JP2003192648A - レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の合成に有用な中間体の製造方法 - Google Patents
レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の合成に有用な中間体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】ヒドロキシエチルウレアに基づくキラルＨＩＶ
プロテアーゼ阻害剤の大規模調製に容易に適用可能な中
間体に関する合成が記述される。 【解決手段】 この中間体は式ＩＩＩの保護アルファ−
アミノアルデヒドであって、保護アミノアルコールを約
０℃〜約３０℃の温度で酸化剤で処理することにより製
造される。
プロテアーゼ阻害剤の大規模調製に容易に適用可能な中
間体に関する合成が記述される。 【解決手段】 この中間体は式ＩＩＩの保護アルファ−
アミノアルデヒドであって、保護アミノアルコールを約
０℃〜約３０℃の温度で酸化剤で処理することにより製
造される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この出願は、１９９２年５月
２０日出願の米国特許出願番号０７／８８６，５５８の
一部継続出願であり、その出願は１９９１年１１月１８
日出願のＰＣＴ／ＵＳ９１／８６１３の一部継続出願で
あり、その出願は１９９１年１１月１４日出願の米国特
許出願番号０７／７８９，６４６の一部継続出願であ
り、その出願は１９９０年１１月１９日出願の米国特許
出願番号０７／６１５，２１０の一部継続出願である。発明の背景 １．発明の分野 ヒドロキシエチルアミンまたはヒドロキシエチルウレア
等配電子体（アイソステア）を含む多くのＨＩＶプロテ
アーゼ阻害剤の合成は、鍵となる中間体カイラルエポキ
シドのアミン開裂を含む。この鍵となるカイラルエポキ
シドの合成は、Ｌ−フェニルアラニンから出発して低い
全収率をもたらす多工程合成を要求する。中間体アミノ
クロロメチルケトンの還元工程のジアステレオ選択性は
低く、かつ爆発性のジアゾメタンの使用は、数キログラ
ム製造のために該方法を拡大することを妨げる。本発明
は、レトロウイルス阻害剤の製造方法、特に、ヒドロキ
シエチルアミンプロテアーゼ阻害剤を含むウレア調製の
ためのカイラル性中間体形成のジアステレオ選択的方法
に関するものである。
２０日出願の米国特許出願番号０７／８８６，５５８の
一部継続出願であり、その出願は１９９１年１１月１８
日出願のＰＣＴ／ＵＳ９１／８６１３の一部継続出願で
あり、その出願は１９９１年１１月１４日出願の米国特
許出願番号０７／７８９，６４６の一部継続出願であ
り、その出願は１９９０年１１月１９日出願の米国特許
出願番号０７／６１５，２１０の一部継続出願である。発明の背景 １．発明の分野 ヒドロキシエチルアミンまたはヒドロキシエチルウレア
等配電子体（アイソステア）を含む多くのＨＩＶプロテ
アーゼ阻害剤の合成は、鍵となる中間体カイラルエポキ
シドのアミン開裂を含む。この鍵となるカイラルエポキ
シドの合成は、Ｌ−フェニルアラニンから出発して低い
全収率をもたらす多工程合成を要求する。中間体アミノ
クロロメチルケトンの還元工程のジアステレオ選択性は
低く、かつ爆発性のジアゾメタンの使用は、数キログラ
ム製造のために該方法を拡大することを妨げる。本発明
は、レトロウイルス阻害剤の製造方法、特に、ヒドロキ
シエチルアミンプロテアーゼ阻害剤を含むウレア調製の
ためのカイラル性中間体形成のジアステレオ選択的方法
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】２．関連技術
先に、Roberts ら、Science ２４８、３５４（１９９
０）、Krohn ら、J.Med. Chem. ３４４、３３４０（１
９９１）およびGetmanら、J. Med. Chem.３４６、２８
８（１９９３）は、アミノ酸から出発する多工程合成に
おいて精製するエポキシドの開環を含む、ヒドロキシエ
チルアミンまたはヒドロキシエチルウレアアイソステア
を含んだプロテアーゼ阻害剤の合成を報告している。こ
れらの方法は、ジアゾメタンを用いる工程を含み、更に
エポキシド生成に先行してアミノクロロメチルケトン中
間体のアミノアルコールへの還元を含む。これらの合成
の全収率は低く、また爆発性のジアゾメタンの使用はこ
のような方法の商業的受け入れを妨げている。Tinker等
の米国特許第４，２６８，６８８号は、不飽和オレフィ
ン類から光学的に活性なアルデヒド類を調製するための
不斉ハイドロホルミル化の触媒的方法を開示している。
同様に、Reetz 等の米国特許第４，９９０，６６９号
は、アルファアミノカルボン酸またはそれらのエステル
のリチウムアルミニウムヒドリドを用いた還元、および
引き続く得られた保護ベータアミノアルコールのジメチ
ルスルホキシド／オキサリルクロライドまたは三酸化ク
ロム／ピリジンによる酸化を介しての光学活性アルファ
アミノアルデヒドの形成を開示している。別の方法とし
ては、保護アルファアミノカルボン酸またはそのエステ
ルを、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて還元
して保護アミノアルデヒドを形成することができる。Re
etz 等（Tet. Lett., ３０，５４２５（１９８９））
は、アミノアルキルエポキシドを形成するためのスルホ
ニウムおよびアルソニウムハライドの使用並びに保護α
−アミノアルデヒドの反応を開示している。この方法
は、高度に毒性のアルソニウム化合物の使用、または大
規模においては極めて危険性の高い水素化ナトリウムお
よびジメチルスルホキシドの組み合わせの使用による障
害を持っている（水素化ナトリウムとＤＭＳＯとは不適
合である：SaX, N. Ｉ., “工業材料の危険な性質”６
版，Van Nostrand Reinhold Co.,１９８４，ｐ４３
３）。水素化ナトリウムと過剰量のＤＭＳＯとの反応に
おいて激しい爆発が報告されている；“Handbook of Re
active Chemical Hazards ”第３版、Butterworths、１
９８５、２９５頁。Matteson等のSynlett., １９９１，
６３１はラセミ体アルデヒドへのクロロメチルリチウム
またはブロモメチルリチウムの添加を報告している。Ｔ
ｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．７，１９
８６，７９５−７９８頁には、クロロ−またはブロモメ
チルリチウムを使用するカルボニル化合物のエポキシト゛
またはクロロヒドリンへの酸化が一般的に記載されてい
る。しかしながら、この文献は、光学活性化合物に加え
てアミノアルデヒドに関して何ら記載がない。後天性免
疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質であるヒト免疫不
全症ウイルス（ＨＩＶ）は、良く特徴づけられているア
スパラギンプロテイナーゼ群に属するＨＩＶプロテアー
ゼを含む３種の酵素をコードしている。この酵素の阻害
は、ＡＩＤＳ治療のための有望な方法と考えられてい
る。阻害剤の設計の一つの有望な方策は、阻害剤にヒド
ロキシエチレン遷移状態の類似体を導入することを含
む。ヒドロキシエチルアミンまたはヒドロキシエチルウ
レアアイソステアを改造する阻害剤は、ＨＩＶプロテア
ーゼのかなり有望な阻害剤であることが見いだされてい
る。これらの化合物の有望な臨床的重要性にもかかわら
ず、以前には開発および臨床研究に必要となる阻害剤の
キログラム量を調製するために、容易かつ安全に規模拡
大されうるような満足できる合成方法がなかった。
０）、Krohn ら、J.Med. Chem. ３４４、３３４０（１
９９１）およびGetmanら、J. Med. Chem.３４６、２８
８（１９９３）は、アミノ酸から出発する多工程合成に
おいて精製するエポキシドの開環を含む、ヒドロキシエ
チルアミンまたはヒドロキシエチルウレアアイソステア
を含んだプロテアーゼ阻害剤の合成を報告している。こ
れらの方法は、ジアゾメタンを用いる工程を含み、更に
エポキシド生成に先行してアミノクロロメチルケトン中
間体のアミノアルコールへの還元を含む。これらの合成
の全収率は低く、また爆発性のジアゾメタンの使用はこ
のような方法の商業的受け入れを妨げている。Tinker等
の米国特許第４，２６８，６８８号は、不飽和オレフィ
ン類から光学的に活性なアルデヒド類を調製するための
不斉ハイドロホルミル化の触媒的方法を開示している。
同様に、Reetz 等の米国特許第４，９９０，６６９号
は、アルファアミノカルボン酸またはそれらのエステル
のリチウムアルミニウムヒドリドを用いた還元、および
引き続く得られた保護ベータアミノアルコールのジメチ
ルスルホキシド／オキサリルクロライドまたは三酸化ク
ロム／ピリジンによる酸化を介しての光学活性アルファ
アミノアルデヒドの形成を開示している。別の方法とし
ては、保護アルファアミノカルボン酸またはそのエステ
ルを、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて還元
して保護アミノアルデヒドを形成することができる。Re
etz 等（Tet. Lett., ３０，５４２５（１９８９））
は、アミノアルキルエポキシドを形成するためのスルホ
ニウムおよびアルソニウムハライドの使用並びに保護α
−アミノアルデヒドの反応を開示している。この方法
は、高度に毒性のアルソニウム化合物の使用、または大
規模においては極めて危険性の高い水素化ナトリウムお
よびジメチルスルホキシドの組み合わせの使用による障
害を持っている（水素化ナトリウムとＤＭＳＯとは不適
合である：SaX, N. Ｉ., “工業材料の危険な性質”６
版，Van Nostrand Reinhold Co.,１９８４，ｐ４３
３）。水素化ナトリウムと過剰量のＤＭＳＯとの反応に
おいて激しい爆発が報告されている；“Handbook of Re
active Chemical Hazards ”第３版、Butterworths、１
９８５、２９５頁。Matteson等のSynlett., １９９１，
６３１はラセミ体アルデヒドへのクロロメチルリチウム
またはブロモメチルリチウムの添加を報告している。Ｔ
ｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．７，１９
８６，７９５−７９８頁には、クロロ−またはブロモメ
チルリチウムを使用するカルボニル化合物のエポキシト゛
またはクロロヒドリンへの酸化が一般的に記載されてい
る。しかしながら、この文献は、光学活性化合物に加え
てアミノアルデヒドに関して何ら記載がない。後天性免
疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質であるヒト免疫不
全症ウイルス（ＨＩＶ）は、良く特徴づけられているア
スパラギンプロテイナーゼ群に属するＨＩＶプロテアー
ゼを含む３種の酵素をコードしている。この酵素の阻害
は、ＡＩＤＳ治療のための有望な方法と考えられてい
る。阻害剤の設計の一つの有望な方策は、阻害剤にヒド
ロキシエチレン遷移状態の類似体を導入することを含
む。ヒドロキシエチルアミンまたはヒドロキシエチルウ
レアアイソステアを改造する阻害剤は、ＨＩＶプロテア
ーゼのかなり有望な阻害剤であることが見いだされてい
る。これらの化合物の有望な臨床的重要性にもかかわら
ず、以前には開発および臨床研究に必要となる阻害剤の
キログラム量を調製するために、容易かつ安全に規模拡
大されうるような満足できる合成方法がなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】この発明は、ヒドロキ
シエチルウレアに基づくＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の大
規模調製に容易に適用される中間体の効率的合成法を提
供するものである。特定的には、該方法は、カイラルア
ルファアミノアルデヒド殻のジアステレオ選択的エポキ
シドを調製することを含む。
シエチルウレアに基づくＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の大
規模調製に容易に適用される中間体の効率的合成法を提
供するものである。特定的には、該方法は、カイラルア
ルファアミノアルデヒド殻のジアステレオ選択的エポキ
シドを調製することを含む。
【０００４】
【課題を解決するための手段】発明の詳細な記述
この発明は、式：
（式中、Ｒ1はアルキル、アリール、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルから選
択され、これらは場合によりアルキル、ハロゲン、ＮＯ
2、ＯＲ9またはＳＲ9（但し、Ｒ9は水素またはアルキル
を示す）から選択される基によって置換されていてもよ
く；並びにＰ1およびＰ2は、独立して非限定的にアリー
ルアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルケニル
アルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリ
ル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラ
ルコキシカルボニルおよびシリルを含むアミン保護基か
ら選択される）、を有する中間体の商業的量の調製を可
能とするＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の調製方法に関する
ものである。アリールアルキルの例は、限定されるもの
ではないが、ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリ
チル、およびベンジルヒドリルを含み、これらは場合に
より、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アルコキシ、ヒド
ロキシ、ニトロ、アルキレン、アミノ、アルキルアミ
ノ、アシルアミノおよびアシルによって置換されていて
もよく、あるいは、それらのホスホニウム塩およびアン
モニウム塩を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフ
タレニル、インダニル、アントラセニル、デュレニル、
９−（９−フェニルフルオレニル）およびフェナントレ
ニル、Ｃ６−Ｃ10のシクロアルキルを含むシクロアルケ
ニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキル基
である。好適なアシル基は、カルボベンゾキシ、ｔ−ブ
トキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾ
イル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフル
オロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等を含
む。
シクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルから選
択され、これらは場合によりアルキル、ハロゲン、ＮＯ
2、ＯＲ9またはＳＲ9（但し、Ｒ9は水素またはアルキル
を示す）から選択される基によって置換されていてもよ
く；並びにＰ1およびＰ2は、独立して非限定的にアリー
ルアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルケニル
アルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリ
ル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラ
ルコキシカルボニルおよびシリルを含むアミン保護基か
ら選択される）、を有する中間体の商業的量の調製を可
能とするＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の調製方法に関する
ものである。アリールアルキルの例は、限定されるもの
ではないが、ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリ
チル、およびベンジルヒドリルを含み、これらは場合に
より、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アルコキシ、ヒド
ロキシ、ニトロ、アルキレン、アミノ、アルキルアミ
ノ、アシルアミノおよびアシルによって置換されていて
もよく、あるいは、それらのホスホニウム塩およびアン
モニウム塩を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフ
タレニル、インダニル、アントラセニル、デュレニル、
９−（９−フェニルフルオレニル）およびフェナントレ
ニル、Ｃ６−Ｃ10のシクロアルキルを含むシクロアルケ
ニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキル基
である。好適なアシル基は、カルボベンゾキシ、ｔ−ブ
トキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾ
イル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフル
オロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等を含
む。
【０００５】更に、Ｐ1および／またはＰ2保護基は、そ
れらが結合する窒素と共に、ヘテロ環式基、例えば、
１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、
スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することがで
き、これらのヘテロ環式基は、更に隣接するアリールお
よびシクロアルキル環を含むことができる。更に、ヘテ
ロ環式基は、例えばニトロフタルイミジル等のモノ−、
ジ−またはトリ−置換であってよい。シリルなる用語
は、場合により１個以上のアルキル、アリールおよびア
ラルキル基により置換された珪素原子を指す。
れらが結合する窒素と共に、ヘテロ環式基、例えば、
１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、
スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することがで
き、これらのヘテロ環式基は、更に隣接するアリールお
よびシクロアルキル環を含むことができる。更に、ヘテ
ロ環式基は、例えばニトロフタルイミジル等のモノ−、
ジ−またはトリ−置換であってよい。シリルなる用語
は、場合により１個以上のアルキル、アリールおよびア
ラルキル基により置換された珪素原子を指す。
【０００６】好適なシリル保護基は、限定されるもので
はないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ
−イソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、
ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリ
ル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタン
およびジフェニルメチルシリルを含む。モノ−またはビ
ス−ジシリルアミンを与えるためのアミン官能基のシリ
ル化は、アミノアルコール、アミノ酸、アミノ酸エステ
ルおよびアミノ酸アミドの誘導体を与え得る。アミノ
酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの場合に
は、カルボニル官能基の還元が、所望のモノ−またはビ
ス−シリルアミノアルコールを与える。アミノアルコー
ルのシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリ−シリル誘導体を誘
導し得る。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の
除去は、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウ
ム試薬を用いて、別の反応工程として、またはアミノア
ルデヒド試薬調製の間にその場で処理することにより、
容易に行うことができる。好適なシリル化試薬は、例え
ば、トリメチルシリルクロライド、tert−ブチル−ジメ
チルシリルクロライド、フェニルジメチルシリルクロラ
イド、ジフェニルメチルシリルクロライドまたはそれら
のイミダゾールまたはＤＭＦとの組み合わせ生成物であ
る。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去方法
は、当業者には周知である。これらのアミン誘導体の対
応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステ
ルからの調製方法は、アミノ酸／アミノ酸エステルまた
はアミノアルコール化学を含む有機化学の分野の当業者
には周知である。
はないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ
−イソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、
ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリ
ル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタン
およびジフェニルメチルシリルを含む。モノ−またはビ
ス−ジシリルアミンを与えるためのアミン官能基のシリ
ル化は、アミノアルコール、アミノ酸、アミノ酸エステ
ルおよびアミノ酸アミドの誘導体を与え得る。アミノ
酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの場合に
は、カルボニル官能基の還元が、所望のモノ−またはビ
ス−シリルアミノアルコールを与える。アミノアルコー
ルのシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリ−シリル誘導体を誘
導し得る。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の
除去は、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウ
ム試薬を用いて、別の反応工程として、またはアミノア
ルデヒド試薬調製の間にその場で処理することにより、
容易に行うことができる。好適なシリル化試薬は、例え
ば、トリメチルシリルクロライド、tert−ブチル−ジメ
チルシリルクロライド、フェニルジメチルシリルクロラ
イド、ジフェニルメチルシリルクロライドまたはそれら
のイミダゾールまたはＤＭＦとの組み合わせ生成物であ
る。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去方法
は、当業者には周知である。これらのアミン誘導体の対
応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステ
ルからの調製方法は、アミノ酸／アミノ酸エステルまた
はアミノアルコール化学を含む有機化学の分野の当業者
には周知である。
【０００７】好ましいＰ1、Ｐ2およびＲ1は、独立し
て、アラルキルおよび置換アラルキルから選択される。
より好ましくは、Ｐ1、Ｐ2およびＲ1は、それぞれベン
ジルである。 式： の保護アルファ−アミノアルデヒド、および式： （これらの式中、Ｐ1、Ｐ2およびＲ1は、上記定義に同
じである）の保護カイラルアルファ−アミノアルコール
もここに記述される。
て、アラルキルおよび置換アラルキルから選択される。
より好ましくは、Ｐ1、Ｐ2およびＲ1は、それぞれベン
ジルである。 式： の保護アルファ−アミノアルデヒド、および式： （これらの式中、Ｐ1、Ｐ2およびＲ1は、上記定義に同
じである）の保護カイラルアルファ−アミノアルコール
もここに記述される。
【０００８】ここで使用されるように、“アミノエポキ
シド”なる用語は、単独または組み合わせにおいてアミ
ノ置換アルキルエポキシドを意味し、該アミノ基は、水
素、アルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、ア
ルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シクロ
アルケニル、シリル、シクロアルキルアルケニル基等か
ら選択される置換基を含む第１又は第２アミノ基であっ
てよく、またエポキシドはアミンに対してアルファであ
り得る。“アミノアルデヒド”なる用語は、単独または
組み合わせにおいてアミノ置換アルキルアルデヒドを意
味し、該アミノ基は、水素、アルキル、アリール、アラ
ルキル、アルケニル、アラルコキシカルボニル、アルコ
キシカルボニル、シクロアルケニル、シリル、シクロア
ルキルアルケニル基等から選択される置換基を含む第１
又は第２アミノ基であってよく、またアルデヒドはアミ
ンに対してアルファであり得る。“アルキル”なる用語
は、単独または組み合わせにおいて、１〜約１０個、好
ましくは１〜約８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖
のアルキル基を意味する。このような基の例は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル等を含む。“ア
ルケニル”なる用語は、１個以上の二重結合を有し、２
〜約１８個の炭素原子、好ましくは２〜約８個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
好ましいアルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、
アリル、１，４−ブタジエニル等を含む。“アルコキ
シ”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、アル
キルが上記のように定義されるアルキルエーテル基を意
味する。好ましいアルキルエーテル基の例は、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブ
トキシ等を含む。“シクロアルケニル”なる用語は、単
独または組み合わせにおいて、約３個〜約８個の炭素原
子を含み、環状であり、かつ非芳香族性の環に少なくと
も１個の二重結合を含むアルキル基を意味する。“シク
ロアルケニルアルキル”なる用語は、環状部分が３〜約
８個、好ましくは３〜約６個の炭素原子を含み、アルキ
ル基に結合する上記のように定義されたシクロアルケニ
ル基を意味する。
シド”なる用語は、単独または組み合わせにおいてアミ
ノ置換アルキルエポキシドを意味し、該アミノ基は、水
素、アルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、ア
ルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シクロ
アルケニル、シリル、シクロアルキルアルケニル基等か
ら選択される置換基を含む第１又は第２アミノ基であっ
てよく、またエポキシドはアミンに対してアルファであ
り得る。“アミノアルデヒド”なる用語は、単独または
組み合わせにおいてアミノ置換アルキルアルデヒドを意
味し、該アミノ基は、水素、アルキル、アリール、アラ
ルキル、アルケニル、アラルコキシカルボニル、アルコ
キシカルボニル、シクロアルケニル、シリル、シクロア
ルキルアルケニル基等から選択される置換基を含む第１
又は第２アミノ基であってよく、またアルデヒドはアミ
ンに対してアルファであり得る。“アルキル”なる用語
は、単独または組み合わせにおいて、１〜約１０個、好
ましくは１〜約８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖
のアルキル基を意味する。このような基の例は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル等を含む。“ア
ルケニル”なる用語は、１個以上の二重結合を有し、２
〜約１８個の炭素原子、好ましくは２〜約８個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
好ましいアルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、
アリル、１，４−ブタジエニル等を含む。“アルコキ
シ”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、アル
キルが上記のように定義されるアルキルエーテル基を意
味する。好ましいアルキルエーテル基の例は、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブ
トキシ等を含む。“シクロアルケニル”なる用語は、単
独または組み合わせにおいて、約３個〜約８個の炭素原
子を含み、環状であり、かつ非芳香族性の環に少なくと
も１個の二重結合を含むアルキル基を意味する。“シク
ロアルケニルアルキル”なる用語は、環状部分が３〜約
８個、好ましくは３〜約６個の炭素原子を含み、アルキ
ル基に結合する上記のように定義されたシクロアルケニ
ル基を意味する。
【０００９】このようなシクロアルキル基の例は、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル等を含む。このようなシクロアルケニル基の例
は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、ジヒドロフェニル等を含む。
“アリール”なる用語は、単独または組み合わせにおい
て、１、２または３個の環を含む環状炭素芳香族系を意
味し、このような環は、懸垂式に結合してもよく、ある
いは融合していてもよい。“アリール”の例は、フェニ
ルまたはナフチル基を含み、いずれも、場合によりアル
キル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニ
トロ等から選択される１個以上の置換基を保持していて
もよく、更にｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−
（tert−ブトキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、
４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチル等を含む。“アラルキル”なる用
語は、単独または組み合わせにおいて、例えばベンジ
ル、２−フェニルエチル等の１個の水素原子が上記に定
義されるアリール基により置換される上記に定義される
アルキル基を意味する。
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル等を含む。このようなシクロアルケニル基の例
は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、ジヒドロフェニル等を含む。
“アリール”なる用語は、単独または組み合わせにおい
て、１、２または３個の環を含む環状炭素芳香族系を意
味し、このような環は、懸垂式に結合してもよく、ある
いは融合していてもよい。“アリール”の例は、フェニ
ルまたはナフチル基を含み、いずれも、場合によりアル
キル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニ
トロ等から選択される１個以上の置換基を保持していて
もよく、更にｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−
（tert−ブトキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、
４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチル等を含む。“アラルキル”なる用
語は、単独または組み合わせにおいて、例えばベンジ
ル、２−フェニルエチル等の１個の水素原子が上記に定
義されるアリール基により置換される上記に定義される
アルキル基を意味する。
【００１０】置換アラルキル基の例は、３，５−ジメト
キシベンジルブロマイド、３，４−ジメトキシベンジル
ブロマイド、２，４−ジメトキシベンジルブロマイド、
３，４，５−トリメトキシベンジルブロマイド、４−ニ
トロベンジルアイオダイド、２，６−ジクロロベンジル
ブロマイド、１，４−ビス（クロロメチル）ベンゼン、
１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン、１，３−ビス
（クロロメチル）ベンゼン、４−クロロベンジルクロラ
イド、３−クロロベンジルクロライド、１，２−ビス
（クロロメチル）ベンゼン、６−クロロピペロニルクロ
ライド、２−クロロベンジルクロライド、４−クロロ−
２−ニトロベンジルクロライド、２−クロロ−６−フル
オロベンジルクロライド、１，２−ビス（クロロメチ
ル）−４，５−ジメチルベンゼン、３，６−ビス（クロ
ロメチル）デュレン、９，１０−ビス（クロロメチル）
アントラセン、２，５−ビス（クロロメチル）−ｐ−キ
シレン、２，５−ビス（クロロメチル）−１，４−ジメ
トキシベンゼン、２，４−ビス（クロロメチル）アニソ
ール、４，６−（ジクロロメチル）−ｍ−キシレン、
２，４−ビス（クロロメチル）メシチレン、４−（ブロ
モメチル）−３，５−ジクロロベンゾフェノン、ｎ−
（アルファ−クロロ−ｏ−トリル）ベンジルアミンハイ
ドロクロライド、３−（クロロメチル）ベンゾイルクロ
ライド、２−クロロ−４−クロロメチルトルエン、３，
４−ジクロロベンジルブロマイド、６−クロロ−８−ク
