JP2003160545A - レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の合成に有用な中間体の製造方法 - Google Patents
レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の合成に有用な中間体の製造方法Info
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Abstract
プロテアーゼ阻害剤の大規模調製に容易に適用可能な中
間体に関する合成が記述される。 【解決手段】 この中間体は式IIの保護キラルアルフ
ァ−アミノアルコールであって、アミノアルコールをア
ルキル化試薬で処理することにより製造される。
Description
20日出願の米国特許出願番号07/886,558の
一部継続出願であり、その出願は1991年11月18
日出願のPCT/US91/8613の一部継続出願で
あり、その出願は1991年11月14日出願の米国特
許出願番号07/789,646の一部継続出願であ
り、その出願は1990年11月19日出願の米国特許
出願番号07/615,210の一部継続出願である。発明の背景 1.発明の分野 ヒドロキシエチルアミンまたはヒドロキシエチルウレア
等配電子体(アイソステア)を含む多くのHIVプロテ
アーゼ阻害剤の合成は、鍵となる中間体カイラルエポキ
シドのアミン開裂を含む。この鍵となるカイラルエポキ
シドの合成は、L−フェニルアラニンから出発して低い
全収率をもたらす多工程合成を要求する。中間体アミノ
クロロメチルケトンの還元工程のジアステレオ選択性は
低く、かつ爆発性のジアゾメタンの使用は、数キログラ
ム製造のために該方法を拡大することを妨げる。本発明
は、レトロウイルス阻害剤の製造方法、特に、ヒドロキ
シエチルアミンプロテアーゼ阻害剤を含むウレア調製の
ためのカイラル性中間体形成のジアステレオ選択的方法
に関するものである。
0)、Krohn ら、J.Med. Chem. 344、3340(1
991)およびGetmanら、J. Med. Chem.346、28
8(1993)は、アミノ酸から出発する多工程合成に
おいて精製するエポキシドの開環を含む、ヒドロキシエ
チルアミンまたはヒドロキシエチルウレアアイソステア
を含んだプロテアーゼ阻害剤の合成を報告している。こ
れらの方法は、ジアゾメタンを用いる工程を含み、更に
エポキシド生成に先行してアミノクロロメチルケトン中
間体のアミノアルコールへの還元を含む。これらの合成
の全収率は低く、また爆発性のジアゾメタンの使用はこ
のような方法の商業的受け入れを妨げている。Tinker等
の米国特許第4,268,688号は、不飽和オレフィ
ン類から光学的に活性なアルデヒド類を調製するための
不斉ハイドロホルミル化の触媒的方法を開示している。
同様に、Reetz 等の米国特許第4,990,669号
は、アルファアミノカルボン酸またはそれらのエステル
のリチウムアルミニウムヒドリドを用いた還元、および
引き続く得られた保護ベータアミノアルコールのジメチ
ルスルホキシド/オキサリルクロライドまたは三酸化ク
ロム/ピリジンによる酸化を介しての光学活性アルファ
アミノアルデヒドの形成を開示している。別の方法とし
ては、保護アルファアミノカルボン酸またはそのエステ
ルを、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて還元
して保護アミノアルデヒドを形成することができる。Re
etz 等(Tet. Lett., 30,5425(1989))
は、アミノアルキルエポキシドを形成するためのスルホ
ニウムおよびアルソニウムハライドの使用並びに保護α
−アミノアルデヒドの反応を開示している。この方法
は、高度に毒性のアルソニウム化合物の使用、または大
規模においては極めて危険性の高い水素化ナトリウムお
よびジメチルスルホキシドの組み合わせの使用による障
害を持っている(水素化ナトリウムとDMSOとは不適
合である:SaX, N. I., “工業材料の危険な性質”6
版,Van Nostrand Reinhold Co.,1984,p43
3)。水素化ナトリウムと過剰量のDMSOとの反応に
おいて激しい爆発が報告されている;“Handbook of Re
active Chemical Hazards ”第3版、Butterworths、1
985、295頁。Matteson等のSynlett., 1991,
631はラセミ体アルデヒドへのクロロメチルリチウム
またはブロモメチルリチウムの添加を報告している。T
et.Letters,Vol.27,No.7,19
86,795−798頁には、クロロ−またはブロモメ
チルリチウムを使用するカルボニル化合物のエポキシト゛
またはクロロヒドリンへの酸化が一般的に記載されてい
る。しかしながら、この文献は、光学活性化合物に加え
てアミノアルデヒドに関して何ら記載がない。後天性免
疫不全症候群(AIDS)の原因物質であるヒト免疫不
全症ウイルス(HIV)は、良く特徴づけられているア
スパラギンプロテイナーゼ群に属するHIVプロテアー
ゼを含む3種の酵素をコードしている。この酵素の阻害
は、AIDS治療のための有望な方法と考えられてい
る。阻害剤の設計の一つの有望な方策は、阻害剤にヒド
ロキシエチレン遷移状態の類似体を導入することを含
む。ヒドロキシエチルアミンまたはヒドロキシエチルウ
レアアイソステアを改造する阻害剤は、HIVプロテア
ーゼのかなり有望な阻害剤であることが見いだされてい
る。これらの化合物の有望な臨床的重要性にもかかわら
ず、以前には開発および臨床研究に必要となる阻害剤の
キログラム量を調製するために、容易かつ安全に規模拡
大されうるような満足できる合成方法がなかった。
シエチルウレアに基づくHIVプロテアーゼ阻害剤の大
規模調製に容易に適用される中間体の効率的合成法を提
供するものである。特定的には、該方法は、カイラルア
ルファアミノアルデヒド殻のジアステレオ選択的エポキ
シドを調製することを含む。
シクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルから選
択され、これらは場合によりアルキル、ハロゲン、NO
2、OR9またはSR9(但し、R9は水素またはアルキル
を示す)から選択される基によって置換されていてもよ
く;並びにP1およびP2は、独立して非限定的にアリー
ルアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルケニル
アルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリ
ル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラ
ルコキシカルボニルおよびシリルを含むアミン保護基か
ら選択される)、を有する中間体の商業的量の調製を可
能とするHIVプロテアーゼ阻害剤の調製方法に関する
ものである。アリールアルキルの例は、限定されるもの
ではないが、ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリ
チル、およびベンジルヒドリルを含み、これらは場合に
より、ハロゲン、C1−C8アルキル、アルコキシ、ヒド
ロキシ、ニトロ、アルキレン、アミノ、アルキルアミ
ノ、アシルアミノおよびアシルによって置換されていて
もよく、あるいは、それらのホスホニウム塩およびアン
モニウム塩を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフ
タレニル、インダニル、アントラセニル、デュレニル、
9−(9−フェニルフルオレニル)およびフェナントレ
ニル、C6−C10のシクロアルキルを含むシクロアルケ
ニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキル基
である。好適なアシル基は、カルボベンゾキシ、t−ブ
トキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾ
