°Ｃまて加温した。該混合物を、３００ｍ１の飽和塩化アンモニウム水溶 液に注入した。テトラヒドロフラン層を分離した。水性層を酢酸エチル（ｌｘ３ ００ｍｌ）にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネ シウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物（２７，４ｇ）を得た。該 生成物を精製することなく次工程にて使用した。所望のジアステレオマーは、引 き続く工程の再結晶にて精製され得る。
生成物は、クロマトグラフィによっても精製され得る。
方法３： テトラヒドロフラン（１，８Ｌ）中のαＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノコ ベンゼンプロパンアルデヒド（１７８，８４ｇ、０．５４ｍｏｌ）およびブロモ クロロメタン（４６ｍＬ、０．７１ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下のステンレ ス製反応容器内で一３０°Ｃ〜−３５℃に冷却した（−７０℃の様な更に低い温 度も適用できるが、より大規模操作においてはより高い温度の方が容易に達成で きる）。次いでヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ、３４０ｍＬ、０゜ ５４ｍｏｌ）を、−２５℃より低温度に維持できる速度にて添加した。添加後に 、該混合物を−３０〜−３５゛Ｃにて１０分間撹拌した。更なる試薬の添加を次 のように行った：　（１）追加のブロモクロロメタン（１４ｍＬ）を添加し、次 いでｎ−ブチルリチウム（１０２ｍＬ）を〈−２５°Ｃにて添加した。添加後に 該混合物を一３０°Ｃ〜−３５°Ｃにて１０分間撹拌した。これを１回反復した 。（２）追加のブロモクロロメタン（７ｍＬ、０．Ｉ　Ｉｍｏｌ）を添加し、次 いでｎ−ブチルリチウム（５１ｍＬ、０．０８２ｍｏｌ）をく−２５℃にて添加 した。添加後に該混合物を一３０°Ｃ〜−３５°Ｃにて１０分間撹拌した。これ を５回反復した。
（３）追加のブロモクロロメタン（７ｍＬ、０．ｌ　Ｉｍｏｌ）を添加し、次い でｎ−ブチルリチウム（５１ｍＬ、０．０８２ｍｏｆ）を〈−２５°Ｃにて添加 しｔ４添加後に該混合物を一３０°Ｃ〜−３５°Ｃにて１０分間撹拌した。これ を１回反復した。外部の冷却を停止し、混合物を４〜１６時間かけて環境温度ま で加温し、この時ＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）は、反応 が完了したことを示した。該反応混合物を１０℃に冷却し、１４５２ｇの１６％ 塩化アンモニウム溶液（２３２ｇの塩化アンモニウムを１２２０ｍＬの水に溶解 して調製した）を用いてクエンチングし、温度を２３°Ｃより低く保った。該混 合物を１０分間撹拌し、を機相と水性相とを分離させた。水性相を酢酸エチル（ ２ｘ５００ｍＬ）にて抽出した。酢酸エチル相をテトラヒドロフラン相と合わせ た。合わせた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）にて乾燥させ、濾過し、ロー タリーエバポレータにて６５°Ｃで濃縮した。褐色の油状残渣を、減圧下（０， ８バール）にて１時間、７０°Ｃで乾燥させ、２２２．８ｇの粗生成物質を得た 。
上述の詳細な説明から、当業者は本発明の本質を容易に確認することができ、ま た精神および範囲から離れることなく、種々の用途および条件に適用すべく本発 明を変更しまた修飾することができるであろう。
補正書の写しく翻訳文）提出書（曲性１１８４条の８）９与ｆｔ’Ｆ庁長宮　殿 １．１１ｍ出願の表示　ＰＣＴ／ＵＳ９３１０４８０４３、特＝？出願人 氏名（名称）　ジー、ディー、サール　アンド　カンパニー（ばか　１名） ４、代理人 明細書第２頁第２千〜り行目［ブロモメチルリチウムの添加を報告している。」 とある後に、次の文を加入する。
ｒＴｅｔ、Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ、２７．Ｎｏ、７．１９８６．７９５−７９ ８頁には、クロロ−またはブロモメチルリチウムを使用するカルボニル化合物の エポキシドまたはクロロヒドリンへの酸化が一般的に記載されている。しかしな がら、この文献は、光学活性化合物に加えてアミノアルデヒドに関して何ら記載 がない。１ 請求の範囲２０項を次の通りに補正する。
２０８式１１： 式中、ｐｔ　、ｐｔおよびＲ１は、請求の範囲１項に記載の定義と同様である、 の保護カイラルアルファーアミノアルコールの形成が、アミノ酸をアルキル化試 薬にて処理して保護アミノ酸を形成し、および前記保護アミノ酸を適当な溶媒中 にて還元剤で処理して保護アミノアルコールを形成することにより行われる請求 の範囲１項に記載の方法。
フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ３２３／６３　 ７４１９−４ＨＣＯ７Ｄ　３０１１０２　７３２９−４ＣＣＯ７Ｆ　７／１８　 Ａ　８８２９−４Ｈ／／Ｃ０７Ｍ　７：００ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、　ＳＥ ）、０Ａ（ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ 、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。
ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ。
ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、 　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、Ｐ Ｌ、ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、　ＳＥ。
ＳＫ、　ＵＡ、　ＵＳ （７２）発明者　ヌグ、ジョン　ニス。
アメリカ合衆国　６０６１６　イリノイ州シカゴ、ウェスト　サーティース　ブ レイスＦＩ （７２）発明者　プルズイビラ、クレアー　エイ。
アメリカ合衆国　６００１６　イリノイ州デスプレインズ、ウオルナット　スト リート（７２）発明者　ミューラー、リチャード　エイ。
アメリカ合衆国　６００２２　イリノイ州グレンコウ、ストーンゲイト　テラス 　５６２（７２）発明者　ヴアズケズ、マイクル　エル。
アメリカ合衆国　６００３１　イリノイ州ガーニー、サラトガ　コート　２３３ （７２）発明者　ゲットマン、ダニエル　ピー。
アメリカ合衆国　６３０１７　ミズーリ州チェスターフイールド、サニーヒル　 コート

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｐ１およびＰ２は、独立してア シル、アラルキル、アルケニル、シリル、アラルコキシカルボニル、アルコキシ カルボニルおよびシクロアルケニルアルキルから選択され、 更にＰ１およびＰ２は、式Ｉの窒素原子と一緒になって前記窒素原子を環構成原 子として含むヘテロ環式基を形成してもよく、Ｒ１は、アルキル、アリール、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから選択され、場合に よりアルキル、ハロ、ＮＯ２、ＯＲ■およびＳＲ■（但しＲ９は、水素およびア ルキルから選択される）から選択される基によって置換され； また、前記Ｐ１、Ｐ２およびＲ１のいずれかが、１個以上の置換可能な部位にお いて、ハロ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルケ ニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノおよびアシルから独立して選択さ れる１個以上の基によって置換されていてもよい、を有するアミノエポキシド化 合物、またはその医薬的に許容される塩類の製造方法であって、 該方法は、保護アミノアルコールを形成し、前記保護アミノアルコールをカイラ ル保護アミノアルデヒドに酸化し、前記アミノアルデヒドから、適切な溶媒中に て有機金属性メチレン付加試薬を用いてジアステレオマー選択的にアミノエポキ シドを形成することを含んでなることを特徴とするアミノエポキシド化合物の製 造方法。
  2. ２．Ｐ１およびＰ２が、独立してカルボベンブキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、 アセチル、ブチリル、ベンゾイル、イソブチルオキシカルボニル、アリル、１， ２−ビス（ジメチルシリル）エタン、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン 、置換ベンゾイル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル、 ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチル、１，２−ビス（メチレン）ベン ゼン、ベンズヒドリル、フェネチル、フェンプロピル、フェニル、ナフタレニル 、インデニル、アントラセニル、デュレニル、９−（９−フェニル−フルオロエ ニル）およびフェナントレニルから選択され、更にＰ１およびＰ２は、式の窒素 原子と一緒になってフタルイミド、スクシンイミドおよびマレイミドから選択さ れる基を形成してもよく；また、前記Ｐ１およびＰ２は、１個以上の置換可能な 部位において、ハロ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ 、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノおよびアシルから独立し て選択される１個以上の基によって置換されていてもよく； あるいはそれらの医薬的に許容される塩類である請求の範囲１項に記載の方法。
  3. ３．前記Ｐ１およびＰ２は、アラルキル、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、 および１個以上の置換可能な部位において、ハロ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、アル コキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルア ミノおよびアシルから独立して選択される１個以上の基によって置換されるアラ ルキルから独立して選択され；Ｒ１はアラルキルであり；あるいはそれらの医薬 的に許容される塩類である請求の範囲１項に記載の方法。