ロロメチルベンゾ−１，３−ジオキサン、４−（２，６
−ジクロロベンジルスルホニル）ベンジルブロマイド、
５−（４−クロロメチルフェニル）−３−（４−クロロ
フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３
−クロロメチルフェニル）−３−（４−クロロフェニ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール、４−（クロロメ
チル）ベンゾイルクロライド、ジ（クロロメチル）トル
エン、４−クロロ−３−ニトロベンジルクロライド、１
−（ジメチルクロロシリル）−２−（ｐ，ｍ−クロロメ
チルフェニル）エタン、１−（ジメチルクロロシリル）
−２−（ｐ，ｍ−クロロメチルフェニル）エタン、３−
クロロ−４−メトキシベンジルクロライド、２，６−ビ
ス（クロロメチル）−４−メチルフェノール、２，６−
ビス（クロロメチル）−ｐ−トリルアセテート、４−ブ
ロモベンジルブロマイド、ｐ−ブロモベンジルブロマイ
ド、アルファ，アルファ’−ジブロモ−ｍ−キシレン、
３−ブロモベンジルブロマイド、２−ブロモベンジルブ
ロマイド、１，８−ビス（ブロモメチル）ナフタレン、
ｏ−キシレンジブロマイド、２，２’−ビス（ブロモメ
チル）−１，１’−ビフェニル、アルファ，アルファ’
−ジブロモ−２，５−ジメトキシ−ｐ−キシレン、ベン
ジルクロライド、ベンジルブロマイド、４，５−ビス
（ブロモメチル）フェナントレン、３−（ブロモメチ
ル）ベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド、４
−（ブロモメチル）ベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロマイド、２−（ブロモメチル）ベンジルトリフェニ
ルホスホニウムブロマイド、１−（２−ブロモエチル）
−２−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン、２−ブ
ロモ−５−フルオロベンジルブロマイド、２，６−ビス
（ブロモメチル）フルオロベンゼン、ｏ−ブロモメチル
ベンジルブロマイド、ｐ−ブロモメチルベンゾイルブロ
マイド、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ナフタレ
ン、２−ブロモ−５−メトキシベンジルブロマイド、
２，４−ジクロロベンジルクロライド、３，４−ジクロ
ロベンジルクロライド、２，６−ジクロロベンジルクロ
ライド、２，３−ジクロロベンジルクロライド、２，５
−ジクロロベンジルクロライド、メチルジクロロシリル
（クロロメチルフェニル）エタン、メチルジクロロシリ
ル（クロロメチルフェニル）エタン、メチルジクロロシ
リル（クロロメチルフェニル）エタン、３，５−ジクロ
ロベンジルクロライド、３，５−ジブロモ−２−ヒドロ
キシベンジルブロマイド、３，５−ジブロモベンジルブ
ロマイド、ｐ−（クロロメチル）フェニルトリクロロシ
ラン、１−トリクロロシリル−２−（ｐ，ｍ−クロロメ
チルフェニル）エタン、１−トリクロロシリル−２−
（ｐ，ｍ−クロロメチルフェニル）エタン、１，２，
４，５−テトラキス（ブロモメチル）ベンゼンを含む。
キシベンジルブロマイド、３，４−ジメトキシベンジル
ブロマイド、２，４−ジメトキシベンジルブロマイド、
３，４，５−トリメトキシベンジルブロマイド、４−ニ
トロベンジルアイオダイド、２，６−ジクロロベンジル
ブロマイド、１，４−ビス（クロロメチル）ベンゼン、
１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン、１，３−ビス
（クロロメチル）ベンゼン、４−クロロベンジルクロラ
イド、３−クロロベンジルクロライド、１，２−ビス
（クロロメチル）ベンゼン、６−クロロピペロニルクロ
ライド、２−クロロベンジルクロライド、４−クロロ−
２−ニトロベンジルクロライド、２−クロロ−６−フル
オロベンジルクロライド、１，２−ビス（クロロメチ
ル）−４，５−ジメチルベンゼン、３，６−ビス（クロ
ロメチル）デュレン、９，１０−ビス（クロロメチル）
アントラセン、２，５−ビス（クロロメチル）−ｐ−キ
シレン、２，５−ビス（クロロメチル）−１，４−ジメ
トキシベンゼン、２，４−ビス（クロロメチル）アニソ
ール、４，６−（ジクロロメチル）−ｍ−キシレン、
２，４−ビス（クロロメチル）メシチレン、４−（ブロ
モメチル）−３，５−ジクロロベンゾフェノン、ｎ−
（アルファ−クロロ−ｏ−トリル）ベンジルアミンハイ
ドロクロライド、３−（クロロメチル）ベンゾイルクロ
ライド、２−クロロ−４−クロロメチルトルエン、３，
４−ジクロロベンジルブロマイド、６−クロロ−８−ク
ロロメチルベンゾ−１，３−ジオキサン、４−（２，６
−ジクロロベンジルスルホニル）ベンジルブロマイド、
５−（４−クロロメチルフェニル）−３−（４−クロロ
フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３
−クロロメチルフェニル）−３−（４−クロロフェニ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール、４−（クロロメ
チル）ベンゾイルクロライド、ジ（クロロメチル）トル
エン、４−クロロ−３−ニトロベンジルクロライド、１
−（ジメチルクロロシリル）−２−（ｐ，ｍ−クロロメ
チルフェニル）エタン、１−（ジメチルクロロシリル）
−２−（ｐ，ｍ−クロロメチルフェニル）エタン、３−
クロロ−４−メトキシベンジルクロライド、２，６−ビ
ス（クロロメチル）−４−メチルフェノール、２，６−
ビス（クロロメチル）−ｐ−トリルアセテート、４−ブ
ロモベンジルブロマイド、ｐ−ブロモベンジルブロマイ
ド、アルファ，アルファ’−ジブロモ−ｍ−キシレン、
３−ブロモベンジルブロマイド、２−ブロモベンジルブ
ロマイド、１，８−ビス（ブロモメチル）ナフタレン、
ｏ−キシレンジブロマイド、２，２’−ビス（ブロモメ
チル）−１，１’−ビフェニル、アルファ，アルファ’
−ジブロモ−２，５−ジメトキシ−ｐ−キシレン、ベン
ジルクロライド、ベンジルブロマイド、４，５−ビス
（ブロモメチル）フェナントレン、３−（ブロモメチ
ル）ベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド、４
−（ブロモメチル）ベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロマイド、２−（ブロモメチル）ベンジルトリフェニ
ルホスホニウムブロマイド、１−（２−ブロモエチル）
−２−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン、２−ブ
ロモ−５−フルオロベンジルブロマイド、２，６−ビス
（ブロモメチル）フルオロベンゼン、ｏ−ブロモメチル
ベンジルブロマイド、ｐ−ブロモメチルベンゾイルブロ
マイド、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ナフタレ
ン、２−ブロモ−５−メトキシベンジルブロマイド、
２，４−ジクロロベンジルクロライド、３，４−ジクロ
ロベンジルクロライド、２，６−ジクロロベンジルクロ
ライド、２，３−ジクロロベンジルクロライド、２，５
−ジクロロベンジルクロライド、メチルジクロロシリル
（クロロメチルフェニル）エタン、メチルジクロロシリ
ル（クロロメチルフェニル）エタン、メチルジクロロシ
リル（クロロメチルフェニル）エタン、３，５−ジクロ
ロベンジルクロライド、３，５−ジブロモ−２−ヒドロ
キシベンジルブロマイド、３，５−ジブロモベンジルブ
ロマイド、ｐ−（クロロメチル）フェニルトリクロロシ
ラン、１−トリクロロシリル−２−（ｐ，ｍ−クロロメ
チルフェニル）エタン、１−トリクロロシリル−２−
（ｐ，ｍ−クロロメチルフェニル）エタン、１，２，
４，５−テトラキス（ブロモメチル）ベンゼンを含む。
【００１１】アルアルコキシカルボニルなる用語は、カ
ルボニルに結合するアルアルコキシ基を意味する。カル
ボベンゾキシは、アルアルコキシカルボニルの例であ
る。“ヘテロ環式系”なる用語は、窒素、酸素、珪素お
よび硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を環上の
原子として含む飽和または部分不飽和の単環、二環また
は三環式ヘテロ環を意味し、これは場合により、１個以
上の炭素原子上でハロゲン、アルキル、アルコキシ、オ
キソ等により、および／または第二窒素原子（すなわ
ち、−ＮＨ−）上でアルキル、アルアルコキシカルボニ
ル、アルカノイル、フェニルもしくはフェニルアルキル
により、または第３窒素原子（すなわち、＝Ｎ−）上で
オキシドにより置換されていてもよく、かつ、これは炭
素原子を介して結合される。このようなヘテロ環式基の
例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル、チアモルホリニル、ピロリル、フタルイミ
ド、スクシンイミド、マレイミド等である。更に含まれ
るものは、窒素原子に同時に結合する２個の珪素原子を
有し、炭素原子により連結されるヘテロ環である。“ア
ルキルアミノ”なる用語は、単独または組み合わせにお
いて、アミノ置換アルキル基を意味し、ここでアミノ基
は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル基等から選択される置
換基を有する第一または第二アミノ基であってよい。
“ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素を意味する。ジハロアルキルなる用語は、同一の炭
素原子上に置換する同一または異なる２個のハロゲン原
子を意味する。“酸化剤”なる用語は、単一の試薬また
は酸化剤の混合物を含む。酸化剤混合物の例は、三酸化
硫黄−ピリジン／ジメチルスルホキシド、オキサリルク
ロライド／ジメチルスルホキシド、アセチルクロライド
／ジメチルスルホキシド、無水酢酸／ジメチルスルホキ
シド、トリフルオロアセチルクロライド／ジメチルスル
ホキシド、トルエンスルホニルブロマイド／ジメチルス
ルホキシド、五塩化リン／ジメチルスルホキシドおよび
イソブチルクロロホルメート／ジメチルスルホキシドを
含む。
ルボニルに結合するアルアルコキシ基を意味する。カル
ボベンゾキシは、アルアルコキシカルボニルの例であ
る。“ヘテロ環式系”なる用語は、窒素、酸素、珪素お
よび硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を環上の
原子として含む飽和または部分不飽和の単環、二環また
は三環式ヘテロ環を意味し、これは場合により、１個以
上の炭素原子上でハロゲン、アルキル、アルコキシ、オ
キソ等により、および／または第二窒素原子（すなわ
ち、−ＮＨ−）上でアルキル、アルアルコキシカルボニ
ル、アルカノイル、フェニルもしくはフェニルアルキル
により、または第３窒素原子（すなわち、＝Ｎ−）上で
オキシドにより置換されていてもよく、かつ、これは炭
素原子を介して結合される。このようなヘテロ環式基の
例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル、チアモルホリニル、ピロリル、フタルイミ
ド、スクシンイミド、マレイミド等である。更に含まれ
るものは、窒素原子に同時に結合する２個の珪素原子を
有し、炭素原子により連結されるヘテロ環である。“ア
ルキルアミノ”なる用語は、単独または組み合わせにお
いて、アミノ置換アルキル基を意味し、ここでアミノ基
は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル基等から選択される置
換基を有する第一または第二アミノ基であってよい。
“ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素を意味する。ジハロアルキルなる用語は、同一の炭
素原子上に置換する同一または異なる２個のハロゲン原
子を意味する。“酸化剤”なる用語は、単一の試薬また
は酸化剤の混合物を含む。酸化剤混合物の例は、三酸化
硫黄−ピリジン／ジメチルスルホキシド、オキサリルク
ロライド／ジメチルスルホキシド、アセチルクロライド
／ジメチルスルホキシド、無水酢酸／ジメチルスルホキ
シド、トリフルオロアセチルクロライド／ジメチルスル
ホキシド、トルエンスルホニルブロマイド／ジメチルス
ルホキシド、五塩化リン／ジメチルスルホキシドおよび
イソブチルクロロホルメート／ジメチルスルホキシドを
含む。
【００１２】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成における
中間体として有用なアミノエポキシドの調製の一般的ス
キームは下記のスキーム１に示される。
中間体として有用なアミノエポキシドの調製の一般的ス
キームは下記のスキーム１に示される。
【００１３】本発明のプロテアーゼ阻害剤調製の、経済
的かつ安全な大規模方法は、別法として式： （式中、Ｐ1、Ｐ2およびＲ1は、前記と同様である）を
有するＮ，Ｎ−保護アルファアミノアルコールを形成す
るために、アミノ酸またはアミノアルコールを使用する
ことができる。
的かつ安全な大規模方法は、別法として式： （式中、Ｐ1、Ｐ2およびＲ1は、前記と同様である）を
有するＮ，Ｎ−保護アルファアミノアルコールを形成す
るために、アミノ酸またはアミノアルコールを使用する
ことができる。
【００１４】式ＩＩの化合物が、アミノ酸またはアミノ
アルコールのいずれから形成される場合にも、このよう
な化合物は、先に同定した基Ｐ１およびＰ２により保護
されたアミンを有する。窒素原子は、例えば適当なアル
キル化試薬の添加によりアルキル化される。
アルコールのいずれから形成される場合にも、このよう
な化合物は、先に同定した基Ｐ１およびＰ２により保護
されたアミンを有する。窒素原子は、例えば適当なアル
キル化試薬の添加によりアルキル化される。
【００１５】アルキル化において使用される別の塩基
は、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カル
シウムもしくは酸化カルシウム、またはトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびアザビシ
クロノナン等の第三アミンを含む。反応は、均質的また
は不均質的であり得る。好適な溶媒は、水およびプロト
ン性溶媒または添加される水を含むかまたは含まないメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テト
ラヒドロフラン等の水混和性溶媒である。二極性非プロ
トン性溶媒を、水を含むプロトン性溶媒を添加し、また
は添加せずに使用することもできる。二極性非プロトン
性溶媒の例は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチ
ルウレアおよびその環状類似体、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、ニトロメタン
等を含む。反応温度は、約−２０℃〜１００℃の範囲で
あり得、約２５−８５℃の温度が好ましい。該反応は、
窒素またはアルゴン等の不活性雰囲気下、または通常も
しくは乾燥空気下で、大気圧下、もしくは密封反応容器
内にて陽圧下で行いうる。最も好ましいアルキル化試薬
は、ベンジルブロマイドもしくはベンジルクロライド、
またはモノ置換アラルキルハライドもしくはポリ置換ア
ラルキルハライドである。スルフェートまたはスルフォ
ネートエステルは、対応するベンジル類似体を与えるた
めに好適な試薬であり、またはこれは対応するベンジル
アルコールから予め形成することができ、あるいは当業
者に周知の方法でその場で形成することができる。トリ
チル、ベンズヒドリル、置換トリチルおよび置換ベンズ
ヒドリル基は、独立して、アリルおよび置換アリル基と
同様に有効なアミン保護基［Ｐ1、Ｐ2］である。それら
のハライド誘導体は、チオニルクロライドまたはもしく
はブロマイド処理、または三もしくは五塩化リン、三も
しくは五臭化リンまたは三もしくは五ヨウ化リン処理、
あるいは対応するホスホリルトリハライド処理等の、当
業者に周知の方法によって対応するアルコールから調製
されうる。アリール環状に置換し得る基の例は、アルキ
ル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロおよびアル
キレン、アミノ、モノ−およびジアルキルアミノ、アシ
ルアミノ、アシルならびに、ホスホニウム塩およびアン
モニウム塩等の水可溶化基を含む。アリール環は、ベン
ゼン、ナフタレン、インダン、アントラセン、９−（９
−フェニル）フルオレニル、デュレン、フェナントレン
等から誘導されうる。更に、１，２−ビス（置換アルキ
レン）アリールハライドまたはスルホネートエステル
は、窒素含有アリールまたは非芳香族性ヘテロ環誘導体
［Ｐ１およびＰ２を有する］またはビス−ヘテロ環を形
成するために使用され得る。６−１０個の炭素原子およ
びアルキレン基を有するシクロアルキレンアルキルまた