イル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフル
オロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等を含
む。
れらが結合する窒素と共に、ヘテロ環式基、例えば、
1,2−ビス(メチレン)ベンゼン、フタルイミジル、
スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することがで
き、これらのヘテロ環式基は、更に隣接するアリールお
よびシクロアルキル環を含むことができる。更に、ヘテ
ロ環式基は、例えばニトロフタルイミジル等のモノ−、
ジ−またはトリ−置換であってよい。シリルなる用語
は、場合により1個以上のアルキル、アリールおよびア
ラルキル基により置換された珪素原子を指す。
はないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ
−イソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、
ジメチルフェニルシリル、1,2−ビス(ジメチルシリ
ル)ベンゼン、1,2−ビス(ジメチルシリル)エタン
およびジフェニルメチルシリルを含む。モノ−またはビ
ス−ジシリルアミンを与えるためのアミン官能基のシリ
ル化は、アミノアルコール、アミノ酸、アミノ酸エステ
ルおよびアミノ酸アミドの誘導体を与え得る。アミノ
酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの場合に
は、カルボニル官能基の還元が、所望のモノ−またはビ
ス−シリルアミノアルコールを与える。アミノアルコー
ルのシリル化は、N,N,O−トリ−シリル誘導体を誘
導し得る。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の
除去は、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウ
ム試薬を用いて、別の反応工程として、またはアミノア
ルデヒド試薬調製の間にその場で処理することにより、
容易に行うことができる。好適なシリル化試薬は、例え
ば、トリメチルシリルクロライド、tert−ブチル−ジメ
チルシリルクロライド、フェニルジメチルシリルクロラ
イド、ジフェニルメチルシリルクロライドまたはそれら
のイミダゾールまたはDMFとの組み合わせ生成物であ
る。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去方法
は、当業者には周知である。これらのアミン誘導体の対
応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステ
ルからの調製方法は、アミノ酸/アミノ酸エステルまた
はアミノアルコール化学を含む有機化学の分野の当業者
には周知である。
て、アラルキルおよび置換アラルキルから選択される。
より好ましくは、P1、P2およびR1は、それぞれベン
ジルである。 式: の保護アルファ−アミノアルデヒド、および式: (これらの式中、P1、P2およびR1は、上記定義に同
じである)の保護カイラルアルファ−アミノアルコール
もここに記述される。
シド”なる用語は、単独または組み合わせにおいてアミ
ノ置換アルキルエポキシドを意味し、該アミノ基は、水
素、アルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、ア
ルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シクロ
アルケニル、シリル、シクロアルキルアルケニル基等か
ら選択される置換基を含む第1又は第2アミノ基であっ
てよく、またエポキシドはアミンに対してアルファであ
り得る。“アミノアルデヒド”なる用語は、単独または
組み合わせにおいてアミノ置換アルキルアルデヒドを意
味し、該アミノ基は、水素、アルキル、アリール、アラ
ルキル、アルケニル、アラルコキシカルボニル、アルコ
キシカルボニル、シクロアルケニル、シリル、シクロア
ルキルアルケニル基等から選択される置換基を含む第1
又は第2アミノ基であってよく、またアルデヒドはアミ
ンに対してアルファであり得る。“アルキル”なる用語
は、単独または組み合わせにおいて、1〜約10個、好
ましくは1〜約8個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖
のアルキル基を意味する。このような基の例は、メチ
ル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル等を含む。“ア
ルケニル”なる用語は、1個以上の二重結合を有し、2
〜約18個の炭素原子、好ましくは2〜約8個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
好ましいアルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、
アリル、1,4−ブタジエニル等を含む。“アルコキ
シ”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、アル
キルが上記のように定義されるアルキルエーテル基を意
味する。好ましいアルキルエーテル基の例は、メトキ
シ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−
ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブ
トキシ等を含む。“シクロアルケニル”なる用語は、単
独または組み合わせにおいて、約3個〜約8個の炭素原
子を含み、環状であり、かつ非芳香族性の環に少なくと
も1個の二重結合を含むアルキル基を意味する。“シク
ロアルケニルアルキル”なる用語は、環状部分が3〜約
8個、好ましくは3〜約6個の炭素原子を含み、アルキ
ル基に結合する上記のように定義されたシクロアルケニ
ル基を意味する。
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル等を含む。このようなシクロアルケニル基の例
は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、ジヒドロフェニル等を含む。
“アリール”なる用語は、単独または組み合わせにおい
て、1、2または3個の環を含む環状炭素芳香族系を意
味し、このような環は、懸垂式に結合してもよく、ある
いは融合していてもよい。“アリール”の例は、フェニ
ルまたはナフチル基を含み、いずれも、場合によりアル
キル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニ
トロ等から選択される1個以上の置換基を保持していて
もよく、更にp−トリル、4−メトキシフェニル、4−
(tert−ブトキシ)フェニル、4−フルオロフェニル、
4−クロロフェニル、4−ヒドロキシフェニル、1−ナ
フチル、2−ナフチル等を含む。“アラルキル”なる用
語は、単独または組み合わせにおいて、例えばベンジ
ル、2−フェニルエチル等の1個の水素原子が上記に定
義されるアリール基により置換される上記に定義される
アルキル基を意味する。
キシベンジルブロマイド、3,4−ジメトキシベンジル
ブロマイド、2,4−ジメトキシベンジルブロマイド、
3,4,5−トリメトキシベンジルブロマイド、4−ニ
トロベンジルアイオダイド、2,6−ジクロロベンジル
ブロマイド、1,4−ビス(クロロメチル)ベンゼン、
1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼン、1,3−ビス
(クロロメチル)ベンゼン、4−クロロベンジルクロラ
イド、3−クロロベンジルクロライド、1,2−ビス
(クロロメチル)ベンゼン、6−クロロピペロニルクロ
ライド、2−クロロベンジルクロライド、4−クロロ−
