CN115521507A - 透明质酸超分子水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

透明质酸超分子水凝胶及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种透明质酸超分子水凝胶及其制备方法和应用。该透明质酸超分子水凝胶是在透明质酸主链上接枝有n种超分子作用基元，其中，n为2或3，超分子作用基元包括脲基嘧啶酮、DNA/RNA碱基配对、邻苯二酚、双膦酸盐、苯并‑18‑冠‑6‑醚、二苯并‑24‑冠醚‑8、偶氮苯、聚乙二醇、金刚烷、偶氮苯、二茂铁、胆固醇、胆酸、酚酞、聚丙烯醇、甲基紫精、N‑异丙基丙烯酰胺、苯丙氨酸、萘、N‑苄基乙酰胺、蒽和对苯乙烯磺酸钠中的至少之一，且相同的两个超分子作用基元之间自身相互交联或通过交联剂交联。该超分子水凝胶具有高的力学强度与稳定性，并且可以保持好的动态特性。

Description

透明质酸超分子水凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于高分子材料和生物技术领域，具体涉及一种透明质酸超分子水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
水凝胶是一种由亲水高分子形成的三维交联网络体系，其内部富含大量水。这些特性使得水凝胶与天然组织有着非常相似的结构和性质，因此在组织工程、细胞培养、生物粘附等领域有着广泛应用。目前常使用的水凝胶材料可以分为共价键交联水凝胶和超分子水凝胶两种。
共价键交联水凝胶依靠共价键交联成胶，一般具有较好的力学强度，较稳定的结构。最常见的共价交联水凝胶是通过离子聚合反应或官能团缩合聚合等方式制备，但是此类凝胶的生物相容性一般较差，且凝胶的固有弹性限制了其通过注射或其他微创途径运送的能力。一种解决途径就是利用原位光聚合反应交联成胶，在小分子光引发剂和紫外光的辅助下，可以于几分钟内成胶。但这种方法也诸多弊端：自由基聚合的高放热性可能会损伤机体，此外，紫外光较差的穿透性使凝胶材料难以运用于近表皮以外的地方。
超分子水凝胶依靠超分子(非共价)相互作用交联成胶，如氢键、离子相互作用和主客体相互作用等，这些物理相互作用具有优异的可逆性，使得超分子水凝胶具有非常好的动态性质：如可注射性、剪切变稀性和自修复性等。由于其物理相互作用的本质，超分子水凝胶的机械强度较低，且温度、盐浓度、pH值等因素都会影响水凝胶的强度。因此，在作为填充材料、支撑材料时，超分子水凝胶的力学强度和稳定性无法满足需求。
由于现有水凝胶的局限性，科学家们开始尝试构筑既具有较高的机械强度，又具有优异动态性质的水凝胶。近年来，超分子水凝胶领域发展了许多提高其力学强度的方法，包括掺杂法和构建双网络凝胶等。掺杂法是在超分子水凝胶中掺杂纳米材料，如纳米纤维，纳米颗粒等，利用纳米材料与水凝胶的大分子骨架之间的形成的额外界面相互作用增强凝胶的力学强度。该方法操作简便且利于引入额外刺激响应性，但是引入纳米材料可能会增大水凝胶的毒性，影响其生物相容性。构建双网络水凝胶则是指在原有超分子网络基础上引入第二个共价键交联的凝胶网络以形成双网络水凝胶。其中超分子网络中的非共价键作为“牺牲键”，在受到外力作用时断裂以耗散能量，然而共价键交联网络则保持原状以维持凝胶的宏观结构。此法可以极大提高水凝胶的机械强度、韧性等力学性能，然而共价键的引入也可能在一定程度上影响水凝胶的动态性质。
尽管目前制备高机械强度和动态性质水凝胶的研究取得了一系列成果，但是距离理想的生物医学材料还有较远的距离。因此如何构筑一种新型的水凝胶，使其既具有共价交联水凝胶的高强度、低溶胀效应，也具有超分子水凝胶的可注射性和形状自适应性是一个有待解决的问题。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种透明质酸超分子水凝胶及其制备方法和应用。该透明质酸超分子水凝胶具有高的力学强度与稳定性，并且可以保持好的动态特性，具有可快速成型、剪切变稀、可注射性、自修复性、刺激响应性等性能，在药物递送、细胞培养分化、生物粘附、组织工程、可穿戴设备、人造皮肤、软机器人等领域具有广阔的应用前景。
