WO2003085001A1 - Polysaccharide contenant un groupe phosphorylcholine et procede de production correspondant - Google Patents

Polysaccharide contenant un groupe phosphorylcholine et procede de production correspondant Download PDF

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Toshio Yanaki
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Definitions

  • the present invention relates to a polysaccharide having a phosphorylcholine group and a production method.
  • the phosphorylcholine group-containing polysaccharide of the present invention is excellent in biocompatibility and moisture retention, and is useful as a medical polymer material. Specifically, it is used, for example, as a coating agent for artificial organs, biological membranes, and medical devices, drug delivery, and cosmetic ingredients. Background art
  • Polymers having phosphorylcholine groups have been developed as biocompatible materials.
  • a method for synthesizing a polymer having a phosphorylcholine group an acrylic monomer mainly having a hydroxyl group is reacted with 2-chloro-1,3-, 2-dioxaphosphorane-12-oxide, and trimethyl chloride is further reacted.
  • a method of synthesizing a monomer having a phosphorylcholine structure by converting it into a quaternary ammonium with an amine and polymerizing the monomer has been adopted.
  • the conventional production method of polymerizing a monomer having phosphorylcholine in a side chain has a problem that the polymerization yield is reduced or a desired polymer cannot be obtained due to steric hindrance of the phosphorylcholine group.
  • the present inventors have conducted intensive studies on a method for producing a phosphorylcholine group-containing polymer, and as a result, reacted a phosphorylcholine group-containing compound with a polysaccharide having a functional group reactive with the compound. Then, the present inventors have found that a polysaccharide having a phosphorylcholine structure can be obtained easily and with high versatility by a polymer reaction in a side chain of the polymer, thereby completing the present invention. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a polysaccharide having a phosphorylcholine group represented by the following general formula (1).
  • the present invention provides a polysaccharide having a phosphorylcholine group represented by the following general formulas (2) to (10).
  • n is :! Integers of ⁇ 22, m :! An integer of 220, S UG AR represents a polysaccharide.
  • R1, R2, and R5 represent 0, NH, or tertiary amine.
  • R 3 and R 4 each represent a linear or branched alkylene having 1 to 22 carbon atoms or ethylene oxide having a repeating unit of 1 to 20.
  • R 6 represents an aromatic-containing hydrocarbon or a perfluoroalkylene group having 1 to 22 carbon atoms.
  • k is an integer of 0 to 6
  • n, m, q are positive integers
  • sugar further c represents a polysaccharide
  • the present invention is an aldehyde-containing compound obtained by the oxidative cleavage reaction of glycerin port phosphorylcholine down To a polysaccharide having a phosphorylcholine group, which is characterized by adding It is.
  • FIG. 1 is a scheme for preparing a monofunctional aldehyde containing a phosphorylcholine group.
  • FIG. 2 is a production scheme of the polysaccharide represented by the general formula (2).
  • FIG. 3 shows a structural formula and an NMR spectrum of Synthesis Example 1.
  • FIG. 4 is a structural formula of Synthesis Example 2.
  • FIG. 5 shows the structural formula and NMR spectrum of Synthesis Example 3.
  • FIG. 6 shows the structural formula and NMR spectrum of Synthesis Example 4.
  • FIG. 7 is a structural formula of Synthesis Example 5.
  • FIG. 8 is a structural formula of Synthesis Example 6.
  • FIG. 9 is a structural formula of Synthesis Example 7.
  • FIG. 10 shows the structural formula and NMR spectrum of Synthesis Example 8.
  • FIG. 11 is a structural formula of Synthesis Example 9.
  • FIG. 12 shows the structural formula and NMR spectrum of Synthesis Example 10.
  • FIG. 13 is a structural formula of Synthesis Example 11
  • FIG. 14 is a structural formula of Synthesis Example 12.
  • FIG. 15 is a structural formula of Synthesis Example 13.
  • FIG. 16 is a structural formula of Synthesis Example 14.
  • FIG. 17 is a structural formula of Synthesis Example 15.
  • FIG. 18 is a structural formula of Synthesis Example 16.
  • FIG. 19 is a structural formula of Synthesis Example 17.
  • FIG. 20 is a structural formula of Synthesis Example 18.
  • FIG. 21 is a structural formula of Synthesis Example 19.
  • FIG. 22 is a structural formula of Synthesis Example 20.
  • FIG. 23 is a structural formula of Synthesis Example 21.
  • FIG. 24 is a graph showing the results of the hemolysis test. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the method for producing the polysaccharide having a phosphorylcholine group of the present invention is as follows.
  • the production method of the present invention by the reaction (1) has a great advantage that the introduction yield is high and the introduction rate can be easily controlled.
  • the desired functions of the functional polymer material can be obtained by imparting the necessary functions to the sugar chain by a hydrophobic group or the like without being affected by the phosphorylcholine group, and then adding an arbitrary amount of the phosphorylcholine group. Can be easily obtained.
  • a polymer in which phosphorylcholine is introduced into the main chain of a polysaccharide and a polymer in which phosphorylcholine is introduced into the main chain of a polymer introduced into the polysaccharide can be synthesized, and can be used properly depending on the application.
  • oxidative cleavage of glycerol phosphorylcholine The aldehyde-containing compound obtained by the reaction is a very simple step, which oxidatively cleaves a known glycerol phosphorylcholine group by a known method.
  • 1,2-diol is oxidized with periodate or periodate to cleave the bond, and two aldehydes are obtained. Generates aldehyde and formaldehyde.
  • the reaction is usually performed in water or an organic solvent containing water. The reaction temperature ranges from 0 ° C to room temperature. The aldehyde may undergo hydration through equilibrium reaction in water, but does not affect the subsequent reaction with amine.
  • the polysaccharide having an amino group is not particularly limited. It is only necessary that the side chain of the polysaccharide has an amino group capable of reacting with an aldehyde obtained by oxidative cleavage of glycerol phosphorylcholine.
  • Known polysaccharides can be used.
  • An amino group can be introduced into a known polysaccharide by a known method to design a polysaccharide suitable for the intended use.