2−ニトロベンジルクロライド、2−クロロ−6−フル
オロベンジルクロライド、1,2−ビス(クロロメチ
ル)−4,5−ジメチルベンゼン、3,6−ビス(クロ
ロメチル)デュレン、9,10−ビス(クロロメチル)
アントラセン、2,5−ビス(クロロメチル)−p−キ
シレン、2,5−ビス(クロロメチル)−1,4−ジメ
トキシベンゼン、2,4−ビス(クロロメチル)アニソ
ール、4,6−(ジクロロメチル)−m−キシレン、
2,4−ビス(クロロメチル)メシチレン、4−(ブロ
モメチル)−3,5−ジクロロベンゾフェノン、n−
(アルファ−クロロ−o−トリル)ベンジルアミンハイ
ドロクロライド、3−(クロロメチル)ベンゾイルクロ
ライド、2−クロロ−4−クロロメチルトルエン、3,
4−ジクロロベンジルブロマイド、6−クロロ−8−ク
ロロメチルベンゾ−1,3−ジオキサン、4−(2,6
−ジクロロベンジルスルホニル)ベンジルブロマイド、
5−(4−クロロメチルフェニル)−3−(4−クロロ
フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール、5−(3
−クロロメチルフェニル)−3−(4−クロロフェニ
ル)−1,2,4−オキサジアゾール、4−(クロロメ
チル)ベンゾイルクロライド、ジ(クロロメチル)トル
エン、4−クロロ−3−ニトロベンジルクロライド、1
−(ジメチルクロロシリル)−2−(p,m−クロロメ
チルフェニル)エタン、1−(ジメチルクロロシリル)
−2−(p,m−クロロメチルフェニル)エタン、3−
クロロ−4−メトキシベンジルクロライド、2,6−ビ
ス(クロロメチル)−4−メチルフェノール、2,6−
ビス(クロロメチル)−p−トリルアセテート、4−ブ
ロモベンジルブロマイド、p−ブロモベンジルブロマイ
ド、アルファ,アルファ’−ジブロモ−m−キシレン、
3−ブロモベンジルブロマイド、2−ブロモベンジルブ
ロマイド、1,8−ビス(ブロモメチル)ナフタレン、
o−キシレンジブロマイド、2,2’−ビス(ブロモメ
チル)−1,1’−ビフェニル、アルファ,アルファ’
−ジブロモ−2,5−ジメトキシ−p−キシレン、ベン
ジルクロライド、ベンジルブロマイド、4,5−ビス
(ブロモメチル)フェナントレン、3−(ブロモメチ
ル)ベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド、4
−(ブロモメチル)ベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロマイド、2−(ブロモメチル)ベンジルトリフェニ
ルホスホニウムブロマイド、1−(2−ブロモエチル)
−2−(ブロモメチル)−4−ニトロベンゼン、2−ブ
ロモ−5−フルオロベンジルブロマイド、2,6−ビス
(ブロモメチル)フルオロベンゼン、o−ブロモメチル
ベンジルブロマイド、p−ブロモメチルベンゾイルブロ
マイド、1−ブロモ−2−(ブロモメチル)ナフタレ
ン、2−ブロモ−5−メトキシベンジルブロマイド、
2,4−ジクロロベンジルクロライド、3,4−ジクロ
ロベンジルクロライド、2,6−ジクロロベンジルクロ
ライド、2,3−ジクロロベンジルクロライド、2,5
−ジクロロベンジルクロライド、メチルジクロロシリル
(クロロメチルフェニル)エタン、メチルジクロロシリ
ル(クロロメチルフェニル)エタン、メチルジクロロシ
リル(クロロメチルフェニル)エタン、3,5−ジクロ
ロベンジルクロライド、3,5−ジブロモ−2−ヒドロ
キシベンジルブロマイド、3,5−ジブロモベンジルブ
ロマイド、p−(クロロメチル)フェニルトリクロロシ
ラン、1−トリクロロシリル−2−(p,m−クロロメ
チルフェニル)エタン、1−トリクロロシリル−2−
(p,m−クロロメチルフェニル)エタン、1,2,
4,5−テトラキス(ブロモメチル)ベンゼンを含む。
ルボニルに結合するアルアルコキシ基を意味する。カル
ボベンゾキシは、アルアルコキシカルボニルの例であ
る。“ヘテロ環式系”なる用語は、窒素、酸素、珪素お
よび硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子を環上の
原子として含む飽和または部分不飽和の単環、二環また
は三環式ヘテロ環を意味し、これは場合により、1個以
上の炭素原子上でハロゲン、アルキル、アルコキシ、オ
キソ等により、および/または第二窒素原子(すなわ
ち、−NH−)上でアルキル、アルアルコキシカルボニ
ル、アルカノイル、フェニルもしくはフェニルアルキル
により、または第3窒素原子(すなわち、=N−)上で
オキシドにより置換されていてもよく、かつ、これは炭
素原子を介して結合される。このようなヘテロ環式基の
例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル、チアモルホリニル、ピロリル、フタルイミ
ド、スクシンイミド、マレイミド等である。更に含まれ
るものは、窒素原子に同時に結合する2個の珪素原子を
有し、炭素原子により連結されるヘテロ環である。“ア
ルキルアミノ”なる用語は、単独または組み合わせにお
いて、アミノ置換アルキル基を意味し、ここでアミノ基
は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル基等から選択される置
換基を有する第一または第二アミノ基であってよい。
“ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素を意味する。ジハロアルキルなる用語は、同一の炭
素原子上に置換する同一または異なる2個のハロゲン原
子を意味する。“酸化剤”なる用語は、単一の試薬また
は酸化剤の混合物を含む。酸化剤混合物の例は、三酸化
硫黄−ピリジン/ジメチルスルホキシド、オキサリルク
ロライド/ジメチルスルホキシド、アセチルクロライド
/ジメチルスルホキシド、無水酢酸/ジメチルスルホキ
シド、トリフルオロアセチルクロライド/ジメチルスル
ホキシド、トルエンスルホニルブロマイド/ジメチルス
ルホキシド、五塩化リン/ジメチルスルホキシドおよび
イソブチルクロロホルメート/ジメチルスルホキシドを
含む。
中間体として有用なアミノエポキシドの調製の一般的ス
キームは下記のスキーム1に示される。
的かつ安全な大規模方法は、別法として式: (式中、P1、P2およびR1は、前記と同様である)を
有するN,N−保護アルファアミノアルコールを形成す
るために、アミノ酸またはアミノアルコールを使用する
ことができる。
アルコールのいずれから形成される場合にも、このよう
な化合物は、先に同定した基P1およびP2により保護
されたアミンを有する。窒素原子は、例えば適当なアル
キル化試薬の添加によりアルキル化される。
は、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カル
シウムもしくは酸化カルシウム、またはトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルピペリジ
ン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびアザビシ
クロノナン等の第三アミンを含む。反応は、均質的また
は不均質的であり得る。好適な溶媒は、水およびプロト
ン性溶媒または添加される水を含むかまたは含まないメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テト
ラヒドロフラン等の水混和性溶媒である。二極性非プロ
トン性溶媒を、水を含むプロトン性溶媒を添加し、また
は添加せずに使用することもできる。二極性非プロトン
性溶媒の例は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチ
ルウレアおよびその環状類似体、ジメチルスルホキシ
ド、N−メチルピロリドン、スルホラン、ニトロメタン
等を含む。反応温度は、約−20℃〜100℃の範囲で
あり得、約25−85℃の温度が好ましい。該反応は、
窒素またはアルゴン等の不活性雰囲気下、または通常も
しくは乾燥空気下で、大気圧下、もしくは密封反応容器