本发明的一个方面，本发明提出了一种透明质酸超分子水凝胶。根据本发明的实施例，该透明质酸超分子水凝胶是在透明质酸主链上接枝有n种超分子作用基元，其中，n为2或3，所述超分子作用基元包括脲基嘧啶酮、DNA/RNA碱基配对、邻苯二酚、双膦酸盐、苯并-18-冠-6-醚、二苯并-24-冠醚-8、偶氮苯、聚乙二醇、金刚烷、偶氮苯、二茂铁、胆固醇、胆酸、酚酞、聚丙烯醇、甲基紫精、N-异丙基丙烯酰胺、苯丙氨酸、萘、N-苄基乙酰胺、蒽和对苯乙烯磺酸钠中的至少之一，且相同的两个所述超分子作用基元之间自身相互交联或通过交联剂交联。
发明人发现，透明质酸作为亲水高分子主链，其具有极性活性反应位点，可以连接两种以上的不同超分子作用基元，通过在透明质酸主链上引入不同的超分子作用基元，使水凝胶具有刺激响应性，从而可以使得该水凝胶实现药物可控释放等特殊应用；另一方面，相同的两个超分子作用基元之间自身相互交联或通过交联剂交联，形成多基元动力学互锁效应，即由于不同相互交联作用的存在，当水凝胶分子链受到外力作用时，一组相互交联作用解离开来，但是由于该组的超分子作用基元与相邻相互交联作用的超分子作用基元或交联剂不匹配，所以它还是偏向于与原来的位点结合，也就是说一组相同的超分子作用基元之间或超分子作用基元与它对应的交联剂之间一直处于碰撞半径中，有重新结合的趋势，从而使得分子链更难发生滑移，因此水凝胶的机械性能会提高；同时，相同的两个超分子作用基元之间或超分子作用基元与交联剂之间是通过物理相互作用(主客体相互作用、疏水相互作用、π-π堆叠、离子相互作用、范德华力、链间缠结、配位相互作用、多重氢键)交联成胶的，所以水凝胶具有优异的动态性质。由此，该超分子水凝胶具有高的力学强度与稳定性，并且可以保持好的动态特性，具有可快速成型、剪切变稀、可注射性、自修复性、刺激响应性等性能，在药物递送、细胞培养分化、生物粘附、组织工程、可穿戴设备、人造皮肤、软机器人等领域具有广阔的应用前景。需要说明的是，每种超分子作用基元之间的相互作用是正交的，独立的，互不影响的。
另外，根据本发明上述实施例的透明质酸超分子水凝胶还可以具有如下附加技术特征：
本发明的一些实施例中，所述透明质酸主链上接枝所述超分子作用基元的位点包括羧基和羟基中的至少之一。由此，可以得到高力学强度、高稳定性和好的动态特性的水凝胶。
本发明的一些实施例中，所述交联剂包括铁离子、银离子、二烷基铵盐、二苄基铵盐、寡/高聚α-环糊精、寡/高聚β-环糊精、葫芦[8]脲和3-(异丁烯酰胺)丙基三甲基铵中的至少之一。由此，可以得到高力学强度、高稳定性和好的动态特性的水凝胶。
本发明的一些实施例中，所述超分子作用基元在所述透明质酸主链上的接枝率不小于0.5％，优选5％-40％，更优选5％-25％。由此，可以得到高力学强度、高稳定性和好的动态特性的水凝胶。
本发明的一些实施例中，所述超分子作用基元连接在柔性链上，所述柔性链接枝在所述透明质酸主链上，所述柔性链包括1-30个碳原子，优选2-15个碳原子，更优选3-8个碳原子。由此，可以得到高力学强度、高稳定性和好的动态特性的水凝胶。
本发明的一些实施例中，所述柔性链包括烷基链、聚乙二醇、聚酯和聚酰胺中的至少之一。由此，可以得到高力学强度、高稳定性和好的动态特性的水凝胶。
本发明的一些实施例中，所述超分子水凝胶固含量为0.5-90wt％，优选1-10wt％，更优选1.5-5wt％。由此，可以得到高力学强度、高稳定性和好的动态特性的水凝胶。
本发明的再一个方面，本发明提供了一种制备上述透明质酸超分子水凝胶的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：在透明质酸主链上依次接枝n种超分子作用基元，以便得到n种超分子作用基元接枝的透明质酸，其中，n为2或3。
通过在透明质酸主链上引入n种不同的超分子作用基元，两个相同的超分子作用基元之间自身相互交联，形成多基元动力学互锁效应，使水凝胶具有高的机械性能，同时，相同的超分子作用基元之间通过物理相互作用交联成胶，因此该水凝胶具有优异的动态性质，由此，采用该方法可以制备得到具有高的力学强度、高稳定性，且可以保持好的动态特性，具有可快速成型、剪切变稀、可注射性、自修复性、刺激响应性等性能的超分子水凝胶。