  • Polysaccharides include, for example, dextran, cellulose, hyaluronic acid, plurane, darcomannan, chondroitin sulfate, agarose, pectin, chitin, chitosan, gum arabic, carrageenan, juran, guar gum, arginic acid, xanthan gum, amylose , Leozan and the like.
  • a carboxylic acid is introduced by a carboxymethylation reaction, followed by an amidation reaction with diamine.
  • a polysaccharide having an amino group such as chitosan can be directly subjected to a phosphorylcholine introduction reaction.
  • the phosphorylcholine group content of the final product can be designed based on the amino group content.
  • an ordinary polysaccharide having a reducing end and a polymer having an amino group such as polylysine or polyethyleneimine can be coupled by reductive amination to obtain an amino group-containing polysaccharide.
  • the reductive amination reaction in which the aldehyde (or hydrate polymer) obtained by oxidative cleavage of glycerol phosphorylcholine is bonded to the amino group of the polymer, is easily performed by stirring both in a solvent. You can do it.
  • both are dissolved in water or alcohol (the organic solvent of the third component may be mixed) to form an imine, which is then reduced with a reducing agent to obtain a secondary amine.
  • a mild reducing agent such as sodium cyanoboronate is preferable.
  • other reducing agents can be used.
  • the c reaction is usually performed at 0 ° C. to room temperature. May be heated. According to the above-mentioned production method, a polysaccharide containing a phosphorylcholine group in a hydrophilic portion in an arbitrary amount can be easily obtained.
  • a polymer containing a structure of a biomembrane component such as phosphatidylethanolamine, phosphatidinoreserin, phosphatidylinositol ⁇ /, diphosphatidylglycerol can be designed.
  • the hydrophilic part of the polysaccharide contains a carboxylic acid group, a hydroxyl group, a primary to tertiary amino group, a sulfonate group, a phosphate group, a polyoxyethylene group, an ammonium group, an amide, a carboxybetaine, a saccharide, etc.
  • the function can be designed with these types and contents.
  • hydrophobic portion of the polysaccharide examples include a linear or branched alkyl having 1 to 22 carbon atoms, a cyclic alkyl such as cholesterol, an alkyl group having an unsaturated bond such as oleyl, a benzene ring, a naphthalene ring, and pyrene.
  • Hydrophobic groups such as hydrocarbon-based aromatics, pyridine rings, heteroaromatics such as imidazole, thiazol and indole, and hydrophobic groups such as perfluoroalkyl and polyalkylsiloxane are introduced according to the intended use. Can be designed.
  • the bonding form of the hydrophobic group may be directly bonded to the main chain by an ester, ether, amide, urethane, urea bond, or the like, or may be bonded to the main chain via a spacer.
  • the spacer include hydrophilic polyethylene oxide, hydrophobic polypropylene oxide, and linear alkyl (2 to 22 carbon atoms).
  • the polysaccharide of the present invention represented by the general formulas (1) to (10) can be easily produced.
  • the polysaccharides represented by the general formulas (2) to (10) are characterized in that the polysaccharide and phosphorylcholine are bonded via a secondary amine.
  • the binding site of phosphorylcholine is directly linked to the polymer main chain via secondary amine.
  • a polysaccharide and phosphorylcholine can be bound via a secondary amine, or a polymer in which an acryl-based polymer or the like is bound to a sugar chain terminal in a block-like manner. It is also possible to bind phosphorylcholine via a secondary amine.
  • the polysaccharide having a phosphorylcholine group of the present invention is a polysaccharide polymer material excellent in hydrophilicity and moisture retention.
  • “sugar” representing a polysaccharide is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 22 carbon atoms, a perfluoroalkyl group, an aromatic group, or a heterocyclic group. It may contain an aromatic group.
  • the polysaccharides of the general formulas (8) to (10) are polymers obtained by adding a phosphorylcholine group and a polysaccharide to the main chain of the polymer.
  • a repeating unit in which a polysaccharide and a phosphorylcholine group are added is polymerized randomly.
  • m, n, and q are positive integers, and represent a group in the polymer of a repeating unit to which a polysaccharide and a phosphorylcholine group are respectively added. Can be expressed.
  • a repeating unit in which a polysaccharide and a phosphorylcholine group are added to a polymer having an amino group to produce the polymer by a high-molecular reaction may be.
  • the polysaccharide in the general formulas (2) to (7) is not particularly limited, and any polysaccharide can be used as long as it has a hydroxyl group and is soluble in a reaction solvent.
  • the polysaccharide in the general formulas (8) to (10) has a reducing terminal, and any polysaccharide can be used as long as it is soluble in the reaction solvent.
  • the polysaccharide having a phosphorylcholine group represented by any one of the general formulas (2) to (10) is produced from the polysaccharide having an amino group represented by the following general formulas (11) to (19). Can be manufactured more easily.
  • a sugar having an amino group such as chitosan
  • a sugar having an amino group can be used.
  • n is an integer of 1 to 22
  • m is an integer of 1 to 20
  • SUGAR represents a polysaccharide
  • R1, R2, and R5 represent O, NH, or a tertiary amine.
  • R 3 and R 4 each represent a linear or branched alkylene having 1 to 22 carbon atoms, or ethylene oxide having a repeating unit of 1 to 20.
  • R 6 represents an aromatic-containing hydrocarbon or a perfluoroalkylene group having 1 to 22 carbon atoms.
  • k is an integer of 0 to 6
  • n, m, q are positive integers
  • sugar in c Figure 1 representing a polysaccharide
  • schemes for preparing aldehydes of monofunctional containing phosphorylcholine group general formula 2
  • the production scheme of the polysaccharide of (2) is shown.
  • Polysaccharides of the general formulas (3) to (11) can be obtained in exactly the same manner.
  • FIG. 6 shows the structural formula and the NMR spectrum.
  • FIG. 10 shows the structural formula and NMR spectrum.
  • FIG. 11 shows the structural formula.
  • Figure 14 shows the structural formula. Synthesis Example 13 Synthesis of hydrophobized phosphorinolecollin cellulose
  • Figure 15 shows the structural formula. Synthesis Example 14 Synthesis of hydrophobized phosphorylcholine hyaluronic acid
  • FIG. 16 shows the structural formula.