  4. ４．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｐ１およびＰ２は、独立してア シル、アラルキル、アルケニル、シリル、アラルコキシカルボニル、アルコキシ カルボニルおよびシクロアルケニルアルキルから選択され、 更にＰ１およびＰ２は、式Ｉの窒素原子と一緒になって前記窒素原子を環構成原 子として含むヘテロ環式基を形成してもよく、Ｒ１は、アルキル、アリール、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから選択され、場合に よりアルキル、ハロ、ＮＯ２、ＯＲ９およびＳＲ■（但しＲ■は、水素およびア ルキルから選択される）から選択される基によって置換され； また、前記Ｐ１、Ｐ２およびＲ１のいずれかが、１個以上の置換可能な部位にお いて、ハロ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルケ ニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノおよびアシルから独立して選択さ れる１個以上の基によって置換されていてもよい、を有するカイラルアルファー アミノエポキシド、またはその医薬的に許容される塩類のジアステレオマー選択 的かつエナンチオマー選択的製造方法であって、該方法は、保護アミノアルデヒ ド基質を、適切な溶媒中にて有機金属性メチレン付加試薬を用いて処理すること を含んでなることを特徴とするカイラルアルファーアミノエポキシドの製造方法 。
  5. ５．前記有機金属性メチレン付加試薬が、その場において生成されるハロメチル リチウムである請求の範囲４項に記載の方法。
  6. ６．少なくとも等モル量の有機金属性メチレン付加試薬がアミノアルデヒドに添 加される請求の範囲５項に記載の方法。
  7. ７．ハロメチルリチウムが有機リチウム試薬のジハロメタンヘの添加によって形 成される請求の範囲４項に記載の方法。
  8. ８．該ジハロメタンが、ブロモクロロメタン、クロロアイオドメタン、ジブロモ メタン、ジアイオドメタンおよびブロモフルオロメタンから選択される請求の範 囲４項に記載の方法。
  9. ９．ハロメチルリチウムが、約−８０℃〜約０℃の範囲の温度においてアミノア ルデヒドに添加される請求の範囲４項に記載の方法。
  10. １０．ハロメチルリチウムが、約−４０℃〜約−１５℃の範囲の温度においてア ミノアルデヒドに添加される請求の範囲４項に記載の方法。
  11. １１．前記アミノアルデヒドが、アルファ−Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミ ノ］ベンゼンプロパンアルデヒドである請求の範囲４項に記載の保護カイラルア ルファーアミノエポキシドのジアステレオマー選択的製造方法。
  12. １２．式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）式中、Ｐ１およびＰ２は、独立し てアシル、アラルキル、アルケニル、シリル、アラルコキシカルボニル、アルコ キシカルボニルおよびシクロアルケニルアルキルから選択され、 更にＰ１およびＰ２は、式ＩＩＩの窒素原子と一緒になって前記窒素原子を環構 成原子として含むヘテロ環式基を形成してもよく、Ｒ１は、アルキル、アリール 、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから選択され、場 合によりアルキル、ハロ、ＮＯ２、ＯＲ６およびＳＲ９（但しＲ■は、水素およ びアルキルから選択される）から選択される基によって置換され； また、前記Ｐ１、Ｐ２およびＲ１のいずれかが、１個以上の置換可能な部位にお いて、ハロ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルケ ニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノおよびアシルから独立して選択さ れる１個以上の基によって置換されていてもよい、を有する保護アルファ−アミ ノアルデヒド、またはその医薬的に許容される塩類の製造方法であって、 該方法は、保護アミノアルコールを酸化剤を用いて、約０℃〜約３０℃の範囲の 温度にて処理することを含んでなる保護アルファーアミノアルデヒドの製造方法 。
  13. １３．少なくとも等モル量の酸化剤が保護アミノアルコールに添加される請求の 範囲１２項に記載の方法。
  14. １４．前記酸化剤が、三酸化硫黄：ピリジン複合体、アセチルクロライド／ジメ チルスルホキシド、無水酢酸／ジメチルスルホキシド、トリフルオロアセチルク ロライド／ジメチルスルホキシド、トルエンスルホニルブロマイド／ジメチルス ルホキシド、五塩化リン／ジメチルスルホキシドおよびイソブチルクロロホルメ ート／ジメチルスルホキシドから選択される請求の範囲１２項に記載の方法。
  15. １５．前記酸化剤が、適当な溶媒中の三酸化硫黄／ピリジン複合体である請求の 範囲１２項に記載の方法。
  16. １６．反応温度が、約１５℃〜約３０℃の間である請求の範囲１２項に記載の方 法。
  17. １７．保護アミノアルコールが、［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプ ロパノールである請求の範囲１２項に記載の方法。