は置換シクロアルキレン基は、例えばシクロヘキシレン
メチレンを含む、上記に概略を示したように調製される
窒素上の置換基の更に許容される種類を構成する。
は、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カル
シウムもしくは酸化カルシウム、またはトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびアザビシ
クロノナン等の第三アミンを含む。反応は、均質的また
は不均質的であり得る。好適な溶媒は、水およびプロト
ン性溶媒または添加される水を含むかまたは含まないメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テト
ラヒドロフラン等の水混和性溶媒である。二極性非プロ
トン性溶媒を、水を含むプロトン性溶媒を添加し、また
は添加せずに使用することもできる。二極性非プロトン
性溶媒の例は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチ
ルウレアおよびその環状類似体、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、ニトロメタン
等を含む。反応温度は、約−２０℃〜１００℃の範囲で
あり得、約２５−８５℃の温度が好ましい。該反応は、
窒素またはアルゴン等の不活性雰囲気下、または通常も
しくは乾燥空気下で、大気圧下、もしくは密封反応容器
内にて陽圧下で行いうる。最も好ましいアルキル化試薬
は、ベンジルブロマイドもしくはベンジルクロライド、
またはモノ置換アラルキルハライドもしくはポリ置換ア
ラルキルハライドである。スルフェートまたはスルフォ
ネートエステルは、対応するベンジル類似体を与えるた
めに好適な試薬であり、またはこれは対応するベンジル
アルコールから予め形成することができ、あるいは当業
者に周知の方法でその場で形成することができる。トリ
チル、ベンズヒドリル、置換トリチルおよび置換ベンズ
ヒドリル基は、独立して、アリルおよび置換アリル基と
同様に有効なアミン保護基［Ｐ1、Ｐ2］である。それら
のハライド誘導体は、チオニルクロライドまたはもしく
はブロマイド処理、または三もしくは五塩化リン、三も
しくは五臭化リンまたは三もしくは五ヨウ化リン処理、
あるいは対応するホスホリルトリハライド処理等の、当
業者に周知の方法によって対応するアルコールから調製
されうる。アリール環状に置換し得る基の例は、アルキ
ル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロおよびアル
キレン、アミノ、モノ−およびジアルキルアミノ、アシ
ルアミノ、アシルならびに、ホスホニウム塩およびアン
モニウム塩等の水可溶化基を含む。アリール環は、ベン
ゼン、ナフタレン、インダン、アントラセン、９−（９
−フェニル）フルオレニル、デュレン、フェナントレン
等から誘導されうる。更に、１，２−ビス（置換アルキ
レン）アリールハライドまたはスルホネートエステル
は、窒素含有アリールまたは非芳香族性ヘテロ環誘導体
［Ｐ１およびＰ２を有する］またはビス−ヘテロ環を形
成するために使用され得る。６−１０個の炭素原子およ
びアルキレン基を有するシクロアルキレンアルキルまた
は置換シクロアルキレン基は、例えばシクロヘキシレン
メチレンを含む、上記に概略を示したように調製される
窒素上の置換基の更に許容される種類を構成する。
【００１６】式ＩＩの化合物は、例えばアルデヒドのア
ミンおよび還元剤の付加、シッフ塩基、カルビノールア
ミンもしくはエナミンの還元またはアシル化アミン誘導
体の還元によって形成される化合物または中間体の還元
的アルキル化によって調製され得る。還元剤は、金属
［白金、パラジウム、水酸化パラジウム、炭素上パラジ
ウム、酸化白金、ロジウム等］を、水素ガス、またはシ
クロヘキセンもしくはシクロヘキサジエン等の水素移動
分子、またはリチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウ
ムボロヒドリド、リチウムボロヒドリド、ナトリウムシ
アノボロヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド
もしくはリチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウムヒ
ドリド等の水素化物試薬と共に含む。
ミンおよび還元剤の付加、シッフ塩基、カルビノールア
ミンもしくはエナミンの還元またはアシル化アミン誘導
体の還元によって形成される化合物または中間体の還元
的アルキル化によって調製され得る。還元剤は、金属
［白金、パラジウム、水酸化パラジウム、炭素上パラジ
ウム、酸化白金、ロジウム等］を、水素ガス、またはシ
クロヘキセンもしくはシクロヘキサジエン等の水素移動
分子、またはリチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウ
ムボロヒドリド、リチウムボロヒドリド、ナトリウムシ
アノボロヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド
もしくはリチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウムヒ
ドリド等の水素化物試薬と共に含む。
【００１７】臭化ナトリウムもしくはカリウム、または
ヨウ化ナトリウムもしくはカリウム等の添加剤は、特に
ベンジルクロライドを窒素アルキル化試薬として使用し
た場合に、アミンアルキル化について触媒作用をするか
または速度を速め得る。保護されるべきアミンおよび窒
素アルキル化試薬を、相転移試薬、触媒または促進剤の
存在下で、溶媒混合物中にて塩基と反応させる場合、相
転移は触媒作用をする。該混合物は、例えば、トルエ
ン、ベンゼン、エチレンジクロライド、シクロヘキサ
ン、メチレンクロライド等と、水またはＴＨＦ等の水混
和性有機溶媒の水溶液とから成ってよい。相転移触媒ま
たは試薬の例は、テトラブチルアンモニウムの塩化物も
しくはヨウ化物もしくは臭化物、テトラブチルアンモニ
ウムヒドロキシド、トリ−ブチルオクチルアンモニウム
クロライド、ドデシルトリヘキシルアンモニウムヒドロ
キシド、メチルトリヘキシルアンモニウムクロライド等
を含む。
ヨウ化ナトリウムもしくはカリウム等の添加剤は、特に
ベンジルクロライドを窒素アルキル化試薬として使用し
た場合に、アミンアルキル化について触媒作用をするか
または速度を速め得る。保護されるべきアミンおよび窒
素アルキル化試薬を、相転移試薬、触媒または促進剤の
存在下で、溶媒混合物中にて塩基と反応させる場合、相
転移は触媒作用をする。該混合物は、例えば、トルエ
ン、ベンゼン、エチレンジクロライド、シクロヘキサ
ン、メチレンクロライド等と、水またはＴＨＦ等の水混
和性有機溶媒の水溶液とから成ってよい。相転移触媒ま
たは試薬の例は、テトラブチルアンモニウムの塩化物も
しくはヨウ化物もしくは臭化物、テトラブチルアンモニ
ウムヒドロキシド、トリ−ブチルオクチルアンモニウム
クロライド、ドデシルトリヘキシルアンモニウムヒドロ
キシド、メチルトリヘキシルアンモニウムクロライド等
を含む。
【００１８】置換アミンを形成する好ましい方法は、約
３モルの有機性ハロゲン化物の、アミノ酸または約２モ
ルのアミノアルコールへの水性添加を含む。保護アミノ
アルコールを形成するより好ましい方法においては、塩
基性水溶液中の約２モルのベンジルハライドが使用され
る。更に好ましい方法においては、アルキル化が水、エ
タノール／水または変性エタノール／水中の炭酸カリウ
ムを用いて５０℃〜８０℃にて起こる。保護アミノ酸エ
ステルを形成するより好ましい方法においては、約３モ
ルのベンジルハライドがアミノ酸を含む溶液に添加され
る。
３モルの有機性ハロゲン化物の、アミノ酸または約２モ
ルのアミノアルコールへの水性添加を含む。保護アミノ
アルコールを形成するより好ましい方法においては、塩
基性水溶液中の約２モルのベンジルハライドが使用され
る。更に好ましい方法においては、アルキル化が水、エ
タノール／水または変性エタノール／水中の炭酸カリウ
ムを用いて５０℃〜８０℃にて起こる。保護アミノ酸エ
ステルを形成するより好ましい方法においては、約３モ
ルのベンジルハライドがアミノ酸を含む溶液に添加され
る。
【００１９】保護アミノ酸エステルは、更に有機溶媒中
にて保護アミノアルコールに還元される。好ましい還元
剤は、ナトリウムボロヒドリド、ボレーン、リチウムト
リ−tert−ブトキシアルミニウムヒドリド、ボレーン・
ＴＨＦ複合体を含む。最も好ましくは、還元剤はトルエ
ン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド（DiBAL-H)で
ある。これらの還元条件は、リチウムアルミニウムヒド
リド還元にも選択肢を与える。
にて保護アミノアルコールに還元される。好ましい還元
剤は、ナトリウムボロヒドリド、ボレーン、リチウムト
リ−tert−ブトキシアルミニウムヒドリド、ボレーン・
ＴＨＦ複合体を含む。最も好ましくは、還元剤はトルエ
ン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド（DiBAL-H)で
ある。これらの還元条件は、リチウムアルミニウムヒド
リド還元にも選択肢を与える。
【００２０】クロマトグラフィによる精製が可能であ
る。好ましい精製方法において、アルファアミノアルコ
ールは、塩酸等を用いる反応の酸停止により精製するこ
とができ、また得られた塩は個体として濾別され、アミ
ノアルコールは、酸／塩基抽出等により遊離されうる。
る。好ましい精製方法において、アルファアミノアルコ
ールは、塩酸等を用いる反応の酸停止により精製するこ
とができ、また得られた塩は個体として濾別され、アミ
ノアルコールは、酸／塩基抽出等により遊離されうる。
【００２１】保護アルファアミノアルコールは、酸化さ
れて式： のカイラルアミノアルデヒドが形成される。許容される
酸化剤は、例えば、三酸化硫黄−ピリジン複合体および
ＤＭＳＯ、オキサリルクロライドおよびＤＭＳＯ、アセ
チルクロライドもしくは無水酢酸およびＤＭＳＯ、トリ
フルオロアセチルクロライドもしくは無水トリフルオロ
酢酸およびＤＭＳＯもしくはテトラヒドロチアフェン−
Ｓ−オキシド、トルエンスルホニルブロマイドおよびＤ
ＭＳＯ、無水トリフルオロメタンスルホン酸（トリフリ
ックアンハイドライド）およびＤＭＳＯ、五塩化リンお
よびＤＭＳＯ、ジメチルホスホリルクロライドおよびＤ
ＭＳＯ、ならびにイソブチルクロロホルメートおよびＤ
ＭＳＯを含む。Reetz 等［Angew Chem., ９９，pll ８
６，（１９８７），Angew Chem. Ｉnt. Ed. Eng.,２
６，pll ４１，（１９８７）］により報告されている酸
化条件は、−７８℃にてオキサリルクロライドおよびＤ
ＭＳＯを採用している。
れて式： のカイラルアミノアルデヒドが形成される。許容される
酸化剤は、例えば、三酸化硫黄−ピリジン複合体および
ＤＭＳＯ、オキサリルクロライドおよびＤＭＳＯ、アセ
チルクロライドもしくは無水酢酸およびＤＭＳＯ、トリ
フルオロアセチルクロライドもしくは無水トリフルオロ
酢酸およびＤＭＳＯもしくはテトラヒドロチアフェン−
Ｓ−オキシド、トルエンスルホニルブロマイドおよびＤ
ＭＳＯ、無水トリフルオロメタンスルホン酸（トリフリ
ックアンハイドライド）およびＤＭＳＯ、五塩化リンお
よびＤＭＳＯ、ジメチルホスホリルクロライドおよびＤ
ＭＳＯ、ならびにイソブチルクロロホルメートおよびＤ
ＭＳＯを含む。Reetz 等［Angew Chem., ９９，pll ８
６，（１９８７），Angew Chem. Ｉnt. Ed. Eng.,２
６，pll ４１，（１９８７）］により報告されている酸
化条件は、−７８℃にてオキサリルクロライドおよびＤ
ＭＳＯを採用している。
【００２２】本発明において記述される好ましい酸化方
法は、室温における三酸化硫黄・ピリジン複合体、トリ
エチルアミンおよびＤＭＳＯである。この系は、精製を
要することなく使用可能な、すなわちキログラム量の中
間体をクロマトグラフィにより精製する必要性を除去し
て、所望のカイラル保護アミノアルデヒドを、優れた収
率をもって与え、かつ大規模操作での危険性を低下させ
る。室温での反応は、低温度反応装置の使用の必要性を
取り除き、このことは本方法を商業的生産のために更に
適したものとする。
法は、室温における三酸化硫黄・ピリジン複合体、トリ
エチルアミンおよびＤＭＳＯである。この系は、精製を
要することなく使用可能な、すなわちキログラム量の中
間体をクロマトグラフィにより精製する必要性を除去し
て、所望のカイラル保護アミノアルデヒドを、優れた収
率をもって与え、かつ大規模操作での危険性を低下させ
る。室温での反応は、低温度反応装置の使用の必要性を
取り除き、このことは本方法を商業的生産のために更に
適したものとする。
【００２３】反応は、窒素またはアルゴン等の不活性雰
囲気下、または通常もしくは乾燥空気中で、大気圧下、
または密封反応容器内で陽圧にて行われてよい。好まし
くは窒素雰囲気下である。別のアミン塩基としては、例
えばトリ−ブチルアミン、トリ−イソプロピルアミン、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アザビ
シクロノナン、ジイソプロピルエチルアミン、２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジンまたはこれらの塩基の混合物を含む。トリ
エチルアミンは好適な塩基である。溶媒としてのＤＭＳ
Ｏに代わるものとしては、ＤＭＳＯと、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ジクロロメタ
ン、エチレンジクロライド等の非プロトン性またはハロ
ゲン化物溶媒との混合物が含まれる。二極性非プロトン
性共溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチルウ
レアおよびその環状類似体、Ｎ−メチルピロリドン、ス
ルホレーン等を含む。アルデヒド前駆体としては、Ｎ，
Ｎ−ジベンジルフェニルアラニノールよりも上記に議論
したフェニルアラニノールが、対応するＮ−モノ置換
［Ｐ1またはＰ2のいずれかが水素］またはＮ，Ｎ−ジ置
換アルデヒドを与えるために使用され得る。
囲気下、または通常もしくは乾燥空気中で、大気圧下、
または密封反応容器内で陽圧にて行われてよい。好まし
くは窒素雰囲気下である。別のアミン塩基としては、例
えばトリ−ブチルアミン、トリ−イソプロピルアミン、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アザビ
シクロノナン、ジイソプロピルエチルアミン、２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジンまたはこれらの塩基の混合物を含む。トリ
エチルアミンは好適な塩基である。溶媒としてのＤＭＳ
Ｏに代わるものとしては、ＤＭＳＯと、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ジクロロメタ
ン、エチレンジクロライド等の非プロトン性またはハロ
ゲン化物溶媒との混合物が含まれる。二極性非プロトン
性共溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチルウ
レアおよびその環状類似体、Ｎ−メチルピロリドン、ス
ルホレーン等を含む。アルデヒド前駆体としては、Ｎ，
Ｎ−ジベンジルフェニルアラニノールよりも上記に議論
したフェニルアラニノールが、対応するＮ−モノ置換
［Ｐ1またはＰ2のいずれかが水素］またはＮ，Ｎ−ジ置
換アルデヒドを与えるために使用され得る。
【００２４】更に、式ＩＩＩの化合物を与えるために、
対応するアルキル、ベンジルまたはシクロアルケニル窒
素保護フェニルアラニン、置換フェニルアラニンもしく
はフェニルアラニン誘導体のシクロアルキル類似体の、
アミドまたはエステル誘導体を水素還元することができ
る。ヒドリド転移は、アルデヒド縮合が回避される条件
下でのアルデヒド合成の別法である（Oppenauer 酸化参
照）。
対応するアルキル、ベンジルまたはシクロアルケニル窒
素保護フェニルアラニン、置換フェニルアラニンもしく
はフェニルアラニン誘導体のシクロアルキル類似体の、
アミドまたはエステル誘導体を水素還元することができ
る。ヒドリド転移は、アルデヒド縮合が回避される条件
下でのアルデヒド合成の別法である（Oppenauer 酸化参
照）。
【００２５】この方法におけるアルデヒドは、保護フェ
ニルアラニンおよびフェニルアラニン類似体またはそれ
らのアミドもしくはエステル誘導体を、例えばエタノー
ル中のＨＣｌと共にナトリウムアマルガムを用い、また
はアンモニア中のリチウム、ナトリウム、カリウムもし
くはカルシウムを用いて還元することによって調製され
得る。反応温度は、約−２０℃から約４５℃まで、好ま
しくは約５℃から約２５℃までであってよい。窒素保護
アルデヒドを得るための更に２つの方法は、触媒量の