  • Synthesis Example 15 Synthesis of hydrophobized phosphorylcholine pullulan A solution of lauric acid (0.02 g) in DMF (15 ml) was added to the aqueous solution (15 ml) of aminopullulan (1 g) in Synthesis Example 7, and 1 ⁇ 3- (dimethylamino) propyl ⁇ 3-ethylcarbyl was added. Slowly add 1.5 g of posimid hydrochloride. After stirring at room temperature for 1 ⁇ , the reaction solution is dialyzed in water, 1 g of phosphorylcholine aldehyde of Synthesis Example 1 is added to the aqueous solution, and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. Add 500 mg of sodium hydrogen cyanoboronate, and stir with stirring. Purify by dialysis and freeze-drying to obtain 1.1 g of the desired product.
  • Hyaluronic acid (1 g) and polylysine (1 g) are dissolved in 15 ml of distilled water and stirred at room temperature for 5 hours. Add 50 mg of sodium hydrogen cyanoboronate and stir overnight. Dialysis, and purified by freeze-drying, 1 to obtain the desired product 1.8 5 8: The structural formula in FIG 8. Synthesis Example 17 Synthesis of dextran-polyallylamine
  • Dextran (1 g) and polyallylamine (1 g) are dissolved in 15 ml of distilled water and stirred at room temperature for 5 hours. Add 500 mg of sodium hydrogen cyanoboronate and stir overnight. Purification by dialysis and freeze-drying gives 1.6 g of the desired product.
  • Hydroxicetinoresenorelose (lg) and Hydroxicetinoresenorelose Poly N-isopropylacrylamide-Poly N- (3-aminopropyl) meta Dissolve the acrylamide 1: 1 copolymer (1 g) in 15 ml of distilled water and stir at room temperature for 5 hours. Add 500 mg of sodium cyanoborohydride and stir overnight. Purify by dialysis and freeze-drying to obtain 1.5 g of the desired product.
  • FIG. 21 shows the structural formula.
  • Synthesis Example 20 Synthesis of dextran-phosphorylcholine polyallylamine 1 g of the phosphorylcholine aldehyde of Synthesis Example 1 was added to an aqueous solution (15 ml) of dextran-polyallylamine (1 g) of Synthesis Example 18; Stir at room temperature for hours. Add 50 mg of sodium hydrogen cyanoboronate and stir overnight. Purification by dialysis and lyophilization gives 1.2 g of the desired product.
  • Degree of hemolysis (%) ⁇ (UV absorption of polymer-supplemented blood supernatant) 1 / (UV absorption of polymer-free supernatant) ⁇ / ⁇ (Complete hemolysis blood supernatant UV absorption)-(polymer-free supernatant) UV absorption) xl OO
  • the degree of hemolysis (%) in the hemolysis test results is shown in Table 1 and Figure 24.
  • the degree of hemolysis (%) of the polymers into which the phosphorine groups were introduced, produced in Synthesis Examples 8 to 15 was almost 0% so that they all overlapped the horizontal axis, indicating no hemolysis reaction. . Therefore, it can be seen that all of the polysaccharides (polymers) into which the phosphoryl group has been introduced according to the present invention have extremely high blood compatibility.