内にて陽圧下で行いうる。最も好ましいアルキル化試薬
は、ベンジルブロマイドもしくはベンジルクロライド、
またはモノ置換アラルキルハライドもしくはポリ置換ア
ラルキルハライドである。スルフェートまたはスルフォ
ネートエステルは、対応するベンジル類似体を与えるた
めに好適な試薬であり、またはこれは対応するベンジル
アルコールから予め形成することができ、あるいは当業
者に周知の方法でその場で形成することができる。トリ
チル、ベンズヒドリル、置換トリチルおよび置換ベンズ
ヒドリル基は、独立して、アリルおよび置換アリル基と
同様に有効なアミン保護基[P1、P2]である。それら
のハライド誘導体は、チオニルクロライドまたはもしく
はブロマイド処理、または三もしくは五塩化リン、三も
しくは五臭化リンまたは三もしくは五ヨウ化リン処理、
あるいは対応するホスホリルトリハライド処理等の、当
業者に周知の方法によって対応するアルコールから調製
されうる。アリール環状に置換し得る基の例は、アルキ
ル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロおよびアル
キレン、アミノ、モノ−およびジアルキルアミノ、アシ
ルアミノ、アシルならびに、ホスホニウム塩およびアン
モニウム塩等の水可溶化基を含む。アリール環は、ベン
ゼン、ナフタレン、インダン、アントラセン、9−(9
−フェニル)フルオレニル、デュレン、フェナントレン
等から誘導されうる。更に、1,2−ビス(置換アルキ
レン)アリールハライドまたはスルホネートエステル
は、窒素含有アリールまたは非芳香族性ヘテロ環誘導体
[P1およびP2を有する]またはビス−ヘテロ環を形
成するために使用され得る。6−10個の炭素原子およ
びアルキレン基を有するシクロアルキレンアルキルまた
は置換シクロアルキレン基は、例えばシクロヘキシレン
メチレンを含む、上記に概略を示したように調製される
窒素上の置換基の更に許容される種類を構成する。
ミンおよび還元剤の付加、シッフ塩基、カルビノールア
ミンもしくはエナミンの還元またはアシル化アミン誘導
体の還元によって形成される化合物または中間体の還元
的アルキル化によって調製され得る。還元剤は、金属
[白金、パラジウム、水酸化パラジウム、炭素上パラジ
ウム、酸化白金、ロジウム等]を、水素ガス、またはシ
クロヘキセンもしくはシクロヘキサジエン等の水素移動
分子、またはリチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウ
ムボロヒドリド、リチウムボロヒドリド、ナトリウムシ
アノボロヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド
もしくはリチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウムヒ
ドリド等の水素化物試薬と共に含む。
ヨウ化ナトリウムもしくはカリウム等の添加剤は、特に
ベンジルクロライドを窒素アルキル化試薬として使用し
た場合に、アミンアルキル化について触媒作用をするか
または速度を速め得る。保護されるべきアミンおよび窒
素アルキル化試薬を、相転移試薬、触媒または促進剤の
存在下で、溶媒混合物中にて塩基と反応させる場合、相
転移は触媒作用をする。該混合物は、例えば、トルエ
ン、ベンゼン、エチレンジクロライド、シクロヘキサ
ン、メチレンクロライド等と、水またはTHF等の水混
和性有機溶媒の水溶液とから成ってよい。相転移触媒ま
たは試薬の例は、テトラブチルアンモニウムの塩化物も
しくはヨウ化物もしくは臭化物、テトラブチルアンモニ
ウムヒドロキシド、トリ−ブチルオクチルアンモニウム
クロライド、ドデシルトリヘキシルアンモニウムヒドロ
キシド、メチルトリヘキシルアンモニウムクロライド等
を含む。
3モルの有機性ハロゲン化物の、アミノ酸または約2モ
ルのアミノアルコールへの水性添加を含む。保護アミノ
アルコールを形成するより好ましい方法においては、塩
基性水溶液中の約2モルのベンジルハライドが使用され
る。更に好ましい方法においては、アルキル化が水、エ
タノール/水または変性エタノール/水中の炭酸カリウ
ムを用いて50℃〜80℃にて起こる。保護アミノ酸エ
ステルを形成するより好ましい方法においては、約3モ
ルのベンジルハライドがアミノ酸を含む溶液に添加され
る。
にて保護アミノアルコールに還元される。好ましい還元
剤は、ナトリウムボロヒドリド、ボレーン、リチウムト
リ−tert−ブトキシアルミニウムヒドリド、ボレーン・
THF複合体を含む。最も好ましくは、還元剤はトルエ
ン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド(DiBAL-H)で
ある。これらの還元条件は、リチウムアルミニウムヒド
リド還元にも選択肢を与える。
る。好ましい精製方法において、アルファアミノアルコ
ールは、塩酸等を用いる反応の酸停止により精製するこ
とができ、また得られた塩は個体として濾別され、アミ
ノアルコールは、酸/塩基抽出等により遊離されうる。
れて式: のカイラルアミノアルデヒドが形成される。許容される
酸化剤は、例えば、三酸化硫黄−ピリジン複合体および
DMSO、オキサリルクロライドおよびDMSO、アセ
チルクロライドもしくは無水酢酸およびDMSO、トリ
フルオロアセチルクロライドもしくは無水トリフルオロ
酢酸およびDMSOもしくはテトラヒドロチアフェン−
S−オキシド、トルエンスルホニルブロマイドおよびD
MSO、無水トリフルオロメタンスルホン酸(トリフリ
ックアンハイドライド)およびDMSO、五塩化リンお
よびDMSO、ジメチルホスホリルクロライドおよびD
MSO、ならびにイソブチルクロロホルメートおよびD
MSOを含む。Reetz 等[Angew Chem., 99,pll 8
6,(1987),Angew Chem. Int. Ed. Eng.,2
6,pll 41,(1987)]により報告されている酸
化条件は、−78℃にてオキサリルクロライドおよびD
MSOを採用している。
法は、室温における三酸化硫黄・ピリジン複合体、トリ
エチルアミンおよびDMSOである。この系は、精製を
要することなく使用可能な、すなわちキログラム量の中
間体をクロマトグラフィにより精製する必要性を除去し
て、所望のカイラル保護アミノアルデヒドを、優れた収
率をもって与え、かつ大規模操作での危険性を低下させ
る。室温での反応は、低温度反応装置の使用の必要性を
取り除き、このことは本方法を商業的生産のために更に
適したものとする。
囲気下、または通常もしくは乾燥空気中で、大気圧下、
または密封反応容器内で陽圧にて行われてよい。好まし
くは窒素雰囲気下である。別のアミン塩基としては、例
えばトリ−ブチルアミン、トリ−イソプロピルアミン、
N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、アザビ
シクロノナン、ジイソプロピルエチルアミン、2,2,
6,6−テトラメチルピペリジン、N,N−ジメチルア
ミノピリジンまたはこれらの塩基の混合物を含む。トリ
エチルアミンは好適な塩基である。溶媒としてのDMS
Oに代わるものとしては、DMSOと、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ジクロロメタ
ン、エチレンジクロライド等の非プロトン性またはハロ
ゲン化物溶媒との混合物が含まれる。二極性非プロトン
性共溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチルウ
レアおよびその環状類似体、N−メチルピロリドン、ス
ルホレーン等を含む。アルデヒド前駆体としては、N,
N−ジベンジルフェニルアラニノールよりも上記に議論
したフェニルアラニノールが、対応するN−モノ置換
[P1またはP2のいずれかが水素]またはN,N−ジ置
換アルデヒドを与えるために使用され得る。
対応するアルキル、ベンジルまたはシクロアルケニル窒
素保護フェニルアラニン、置換フェニルアラニンもしく
はフェニルアラニン誘導体のシクロアルキル類似体の、
アミドまたはエステル誘導体を水素還元することができ