２，２，６，６−テトラメチル−１−ピリジルオキシ遊
離基の存在下で、対応するアルコールを漂白剤と共に酸
化することを含む。第２の方法においては、アルコール
のアルデヒドへの酸化は、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−
オキシドの存在下で、触媒量のテトラピロピルアンモニ
ウムパールテネートによって行われる。
ニルアラニンおよびフェニルアラニン類似体またはそれ
らのアミドもしくはエステル誘導体を、例えばエタノー
ル中のＨＣｌと共にナトリウムアマルガムを用い、また
はアンモニア中のリチウム、ナトリウム、カリウムもし
くはカルシウムを用いて還元することによって調製され
得る。反応温度は、約−２０℃から約４５℃まで、好ま
しくは約５℃から約２５℃までであってよい。窒素保護
アルデヒドを得るための更に２つの方法は、触媒量の
２，２，６，６−テトラメチル−１−ピリジルオキシ遊
離基の存在下で、対応するアルコールを漂白剤と共に酸
化することを含む。第２の方法においては、アルコール
のアルデヒドへの酸化は、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−
オキシドの存在下で、触媒量のテトラピロピルアンモニ
ウムパールテネートによって行われる。
【００２６】別法として、上述した保護フェニルアラニ
ンの酸塩化物誘導体またはフェニルアラニン誘導体が、
水素と炭酸バリウムまたは硫酸バリウム上のＰｄ等の触
媒を用いて、硫黄またはチオール等の付加的な触媒緩和
剤と共にあるいは無しに還元され得る（Rosenmund 反
応）。
ンの酸塩化物誘導体またはフェニルアラニン誘導体が、
水素と炭酸バリウムまたは硫酸バリウム上のＰｄ等の触
媒を用いて、硫黄またはチオール等の付加的な触媒緩和
剤と共にあるいは無しに還元され得る（Rosenmund 反
応）。
【００２７】本発明の重要な側面は、クロロメチルリチ
ウムまたはブロモメチルリチウムのα−アミノアルデヒ
ドへの添加を含む反応にある。クロロメチルリチウムま
たはブロモメチルリチウムのアルデヒドへの添加は知ら
れているが、このような分子種をラセミまたはカイラル
アミノアルデヒドに添加して式： のアミノエポキシドを形成することは新規である。クロ
ロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムのカイラ
ルアミノアルデヒドへの添加は、高度にジアステレオ選
択的である。好ましくは、クロロメチルリチウムまたは
ブロモメチルリチウムが、ジハロメタンとｎ−ブチルリ
チウムとの反応からその場にて生成される。許容される
メチレン化ハロメタン類は、クロロアイオドメタン、ブ
ロモクロロメタン、ジブロモメタン、ジアイオドメタ
ン、ブロモフルオロメタン等を含む。例えばホルムアル
デヒドへの臭化水素のような付加生成物のスルホン酸エ
ステルも、メチレン化試薬である。テトラヒドロフラン
が好ましい溶媒であるが、トルエン、ジメトキシエタ
ン、エチレンジクロライド、メチレンクロライド等の別
の溶媒も純粋な溶媒として、または混合物として使用さ
れ得る。アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリド
ン等の二極性非プロトン性溶媒は、溶媒として、または
溶媒混合物の一部として有用である。該反応は、窒素ま
たはアルゴン等の不活性雰囲気下で行われうる。ｎ−ブ
チルリチウムは、メチルリチウム、tert−ブチルリチウ
ム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニ
ルナトリウム等の他の有機金属試薬に置き換えることが
できる。該反応は、約−８０℃〜０℃、好ましくは約−
８０℃〜−２０℃の温度で行われ得る。最も好ましい反
応温度は、−４０℃〜−１５℃の間である。試薬類は、
一回で添加されうるが、ある条件下では、複数回での添
加が好ましい。好ましい反応圧力は、大気圧であるが、
例えば高湿度等のある種の条件下では、陽圧が有用であ
る。
ウムまたはブロモメチルリチウムのα−アミノアルデヒ
ドへの添加を含む反応にある。クロロメチルリチウムま
たはブロモメチルリチウムのアルデヒドへの添加は知ら
れているが、このような分子種をラセミまたはカイラル
アミノアルデヒドに添加して式： のアミノエポキシドを形成することは新規である。クロ
ロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムのカイラ
ルアミノアルデヒドへの添加は、高度にジアステレオ選
択的である。好ましくは、クロロメチルリチウムまたは
ブロモメチルリチウムが、ジハロメタンとｎ−ブチルリ
チウムとの反応からその場にて生成される。許容される
メチレン化ハロメタン類は、クロロアイオドメタン、ブ
ロモクロロメタン、ジブロモメタン、ジアイオドメタ
ン、ブロモフルオロメタン等を含む。例えばホルムアル
デヒドへの臭化水素のような付加生成物のスルホン酸エ
ステルも、メチレン化試薬である。テトラヒドロフラン
が好ましい溶媒であるが、トルエン、ジメトキシエタ
ン、エチレンジクロライド、メチレンクロライド等の別
の溶媒も純粋な溶媒として、または混合物として使用さ
れ得る。アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリド
ン等の二極性非プロトン性溶媒は、溶媒として、または
溶媒混合物の一部として有用である。該反応は、窒素ま
たはアルゴン等の不活性雰囲気下で行われうる。ｎ−ブ
チルリチウムは、メチルリチウム、tert−ブチルリチウ
ム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニ
ルナトリウム等の他の有機金属試薬に置き換えることが
できる。該反応は、約−８０℃〜０℃、好ましくは約−
８０℃〜−２０℃の温度で行われ得る。最も好ましい反
応温度は、−４０℃〜−１５℃の間である。試薬類は、
一回で添加されうるが、ある条件下では、複数回での添
加が好ましい。好ましい反応圧力は、大気圧であるが、
例えば高湿度等のある種の条件下では、陽圧が有用であ
る。
【００２８】本発明のエポキシドへの変換方法の別法
は、他の荷電メチレン化前駆体分子種の置換、および引
き続くそれらの塩基による処理による類似陰イオンの形
成を含む。これらの種の例は、トリメチルスルホキソニ
ウムトシレートまたはトリフレート、ハライドがクロラ
イド、ブロマイドまたはアイオダイドであるテトラメチ
ルアンモニウムハライド、メチルジフェニルスルホキソ
ニウムハライドを含む。
は、他の荷電メチレン化前駆体分子種の置換、および引
き続くそれらの塩基による処理による類似陰イオンの形
成を含む。これらの種の例は、トリメチルスルホキソニ
ウムトシレートまたはトリフレート、ハライドがクロラ
イド、ブロマイドまたはアイオダイドであるテトラメチ
ルアンモニウムハライド、メチルジフェニルスルホキソ
ニウムハライドを含む。
【００２９】本発明に係るアルデヒド類のエポキシド誘
導体への変換は、多工程においても実施され得る。例え
ば、ブチルまたはアリールリチウム試薬から形成される
チオアニソールの陰イオンの保護アミノアルデヒドへの
添加、得られる保護アミノスルフィドアルコールの、例
えば過酸化水素、tert−ブチルハイポクロライト、漂白
剤または過ヨウ素酸ナトリウム等の周知の酸化剤による
酸化によりスルホキシドを得る。例えば、メチルアイオ
ダイドまたはブロマイド、メチルトシレート、メチルメ
シレート、メチルトリフレート、エチルブロマイド、イ
ソプロピルブロマイド、ベンジルクロライド等を使用す
る、有機または無機塩基の存在下でのアルキル化。別法
として、保護アミノスルフィドアルコールは、例えば上
述のアルキル化剤を用いてアルキル化されてスルホニウ
ム塩を与え、これは引き続いてtert−アミンまたは無機
塩基と共に目的のエポキシドに変換されうる。
導体への変換は、多工程においても実施され得る。例え
ば、ブチルまたはアリールリチウム試薬から形成される
チオアニソールの陰イオンの保護アミノアルデヒドへの
添加、得られる保護アミノスルフィドアルコールの、例
えば過酸化水素、tert−ブチルハイポクロライト、漂白
剤または過ヨウ素酸ナトリウム等の周知の酸化剤による
酸化によりスルホキシドを得る。例えば、メチルアイオ
ダイドまたはブロマイド、メチルトシレート、メチルメ
シレート、メチルトリフレート、エチルブロマイド、イ
ソプロピルブロマイド、ベンジルクロライド等を使用す
る、有機または無機塩基の存在下でのアルキル化。別法
として、保護アミノスルフィドアルコールは、例えば上
述のアルキル化剤を用いてアルキル化されてスルホニウ
ム塩を与え、これは引き続いてtert−アミンまたは無機
塩基と共に目的のエポキシドに変換されうる。
【００３０】所望のエポキシドは、最も好ましい条件を
使用して少なくとも約８５：１５（Ｓ：Ｒ）の量比をも
ってジアステレオ選択的に形成する。該生成物は、クロ
マトグラフィによって精製され、ジアステレオマー的か
つエナンチオマー的に純粋な生成物を与え得るが、これ
は更に都合よく精製することなくＨＩＶプロテアーゼ阻
害剤の調製に直接に使用される。
使用して少なくとも約８５：１５（Ｓ：Ｒ）の量比をも
ってジアステレオ選択的に形成する。該生成物は、クロ
マトグラフィによって精製され、ジアステレオマー的か
つエナンチオマー的に純粋な生成物を与え得るが、これ
は更に都合よく精製することなくＨＩＶプロテアーゼ阻
害剤の調製に直接に使用される。
【００３１】この方法は、分割された化合物と同様に、
光学的異性体混合物にも適用されうる。特定の光学異性
体が望まれる場合には、例えば、Ｌ−フェニルアラニ
ン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニノー
ル、Ｄ−フェニルアラニノール、Ｄ−ヘキサハイドロフ
ェニルアラニノール等の出発材料の選択により、または
中間もしくは最終工程にて行い得る分割によって選択さ
れ得る。カンファースルホン酸、クエン酸、ショウノウ
酸、２−メトキシフェニル酢酸等の１種または２種の均
等物のようなカイラル性副次生成物は、本発明の化合物
の塩、エステルまたはアミドを形成するために使用され
得る。これらの化合物または誘導体は、当業者に周知で
あるように、結晶化され、またはカイラル性もしくは非
カイラル性カラムのいずれかを使用してクロマトグラフ
ィ的に分離される。
光学的異性体混合物にも適用されうる。特定の光学異性
体が望まれる場合には、例えば、Ｌ−フェニルアラニ
ン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニノー
ル、Ｄ−フェニルアラニノール、Ｄ−ヘキサハイドロフ
ェニルアラニノール等の出発材料の選択により、または
中間もしくは最終工程にて行い得る分割によって選択さ
れ得る。カンファースルホン酸、クエン酸、ショウノウ
酸、２−メトキシフェニル酢酸等の１種または２種の均
等物のようなカイラル性副次生成物は、本発明の化合物
の塩、エステルまたはアミドを形成するために使用され
得る。これらの化合物または誘導体は、当業者に周知で
あるように、結晶化され、またはカイラル性もしくは非
カイラル性カラムのいずれかを使用してクロマトグラフ
ィ的に分離される。
【００３２】この方法の更なる優位点は、中間生成物を
精製することなく材料を上記の工程に付すことができる
ことである。しかしながら、精製が必要とされる場合に
は、開示される中間体を調製し、純粋な形態にて保存す
ることもできる。ここに記述される実際的かつ効率的な
合成は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の調製のための中間
体を大量に調製すべく成功裏に規模を拡大した。これ
は、数キログラムの調製にいくつかの優位点を与えた：
（１）ジアゾメタンのような危険性を持つ試薬の使用を
必要としない、（２）クロマトグラフィによる精製を必
要としない、（３）短工程かつ効率的である、（４）安
価かつ容易に入手可能な商業的試薬を使用する、エナン
チオマー的に純粋なアルファアミノエポキシドを生成す
る。特に、本発明の方法は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
の更なる合成のためのエナンチオマー的に純粋な中間体
を調製するために必要な、エナンチオマー的に純粋なエ
ポキシドを生成するものである。
精製することなく材料を上記の工程に付すことができる
ことである。しかしながら、精製が必要とされる場合に
は、開示される中間体を調製し、純粋な形態にて保存す
ることもできる。ここに記述される実際的かつ効率的な
合成は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の調製のための中間
体を大量に調製すべく成功裏に規模を拡大した。これ
は、数キログラムの調製にいくつかの優位点を与えた：
（１）ジアゾメタンのような危険性を持つ試薬の使用を
必要としない、（２）クロマトグラフィによる精製を必
要としない、（３）短工程かつ効率的である、（４）安
価かつ容易に入手可能な商業的試薬を使用する、エナン
チオマー的に純粋なアルファアミノエポキシドを生成す
る。特に、本発明の方法は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
の更なる合成のためのエナンチオマー的に純粋な中間体
を調製するために必要な、エナンチオマー的に純粋なエ
ポキシドを生成するものである。
【００３３】アミノエポキシドは、下記のスキームＩＩ
に開示されるような以下の工程を使用して調製される。
に開示されるような以下の工程を使用して調製される。
【００３４】
【００３５】スキームＩＩにおいて、エポキシドとして
カイラルＮ，Ｎ，α−Ｓ−トリス（フェニルメチル）−
２Ｓ−オキシランメタン−アミンの合成が示される。こ
の合成は、Ｌ−フェニルアラニンから出発する。アルデ
ヒドは、Ｌ−フェニルアラニンまたはフェニルアラニノ
ールから３工程にて調製される。Ｌ−フェニルアラニン
は、水性条件下にて、ベンジルブロマイドを使用して
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ酸ベンジルエステルに変換さ
れる。ベンジルエステルの還元は、ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライド（DＩBAL-H)を使用してトルエン中
にて行われる。クロマトグラフィによる精製に代えて、
該生成物は反応物の酸（塩酸）によるクェンチング、塩
酸塩の白色固体としての濾別、および酸／塩基抽出によ
る遊離にて精製され得る。一回の再結晶の後に化学的か
つ光学的に純粋なアルコールが得られる。他の方法とし
て、また好ましくは、該アルコールは水性条件下でベン
ジルブロマイドを使用してＬ−フェニルアラニノールの
ベンジル化により、一工程にて８８％の収率をもって得
られ得る。アルコールのアルデヒドへの酸化は、規模拡
大に際してより都合の良い操作のために修飾されうる。
メチレンクロライド中にてオキサリルクロライドおよび
ＤＭＳＯを使用する低温下の標準的Swern 法（かなり発
熱的である）に代えて、三酸化硫黄−ピリジン／ＤＭＳ
Ｏが使用され（Parikh,J., Doering, W., J. Am. Chem.
Soc. ８９，ｐ５５０５，１９６７）、これは室温にて
好適に実施され、精製を必要としない高度な化学的およ
びエナンチオマー的純度を有する所望のアルデヒドを優
れた収率をもって与える。
カイラルＮ，Ｎ，α−Ｓ−トリス（フェニルメチル）−
２Ｓ−オキシランメタン−アミンの合成が示される。こ
の合成は、Ｌ−フェニルアラニンから出発する。アルデ
ヒドは、Ｌ−フェニルアラニンまたはフェニルアラニノ
ールから３工程にて調製される。Ｌ−フェニルアラニン
は、水性条件下にて、ベンジルブロマイドを使用して
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ酸ベンジルエステルに変換さ
れる。ベンジルエステルの還元は、ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライド（DＩBAL-H)を使用してトルエン中
にて行われる。クロマトグラフィによる精製に代えて、
該生成物は反応物の酸（塩酸）によるクェンチング、塩
酸塩の白色固体としての濾別、および酸／塩基抽出によ
る遊離にて精製され得る。一回の再結晶の後に化学的か
つ光学的に純粋なアルコールが得られる。他の方法とし
て、また好ましくは、該アルコールは水性条件下でベン
ジルブロマイドを使用してＬ−フェニルアラニノールの
ベンジル化により、一工程にて８８％の収率をもって得
られ得る。アルコールのアルデヒドへの酸化は、規模拡
大に際してより都合の良い操作のために修飾されうる。
メチレンクロライド中にてオキサリルクロライドおよび
ＤＭＳＯを使用する低温下の標準的Swern 法（かなり発
熱的である）に代えて、三酸化硫黄−ピリジン／ＤＭＳ
Ｏが使用され（Parikh,J., Doering, W., J. Am. Chem.