  • the phosphorylcholine group-containing polysaccharide of the present invention has high biocompatibility and moisturizing properties, is a useful polymer material, and can be used for various components such as artificial organs, biological membranes, coating agents for medical devices, drug delivery, and cosmetic ingredients. There are application fields.
  • the production method of the present invention has a great advantage that a phosphorylcholine group-containing polymer that is optimal for a specific application as a biocompatible polymer material or the like can be freely designed.
  • the most suitable material for the intended use can be obtained by freely designing the polysaccharide to introduce a hydrophobic group without being affected by the phosphorylcholine group. Thereafter, an arbitrary amount of a phosphorylcholine group is added, and the desired functional polymer material can be easily obtained.

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Description

明細書 ホスホリルコリン基含有多糖類及びその製造方法 技術分野
本発明はホスホリルコリン基を有する多糖類及び製造方法に関する。 本発明のホスホリルコリン基含有多糖類は、 生体適合性、 保湿性に優れ、 医用高分子材料として有用である。 具体的には、 例えば人口臓器、 生体膜、 医療用具のコーティング剤、 ドラッグデリバリー、 化粧料配合成分として利 用される。 背景技術
ホスホリルコリン基を有する高分子は生体適合性材料として開発されてい る。 ホスホリルコリ ン基を有する重合体の合成法としては、 主に水酸基を有 するアクリル系モノマーと 2 —クロ口一 1， 3， 2—ジォキサホスホラン一 2 —ォキシドを反応させ、 更にトリメチルァミンにより 4級アンモニゥムと することによりホスホリルコリン構造を有するモノマーを合成し、 これを重 合する方法が採られてきた。
しかしながら、 上記の方法ではモノマーの溶解性の問題から疎水性基を導 入する場合、 重合溶媒としてメタノール、 エタノール、 クロ口ホルム等、 連 鎖移動触媒として知られる有機溶媒を用いる必要があるため、 高分子量のポ リマーの製造が難しい。 また、 モノマーの合成反応を厳密な無水条件下にて 行う必要があり、 手法が煩雑である。
また、 ホスホリルコリンを側鎖に有する単量体を重合する従来の製造方法 ではホスホリルコリン基の立体障害から、 重合収率が低下或いは希望する重 合体が得られないという問題がある。 本発明者らは、 上記の観点から、 ホスホリルコリン基含有重合体の製造方 法について鋭意研究した結果、 ホスホリルコリ ン基を含有する化合物と、 こ の化合物と反応する官能基を有する多糖類を反応させると、 重合体の側鎖に おける高分子反応により簡便かつ高い汎用性をもってホスホリルコリン構造 を有する多糖類が得られることを見出し、 本発明を完成するに至った。 発明の開示
すなわち、 本発明は、 下記一般式 （ 1 ) で示されるホスホリルコリ ン基を 有する多糖類を提供するものである。
( 1 )
O
I
o一 I
また、 本発明は、 下記一般式 （2) 〜 （1 0) で示される、 ホスホリルコ リン基を有する多糖類を提供するものである。
(2)
Figure imgf000003_0001
(3)
O
SUGAR 0—— CH2 ■NH ~ ( 、-C 2― CH2― o 、 (4)
Figure imgf000004_0001
(5)
Figure imgf000004_0002
(6)
o
,0、
SUGAR O- -NH- ■CH
o o
(7)
Figure imgf000004_0003
(8)
Figure imgf000004_0004
(9)
suga r
Figure imgf000005_0001
(1 o )
suga
Figure imgf000005_0002
但し、 一般式 （2) 〜 （7) において、 nは：！〜 2 2の整数、 mは：！〜 2 0の整数、 S UG ARは多糖類を表わす。
一般式 （8) 〜 （ 1 0) において、 R l、 R 2、 R 5は、 0、 NH又は 3 級ァミンを表わす。
R 3、 R 4は、 炭素原子数 1〜22の直鎖または分岐アルキレン、 又は、 繰り返し単位 1〜 2 0のエチレンォキシドを表わす。
R 6は、 芳香族を含む炭化水素、 又は、 炭素原子数 1〜2 2のパーフルォ 口アルキレン基を表わす。
kは 0〜6の整数、 n、 m、 qは正の整数、 s u g a rは多糖類を表わす c さらに、 本発明は、 グリセ口ホスホリルコリ ンの酸化的開裂反応により得 られたアルデヒ ド体含有化合物を、 アミノ基を含有する多糖類に付加するこ とを特徴とするホスホリルコリン基を有する多糖類の製造方法を提供するも のである。 図面の簡単な説明
図 1は、 ホスホリルコリン基を含有する一官能のアルデヒ ド体を調製する スキームである。
図 2は、 一般式 （2) の多糖類の製造スキームである。
図 3は、 合成例 1の構造式及び NMRスぺク トルである。
図 4は、 合成例 2の構造式である。
図 5は、 合成例 3の構造式及び NMRスぺク トルである。
図 6は、 合成例 4の構造式及び NMRスペク トルである。
図 7は、 合成例 5の構造式である。
図 8は、 合成例 6の構造式である。
図 9は、 合成例 7の構造式である。
図 1 0は、 合成例 8の構造式及び NMRスぺク トルである。
図 1 1は、 合成例 9の構造式である。