  18. １８．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、Ｐ１およびＰ２は、独立して アシル、アラルキル、アルケニル、シリル、アラルコキシカルボニル、アルコキ シカルボニルおよびシクロアルケニルアルキルから選択され、 更にＰ１およびＰ２は、式ＩＩの窒素原子と一緒になって前記窒素原子を環構成 原子として含むヘテロ環式基を形成してもよく、Ｒ１は、アルキル、アリール、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから選択され、場合 によりアルキル、ハロ、ＮＯ２、ＯＲ９およびＳＲ■（但しＲ６は、水素および アルキルから選択される）から選択される基によって置換され； また、前記Ｐ１、Ｐ２およびＲ１のいずれかが、１個以上の置換可能な部位にお いて、ハロ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルケ ニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノおよびアシルから独立して選択さ れる１個以上の基によって置換されていてもよい、を有する保護カイラルアルフ ァーアミノアルコール、またはその医薬的に許容される塩類の製造方法であって 、 該方法は、前記アミノアルコールをアルキル化試薬を用いて処理することを含ん でなる保護カイラルアルファーアミノアルコールの製造方法。
  19. １９．該アミノアルコールがＬ−フェニルアラニノールである請求の範囲１８項 に記載の方法。
  20. ２０．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、Ｐ１およびＰ２は、独立して アシル、アラルキル、アルケニル、シリル、アラルコキシカルボニル、アルコキ シカルボニルおよびシクロアルケニルアルキルから選択され、 更にＰ１およびＰ２は、式ＩＩの窒素原子と一緒になって前記窒素原子を環構成 原子として含むヘテロ環式基を形成してもよく、Ｒ１は、アルキル、アリール、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルから選択され、場合 によりアルキル、ハロ、ＮＯ２、ＯＲ■およびＳＲ９（但しＲ６は、水素および アルキルから選択される）から選択される基によって置換され； また、前記Ｐ１、Ｐ２およびＲ１のいずれかが、１個以上の置換可能な部位にお いて、ハロ、Ｃ１−Ｃ２のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルケ ニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノおよびアシルから独立して選択さ れる１個以上の基によって置換されていてもよい、を有する保護カイラルアルフ ァーアミノアルコール、またはその医薬的に許容される塩類の製造方法であって 、 該方法は、アミノ酸をアルキル化試薬にて処理して保護アミノ酸を形成し、およ び前記保護アミノ酸を適当な溶媒中にて還元剤で処理して保護アミノアルコール を形成することを含んでなる保護カイラルアルファーアミノアルコールの製造方 法。
  21. ２１．還元剤が、ジイソブチルアルミニウムヒドリドである請求の範囲２０項に 記載の方法。
  22. ２２．前記アミノ酸が、Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲２０項に記載の 方法。
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
PT810209E (pt) 1992-08-25 2002-09-30 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas de alfa- e beta-aminoacidos uteis como inibidores de protease retroviral
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
ATE273700T1 (de) * 1993-05-21 2004-09-15 Us Gov Health & Human Serv Neues verfahen zur hemmung der replication der virus - abhängigen reverse transciptase durch verwendung von dideoxydenucleotide-synthese inhibitoren
WO1995006061A1 (en) * 1993-08-20 1995-03-02 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
US6093702A (en) * 1993-12-20 2000-07-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Mixtures of dideoxy-nucleosides and hydroxycarbamide for inhibiting retroviral spread
MX9603909A (es) * 1994-03-07 1997-03-29 Vertex Pharma Derivados de sulfonamida como inhibidores de proteasa aspartilo.