る。ヒドリド転移は、アルデヒド縮合が回避される条件
下でのアルデヒド合成の別法である(Oppenauer 酸化参
照)。
ニルアラニンおよびフェニルアラニン類似体またはそれ
らのアミドもしくはエステル誘導体を、例えばエタノー
ル中のHClと共にナトリウムアマルガムを用い、また
はアンモニア中のリチウム、ナトリウム、カリウムもし
くはカルシウムを用いて還元することによって調製され
得る。反応温度は、約−20℃から約45℃まで、好ま
しくは約5℃から約25℃までであってよい。窒素保護
アルデヒドを得るための更に2つの方法は、触媒量の
2,2,6,6−テトラメチル−1−ピリジルオキシ遊
離基の存在下で、対応するアルコールを漂白剤と共に酸
化することを含む。第2の方法においては、アルコール
のアルデヒドへの酸化は、N−メチルモルホリン−N−
オキシドの存在下で、触媒量のテトラピロピルアンモニ
ウムパールテネートによって行われる。
ンの酸塩化物誘導体またはフェニルアラニン誘導体が、
水素と炭酸バリウムまたは硫酸バリウム上のPd等の触
媒を用いて、硫黄またはチオール等の付加的な触媒緩和
剤と共にあるいは無しに還元され得る(Rosenmund 反
応)。
ウムまたはブロモメチルリチウムのα−アミノアルデヒ
ドへの添加を含む反応にある。クロロメチルリチウムま
たはブロモメチルリチウムのアルデヒドへの添加は知ら
れているが、このような分子種をラセミまたはカイラル
アミノアルデヒドに添加して式: のアミノエポキシドを形成することは新規である。クロ
ロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムのカイラ
ルアミノアルデヒドへの添加は、高度にジアステレオ選
択的である。好ましくは、クロロメチルリチウムまたは
ブロモメチルリチウムが、ジハロメタンとn−ブチルリ
チウムとの反応からその場にて生成される。許容される
メチレン化ハロメタン類は、クロロアイオドメタン、ブ
ロモクロロメタン、ジブロモメタン、ジアイオドメタ
ン、ブロモフルオロメタン等を含む。例えばホルムアル
デヒドへの臭化水素のような付加生成物のスルホン酸エ
ステルも、メチレン化試薬である。テトラヒドロフラン
が好ましい溶媒であるが、トルエン、ジメトキシエタ
ン、エチレンジクロライド、メチレンクロライド等の別
の溶媒も純粋な溶媒として、または混合物として使用さ
れ得る。アセトニトリル、DMF、N−メチルピロリド
ン等の二極性非プロトン性溶媒は、溶媒として、または
溶媒混合物の一部として有用である。該反応は、窒素ま
たはアルゴン等の不活性雰囲気下で行われうる。n−ブ
チルリチウムは、メチルリチウム、tert−ブチルリチウ
ム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニ
ルナトリウム等の他の有機金属試薬に置き換えることが
できる。該反応は、約−80℃〜0℃、好ましくは約−
80℃〜−20℃の温度で行われ得る。最も好ましい反
応温度は、−40℃〜−15℃の間である。試薬類は、
一回で添加されうるが、ある条件下では、複数回での添
加が好ましい。好ましい反応圧力は、大気圧であるが、
例えば高湿度等のある種の条件下では、陽圧が有用であ
る。
は、他の荷電メチレン化前駆体分子種の置換、および引
き続くそれらの塩基による処理による類似陰イオンの形
成を含む。これらの種の例は、トリメチルスルホキソニ
ウムトシレートまたはトリフレート、ハライドがクロラ
イド、ブロマイドまたはアイオダイドであるテトラメチ
ルアンモニウムハライド、メチルジフェニルスルホキソ
ニウムハライドを含む。
導体への変換は、多工程においても実施され得る。例え
ば、ブチルまたはアリールリチウム試薬から形成される
チオアニソールの陰イオンの保護アミノアルデヒドへの
添加、得られる保護アミノスルフィドアルコールの、例
えば過酸化水素、tert−ブチルハイポクロライト、漂白
剤または過ヨウ素酸ナトリウム等の周知の酸化剤による
酸化によりスルホキシドを得る。例えば、メチルアイオ
ダイドまたはブロマイド、メチルトシレート、メチルメ
シレート、メチルトリフレート、エチルブロマイド、イ
ソプロピルブロマイド、ベンジルクロライド等を使用す
る、有機または無機塩基の存在下でのアルキル化。別法
として、保護アミノスルフィドアルコールは、例えば上
述のアルキル化剤を用いてアルキル化されてスルホニウ
ム塩を与え、これは引き続いてtert−アミンまたは無機
塩基と共に目的のエポキシドに変換されうる。
使用して少なくとも約85:15(S:R)の量比をも
ってジアステレオ選択的に形成する。該生成物は、クロ
マトグラフィによって精製され、ジアステレオマー的か
つエナンチオマー的に純粋な生成物を与え得るが、これ
は更に都合よく精製することなくHIVプロテアーゼ阻
害剤の調製に直接に使用される。
光学的異性体混合物にも適用されうる。特定の光学異性
体が望まれる場合には、例えば、L−フェニルアラニ
ン、D−フェニルアラニン、L−フェニルアラニノー
ル、D−フェニルアラニノール、D−ヘキサハイドロフ
ェニルアラニノール等の出発材料の選択により、または
中間もしくは最終工程にて行い得る分割によって選択さ
れ得る。カンファースルホン酸、クエン酸、ショウノウ
酸、2−メトキシフェニル酢酸等の1種または2種の均
等物のようなカイラル性副次生成物は、本発明の化合物
の塩、エステルまたはアミドを形成するために使用され
得る。これらの化合物または誘導体は、当業者に周知で
あるように、結晶化され、またはカイラル性もしくは非
カイラル性カラムのいずれかを使用してクロマトグラフ
ィ的に分離される。
精製することなく材料を上記の工程に付すことができる
ことである。しかしながら、精製が必要とされる場合に
は、開示される中間体を調製し、純粋な形態にて保存す
ることもできる。ここに記述される実際的かつ効率的な
合成は、HIVプロテアーゼ阻害剤の調製のための中間
体を大量に調製すべく成功裏に規模を拡大した。これ
は、数キログラムの調製にいくつかの優位点を与えた:
(1)ジアゾメタンのような危険性を持つ試薬の使用を
必要としない、(2)クロマトグラフィによる精製を必
要としない、(3)短工程かつ効率的である、(4)安
価かつ容易に入手可能な商業的試薬を使用する、エナン
チオマー的に純粋なアルファアミノエポキシドを生成す
る。特に、本発明の方法は、HIVプロテアーゼ阻害剤
の更なる合成のためのエナンチオマー的に純粋な中間体
を調製するために必要な、エナンチオマー的に純粋なエ
ポキシドを生成するものである。
に開示されるような以下の工程を使用して調製される。
カイラルN,N,α−S−トリス(フェニルメチル)−
2S−オキシランメタン−アミンの合成が示される。こ
の合成は、L−フェニルアラニンから出発する。アルデ
ヒドは、L−フェニルアラニンまたはフェニルアラニノ
ールから3工程にて調製される。L−フェニルアラニン
は、水性条件下にて、ベンジルブロマイドを使用して
N,N−ジベンジルアミノ酸ベンジルエステルに変換さ
れる。ベンジルエステルの還元は、ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライド(DIBAL-H)を使用してトルエン中
にて行われる。クロマトグラフィによる精製に代えて、
該生成物は反応物の酸(塩酸)によるクェンチング、塩
酸塩の白色固体としての濾別、および酸/塩基抽出によ
る遊離にて精製され得る。一回の再結晶の後に化学的か
つ光学的に純粋なアルコールが得られる。他の方法とし
て、また好ましくは、該アルコールは水性条件下でベン
ジルブロマイドを使用してL−フェニルアラニノールの
ベンジル化により、一工程にて88%の収率をもって得
られ得る。アルコールのアルデヒドへの酸化は、規模拡
大に際してより都合の良い操作のために修飾されうる。
メチレンクロライド中にてオキサリルクロライドおよび
DMSOを使用する低温下の標準的Swern 法(かなり発
熱的である)に代えて、三酸化硫黄−ピリジン/DMS
Oが使用され(Parikh,J., Doering, W., J. Am. Chem.