図 1 2は、 合成例 1 0の構造式及び NMRスぺク トルである。
図 1 3は、 合成例 1 1の構造式である。
図 1 4は、 合成例 1 2の構造式である。
図 1 5は、 合成例 1 3の構造式である。
図 1 6は、 合成例 1 4の構造式である。
図 1 7は、 合成例 1 5の構造式である。
図 1 8は、 合成例 1 6の構造式である。
図 1 9は、.合成例 1 7の構造式である。
図 2 0は、 合成例 1 8の構造式である。
図 2 1は、 合成例 1 9の構造式である。
図 2 2は、 合成例 20の構造式である。 図 2 3は、 合成例 2 1の構造式である。
図 2 4は、 溶血試験結果を表わすグラフである。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について詳述する。
本発明のホスホリルコリン基を有する多糖類の製造方法は以下の通りであ る。
①： アミノ基を有する多糖類に対し、 グリセ口ホスホリルコリンの酸化的 解裂反応により得られたアルデヒ ド体あるいはハイ ドレート体との還元的ァ ミノ化反応により、 ホスホリルコリ ン基が付加した多糖類を得る。
従来、 ホスホリルコリン基を主鎖に付加した多糖類は報告されていない。 多糖類に対しては、 グラフト重合により主鎖から離れた側鎖に間接的に導入 する方法力 知られてレヽる ( Journal of Biomedi cal Material s Research, Vo l. 29, 181-188 ( 1995) ) のみであるが、 製造法が煩雑であるという欠点が ある。
①の反応による本発明の製造方法は導入収率が高く、 導入率のコントロー ルも容易であるという大きな利点がある。
例えば、 目的に応じてホスホリルコリンの導入率を制御し、 ポリマーの親 水性を変えたり、 必要とされる生体適合性に合わせるような設計が可能であ る。 また、 ホスホリルコリン基に影響されることなく、 疎水基等により糖鎖 に必要な機能を持たせた上で、 その後に任意の量のホスホリルコリン基を付 加させ、 目的とする機能性高分子材料を容易に得ることが出来る。 またポリ マーの形態として、 多糖類の主鎖にホスホリルコリンを導入したもの及び多 糖類に導入したポリマーの主鎖にホスホリルコリンを導入したものを合成可 能であり、 用途に応じて使い分けることができる。
本発明の①の製造方法において、 グリセ口ホスホリルコリンの酸化的解裂 反応により得られるアルデヒ ド体を含有する化合物は、 公知のグリセ口ホス ホリルコリン基を公知の方法により酸化的解裂を行わせるもので、 極めて簡 単なステップである。
この反応は、 1， 2—ジオールを過ヨウ素酸、 或いは過ヨウ素酸塩を用い て酸化することにより結合を開裂させ、 2つのアルデヒ ド体を得るものであ り、 本法の場合、 ホスホリルコ リ ンアルデヒ ド体とホルムアルデヒ ドを生成 する。 反応は通常水中または水を含む有機溶媒中で行われる。 反応温度は 0 度から室温である。 アルデヒ ド体は水中で平衡反応を経てハイ ドレートとな ることもあるが、 続くァミンとの反応には影響しない。
アミノ基を有する多糖類は特に限定されない。 多糖類の側鎖に、 グリセ口 ホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られるアルデヒ ド体が反応でき るアミノ基があればよい。
公知の多糖類を使用できる。 公知の多糖類に公知の方法によりアミノ基を 導入して、 目的とする用途に合った多糖類を設計できる。
多糖類としては、 例えば、 デキス トラン、 セルロース、 ヒアルロン酸、 プ ルラン、 ダルコマンナン、 コンドロイチン硫酸、 ァガロース、 ぺクチン、 キ チン、 キトサン、 アラビアゴム、 カラギーナン、 ジュラン、 グァーガム、 ァ ルギン酸、 キサンタンガム、 アミロース、 レオザンなどが挙げられる。
多糖類がアミノ基を有するためには、 例えば、 カルボキシメチル化反応に よりカルボン酸を導入し、 続くジァミンとのアミ ド化反応を行う。 またキト サンのようにアミノ基を有する多糖はそのままホスホリルコリン導入反応に 供することが可能である。 ァミノ基の含有量により、 最終目的物のホスホリ ルコリン基含有量を設計できる。
また、 還元末端を有する通常の多糖類と、 ポリ リ ジン或いはポリエチレン ィミンといったアミノ基を有するポリマーを還元的ァミノ化によりカツプリ ングさせ、 アミノ基含有多糖類を得ることもできる。 グリセ口ホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られるアルデヒ ド体 (若しくはハイ ドレート体重合体）を重合体のァミノ基に結合させる還元的ァ ミノ化反応は、 両者を溶媒中にて攪拌することにより容易に行うことが出来 る。
この反応は両者を水或いはアルコール中に溶解し （第三成分の有機溶媒を 混合しても良い） 、 イミンを形成させた後、 これを還元剤により還元して 2 級ァミンを得るものである。
還元剤としてはシァノホウ素酸ナトリ ゥム等マイルドな還元剤が好ましい 力 ホスホリルコリンが安定な限り、 他の還元剤を用いることも可能である c 反応は通常 0度から室温で行われるが、 場合により加熱することもある。 上記の製造方法により、 親水部のホスホリルコリン基を任意の量で含有す る多糖類が簡単に得られる。
生体適合機能を有するものとして、 さらにホスファチジルエタノールァミ ン、 ホスファチジノレセリ ン、 ホスファチジ イノシトー^/、 ジホスファチジ ルグリセロールといった生体膜構成成分の構造を含有する重合体も設計出来 る。
多糖類の親水部として、 カルボン酸基、 水酸基、 1級〜 3級ァミノ基、 ス ルホン酸基、 リン酸基、 ポリオキシエチレン基、 アンモニゥム基、 アミ ド、 カルボキシベタイン、 糖類等を含有してもよく、 これらの種類及び含有量で、 その機能を設計できる。
また、 多糖類の疎水部として、 炭素原子数 1〜2 2の直鎖状または分岐ァ ルキル、 コレステロール等の環状アルキル、 ォレイル等不飽和結合を含むァ ルキル基、 ベンゼン環、 ナフタレン環、 ピレンをはじめとする炭化水素系芳 香族、 ピリジン環、 イミダゾール、 チアゾ一ル、 インドール等のへテロ系芳 香族、 パーフルォロアルキル、 ポリアルキルシロキサン等の疎水基を用途に 応じて導入し、 設計できる。 疎水基の結合形態は、 エステル、 エーテル、 アミ ド、 ウレタン、 尿素結合 等により直接主鎖と結合されていても良いし、 スぺーサーを介して主鎖と結 合されていても良い。 スぺーサ一の種類としては、 親水性のポリエチレンォ キサイ ド、 疎水性のポリプロピレンォキサイ ド、 直鎖状アルキル （炭素原子 数 2〜2 2 ) 等が挙げられる。