另外，根据本发明上述实施例的制备透明质酸超分子水凝胶的方法还可以具有如下技术特征：
本发明的一些实施例中，超分子作用基元接枝在所述透明质酸主链上的接枝所需温度为25℃-70℃，时间2-24小时。由此，可以制备n种超分子作用基元接枝的透明质酸。
本发明的一些实施例中，将所述n种超分子作用基元接枝的透明质酸、交联剂和溶剂室温混合溶解，以便得到超分子水凝胶。有些两个相同的超分子作用基元之间不能相互交联，通过加入交联剂，使该相同的超分子作用基元之间通过连接交联剂交联在一起。由此，可以制备得到高力学强度、高稳定性和好的动态特性的超分子水凝胶。
本发明的一些实施例中，所述溶剂包括水、PBS溶液、Tris盐酸、TAE缓冲溶液、TE缓冲溶液、TBE缓冲溶液和醋酸-醋酸钠缓冲溶液中的至少之一。
本发明的第三个方面，本发明提供了上述透明质酸超分子水凝胶或采用上述方法制备的透明质酸超分子水凝胶在生物医用材料、柔性电子材料、药物可控释放和三维打印材料中的应用。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1是本发明实施例1的交联剂作用原理图；
图2是本发明实施例1制备的透明质酸超分子水凝胶的外观图；
图3是本发明实施例1和对比例1-3制备的水凝胶的性能测试结果图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。在本发明的一个方面，本发明提出了一种透明质酸超分子水凝胶。根据本发明的实施例，该透明质酸超分子水凝胶是在透明质酸主链上接枝有n种超分子作用基元，其中，n为2或3，超分子作用基元包括脲基嘧啶酮、DNA/RNA 碱基配对和蒽中的至少之一，上述相同的两个超分子作用基元之间自身相互交联。发明人发现，透明质酸作为亲水高分子主链，其具有极性活性反应位点，可以连接两种以上的不同超分子作用基元，通过在透明质酸主链上引入不同的超分子作用基元，使水凝胶具有刺激响应性，从而可以使得该凝胶实现药物可控释放等特殊应用；另一方面相同的两个超分子作用基元之间自身相互交联，形成多基元动力学互锁效应，即由于不同相互交联作用的存在，当水凝胶分子链受到外力作用时，一组相互交联作用解离开来，但是由于该组的超分子作用基元与相邻相互交联作用的超分子作用基元不匹配，所以它还是偏向于与原来的位点结合，也就是说一组相同的超分子作用基元之间一直处于碰撞半径中，有重新结合的趋势，从而使得分子链更难发生滑移，因此水凝胶的机械性能会提高；同时，相同的两个超分子作用基元之间是通过物理相互作用(脲基嘧啶酮之间和DNA/RNA碱基配对之间均是以多重氢键相互交联的；蒽之间是通过π-π堆叠相互交联的)交联成胶的，所以水凝胶具有优异的动态性质。由此，该超分子水凝胶具有高的力学强度与稳定性，并且可以保持好的动态特性，具有可快速成型、剪切变稀、可注射性、自修复性、刺激响应性等性能，在药物递送、细胞培养分化、生物粘附、组织工程、可穿戴设备、人造皮肤、软机器人等领域具有广阔的应用前景。
根据本发明的实施例，超分子作用基元还包括邻苯二酚、双膦酸盐、苯并-18-冠-6-醚、二苯并-24-冠醚-8、偶氮苯、聚乙二醇、金刚烷、偶氮苯、二茂铁、胆固醇、胆酸、酚酞、聚丙烯醇、甲基紫精、N-异丙基丙烯酰胺、苯丙氨酸、萘、N-苄基乙酰胺和对苯乙烯磺酸钠中的至少之一，且上述相同超分子作用基元通过交联剂交联。
发明人发现，有些相同的超分子作用基元相互之间不能交联，可以加入交联剂使相同的超分子作用基元连接交联剂而相互交联，通过多基元动力学互锁效应，即当水凝胶分子链受到外力作用时，一组相互交联作用解离开来，但是由于该组的超分子作用基元与相邻交联剂不匹配，所以它还是偏向于与原来的位点结合，因此水凝胶具有较高的机械性能；同时，相同的两个超分子作用基元与交联剂之间是通过物理相互作用交联成胶的，所以水凝胶具有优异的动态性质。由此，该超分子水凝胶具有高的力学强度与稳定性，并且可以保持好的动态特性。本领域技术人员可以理解的是，交联剂是本领域常规的交联剂，本领域技术人员可根据超分子作用基元的类型，选择匹配的合适的交联剂。例如交联剂包括但不限于铁离子、银离子、二烷基铵盐、二苄基铵盐、寡/高聚α-环糊精、寡/高聚β-环糊精、葫芦[8]脲和3-(异丁烯酰胺)丙基三甲基铵中的至少之一。