Soc. 89,p5505,1967)、これは室温にて
好適に実施され、精製を必要としない高度な化学的およ
びエナンチオマー的純度を有する所望のアルデヒドを優
れた収率をもって与える。
ルリチウムまたはブロモメチルリチウムの添加に関す
る。アルデヒドへのクロロメチルリチウムまたはブロモ
メチルリチウムの添加は、以前に報告されているが、こ
のような化学種のカイラル−アミノエポキシドを形成す
るカイラルα−アミノアルデヒドへの添加は新規である
ものと考えられる。ここにおいて、クロロメチルリチウ
ムまたはブロモメチルリチウムは、クロロアイオドメタ
ン(もしくはブロモクロロメタン)またはジブロモメタ
ンとn−ブチルリチウムとから、THF中においてアル
デヒドの存在下、約−78℃から約−10℃の範囲の温
度にてその場にて生成される。所望のクロロヒドリンま
たはブロモヒドリンが、TLC分析にて示されるように
形成される。室温まで加温後に、所望のエポキシドは、
85:15(S:R)の比をもって、ジアステレオマー
選択的に形成される。該生成物は、クロマトグラフィに
より精製され得、ジアステレオマー的に純粋な生成物を
無色油状物として与えるが、それは更に都合よく精製無
しに直接に使用され得る。
ロパノール方法1 :工程1 :L−フェニルアラニンのベンジル化 水(500mL)中のL−フェニルアラニン(50.0
g、0.302mol)、水酸化ナトリウム(24.2
g、0.605mol)および炭酸カリウム(83.6
g、0.605mol)の溶液を97℃に加熱した。次
いで、ベンジルブロマイド(108.5mL、0.60
5mol)を徐々に添加した(添加時間、25分間)。
該混合物を窒素雰囲気下にて97℃で30分間撹拌し
た。溶液を室温まで冷却し、トルエン(2x250m
L)にて抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩
水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過
し、油状となるまで濃縮した。生成物を同定して、以下
のように確認された。分析的TLC(10%酢酸エチル
/ヘキサン、シリカゲル)は、Rf値=0.32におけ
る主要成分が、所望のトリベンジル化化合物であるN,
N−ビス(フェニルメチル)−L−フェニルアラニンフ
ェニルメチルエステルであることを示した。この化合物
は、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、15%酢酸
エチル/ヘキサン)によって精製され得る。通常は、こ
の化合物は、更に精製することなく次の工程に直接に使
用され得る程度に充分純粋である。1H NMR(CD
Cl3)δ、3.00および3.14(ABX−システ
ム、2H,JAB=14.1Hz、JAX=7.3Hzおよ
びJBX=5.9Hz)、3.54および3.92(AB
−システム、4H,JAB=13.9Hz)、3.71
(t,1H,J=7.6Hz)、5.11および5.2
3(AB−システム、2H,JAB=12.3Hz)、な
らびに7.18(m,20H)。EIMS:m/z43
4(M−1)。
−L−フェニルアラニンフェニルメチルエステルのDI
BAL還元からのβS−2−[ビス(フェニルメチル)
アミノ]ベンゼンプロパノール 先行する反応からのベンジル化フェニルアラニンフェニ
ルメチルエステル(0.302mol)を、トルエン
(750mL)に溶解し、−55℃に冷却した。トルエ
ン(443.9mL、0.666mol)中のDIBA
Lの1.5M溶液を、温度が−55℃〜−50℃に維持
できる速度にて添加した(添加時間、1時間)。該混合
物を窒素雰囲気下にて20分間撹拌し、次いで−55℃
にてメタノール(37mL)を徐々に添加することによ
ってクェンチングした。この冷溶液を、次いで冷却(5
℃)した1.5NHCl溶液(1.8L)に注入した。
沈殿した固体(約138g)を、濾別し、トルエンにて
洗浄した。該固体物質を、トルエン(400mL)およ
び水(100mL)の混合物に懸濁した。該混合物を5
℃に冷却し、2.5NNaOH(186mL)にて処理
し、次いで室温にて固体が溶解するまで撹拌した。トル
エン層を水性層から分離し、水および飽和食塩水にて洗
浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、75mL(89
g)の体積まで濃縮した。残渣に酢酸エチル(25m
L)およびヘキサン(25mL)を、所望のアルコール
生成物が結晶化し始めるまで添加した。30分後に、付
加的に50mLのヘキサンを添加して結晶化を更に促進
した。固体を濾別し、50mLのヘキサンにて洗浄して
34.9gの第1回収生成物を得た。生成物の第2の回
収(5.6g)を、母液の再濾過により単離した。2つ
の回収物を合わせ、酢酸エチル(20mL)およびヘキ
サン(30mL)から再結晶して、40gのβS−2−
[ビス(フェニルメチル)アミノ]ベンゼンプロパノー
ルを、L−フェニルアラニンからの収率40%をもって
得た。更に、7g(7%)の生成物を、濃縮した母液の
再結晶により得ることができる。生成物のTLC Rf
=0.23(10%酢酸エチル/ヘキサン、シリカゲ
ル);1 H NMR(CDCl3)δ2.44(m,1H)、
3.09(m,2H)、3.33(m,1H)、3.4
8および3.92(AB−システム、4H,JAB=1
3.3Hz)、3.52(m,1H)および7.23
(m,15H);[α] D 25+42.4(c1.45,
CH2Cl2);DSC 77.67℃;元素分析C23H
25ONについて、理論値:C、83.34;H、7.6
0;N、4.23実験値:C、83.43;H、7.5
9;N、4.22。カイラル性定常相でのHPLC:Cy
clobond I SPカラム(250x4.6mm I.
D.)、移動相:メタノール/酢酸トリエチルアンモニ
ウム緩衝溶液pH4.2(58:42、v/v)、0.