上記の製造方法により、 一般式 （ 1 ) 〜 （ 1 0 ) で表わされる本発明の多 糖類を容易に製造することが出来る。
一般式 （2 ) 〜 （ 1 0 ) で表わされる多糖類は多糖類とホスホリルコ リ ン が 2級アミンを介して結合していることを特徴としている。 ホスホリルコリ ンの結合部位は高分子主鎖に 2級ァミンを介して直接結合するものである。 本発明の製造方法により、 多糖類とホスホリルコリンとを 2級アミンを介 して結合させることも可能であるし、 糖鎖末端にプロック的にァクリル系ポ リマーなどを結合させて結合させたポリマー中にて 2級アミンを介してホス ホリルコリンを結合させることも可能である。
本発明のホスホリルコリン基を有する多糖類は親水性及び保湿性に優れた 多糖類高分子原料である。
一般式 （2 ) 〜 （ 1 0 ) において、 多糖類を表わす 「 s u g a r」 は、 炭 素原子数 1〜 2 2の直鎖又は分岐アルキル基、 パーフルォロアルキル基、 芳 香族基、 ヘテロ芳香族基を含んでも良い。
一般式 （8 ) 〜 （ 1 0 ) の多糖類は、 重合体の主鎖にホスホリルコリ ン基 と多糖類が付加した重合体である。
これは、 アミノ基を介して、 多糖類とホスホリルコリ ン基が付加した重合 体であり、 m、 n、 qで括ったカツコ部分の二種或いは三種の繰り返し単位 を含有する重合体を意味し、 通常、 多糖類とホスホリルコリ ン基が付加した 繰り返し単位はランダムに重合している。 m、 n、 qは正の整数により、 多 糖類とホスホリルコリン基がそれぞれ付加した繰り返し単位の重合体中の組 成を表わすことが出来る。
アミノ基を有する重合体に多糖類とホスホリルコリン基とを付加させる高 分子反応により製造するため、 重合体中には多糖類若しくはホスホリルコリ ン基が付加せずにァミノ基が残存している繰り返し単位があってもよい。 一般式 （2) 〜 （7) における多糖類は特に限定されるものではなく、 水 酸基を有し、 反応溶媒に可溶であればいかなる多糖類も使用できる。
一般式 （8) 〜 （10) における多糖類は還元末端を有し、 反応溶媒に可 溶であればいかなる多糖類も使用できる。
一般式 （2) 〜 （10) のホスホリルコリ ン基を有する多糖類は、 下記の 一般式 （1 1 ) 〜 （1 9) で表わされるアミノ基を含有する多糖類から、 本 発明の製造方法により容易に製造できる。 また、 一般式以外にも元来アミノ 基を有する糖 （キトサン等） も使用できる。
(1 1)
0
SUGAR—— 0一 CH2 -NH- -CH ！十 NH2
(1 2)
Figure imgf000011_0001
(1 3)
O
SUGAR— O—— CH2- -NH— (-CH2― CH2― C—— o4-†-CH2-)-NH2
、 Zfn \ ノ n
(14)
SUGAR — O— (CH2)-NH2 ( 1 5)
Figure imgf000012_0001
( 1 6)
O
SUGAR—— O- -CH2-f— NH2 n ( 1 7)
Figure imgf000012_0002
( 1 8)
sugar -CH,
Figure imgf000012_0003
OH
( 1 9)
Figure imgf000012_0004
但し、 一般式 （ 1 1 ) 〜 （1 6 ) において、 nは 1〜 2 2の整数、 mは 1 〜 2 0の整数、 S UG ARは多糖類を表わす。
一般式 （ 1 7) 〜 （ 1 9) において、 R 1、 R 2、 R 5は、 O、 NH又は 3級アミンを表わす。
R 3、 R 4は、 炭素原子数 1〜 2 2の直鎖または分岐アルキレン、 又は、 繰り返し単位 1〜 2 0のエチレンォキシドを表わす。
R 6は、 芳香族を含む炭化水素、 又は、 炭素原子数 1〜 2 2のパーフルォ 口アルキレン基を表わす。
kは 0〜 6の整数、 n、 m、 qは正の整数、 s u g a rは多糖類を表わす c 図 1に、 ホスホリルコリン基含有する一官能のアルデヒ ド体を調製するス キーム、 図 2に一般式 （2) の多糖類の製造スキームを示す。
本発明の製造方法により、 一官能のホスホリルコリンアルデヒ ド体から目 的の本発明のホスホリルコリン基含有多糖類が容易に得られることを示して いる。
一般式 （3) 〜 （ 1 1 ) の多糖類も全く同様にして得られる。
実施例
以下に具体的な合成例を挙げる。 本発明は下記の合成例に限定されない。 本発明の多糖類中の組成は NMRにより求めることが出来る。 合成例 1 ホスホリルコリン基を含有するアルデヒ ド体
L— α—グリセ口ホスホリルコリ ン （4 5 0 m g ) を蒸留水 1 5 m lに溶 解し、 氷水浴中で冷却する。 過ョゥ素酸ナトリ ウム （ 7 5 0 m g) を添加し、 2時間攪拌する。 更にエチレングリコール （ 1 5 0 m g) を添加して 1晚攪 拌する。 反応液を減圧濃縮、 減圧乾燥し、 メタノールにより 目的物を抽出す る。 構造式及び NMRスぺク トルを図 3に示す。 合成例 2 カルボキシメチルデキス トランの合成
デキス トラン （5 g) 、 クロ口酢酸 （ 1 0. 2 8 g) を 6 N水酸化ナトリ ゥム溶液に溶解し、 60°Cで 1時間過熱攪拌する。 室温に冷却した後メタノ ール中に再沈殿し、 目的物を得る。 （収量 6. 2 g)
構造式を図 4に示す。 合成例 3 アミノデキス トランの合成
合成例 2のカルボキシデキストラン 1 gとエチレンジァミン （ 1 0m l ) を蒸留水 1 0 m 1に溶解し、 p h 5に調整する。 1 { 3— (ジメチルァミノ ) プロピル } 3 _ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 1. 5 gを徐添加する。 室温 で 1晚攪拌した後、 反応液を水中で透析し、 凍結乾燥により 目的物 1. 2 5 gを得る。
構造式及び NMRスペク トルを図 5に示す。 合成例 4 ァミノセルロースの合成
カルボキシメチルセルロース 1 gとエチレンジァミン （ 1 0m l ) を蒸留 水 1 0m lに溶解し、 p h 5に調整する。 1 { 3— （ジメチルァミノ） プロ ピル } 3 _ェチルカルボジイミ ド塩酸塩 1. 5 gを徐添加する。 室温で 1晚 攪拌した後、 反応液を水中で透析し、 凍結乾燥により 目的物 1. 0 5 gを得 る。
構造式及び NMRスぺク トルを図 6に示す。 合成例 5 アミノ ヒアルロン酸の合成