US5475138A (en) * 1994-07-07 1995-12-12 Pharm-Eco Laboratories Incorporated Method preparing amino acid-derived diaminopropanols
CA2137406C (en) * 1994-12-06 2005-09-13 Pierre Louis Beaulieu Process for key intermediates for hiv protease inhibitors
US5481011A (en) * 1994-12-13 1996-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing N-protected amino acid α-halomethyl ketones and alcohols from N-protected amino acid esters
US6143747A (en) 1995-01-20 2000-11-07 G. D. Searle & Co. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US5693847A (en) * 1995-04-19 1997-12-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroatom functionalized α-methyl ketones
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US6063963A (en) * 1995-07-05 2000-05-16 Pharm-Eco Laboratories, Inc. Amino acid-derived diaminopropanols
JP3974656B2 (ja) * 1995-11-16 2007-09-12 ジー．ディー．サール アンド カンパニー Ｎ−保護／ｎ−置換−ベータ−アミノヒドロキシスルホネート
DE69619067T2 (de) 1995-11-17 2002-10-02 Ajinomoto Kk Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-oxo-1-Halogenpropan-Derivaten
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5919956A (en) * 1996-10-18 1999-07-06 Roche Vitamins Inc. Process for the C1 -homologization of protected phorenol
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6127556A (en) * 1996-12-31 2000-10-03 G. D. Searle & Co. Epoxide formation by continuous in-situ synthesis process
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
EP1086076B1 (en) 1998-06-19 2004-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
SI2269591T1 (en) 2000-01-19 2018-08-31 Abbvie Inc. Improved pharmaceutical formulations
FR2820136A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'uree, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
FR2885129B1 (fr) 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
US7875609B2 (en) 2005-11-25 2011-01-25 Galapagos Sasu Urea derivatives, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions containing them
JP5448854B2 (ja) 2007-03-12 2014-03-19 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション オリゴマー−プロテアーゼ阻害剤複合体
EP2262538B1 (en) 2008-03-12 2014-12-10 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugate
WO2010144869A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Nektar Therapeutics Protease inhibitors
CN112546969B (zh) * 2020-12-07 2022-12-23 安徽贝克制药股份有限公司 催化加氢连续生产装置和利托那韦中间体的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
NL8800100A (nl) * 1987-01-21 1988-08-16 Sandoz Ag Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
USH725H (en) * 1987-02-26 1990-01-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
DE3711911A1 (de) * 1987-04-08 1988-10-20 Bayer Ag Optisch aktive (alpha)-aminoaldehyde, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur stereoselektiven herstellung optisch aktiver ss-aminoalkohole
EP0374097A3 (de) * 1988-12-15 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Peptidisosteren als retrovirale Proteasehemmer
ES2059293T3 (es) * 1990-11-19 1998-12-16 Monsanto Co Inhibidores de proteasas retrovirales.

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