5mL/分の流速、230nmにおいて検出、温度0
℃。保持時間:11.25分間、所望の生成物のエナン
チオマーの保持時間:12.5分間。
るβS−2−[ビス(フェニルメチル)アミノ]ベンゼ
ンプロパノール L−フェニルアラニノール(176.6g、1.168
mol)を、710mLの水中の炭酸カリウム(48
4.6g、3.506mol)の撹拌溶液に添加した。
該混合物を、窒素雰囲気下にて65℃に加熱した。3A
エタノール(305mL)中のベンジルブロマイド(4
00g、2.339mol)溶液を、温度が60−68
℃の間に維持される速度にて添加した。二相溶液を65
℃にて55分間撹拌し、次いで激しく撹拌しつつ10℃
まで冷却した。油状生成物が、小さい顆粒として固化し
た。生成物を2.0Lの水道水に希釈して5分間撹拌
し、無機副生成物を溶解させた。生成物を減圧下で濾過
することにより単離し、水にてpHが7となるまで洗浄
した。得られた粗生成物を一夜空気乾燥させて半乾燥固
体(407g)を得、これを1.1Lの酢酸エチル/ヘ
プタン(体積にて1:10)から再結晶した。生成物を
濾過(−8℃)により単離し、1.6Lの冷却(−10
℃)酢酸エチル/ヘプタン(体積にて1:10)により
洗浄し、空気乾燥させて339g(収率88%)のβS
−2−[ビス(フェニルメチル)アミノ]ベンゼンプロ
パノール、mp71.5−73.0℃を得た。更なる生
成物は、必要ならば母液から得ることができる。他の分
析的特徴は、方法1に記述したように調製された化合物
と同等であった。
パンアルデヒド βS−2−[ビス(フェニルメチル)アミノ]ベンゼン
プロパノール(200g、0.604mol)を、トリ
エチルアミン(300mL、2.15mol)に溶解さ
せた。混合物を12℃に冷却し、DMSO(1.6L)
中の三酸化硫黄/ピリジン複合体(380g、2.39
mol)の溶液を、温度が8−17℃に維持される速度
にて添加した(添加時間1.0時間)。該溶液を、窒素
雰囲気下、環境温度にて、TLC分析(33%酢酸エチ
ル/ヘキサン、シリカゲル)にて反応完了とされる時間
である1.5時間撹拌した。該反応混合物を氷水にて冷
却し、1.6Lの冷水(10−15℃)にて45分間ク
ェンチングした。得られた溶液を酢酸エチル(2.0
L)にて抽出し、5%クエン酸(2.0L)および飽和
食塩水(2.2L)にて洗浄し、MgSO4(280
g)にて乾燥させ、濾過した。溶媒をロータリーエバポ
レータにて35−40℃で除去し、次いで減圧下で乾燥
させて198.8gのαS−[ビス(フェニルメチル)
アミノ]ベンゼンプロパンアルデヒドを淡黄色油状物
(99.9%)として得た。得られた粗生成物は、精製
することなく直接次工程にて使用するために充分な程度
に純粋であった。該化合物の分析データは、文献記載の
ものと一致した。[α]D 25−92.9゜(c1.8
7,CH2Cl2);1H NMR(400MHz、CD
Cl3)δ、2.94および3.15(ABX−システ
ム、2H、JAB=13.9Hz、J AX=7.3Hzおよ
びJBX=6.2Hz)、3.56(t,1H,7.1H
z)、3.69および3.82(AB−システム、4
H,JAB=13.7Hz)、3.25(m,15H)お
よび9.72(s,1H);HRMS(M+1)C23H
24ONについて、理論値:330.450、実験値:3
30.1836;元素分析C23H23ONについて、理論
値:C、83.86;H、7.04;N、4.25実験
値:C、83.64;H、7.42;N、4.19。カ
イラル性定常相でのHPLC:(S,S)Pirkle
−Whelk−Olカラム(250x4.6mm I.
D.)、移動相:ヘキサン/イソプロパノール(99.
5:0.5,v/v)、1.5mL/分の流速、210
nmにおいてUV検出器にて検出。所望のS−異性体の
保持時間:8.75分間、R−エナンチオマーの保持時
間:10.62分間。
ド(8.4mL、0.096mol)の溶液を、−74
℃に冷却した。ジクロロメタン(50mL)中のDMS
O(12.0mL、0.155mol)の溶液を、−7
4℃の温度が維持できる速度にて徐々に添加した(添加
時間、約1.25時間)。該混合物を5分間撹拌し、次
いで100mLのジクロロメタン中のアルコール(0.
074mol)の溶液を添加した(添加時間、20分
間、温度−75℃〜68℃)。該溶液を窒素雰囲気下に
て−78℃で35分間撹拌した。次いで、トリエチルア
ミン(41.2mL、0.295mol)を、10分間
にて添加し(温度、−78℃〜−68℃)、これによっ
てアンモニウム塩が沈殿した。冷混合物を30分間撹拌
し、次いで水(225mL)を添加した。ジクロロメタ
ン相を水性相から分離し、水および飽和食塩水にて洗浄
し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濃縮した。残渣を
酢酸エチルおよびヘキサンにて希釈し、次いで濾過する
ことにより更にアンモニウム塩を除去した。濾液を濃縮
して、所望のアルデヒド生成物を得た。該アルデヒドを
精製することなく次工程に移行させた。
シランメタンアミン テトラヒドロフラン(1.8L)中のαS−2−[ビス
(フェニルメチル)アミノ]ベンゼンプロパンアルデヒ
ド(191.7g、0.58mol)およびクロロアイ
オドメタン(56.4mL、0.77mol)の溶液
を、窒素雰囲気下のステンレス製反応容器内で−30℃
〜−35℃に冷却した(−70℃の様な更に低い温度も
適用できるが、より大規模操作においてはより高い温度
の方が容易に達成できる)。次いでヘキサン中のn−ブ
チルリチウム(1.6M、365mL、0.58mo
l)を、−25℃より低温度に維持できる速度にて添加
した。添加後に、該混合物を−30〜−35℃にて10
分間撹拌した。更なる試薬の添加を次のように行った:
(1)追加のクロロアイオドメタン(17mL)を添加
し、次いでn−ブチルリチウム(110mL)を<−2
5℃にて添加した。添加後に該混合物を−30℃〜−3
5℃にて10分間撹拌した。これを1回反復した。
(2)追加のクロロアイオドメタン(8.5mL、0.