Soc. ８９，ｐ５５０５，１９６７）、これは室温にて
好適に実施され、精製を必要としない高度な化学的およ
びエナンチオマー的純度を有する所望のアルデヒドを優
れた収率をもって与える。
【００３６】重要な反応は、アルデヒドへのクロロメチ
ルリチウムまたはブロモメチルリチウムの添加に関す
る。アルデヒドへのクロロメチルリチウムまたはブロモ
メチルリチウムの添加は、以前に報告されているが、こ
のような化学種のカイラル−アミノエポキシドを形成す
るカイラルα−アミノアルデヒドへの添加は新規である
ものと考えられる。ここにおいて、クロロメチルリチウ
ムまたはブロモメチルリチウムは、クロロアイオドメタ
ン（もしくはブロモクロロメタン）またはジブロモメタ
ンとｎ−ブチルリチウムとから、ＴＨＦ中においてアル
デヒドの存在下、約−７８℃から約−１０℃の範囲の温
度にてその場にて生成される。所望のクロロヒドリンま
たはブロモヒドリンが、ＴＬＣ分析にて示されるように
形成される。室温まで加温後に、所望のエポキシドは、
８５：１５（Ｓ：Ｒ）の比をもって、ジアステレオマー
選択的に形成される。該生成物は、クロマトグラフィに
より精製され得、ジアステレオマー的に純粋な生成物を
無色油状物として与えるが、それは更に都合よく精製無
しに直接に使用され得る。
ルリチウムまたはブロモメチルリチウムの添加に関す
る。アルデヒドへのクロロメチルリチウムまたはブロモ
メチルリチウムの添加は、以前に報告されているが、こ
のような化学種のカイラル−アミノエポキシドを形成す
るカイラルα−アミノアルデヒドへの添加は新規である
ものと考えられる。ここにおいて、クロロメチルリチウ
ムまたはブロモメチルリチウムは、クロロアイオドメタ
ン（もしくはブロモクロロメタン）またはジブロモメタ
ンとｎ−ブチルリチウムとから、ＴＨＦ中においてアル
デヒドの存在下、約−７８℃から約−１０℃の範囲の温
度にてその場にて生成される。所望のクロロヒドリンま
たはブロモヒドリンが、ＴＬＣ分析にて示されるように
形成される。室温まで加温後に、所望のエポキシドは、
８５：１５（Ｓ：Ｒ）の比をもって、ジアステレオマー
選択的に形成される。該生成物は、クロマトグラフィに
より精製され得、ジアステレオマー的に純粋な生成物を
無色油状物として与えるが、それは更に都合よく精製無
しに直接に使用され得る。
【００３７】
【実施例】例１
β−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプ
ロパノール方法１ ：工程１ ：Ｌ−フェニルアラニンのベンジル化 水（５００ｍＬ）中のＬ−フェニルアラニン（５０．０
ｇ、０．３０２ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２４．２
ｇ、０．６０５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（８３．６
ｇ、０．６０５ｍｏｌ）の溶液を９７℃に加熱した。次
いで、ベンジルブロマイド（１０８．５ｍＬ、０．６０
５ｍｏｌ）を徐々に添加した（添加時間、２５分間）。
該混合物を窒素雰囲気下にて９７℃で３０分間撹拌し
た。溶液を室温まで冷却し、トルエン（２ｘ２５０ｍ
Ｌ）にて抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩
水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過
し、油状となるまで濃縮した。生成物を同定して、以下
のように確認された。分析的ＴＬＣ（１０％酢酸エチル
／ヘキサン、シリカゲル）は、Ｒｆ値＝０．３２におけ
る主要成分が、所望のトリベンジル化化合物であるＮ，
Ｎ−ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニンフ
ェニルメチルエステルであることを示した。この化合物
は、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１５％酢酸
エチル／ヘキサン）によって精製され得る。通常は、こ
の化合物は、更に精製することなく次の工程に直接に使
用され得る程度に充分純粋である。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ、３．００および３．１４（ＡＢＸ−システ
ム、２Ｈ，ＪAB＝１４．１Ｈｚ、ＪAX＝７．３Ｈｚおよ
びＪBX＝５．９Ｈｚ）、３．５４および３．９２（ＡＢ
−システム、４Ｈ，ＪAB＝１３．９Ｈｚ）、３．７１
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．１１および５．２
３（ＡＢ−システム、２Ｈ，ＪAB＝１２．３Ｈｚ）、な
らびに７．１８（ｍ，２０Ｈ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ４３
４（Ｍ−１）。
ロパノール方法１ ：工程１ ：Ｌ−フェニルアラニンのベンジル化 水（５００ｍＬ）中のＬ−フェニルアラニン（５０．０
ｇ、０．３０２ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２４．２
ｇ、０．６０５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（８３．６
ｇ、０．６０５ｍｏｌ）の溶液を９７℃に加熱した。次
いで、ベンジルブロマイド（１０８．５ｍＬ、０．６０
５ｍｏｌ）を徐々に添加した（添加時間、２５分間）。
該混合物を窒素雰囲気下にて９７℃で３０分間撹拌し
た。溶液を室温まで冷却し、トルエン（２ｘ２５０ｍ
Ｌ）にて抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩
水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過
し、油状となるまで濃縮した。生成物を同定して、以下
のように確認された。分析的ＴＬＣ（１０％酢酸エチル
／ヘキサン、シリカゲル）は、Ｒｆ値＝０．３２におけ
る主要成分が、所望のトリベンジル化化合物であるＮ，
Ｎ−ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニンフ
ェニルメチルエステルであることを示した。この化合物
は、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１５％酢酸
エチル／ヘキサン）によって精製され得る。通常は、こ
の化合物は、更に精製することなく次の工程に直接に使
用され得る程度に充分純粋である。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ、３．００および３．１４（ＡＢＸ−システ
ム、２Ｈ，ＪAB＝１４．１Ｈｚ、ＪAX＝７．３Ｈｚおよ
びＪBX＝５．９Ｈｚ）、３．５４および３．９２（ＡＢ
−システム、４Ｈ，ＪAB＝１３．９Ｈｚ）、３．７１
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．１１および５．２
３（ＡＢ−システム、２Ｈ，ＪAB＝１２．３Ｈｚ）、な
らびに７．１８（ｍ，２０Ｈ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ４３
４（Ｍ−１）。
【００３８】工程２：Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）
−Ｌ−フェニルアラニンフェニルメチルエステルのＤＩ
ＢＡＬ還元からのβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）
アミノ］ベンゼンプロパノール 先行する反応からのベンジル化フェニルアラニンフェニ
ルメチルエステル（０．３０２ｍｏｌ）を、トルエン
（７５０ｍＬ）に溶解し、−５５℃に冷却した。トルエ
ン（４４３．９ｍＬ、０．６６６ｍｏｌ）中のＤＩＢＡ
Ｌの１．５Ｍ溶液を、温度が−５５℃〜−５０℃に維持
できる速度にて添加した（添加時間、１時間）。該混合
物を窒素雰囲気下にて２０分間撹拌し、次いで−５５℃
にてメタノール（３７ｍＬ）を徐々に添加することによ
ってクェンチングした。この冷溶液を、次いで冷却（５
℃）した１．５ＮＨＣｌ溶液（１．８Ｌ）に注入した。
沈殿した固体（約１３８ｇ）を、濾別し、トルエンにて
洗浄した。該固体物質を、トルエン（４００ｍＬ）およ
び水（１００ｍＬ）の混合物に懸濁した。該混合物を５
℃に冷却し、２．５ＮＮａＯＨ（１８６ｍＬ）にて処理
し、次いで室温にて固体が溶解するまで撹拌した。トル
エン層を水性層から分離し、水および飽和食塩水にて洗
浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、７５ｍＬ（８９
ｇ）の体積まで濃縮した。残渣に酢酸エチル（２５ｍ
Ｌ）およびヘキサン（２５ｍＬ）を、所望のアルコール
生成物が結晶化し始めるまで添加した。３０分後に、付
加的に５０ｍＬのヘキサンを添加して結晶化を更に促進
した。固体を濾別し、５０ｍＬのヘキサンにて洗浄して
３４．９ｇの第１回収生成物を得た。生成物の第２の回
収（５．６ｇ）を、母液の再濾過により単離した。２つ
の回収物を合わせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）およびヘキ
サン（３０ｍＬ）から再結晶して、４０ｇのβＳ−２−
［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノー
ルを、Ｌ−フェニルアラニンからの収率４０％をもって
得た。更に、７ｇ（７％）の生成物を、濃縮した母液の
再結晶により得ることができる。生成物のＴＬＣ Ｒｆ
＝０．２３（１０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲ
ル）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．４４（ｍ，１Ｈ）、
３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．４
８および３．９２（ＡＢ−システム、４Ｈ，ＪAB＝１
３．３Ｈｚ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）および７．２３
（ｍ，１５Ｈ）；［α］ D 25＋４２．４（ｃ１．４５，
ＣＨ2Ｃｌ2）；ＤＳＣ ７７．６７℃；元素分析Ｃ23Ｈ
25ＯＮについて、理論値：Ｃ、８３．３４；Ｈ、７．６
０；Ｎ、４．２３実験値：Ｃ、８３．４３；Ｈ、７．５
９；Ｎ、４．２２。カイラル性定常相でのＨＰＬＣ：Cy
clobond Ｉ SPカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．
Ｄ．）、移動相：メタノール／酢酸トリエチルアンモニ
ウム緩衝溶液ｐＨ４．２（５８：４２、ｖ／ｖ）、０．
５ｍＬ／分の流速、２３０ｎｍにおいて検出、温度０
℃。保持時間：１１．２５分間、所望の生成物のエナン
チオマーの保持時間：１２．５分間。
−Ｌ−フェニルアラニンフェニルメチルエステルのＤＩ
ＢＡＬ還元からのβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）
アミノ］ベンゼンプロパノール 先行する反応からのベンジル化フェニルアラニンフェニ
ルメチルエステル（０．３０２ｍｏｌ）を、トルエン
（７５０ｍＬ）に溶解し、−５５℃に冷却した。トルエ
ン（４４３．９ｍＬ、０．６６６ｍｏｌ）中のＤＩＢＡ
Ｌの１．５Ｍ溶液を、温度が−５５℃〜−５０℃に維持
できる速度にて添加した（添加時間、１時間）。該混合
物を窒素雰囲気下にて２０分間撹拌し、次いで−５５℃
にてメタノール（３７ｍＬ）を徐々に添加することによ
ってクェンチングした。この冷溶液を、次いで冷却（５
℃）した１．５ＮＨＣｌ溶液（１．８Ｌ）に注入した。
沈殿した固体（約１３８ｇ）を、濾別し、トルエンにて
洗浄した。該固体物質を、トルエン（４００ｍＬ）およ
び水（１００ｍＬ）の混合物に懸濁した。該混合物を５
℃に冷却し、２．５ＮＮａＯＨ（１８６ｍＬ）にて処理
し、次いで室温にて固体が溶解するまで撹拌した。トル
エン層を水性層から分離し、水および飽和食塩水にて洗
浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、７５ｍＬ（８９
ｇ）の体積まで濃縮した。残渣に酢酸エチル（２５ｍ
Ｌ）およびヘキサン（２５ｍＬ）を、所望のアルコール
生成物が結晶化し始めるまで添加した。３０分後に、付
加的に５０ｍＬのヘキサンを添加して結晶化を更に促進
した。固体を濾別し、５０ｍＬのヘキサンにて洗浄して
３４．９ｇの第１回収生成物を得た。生成物の第２の回
収（５．６ｇ）を、母液の再濾過により単離した。２つ
の回収物を合わせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）およびヘキ
サン（３０ｍＬ）から再結晶して、４０ｇのβＳ−２−
［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノー
ルを、Ｌ−フェニルアラニンからの収率４０％をもって
得た。更に、７ｇ（７％）の生成物を、濃縮した母液の
再結晶により得ることができる。生成物のＴＬＣ Ｒｆ
＝０．２３（１０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲ
ル）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．４４（ｍ，１Ｈ）、
３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．４
８および３．９２（ＡＢ−システム、４Ｈ，ＪAB＝１
３．３Ｈｚ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）および７．２３
（ｍ，１５Ｈ）；［α］ D 25＋４２．４（ｃ１．４５，
ＣＨ2Ｃｌ2）；ＤＳＣ ７７．６７℃；元素分析Ｃ23Ｈ
25ＯＮについて、理論値：Ｃ、８３．３４；Ｈ、７．６
０；Ｎ、４．２３実験値：Ｃ、８３．４３；Ｈ、７．５
９；Ｎ、４．２２。カイラル性定常相でのＨＰＬＣ：Cy
clobond Ｉ SPカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．
Ｄ．）、移動相：メタノール／酢酸トリエチルアンモニ
ウム緩衝溶液ｐＨ４．２（５８：４２、ｖ／ｖ）、０．
５ｍＬ／分の流速、２３０ｎｍにおいて検出、温度０
℃。保持時間：１１．２５分間、所望の生成物のエナン
チオマーの保持時間：１２．５分間。
【００３９】方法２：Ｌ−フェニルアラニノールのＮ，
Ｎ−ジベンジル化によるβＳ−２−［ビス（フェニルメ
チル）アミノ］ベンゼンプロパノール Ｌ−フェニルアラニノール（１７６．６ｇ、１．１６８
ｍｏｌ）を、７１０ｍＬの水中の炭酸カリウム（４８
４．６ｇ、３．５０６ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。
該混合物を、窒素雰囲気下にて６５℃に加熱した。３Ａ
エタノール（３０５ｍＬ）中のベンジルブロマイド（４
００ｇ、２．３３９ｍｏｌ）溶液を、温度が６０−６８
℃の間に維持される速度にて添加した。二相溶液を６５
℃にて５５分間撹拌し、次いで激しく撹拌しつつ１０℃
まで冷却した。油状生成物が、小さい顆粒として固化し
た。生成物を２．０Ｌの水道水に希釈して５分間撹拌
し、無機副生成物を溶解させた。生成物を減圧下で濾過
することにより単離し、水にてｐＨが７となるまで洗浄
した。得られた粗生成物を一夜空気乾燥させて半乾燥固
体（４０７ｇ）を得、これを１．１Ｌの酢酸エチル／ヘ
プタン（体積にて１：１０）から再結晶した。生成物を
濾過（−８℃）により単離し、１．６Ｌの冷却（−１０
℃）酢酸エチル／ヘプタン（体積にて１：１０）により
洗浄し、空気乾燥させて３３９ｇ（収率８８％）のβＳ
−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロ
パノール、ｍｐ７１．５−７３．０℃を得た。更なる生
成物は、必要ならば母液から得ることができる。他の分
析的特徴は、方法１に記述したように調製された化合物
と同等であった。
Ｎ−ジベンジル化によるβＳ−２−［ビス（フェニルメ
チル）アミノ］ベンゼンプロパノール Ｌ−フェニルアラニノール（１７６．６ｇ、１．１６８
ｍｏｌ）を、７１０ｍＬの水中の炭酸カリウム（４８
４．６ｇ、３．５０６ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。
該混合物を、窒素雰囲気下にて６５℃に加熱した。３Ａ
エタノール（３０５ｍＬ）中のベンジルブロマイド（４
００ｇ、２．３３９ｍｏｌ）溶液を、温度が６０−６８
℃の間に維持される速度にて添加した。二相溶液を６５