ヒアルロン酸 1 gとエチレンジアミン （1 0m l ) を蒸留水 1 0m 1 に溶 解し、 p h 5に調整する。 1 { 3— (ジメチルァミノ） プロピル } 3—ェチ ルカルポジイミ ド塩酸塩 1. 5 gを徐添加する。 室温で 1晚攪拌した後、 反 応液を水中で透析し、 凍結乾燥により 目的物 1. 2 gを得る。
構造式を図 7に示す。 合成例 6 カルボキシメチルプルランの合成
プルラン （5 g) 、 クロ口酢酸 （ 1 0. 28 g) を 6 N水酸化ナトリ ウム 溶液に溶解し、 6 0°Cで 1時間過熱攪拌する。 室温に冷却した後メタノール 中に再沈殿し、 目的物を得る。 （収量 5. 1 g)
構造式を図 8に示す。 合成例 7 ァミノプルランの合成
合成例 6のカルボキシプルラン 1 gとエチレンジァミン （ 1 0m l ) を蒸 留水 1 0m l に溶解し、 p h 5に調整する。 1 { 3 _ (ジメチルァミノ） プ 口ピル } 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 1. 5 gを徐添加する。 室温で 1 晚攪拌した後、 反応液を水中で透析し、 凍結乾燥により 目的物 1. 1 5 gを 得る。
構造式を図 9に示す。 合成例 8 ホスホリルコリ ンデキス トランの合成
合成例 1のホスホリルコリンアルデヒ ド 1 gを合成例 3のアミノデキス ト リ ン （ l g) 水溶液 （ 1 5m l ) に添加し、 5時間室温で攪拌する。 水素化 シァノホウ素酸ナトリウム 50 Omgを添加し、 ー晚攪拌する。 透析、 凍結 乾燥により精製し、 目的物 1. l gを得る。
構造式及び NMRスペク トルを図 1 0に示す。 合成例 9 ホスホリノレコ リ ンセノレロースの合成
合成例 1のホスホリルコリンアルデヒ ド 1 gを合成例 4のアミノセルロー ス （ l g) 水溶液 （ 1 5m l ) に添加し、 5時間室温で攪拌する。 水素化シ ァノホウ素酸ナトリ ウム 500mgを添加し、 一晩攪拌する。 透析、 凍結乾 燥により精製し、 目的物 1. 0 5 gを得る。
構造式を図 1 1に示す。 合成例 1 0 ホスホリルコリンヒアルロン酸の合成
合成例 1のホスホリルコリンアルデヒ ド 1 gを合成例 6のアミノヒアル口 ン酸 （ 1 g) 水溶液 （1 5m l ) に添加し、 5時間室温で攪拌する。 水素化 シァノホウ素酸ナトリウム 50 Omgを添加し、 一晩攪拌する。 透析、 凍結 乾燥により精製し、 目的物 1. 2 gを得る。
構造式及び NMRスぺク トルを図 1 2に示す。 合成例 1 1 ホスホリルコリンプルランの合成
合成例 1のホスホリルコリンアルデヒ ド 1 gを合成例 8のアミノプルラン ( 1 g) 水溶液 （ 1 5m l ) に添加し、 5時間室温で攪拌する。 水素化シァ ノホウ素酸ナトリ ウム 5 0 Omgを添加し、 一晩攪拌する。 透析、 凍結乾燥 により精製し、 目的物 0. 9 9 gを得る。
構造式を図 1 3に示す。 合成例 1 2 疎水化ホスホリルコリンデキス トランの合成
合成例 3のアミノデキストリン （ l g) 水溶液 （ 1 5m l ) にラウリン酸 (0. 0 2 g ) の DMF (1 5m l ) 溶液を添加し、 1 { 3 _ (ジメチルァ ミノ） プロピル } 3—ェチルカルボジイミ ド塩酸塩 1. 5 gを徐添加する。 室温で 1晚攪拌した後、 反応液を水中で透析し、 この水溶液に合成例 1のホ スホリルコリンアルデヒ ド 1 gを添加、 5時間室温で攪拌する。 水素化シァ ノホウ素酸ナトリ ウム 500 m gを添加し、 一晩攪拌する。 透析、 凍結乾燥 により精製し、 目的物 1. l gを得る。
構造式を図 1 4に示す。 合成例 1 3 疎水化ホスホリノレコリ ンセルロースの合成
合成例 4のアミノデキス トリ ン （ 1 g ) 水溶液 （ 1 5m l ) にステアリン 酸 （ 0. 0 1 g ) の DMF ( 1 5m l ) 溶液を添加し、 1 { 3— (ジメチル ァミノ） プロピル } 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 1. 5 gを徐添加する。 室温で 1晚攪拌した後、 反応液を水中で透析し、 この水溶液に合成例 1のホ スホリルコリンアルデヒ ド 1 gを添加、 5時間室温で攪拌する。 水素化シァ ノホウ素酸ナトリウム 50 Omgを添加し、 一晩攪拌する。 透析、 凍結乾燥 により精製し、 目的物 8 9 gを得る。
構造式を図 1 5に示す。 合成例 1 4 疎水化ホスホリルコリ ンヒアルロン酸の合成
合成例 5のァミノヒアルロン酸 （ 1 g ) 水溶液 （ 1 5m l ) にパーフルォ 口オクタン酸 （0. 2 g) の DMF ( 1 5m l ) 溶液を添加し、 1 { 3— （ ジメチルァミノ） プロピル } 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 1. 5 gを徐 添加する。 室温で 1晚攪拌した後、 反応液を水中で透析し、 この水溶液に合 成例 1のホスホリルコリンアルデヒ ド 1 gを添加、 5時間室温で攪拌する。 水素化シァノホウ素酸ナトリウム 5 0 Omgを添加し、 一晩攪拌する。 透析、 凍結乾燥により精製し、 目的物 1. 2 gを得る。
構造式を図 1 6に示す。 合成例 1 5 疎水化ホスホリルコリンプルランの合成 合成例 7のァミノプルラン （ 1 g) 水溶液 （ 1 5m l ) にラウリン酸 （0. 02 g ) の DMF ( 1 5m l ) 溶液を添加し、 1 { 3— (ジメチルァミノ） プロピル } 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 1. 5 gを徐添加する。 室温で 1晚攪拌した後、 反応液を水中で透析し、 この水溶液に合成例 1のホスホリ ルコリンアルデヒ ド 1 gを添加、 5時間室温で攪拌する。 水素化シァノホウ 素酸ナトリ ウム 5 00 m gを添加し、 ー晚攪拌する。 透析、 凍結乾燥により 精製し、 目的物 1. 1 gを得る。
構造式を図 1 7に示す。 合成例 1 6 ヒアルロン酸—ポリ リジンの合成
ヒアルロン酸 （ 1 g) とポリ リジン （ 1 g) を蒸留水 1 5m lに溶解し、 室温で 5時間攪拌する。 水素化シァノホウ素酸ナトリ ウム 5 0 Omgを添加 し、 一晩攪拌する。 透析、 凍結乾燥により精製し、 目的物 1. 8 5 8を得る1： 構造式を図 1 8に示す。 合成例 1 7 デキス トラン—ポリアリルァミンの合成