11mol)を添加し、次いでn−ブチルリチウム(5
5mL、0.088mol)を<−25℃にて添加し
た。添加後に該混合物を−30℃〜−35℃にて10分
間撹拌した。これを5回反復した。(3)追加のクロロ
アイオドメタン(8.5mL、0.11mol)を添加
し、次いでn−ブチルリチウム(37mL、0.059
mol)を<−25℃にて添加した。添加後に該混合物
を−30℃〜−35℃にて10分間撹拌した。これを1
回反復した。外部の冷却を停止し、混合物を4〜16時
間かけて環境温度まで加温し、この時TLC(シリカゲ
ル、20%酢酸エチル/ヘキサン)は、反応が完了した
ことを示した。該反応混合物を10℃に冷却し、145
6gの16%塩化アンモニウム溶液(232gの塩化ア
ンモニウムを1220mLの水に溶解して調製した)を
用いてクェンチングし、温度を23℃より低く保った。
該混合物を10分間撹拌し、有機相と水性相とを分離さ
せた。水性相を酢酸エチル(2x500mL)にて抽出
した。酢酸エチル相をテトラヒドロフラン相と合わせ
た。合わせた溶液を硫酸マグネシウム(220g)にて
乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータにて65℃
で濃縮した。褐色の油状残渣を、減圧下(0.8バー
ル)にて1時間、70℃で乾燥させ、222.8gの粗
生成物質を得た(粗生成物の重量は>100%であっ
た。生成物のシリカゲル上での不安定さのために、通常
は粗生成物は生成することなく次工程に直接に使用され
る)。粗製混合物のジアステレオマーの比は、プロトン
NMRにて測定された:(2S)/(2R):86:1
4。この混合物中の副および主エポキシドジアステレオ
マーは、TLC分析(シリカゲル、10%酢酸エチル/
ヘキサン)により特徴づけられ、それぞれRf=0.2
9および0.32であった。それぞれのジアステレオマ
ーの分析用試料を、シリカゲルクロマトグラフィ(3%
酢酸エチル/ヘキサン)での精製により得、以下のよう
に分析した: N,N,αS−トリス(フェニルメチル)−2S−オキ
シランメタンアミン1 H NMR(400MHz、CDCl3)δ、2.49
および2.51(AB−システム、1H,JAB=2.8
2)、2.76および2.77(AB−システム、1
H,JAB=4.03)、2.83(m,2H)、2.9
9および3.03(AB−システム、1H,JAB=1
0.1Hz)、3.15(m,1H)、3.73および
3.84(AB−システム、4H,JAB=14.00H
z)、7.21(m,15H);13C NMR(400
MHz、CDCl3)δ、139.55、129.4
5、128.42、128.14、128.09、12
6.84、125.97、60.32、54.23、5
2.13、45.99、33.76;HRMS C24H
26ON(M+1)について、理論値:344.47
7、実験値:344.2003。 N,N,αS−トリス(フェニルメチル)−2R−オキ
シランメタンアミン1 H NMR(300MHz、CDCl3)δ、2.20
(m,1H)、2.59(m,1H)、2.75(m,
2H)、2.97(m,1H)、3.14(m,1
H)、3.85(AB−システム、4H)、7.25
(m,15H)。カイラル性定常相でのHPLC:Pi
rkle−Whelk−O1カラム(250x4.6m
m I.D.)、移動相:ヘキサン/イソプロパノール
(99.5:0.5,v/v)、1.5mL/分の流
速、210nmにおいてUV検出器にて検出。 (8)の保持時間:9.38分間、(4)のエナンチオ
マーの保持時間:13.75分間。
L)中の粗製アルデヒド0.074molおよびクロロ
アイオドメタン(7.0mL、0.096mol)の溶
液を、窒素雰囲気下にて−78℃に冷却した。次いで、
ヘキサン(25mL、0.040mol)中のn−ブチ
ルリチウムの1.6M溶液を、−75℃の温度を維持で
きる速度にて添加した(添加時間、15分間)。最初の
添加後に、追加のクロロアイオドメタン(1.6mL、
0.022mol)、続いてn−ブチルリチウム(23
ml、0.037mol)を、−75℃の温度を保ちつ
つ添加した。該混合物を、15分間撹拌した。各試薬、
クロロアイオドメタン(0.70ml、0.010mo
l)およびn−ブチルリチウム(5ml、0.008m
ol)を、−75℃にて45分間で更に4回添加した。
次いで冷却浴を外し、溶液を1.5時間で22℃まで加
温した。該混合物を、300mlの飽和塩化アンモニウ
ム水溶液に注入した。テトラヒドロフラン層を分離し
た。水性層を酢酸エチル(1x300ml)にて抽出し
た。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物
(27.4g)を得た。該生成物を精製することなく次
工程にて使用した。所望のジアステレオマーは、引き続
く工程の再結晶にて精製され得る。生成物は、クロマト
グラフィによっても精製され得る。
中のαS−[ビス(フェニルメチル)アミノ]ベンゼン
プロパンアルデヒド(178.84g、0.54mo
l)およびブロモクロロメタン(46mL、0.71m
ol)の溶液を、窒素雰囲気下のステンレス製反応容器
内で−30℃〜−35℃に冷却した(−70℃の様な更
に低い温度も適用できるが、より大規模操作においては
より高い温度の方が容易に達成できる)。次いでヘキサ
ン中のn−ブチルリチウム(1.6M、340mL、
0.54mol)を、−25℃より低温度に維持できる
速度にて添加した。添加後に、該混合物を−30〜−3
5℃にて10分間撹拌した。更なる試薬の添加を次のよ
うに行った:(1)追加のブロモクロロメタン(14m
L)を添加し、次いでn−ブチルリチウム(102m
L)を<−25℃にて添加した。添加後に該混合物を−
30℃〜−35℃にて10分間撹拌した。これを1回反
復した。(2)追加のブロモクロロメタン(7mL、
0.11mol)を添加し、次いでn−ブチルリチウム
(51mL、0.082mol)を<−25℃にて添加
した。添加後に該混合物を−30℃〜−35℃にて10
分間撹拌した。これを5回反復した。(3)追加のブロ
モクロロメタン(7mL、0.11mol)を添加し、
次いでn−ブチルリチウム(51mL、0.082mo
l)を<−25℃にて添加した。添加後に該混合物を−
30℃〜−35℃にて10分間撹拌した。これを1回反
復した。外部の冷却を停止し、混合物を4〜16時間か
けて環境温度まで加温し、この時TLC(シリカゲル、
20%酢酸エチル/ヘキサン)は、反応が完了したこと
を示した。該反応混合物を10℃に冷却し、1452g
の16%塩化アンモニウム溶液(232gの塩化アンモ
ニウムを1220mLの水に溶解して調製した)を用い
てクェンチングし、温度を23℃より低く保った。該混
合物を10分間撹拌し、有機相と水性相とを分離させ
た。水性相を酢酸エチル(2x500mL)にて抽出し
た。酢酸エチル相をテトラヒドロフラン相と合わせた。
合わせた溶液を硫酸マグネシウム(220g)にて乾燥
させ、濾過し、ロータリーエバポレータにて65℃で濃
縮した。褐色の油状残渣を、減圧下(0.8バール)に
て1時間、70℃で乾燥させ、222.8gの粗生成物
質を得た。
本質を容易に確認することができ、また精神および範囲
から離れることなく、種々の用途および条件に適用すべ
く本発明を変更しまた修飾することができるであろう。
Claims (2)
- 【請求項1】 (式中、P1およびP2は、独立してアシル、アラルキ
ル、アルケニル、シリル、アラルコキシカルボニル、ア
ルコキシカルボニルおよびシクロアルケニルアルキルか
ら選択され、 更にP1およびP2は、式IIの窒素原子と一緒になって前
記窒素原子を環構成員として含む複素環式基を形成して
もよく、 R1は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキルおよびアリールアルキルから選択さ
れ、場合によりSR9(但しR9は、水素およびアルキル
から選択される)によって置換されていてもよく;ま
た、前記P1、P2およびR1のいずれかが、1個以上の
置換可能な部位において、ハロ、C1−C8のアルキル、
アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルケニル、アミ
ノ、アルキルアミノ、アシルアミノおよびアシルから独
立して選択される1個以上の基によって置換されていて
もよい)を有する保護キラルアルファ−アミノアルコー
ル、またはその医薬として許容される塩の製造方法であ
って、 該方法は、前記アミノアルコールをアルキル化試薬を用
いて処理することを含んでなる方法。 - 【請求項2】 アミノアルコールがL−フェニルアラニ
ノールである請求の範囲1項に記載の方法。
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