℃にて５５分間撹拌し、次いで激しく撹拌しつつ１０℃
まで冷却した。油状生成物が、小さい顆粒として固化し
た。生成物を２．０Ｌの水道水に希釈して５分間撹拌
し、無機副生成物を溶解させた。生成物を減圧下で濾過
することにより単離し、水にてｐＨが７となるまで洗浄
した。得られた粗生成物を一夜空気乾燥させて半乾燥固
体（４０７ｇ）を得、これを１．１Ｌの酢酸エチル／ヘ
プタン（体積にて１：１０）から再結晶した。生成物を
濾過（−８℃）により単離し、１．６Ｌの冷却（−１０
℃）酢酸エチル／ヘプタン（体積にて１：１０）により
洗浄し、空気乾燥させて３３９ｇ（収率８８％）のβＳ
−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロ
パノール、ｍｐ７１．５−７３．０℃を得た。更なる生
成物は、必要ならば母液から得ることができる。他の分
析的特徴は、方法１に記述したように調製された化合物
と同等であった。
【００４０】例２ 方法１
αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロ
パンアルデヒド βＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン
プロパノール（２００ｇ、０．６０４ｍｏｌ）を、トリ
エチルアミン（３００ｍＬ、２．１５ｍｏｌ）に溶解さ
せた。混合物を１２℃に冷却し、ＤＭＳＯ（１．６Ｌ）
中の三酸化硫黄／ピリジン複合体（３８０ｇ、２．３９
ｍｏｌ）の溶液を、温度が８−１７℃に維持される速度
にて添加した（添加時間１．０時間）。該溶液を、窒素
雰囲気下、環境温度にて、ＴＬＣ分析（３３％酢酸エチ
ル／ヘキサン、シリカゲル）にて反応完了とされる時間
である１．５時間撹拌した。該反応混合物を氷水にて冷
却し、１．６Ｌの冷水（１０−１５℃）にて４５分間ク
ェンチングした。得られた溶液を酢酸エチル（２．０
Ｌ）にて抽出し、５％クエン酸（２．０Ｌ）および飽和
食塩水（２．２Ｌ）にて洗浄し、ＭｇＳＯ4（２８０
ｇ）にて乾燥させ、濾過した。溶媒をロータリーエバポ
レータにて３５−４０℃で除去し、次いで減圧下で乾燥
させて１９８．８ｇのαＳ−［ビス（フェニルメチル）
アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを淡黄色油状物
（９９．９％）として得た。得られた粗生成物は、精製
することなく直接次工程にて使用するために充分な程度
に純粋であった。該化合物の分析データは、文献記載の
ものと一致した。［α］D 25−９２．９゜（ｃ１．８
７，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ3）δ、２．９４および３．１５（ＡＢＸ−システ
ム、２Ｈ、ＪAB＝１３．９Ｈｚ、Ｊ AX＝７．３Ｈｚおよ
びＪBX＝６．２Ｈｚ）、３．５６（ｔ，１Ｈ，７．１Ｈ
ｚ）、３．６９および３．８２（ＡＢ−システム、４
Ｈ，ＪAB＝１３．７Ｈｚ）、３．２５（ｍ，１５Ｈ）お
よび９．７２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）Ｃ23Ｈ
24ＯＮについて、理論値：３３０．４５０、実験値：３
３０．１８３６；元素分析Ｃ23Ｈ23ＯＮについて、理論
値：Ｃ、８３．８６；Ｈ、７．０４；Ｎ、４．２５実験
値：Ｃ、８３．６４；Ｈ、７．４２；Ｎ、４．１９。カ
イラル性定常相でのＨＰＬＣ：（Ｓ，Ｓ）Ｐｉｒｋｌｅ
−Ｗｈｅｌｋ−Ｏｌカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．
Ｄ．）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール（９９．
５：０．５，ｖ／ｖ）、１．５ｍＬ／分の流速、２１０
ｎｍにおいてＵＶ検出器にて検出。所望のＳ−異性体の
保持時間：８．７５分間、Ｒ−エナンチオマーの保持時
間：１０．６２分間。
パンアルデヒド βＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン
プロパノール（２００ｇ、０．６０４ｍｏｌ）を、トリ
エチルアミン（３００ｍＬ、２．１５ｍｏｌ）に溶解さ
せた。混合物を１２℃に冷却し、ＤＭＳＯ（１．６Ｌ）
中の三酸化硫黄／ピリジン複合体（３８０ｇ、２．３９
ｍｏｌ）の溶液を、温度が８−１７℃に維持される速度
にて添加した（添加時間１．０時間）。該溶液を、窒素
雰囲気下、環境温度にて、ＴＬＣ分析（３３％酢酸エチ
ル／ヘキサン、シリカゲル）にて反応完了とされる時間
である１．５時間撹拌した。該反応混合物を氷水にて冷
却し、１．６Ｌの冷水（１０−１５℃）にて４５分間ク
ェンチングした。得られた溶液を酢酸エチル（２．０
Ｌ）にて抽出し、５％クエン酸（２．０Ｌ）および飽和
食塩水（２．２Ｌ）にて洗浄し、ＭｇＳＯ4（２８０
ｇ）にて乾燥させ、濾過した。溶媒をロータリーエバポ
レータにて３５−４０℃で除去し、次いで減圧下で乾燥
させて１９８．８ｇのαＳ−［ビス（フェニルメチル）
アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを淡黄色油状物
（９９．９％）として得た。得られた粗生成物は、精製
することなく直接次工程にて使用するために充分な程度
に純粋であった。該化合物の分析データは、文献記載の
ものと一致した。［α］D 25−９２．９゜（ｃ１．８
７，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ3）δ、２．９４および３．１５（ＡＢＸ−システ
ム、２Ｈ、ＪAB＝１３．９Ｈｚ、Ｊ AX＝７．３Ｈｚおよ
びＪBX＝６．２Ｈｚ）、３．５６（ｔ，１Ｈ，７．１Ｈ
ｚ）、３．６９および３．８２（ＡＢ−システム、４
Ｈ，ＪAB＝１３．７Ｈｚ）、３．２５（ｍ，１５Ｈ）お
よび９．７２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）Ｃ23Ｈ
24ＯＮについて、理論値：３３０．４５０、実験値：３
３０．１８３６；元素分析Ｃ23Ｈ23ＯＮについて、理論
値：Ｃ、８３．８６；Ｈ、７．０４；Ｎ、４．２５実験
値：Ｃ、８３．６４；Ｈ、７．４２；Ｎ、４．１９。カ
イラル性定常相でのＨＰＬＣ：（Ｓ，Ｓ）Ｐｉｒｋｌｅ
−Ｗｈｅｌｋ−Ｏｌカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．
Ｄ．）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール（９９．
５：０．５，ｖ／ｖ）、１．５ｍＬ／分の流速、２１０
ｎｍにおいてＵＶ検出器にて検出。所望のＳ−異性体の
保持時間：８．７５分間、Ｒ−エナンチオマーの保持時
間：１０．６２分間。
【００４１】方法２
ジクロロメタン（２４０ｍＬ）中のオキサリルクロライ
ド（８．４ｍＬ、０．０９６ｍｏｌ）の溶液を、−７４
℃に冷却した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＤＭＳ
Ｏ（１２．０ｍＬ、０．１５５ｍｏｌ）の溶液を、−７
４℃の温度が維持できる速度にて徐々に添加した（添加
時間、約１．２５時間）。該混合物を５分間撹拌し、次
いで１００ｍＬのジクロロメタン中のアルコール（０．
０７４ｍｏｌ）の溶液を添加した（添加時間、２０分
間、温度−７５℃〜６８℃）。該溶液を窒素雰囲気下に
て−７８℃で３５分間撹拌した。次いで、トリエチルア
ミン（４１．２ｍＬ、０．２９５ｍｏｌ）を、１０分間
にて添加し（温度、−７８℃〜−６８℃）、これによっ
てアンモニウム塩が沈殿した。冷混合物を３０分間撹拌
し、次いで水（２２５ｍＬ）を添加した。ジクロロメタ
ン相を水性相から分離し、水および飽和食塩水にて洗浄
し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濃縮した。残渣を
酢酸エチルおよびヘキサンにて希釈し、次いで濾過する
ことにより更にアンモニウム塩を除去した。濾液を濃縮
して、所望のアルデヒド生成物を得た。該アルデヒドを
精製することなく次工程に移行させた。
ド（８．４ｍＬ、０．０９６ｍｏｌ）の溶液を、−７４
℃に冷却した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＤＭＳ
Ｏ（１２．０ｍＬ、０．１５５ｍｏｌ）の溶液を、−７
４℃の温度が維持できる速度にて徐々に添加した（添加
時間、約１．２５時間）。該混合物を５分間撹拌し、次
いで１００ｍＬのジクロロメタン中のアルコール（０．
０７４ｍｏｌ）の溶液を添加した（添加時間、２０分
間、温度−７５℃〜６８℃）。該溶液を窒素雰囲気下に
て−７８℃で３５分間撹拌した。次いで、トリエチルア
ミン（４１．２ｍＬ、０．２９５ｍｏｌ）を、１０分間
にて添加し（温度、−７８℃〜−６８℃）、これによっ
てアンモニウム塩が沈殿した。冷混合物を３０分間撹拌
し、次いで水（２２５ｍＬ）を添加した。ジクロロメタ
ン相を水性相から分離し、水および飽和食塩水にて洗浄
し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濃縮した。残渣を
酢酸エチルおよびヘキサンにて希釈し、次いで濾過する
ことにより更にアンモニウム塩を除去した。濾液を濃縮
して、所望のアルデヒド生成物を得た。該アルデヒドを
精製することなく次工程に移行させた。
【００４２】例３ 方法１
：
Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキ
シランメタンアミン テトラヒドロフラン（１．８Ｌ）中のαＳ−２−［ビス
（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒ
ド（１９１．７ｇ、０．５８ｍｏｌ）およびクロロアイ
オドメタン（５６．４ｍＬ、０．７７ｍｏｌ）の溶液
を、窒素雰囲気下のステンレス製反応容器内で−３０℃
〜−３５℃に冷却した（−７０℃の様な更に低い温度も
適用できるが、より大規模操作においてはより高い温度
の方が容易に達成できる）。次いでヘキサン中のｎ−ブ
チルリチウム（１．６Ｍ、３６５ｍＬ、０．５８ｍｏ
ｌ）を、−２５℃より低温度に維持できる速度にて添加
した。添加後に、該混合物を−３０〜−３５℃にて１０
分間撹拌した。更なる試薬の添加を次のように行った：
（１）追加のクロロアイオドメタン（１７ｍＬ）を添加
し、次いでｎ−ブチルリチウム（１１０ｍＬ）を＜−２
５℃にて添加した。添加後に該混合物を−３０℃〜−３
５℃にて１０分間撹拌した。これを１回反復した。
（２）追加のクロロアイオドメタン（８．５ｍＬ、０．
１１ｍｏｌ）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（５
５ｍＬ、０．０８８ｍｏｌ）を＜−２５℃にて添加し
た。添加後に該混合物を−３０℃〜−３５℃にて１０分
間撹拌した。これを５回反復した。（３）追加のクロロ
アイオドメタン（８．５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を添加
し、次いでｎ−ブチルリチウム（３７ｍＬ、０．０５９
ｍｏｌ）を＜−２５℃にて添加した。添加後に該混合物
を−３０℃〜−３５℃にて１０分間撹拌した。これを１
回反復した。外部の冷却を停止し、混合物を４〜１６時
間かけて環境温度まで加温し、この時ＴＬＣ（シリカゲ
ル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）は、反応が完了した
ことを示した。該反応混合物を１０℃に冷却し、１４５
６ｇの１６％塩化アンモニウム溶液（２３２ｇの塩化ア
ンモニウムを１２２０ｍＬの水に溶解して調製した）を
用いてクェンチングし、温度を２３℃より低く保った。
該混合物を１０分間撹拌し、有機相と水性相とを分離さ
せた。水性相を酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）にて抽出
した。酢酸エチル相をテトラヒドロフラン相と合わせ
た。合わせた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）にて
乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータにて６５℃
で濃縮した。褐色の油状残渣を、減圧下（０．８バー
ル）にて１時間、７０℃で乾燥させ、２２２．８ｇの粗
生成物質を得た（粗生成物の重量は＞１００％であっ
た。生成物のシリカゲル上での不安定さのために、通常
は粗生成物は生成することなく次工程に直接に使用され
る）。粗製混合物のジアステレオマーの比は、プロトン
ＮＭＲにて測定された：（２Ｓ）／（２Ｒ）：８６：１
４。この混合物中の副および主エポキシドジアステレオ
マーは、ＴＬＣ分析（シリカゲル、１０％酢酸エチル／
ヘキサン）により特徴づけられ、それぞれＲｆ＝０．２
９および０．３２であった。それぞれのジアステレオマ
ーの分析用試料を、シリカゲルクロマトグラフィ（３％
酢酸エチル／ヘキサン）での精製により得、以下のよう
に分析した： Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキ
シランメタンアミン1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ、２．４９
および２．５１（ＡＢ−システム、１Ｈ，ＪAB＝２．８
２）、２．７６および２．７７（ＡＢ−システム、１
Ｈ，ＪAB＝４．０３）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．９
９および３．０３（ＡＢ−システム、１Ｈ，ＪAB＝１
０．１Ｈｚ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７３および
３．８４（ＡＢ−システム、４Ｈ，ＪAB＝１４．００Ｈ
ｚ）、７．２１（ｍ，１５Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ、１３９．５５、１２９．４
５、１２８．４２、１２８．１４、１２８．０９、１２
６．８４、１２５．９７、６０．３２、５４．２３、５
２．１３、４５．９９、３３．７６；ＨＲＭＳ Ｃ24Ｈ
2６ＯＮ（Ｍ＋１）について、理論値：３４４．４７
７、実験値：３４４．２００３。 Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｒ−オキ
シランメタンアミン1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ、２．２０
（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，
２Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，１
Ｈ）、３．８５（ＡＢ−システム、４Ｈ）、７．２５
（ｍ，１５Ｈ）。カイラル性定常相でのＨＰＬＣ：Ｐｉ
ｒｋｌｅ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２５０ｘ４．６ｍ
ｍ Ｉ．Ｄ．）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール
（９９．５：０．５，ｖ／ｖ）、１．５ｍＬ／分の流
速、２１０ｎｍにおいてＵＶ検出器にて検出。（８）の
保持時間：９．３８分間、（４）のエナンチオマーの保
持時間：１３．７５分間。
シランメタンアミン テトラヒドロフラン（１．８Ｌ）中のαＳ−２−［ビス
（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒ
ド（１９１．７ｇ、０．５８ｍｏｌ）およびクロロアイ
オドメタン（５６．４ｍＬ、０．７７ｍｏｌ）の溶液
を、窒素雰囲気下のステンレス製反応容器内で−３０℃
〜−３５℃に冷却した（−７０℃の様な更に低い温度も
適用できるが、より大規模操作においてはより高い温度
の方が容易に達成できる）。次いでヘキサン中のｎ−ブ
チルリチウム（１．６Ｍ、３６５ｍＬ、０．５８ｍｏ
ｌ）を、−２５℃より低温度に維持できる速度にて添加
した。添加後に、該混合物を−３０〜−３５℃にて１０
分間撹拌した。更なる試薬の添加を次のように行った：
（１）追加のクロロアイオドメタン（１７ｍＬ）を添加
し、次いでｎ−ブチルリチウム（１１０ｍＬ）を＜−２
５℃にて添加した。添加後に該混合物を−３０℃〜−３
５℃にて１０分間撹拌した。これを１回反復した。
（２）追加のクロロアイオドメタン（８．５ｍＬ、０．
１１ｍｏｌ）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（５
５ｍＬ、０．０８８ｍｏｌ）を＜−２５℃にて添加し
た。添加後に該混合物を−３０℃〜−３５℃にて１０分
間撹拌した。これを５回反復した。（３）追加のクロロ
アイオドメタン（８．５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を添加