デキストラン （ 1 g) とポリアリルアミン （ 1 g) を蒸留水 1 5m 1に溶 解し、 室温で 5時間攪拌する。 水素化シァノホウ素酸ナトリ ウム 5 00 m g を添加し、 一晩攪拌する。 透析、 凍結乾燥により精製し、 目的物 1. 6 gを 得る。
構造式を図 1 9に示す。 合成例 1 8 ヒ ドロキシェチルセルロース一ポリ N—ィソプロピルァク リル アミ ド一ポリ N— (3—ァミノプロピル） メタクリルアミ ドの合成
ヒ ドロキシェチノレセノレロース （ l g) とヒ ドロキシェチノレセノレロースーポ リ N—イソプロピルアクリルアミ ド一ポリ N— (3—ァミノプロピル） メタ クリルアミ ド 1 : 1コポリマー （ 1 g) を蒸留水 1 5m 1に溶解し、 室温 で 5時間攪拌する。 水素化シァノホウ素酸ナトリウム 500mgを添加し、 一晩攪拌する。 透析、 凍結乾燥により精製し、 目的物 1. 5 gを得る。
構造式を図 20に示す。 合成例 1 9 ヒアル口ン酸一ホスホリルコ リ ンポリ リジンの合成
合成例 1のホスホリルコリンアルデヒ ド 1 gを合成例 1 7のヒアル口ン酸 —ポリ リジン （l g) 水溶液 （ 1 5m l ) に添加し、 5時間室温で攪拌する。 水素化シァノホウ素酸ナトリウム 5 0 Omgを添加し、 一晩攪拌する。 透析、 凍結乾燥により精製し、 目的物 1. O gを得る。
構造式を図 2 1に示す。 合成例 20 デキス トラン—ホスホリルコリ ンポリアリルァミンの合成 合成例 1のホスホリルコリンアルデヒ ド 1 gを合成例 1 8のデキス トラン —ポリアリルアミン （ 1 g ) 水溶液 （ 1 5m l ) に添加し、 5時間室温で攪 拌する。 水素化シァノホウ素酸ナトリ ウム 5 0 Omgを添加し、 一晩攪拌す る。 透析、 凍結乾燥により精製し、 目的物 1. 2 gを得る。
構造式を図 22に示す。 合成例 2 1 ヒ ドロキシェチルセルロース一ホスホリルコリ ンポリ N—イソ プロピルアク リルアミ ド一ポリ N— (3—ァミノプロピル） メタク リルアミ ドの合成
合成例 1のホスホリルコリンアルデヒ ド 1 gを合成例 1 9のヒ ドロキシェ チルセルロース一ポリ N—イソプロピルァク リルァミ ド一ポリ N— (3—ァ ミノプロピル） メタク リルァミ ド （ 1 g ) 水溶液 （ 1 5m l ) に添加し、 5 時間室温で攪拌する。 水素化シァノホウ素酸ナトリウム 500m gを添加し、 —晚攪拌する。 透析、 凍結乾燥により精製し、 目的物 0. 9 8 gを得る。 構造式を図 2 3に示す。 次に、 上記で合成した本発明の多糖類 （合成例 8〜 1 5) を用いて、 下記 手順にて、 人の血液の溶血試験を行った。
「溶血試験」
EDTA 5. 5 m gを含む K 3溶液に人血液を入れ、 4 °Cで 5分間 2 0 0 Gにて遠心分離する。 得られた血液細胞をリン酸バッファー （P B S) で 3 回洗浄し、 ポリマーの P B S溶液と混合する。 3 7 °Cにて 2 0分間インキュ ペートした後、 4°Cで 5分間 5 3 0 0 Gにて遠心分離する。 上澄みの UV吸 収 （5 4 1 nm) より溶血の度合い （％) を評価する。
溶血の度合い （％) 下記の式にて求まる値 （％) である。
溶血の度合い （％) = { (ポリマー添加した血液の上澄み UV吸収） 一 （ポ リマー未添加上澄みの UV吸収） } / { (完全に溶血した血液上澄み UV吸 収） ― （ポリマー未添加上澄みの UV吸収） } x l O O 溶血試験結果の溶血の度合い （％) を 「表 1」 及び図 2 4に示す。 図 2 4 のグラフにおいて合成例 8〜 1 5で製造したホスホリン基を導入したポリマ 一の溶血の度合い （％) はいずれも横軸と重なる程ほぼ 0 %であり、 溶血反 応を示していない。 したがって、 本発明によりホスホリ ン基を導入した多糖 類 （ポリマー） はいずれも極めて高い血液適合性を有することが分かる。 「溶血試験結果」
Figure imgf000021_0001
産業上の利用可能性
本発明のホスホリルコリン基含有多糖類は、 生体適合性及び保湿性が高く、 有用な高分子材料であり、 人工臓器、 生体膜、 医療用具のコーティング剤、 ドラッグデリバリー、 化粧料配合成分等の様々な応用分野がある。
本発明の製造方法は、 生体適合性高分子材料などとして具体的用途に最適 なホスホリルコリン基含有重合体を自由に設計できるという大きな利点があ る。
例えば、 最初に、 ホスホリルコリ ン基に影響されることなく、 多糖類に疎 水基を導入する等の設計を自由にすることにより用途に応じた最適な材料を 得る。 その後に任意の量のホスホリルコリン基を付加させ、 目的とする機能 性高分子材料を容易に得ることが出来る。

Claims

請求の範囲 下記一般式 （1) で示されるホスホリルコリ ン基を有する多糖類
(1)
Figure imgf000022_0001
2. 下記一般式 （2) 〜 （10) で示される、 ホスホリルコリ ン基を有す る多糖類。
(2)
Figure imgf000022_0002
(3)
Figure imgf000022_0003
(4)
O
SUGAR― O― CH2- NH- -CH2 -CH,一 C- -o- -CH3 -NH 十
m
" o o
(5)
Figure imgf000022_0004
( 6 )
Figure imgf000023_0001
( 7 )
Figure imgf000023_0002
( 8 )
Figure imgf000023_0003
( 9 )
sugar
Figure imgf000023_0004
(1 o)
suga
Figure imgf000024_0001
但し、 一般式 （2) 〜 （7) において、 nは：！〜 22の整数、 mは：！〜 2 0の整数、 S UG ARは多糖類を表わす。
一般式 （8) 〜 （1 0) において、 R l、 R 2、 R 5は、 0、 NH又は 3 級ァミンを表わす。
R 3、 R 4は、 炭素原子数 1〜 2 2の直鎖または分岐アルキレン、 又は、 繰り返し単位 1〜 2 0のエチレンォキシドを表わす。
R 6は、 芳香族を含む炭化水素、 又は、 炭素原子数 1〜2 2のパーフルォ 口アルキレン基を表わす。
kは 0〜6の整数、 n、 m、 qは正の整数、 s u g a rは多糖類を表わす c 3. グリセ口ホスホリルコリンの酸化的開裂反応により得られたアルデヒ ド体含有化合物を、 アミノ基を含有する多糖類に付加することを特徴とする ホスホリルコリン基を有する多糖類の製造方法。
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