し、次いでｎ−ブチルリチウム（３７ｍＬ、０．０５９
ｍｏｌ）を＜−２５℃にて添加した。添加後に該混合物
を−３０℃〜−３５℃にて１０分間撹拌した。これを１
回反復した。外部の冷却を停止し、混合物を４〜１６時
間かけて環境温度まで加温し、この時ＴＬＣ（シリカゲ
ル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）は、反応が完了した
ことを示した。該反応混合物を１０℃に冷却し、１４５
６ｇの１６％塩化アンモニウム溶液（２３２ｇの塩化ア
ンモニウムを１２２０ｍＬの水に溶解して調製した）を
用いてクェンチングし、温度を２３℃より低く保った。
該混合物を１０分間撹拌し、有機相と水性相とを分離さ
せた。水性相を酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）にて抽出
した。酢酸エチル相をテトラヒドロフラン相と合わせ
た。合わせた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）にて
乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータにて６５℃
で濃縮した。褐色の油状残渣を、減圧下（０．８バー
ル）にて１時間、７０℃で乾燥させ、２２２．８ｇの粗
生成物質を得た（粗生成物の重量は＞１００％であっ
た。生成物のシリカゲル上での不安定さのために、通常
は粗生成物は生成することなく次工程に直接に使用され
る）。粗製混合物のジアステレオマーの比は、プロトン
ＮＭＲにて測定された：（２Ｓ）／（２Ｒ）：８６：１
４。この混合物中の副および主エポキシドジアステレオ
マーは、ＴＬＣ分析（シリカゲル、１０％酢酸エチル／
ヘキサン）により特徴づけられ、それぞれＲｆ＝０．２
９および０．３２であった。それぞれのジアステレオマ
ーの分析用試料を、シリカゲルクロマトグラフィ（３％
酢酸エチル／ヘキサン）での精製により得、以下のよう
に分析した： Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキ
シランメタンアミン1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ、２．４９
および２．５１（ＡＢ−システム、１Ｈ，ＪAB＝２．８
２）、２．７６および２．７７（ＡＢ−システム、１
Ｈ，ＪAB＝４．０３）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．９
９および３．０３（ＡＢ−システム、１Ｈ，ＪAB＝１
０．１Ｈｚ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７３および
３．８４（ＡＢ−システム、４Ｈ，ＪAB＝１４．００Ｈ
ｚ）、７．２１（ｍ，１５Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ、１３９．５５、１２９．４
５、１２８．４２、１２８．１４、１２８．０９、１２
６．８４、１２５．９７、６０．３２、５４．２３、５
２．１３、４５．９９、３３．７６；ＨＲＭＳ Ｃ24Ｈ
2６ＯＮ（Ｍ＋１）について、理論値：３４４．４７
７、実験値：３４４．２００３。 Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｒ−オキ
シランメタンアミン1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ、２．２０
（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，
２Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，１
Ｈ）、３．８５（ＡＢ−システム、４Ｈ）、７．２５
（ｍ，１５Ｈ）。カイラル性定常相でのＨＰＬＣ：Ｐｉ
ｒｋｌｅ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２５０ｘ４．６ｍ
ｍ Ｉ．Ｄ．）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール
（９９．５：０．５，ｖ／ｖ）、１．５ｍＬ／分の流
速、２１０ｎｍにおいてＵＶ検出器にて検出。（８）の
保持時間：９．３８分間、（４）のエナンチオマーの保
持時間：１３．７５分間。
【００４３】方法２：テトラヒドロフラン（２８５ｍ
Ｌ）中の粗製アルデヒド０．０７４ｍｏｌおよびクロロ
アイオドメタン（７．０ｍＬ、０．０９６ｍｏｌ）の溶
液を、窒素雰囲気下にて−７８℃に冷却した。次いで、
ヘキサン（２５ｍＬ、０．０４０ｍｏｌ）中のｎ−ブチ
ルリチウムの１．６Ｍ溶液を、−７５℃の温度を維持で
きる速度にて添加した（添加時間、１５分間）。最初の
添加後に、追加のクロロアイオドメタン（１．６ｍＬ、
０．０２２ｍｏｌ）、続いてｎ−ブチルリチウム（２３
ｍｌ、０．０３７ｍｏｌ）を、−７５℃の温度を保ちつ
つ添加した。該混合物を、１５分間撹拌した。各試薬、
クロロアイオドメタン（０．７０ｍｌ、０．０１０ｍｏ
ｌ）およびｎ−ブチルリチウム（５ｍｌ、０．００８ｍ
ｏｌ）を、−７５℃にて４５分間で更に４回添加した。
次いで冷却浴を外し、溶液を１．５時間で２２℃まで加
温した。該混合物を、３００ｍｌの飽和塩化アンモニウ
ム水溶液に注入した。テトラヒドロフラン層を分離し
た。水性層を酢酸エチル（１ｘ３００ｍｌ）にて抽出し
た。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物
（２７．４ｇ）を得た。該生成物を精製することなく次
工程にて使用した。所望のジアステレオマーは、引き続
く工程の再結晶にて精製され得る。生成物は、クロマト
グラフィによっても精製され得る。
Ｌ）中の粗製アルデヒド０．０７４ｍｏｌおよびクロロ
アイオドメタン（７．０ｍＬ、０．０９６ｍｏｌ）の溶
液を、窒素雰囲気下にて−７８℃に冷却した。次いで、
ヘキサン（２５ｍＬ、０．０４０ｍｏｌ）中のｎ−ブチ
ルリチウムの１．６Ｍ溶液を、−７５℃の温度を維持で
きる速度にて添加した（添加時間、１５分間）。最初の
添加後に、追加のクロロアイオドメタン（１．６ｍＬ、
０．０２２ｍｏｌ）、続いてｎ−ブチルリチウム（２３
ｍｌ、０．０３７ｍｏｌ）を、−７５℃の温度を保ちつ
つ添加した。該混合物を、１５分間撹拌した。各試薬、
クロロアイオドメタン（０．７０ｍｌ、０．０１０ｍｏ
ｌ）およびｎ−ブチルリチウム（５ｍｌ、０．００８ｍ
ｏｌ）を、−７５℃にて４５分間で更に４回添加した。
次いで冷却浴を外し、溶液を１．５時間で２２℃まで加
温した。該混合物を、３００ｍｌの飽和塩化アンモニウ
ム水溶液に注入した。テトラヒドロフラン層を分離し
た。水性層を酢酸エチル（１ｘ３００ｍｌ）にて抽出し
た。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物
（２７．４ｇ）を得た。該生成物を精製することなく次
工程にて使用した。所望のジアステレオマーは、引き続
く工程の再結晶にて精製され得る。生成物は、クロマト
グラフィによっても精製され得る。
【００４４】方法３：テトラヒドロフラン（１．８Ｌ）
中のαＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン
プロパンアルデヒド（１７８．８４ｇ、０．５４ｍｏ
ｌ）およびブロモクロロメタン（４６ｍＬ、０．７１ｍ
ｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下のステンレス製反応容器
内で−３０℃〜−３５℃に冷却した（−７０℃の様な更
に低い温度も適用できるが、より大規模操作においては
より高い温度の方が容易に達成できる）。次いでヘキサ
ン中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、３４０ｍＬ、
０．５４ｍｏｌ）を、−２５℃より低温度に維持できる
速度にて添加した。添加後に、該混合物を−３０〜−３
５℃にて１０分間撹拌した。更なる試薬の添加を次のよ
うに行った：（１）追加のブロモクロロメタン（１４ｍ
Ｌ）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（１０２ｍ
Ｌ）を＜−２５℃にて添加した。添加後に該混合物を−
３０℃〜−３５℃にて１０分間撹拌した。これを１回反
復した。（２）追加のブロモクロロメタン（７ｍＬ、
０．１１ｍｏｌ）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム
（５１ｍＬ、０．０８２ｍｏｌ）を＜−２５℃にて添加
した。添加後に該混合物を−３０℃〜−３５℃にて１０
分間撹拌した。これを５回反復した。（３）追加のブロ
モクロロメタン（７ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を添加し、
次いでｎ−ブチルリチウム（５１ｍＬ、０．０８２ｍｏ
ｌ）を＜−２５℃にて添加した。添加後に該混合物を−
３０℃〜−３５℃にて１０分間撹拌した。これを１回反
復した。外部の冷却を停止し、混合物を４〜１６時間か
けて環境温度まで加温し、この時ＴＬＣ（シリカゲル、
２０％酢酸エチル／ヘキサン）は、反応が完了したこと
を示した。該反応混合物を１０℃に冷却し、１４５２ｇ
の１６％塩化アンモニウム溶液（２３２ｇの塩化アンモ
ニウムを１２２０ｍＬの水に溶解して調製した）を用い
てクェンチングし、温度を２３℃より低く保った。該混
合物を１０分間撹拌し、有機相と水性相とを分離させ
た。水性相を酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）にて抽出し
た。酢酸エチル相をテトラヒドロフラン相と合わせた。
合わせた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）にて乾燥
させ、濾過し、ロータリーエバポレータにて６５℃で濃
縮した。褐色の油状残渣を、減圧下（０．８バール）に
て１時間、７０℃で乾燥させ、２２２．８ｇの粗生成物
質を得た。
中のαＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン
プロパンアルデヒド（１７８．８４ｇ、０．５４ｍｏ
ｌ）およびブロモクロロメタン（４６ｍＬ、０．７１ｍ
ｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下のステンレス製反応容器
内で−３０℃〜−３５℃に冷却した（−７０℃の様な更
に低い温度も適用できるが、より大規模操作においては
より高い温度の方が容易に達成できる）。次いでヘキサ
ン中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、３４０ｍＬ、
０．５４ｍｏｌ）を、−２５℃より低温度に維持できる
速度にて添加した。添加後に、該混合物を−３０〜−３
５℃にて１０分間撹拌した。更なる試薬の添加を次のよ
うに行った：（１）追加のブロモクロロメタン（１４ｍ
Ｌ）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（１０２ｍ
Ｌ）を＜−２５℃にて添加した。添加後に該混合物を−
３０℃〜−３５℃にて１０分間撹拌した。これを１回反
復した。（２）追加のブロモクロロメタン（７ｍＬ、
０．１１ｍｏｌ）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム
（５１ｍＬ、０．０８２ｍｏｌ）を＜−２５℃にて添加
した。添加後に該混合物を−３０℃〜−３５℃にて１０
分間撹拌した。これを５回反復した。（３）追加のブロ
モクロロメタン（７ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を添加し、
次いでｎ−ブチルリチウム（５１ｍＬ、０．０８２ｍｏ
ｌ）を＜−２５℃にて添加した。添加後に該混合物を−
３０℃〜−３５℃にて１０分間撹拌した。これを１回反
復した。外部の冷却を停止し、混合物を４〜１６時間か
けて環境温度まで加温し、この時ＴＬＣ（シリカゲル、
２０％酢酸エチル／ヘキサン）は、反応が完了したこと
を示した。該反応混合物を１０℃に冷却し、１４５２ｇ
の１６％塩化アンモニウム溶液（２３２ｇの塩化アンモ
ニウムを１２２０ｍＬの水に溶解して調製した）を用い
てクェンチングし、温度を２３℃より低く保った。該混
合物を１０分間撹拌し、有機相と水性相とを分離させ
た。水性相を酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）にて抽出し
た。酢酸エチル相をテトラヒドロフラン相と合わせた。
合わせた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）にて乾燥
させ、濾過し、ロータリーエバポレータにて６５℃で濃
縮した。褐色の油状残渣を、減圧下（０．８バール）に
て１時間、７０℃で乾燥させ、２２２．８ｇの粗生成物
質を得た。
【００４５】上述の詳細な説明から、当業者は本発明の
本質を容易に確認することができ、また精神および範囲
から離れることなく、種々の用途および条件に適用すべ
く本発明を変更しまた修飾することができるであろう。
本質を容易に確認することができ、また精神および範囲
から離れることなく、種々の用途および条件に適用すべ
く本発明を変更しまた修飾することができるであろう。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
(72)発明者 ヌグ，ジョン エス.
アメリカ合衆国 60616 イリノイ州シカ
ゴ，ウエスト サーティース プレイス
341
(72)発明者 プルズィビラ，クレアー エイ.
アメリカ合衆国 60016 イリノイ州デス
プレインズ，ウオルナット ストリート
1373
(72)発明者 ミューラー，リチャード エイ.
アメリカ合衆国 60022 イリノイ州グレ
ンコウ，ストーンゲイト テラス 562
(72)発明者 ヴァズケズ，マイクル エル.
アメリカ合衆国 60031 イリノイ州ガー
ニー，サラトガ コート 233
(72)発明者 ゲットマン，ダニエル ピー.
アメリカ合衆国 63017 ミズーリ州チェ
スターフィールド，サニーヒル コート
66
Ｆターム(参考） 4C048 AA01 BB23
4H006 AA02 AC44 AC81 BB12 BE43
Claims (6)
- 【請求項１】 式ＩＩＩ: （式中、Ｐ1およびＰ2は、独立してアシル、アラルキ
ル、アルケニル、シリル、アラルコキシカルボニル、ア
ルコキシカルボニルおよびシクロアルケニルアルキルか
ら選択され、 更にＰ1およびＰ2は、式ＩＩＩの窒素原子と一緒になっ
て前記窒素原子を環構成員として含む複素環式基を形成
してもよく、 Ｒ1は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキルおよびアラルキルから選択され、場合
によりＳＲ9（但しＲ9は、水素およびアルキルから選択
される）によって置換されていてもよく；また、前記Ｐ
1、Ｐ2およびＲ1のいずれかが、１個以上の置換可能な
部位において、ハロ、Ｃ1−Ｃ8のアルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシ、ニトロ、アルケニル、アミノ、アルキ
ルアミノ、アシルアミノおよびアシルから独立して選択
される１個以上の基によって置換されていてもよい）を
有する保護アルファ−アミノアルデヒド、またはその医
薬として許容される塩の製造方法であって、 該方法は、保護アミノアルコールを酸化剤を用いて、約
０℃〜約３０℃の範囲の温度にて処理することを含んで
なる方法。 - 【請求項２】 少なくとも等モル量の酸化剤が保護アミ
ノアルコールに添加される請求の範囲１項に記載の方
法。 - 【請求項３】 酸化剤が、三酸化硫黄：ピリジン複合
体、アセチルクロライド／ジメチルスルホキシド、無水
酢酸／ジメチルスルホキシド、トリフルオロアセチルク
ロライド／ジメチルスルホキシド、トルエンスルホニル
ブロマイド／ジメチルスルホキシド、五塩化リン／ジメ
チルスルホキシドおよびイソブチルクロロホルメート／
ジメチルスルホキシドから選択される請求の範囲１項に
記載の方法。 - 【請求項４】 酸化剤が、適当な溶媒中の三酸化硫黄：
ピリジン複合体である請求の範囲１項に記載の方法。 - 【請求項５】 反応温度が、約１５℃〜約３０℃の間で
ある請求の範囲１項に記載の方法。 - 【請求項６】 保護アミノアルコールが、［ビス（フェ
ニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノールである請求
の範囲１項に記載の方法。
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