同时，发明人发现，以下超分子作用基元和交联剂匹配较好，例如，(1)超分子作用基元是邻苯二酚，交联剂选用铁离子，且邻苯二酚与铁离子之间是通过金属配位相互作用交联；(2)超分子作用基元是双膦酸盐，交联剂选用银离子，且双膦酸盐与银离子之间是通过金属配位相互作用交联；(3)超分子作用基元是苯并-18-冠-6-醚，交联剂选用二烷基铵盐，且苯并-18-冠-6-醚与二烷基铵盐通过主客体相互作用交联；(4)超分子作用基元是二苯并-24-冠醚-8，交联剂选用二苄基铵盐，且二苯并-24-冠醚-8与二苄基铵盐通过主客体相互作用交联；(5)超分子作用基元是偶氮苯或聚乙二醇时，交联剂选用寡聚α-环糊精，且超分子作用基元与α-环糊精通过主客体相互作用交联；(6)超分子作用基元是金刚烷、偶氮苯、二茂铁、胆固醇、胆酸、酚酞、聚丙烯醇、甲基紫精或N-异丙基丙烯酰胺，交联剂选用寡聚β-环糊精，且超分子作用基元与寡聚β-环糊精通过主客体相互作用交联；(7)超分子作用基元是苯丙氨酸、萘或N-苄基乙酰胺，交联剂选用葫芦[8]脲，超分子作用基元与葫芦[8]脲通过主客体相互作用交联；(8)超分子作用基元是对苯乙烯磺酸钠，交联剂选用3-(异丁烯酰胺)丙基三甲基铵，且苯乙烯磺酸钠与3-(异丁烯酰胺)丙基三甲基铵通过离子相互作用交联。
根据本发明的实施例，超分子作用基元在透明质酸主链上的接枝率不小于0.5％，优选5％-40％，更优选5％-25％。发明人发现，接枝率太小，则无法形成三维凝胶网络。由此，本申请采用不小于0.5％接枝率，可以得到高力学强度、高稳定性和好的动态特性的水凝胶。需要说明的是，接枝率指透明质酸主链上连接了超分子作用基元的位点占全部位点的比例。进一步地，透明质酸主链上接枝超分子作用基元的位点包括羧基和羟基中的至少之一，羧基和羟基均为极性基团，能够较好的与超分子作用基元反应结合。
根据本发明的实施例，超分子作用基元连接在柔性链上，柔性链接枝在透明质酸主链上，柔性链包括1-30个碳原子，优选2-15个碳原子，更优选3-8个碳原子。进一步地，柔性链包括烷基链、聚乙二醇、聚酯和聚酰胺中的至少之一。发明人发现，柔性链的加入可以减少透明质酸主链和超分子作用基元之间的位阻与排斥，使得超分子基元的接枝更加可控，与此同时，也可以减少超分子作用基元与交联剂之间的位阻，利于两者的结合。但柔性链如果太长，则使得超分子作用基元的活动范围过大，从而可以跨越相邻的其他相互作用，进而削弱了多基元动力学互锁效应的作用。例如，对于超分子作用基元金刚烷的接枝，若没有添加柔性链，则修饰率最高只可以达到15％，但是添加了5个碳原子的柔性链之后，可以实现100％的完全修饰。由此，本申请采用柔性链，可以得到高力学强度、高稳定性和好的动态特性的水凝胶。
根据本发明的实施例，超分子水凝胶固含量为0.5-90wt％，优选1-10wt％，更优选1.5-5wt％。发明人发现，超分子水凝胶的固含量太小，则无法形成均相凝胶，容易发生分相或者形成黏溶液，超分子水凝胶的固含量太大，则透明质酸及相应的交联剂难以完全溶解。由此，本申请固含量为0.5-90wt％的超分子水凝胶，具有高力学强度、高稳定性和好的动态特性。需要说明的是，超分子水凝胶的固含量指超分子水凝胶占超分子水凝胶和水的总质量的百分数。
本发明的再一个方面，本发明提供了一种制备上述透明质酸超分子水凝胶的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：在透明质酸主链上依次接枝n种超分子作用基元，以便得到n种超分子作用基元接枝的透明质酸，其中，n为2或3。
通过在透明质酸主链上引入n种不同的超分子作用基元，两个相同的超分子作用基元之间自身相互交联，形成多基元动力学互锁效应，使水凝胶具有高的机械性能，同时，相同的超分子作用基元之间通过物理相互作用交联成胶，因此该水凝胶具有优异的动态性质，由此，采用该方法可以制备得到具有高的力学强度、高稳定性，且可以保持好的动态特性，具有可快速成型、剪切变稀、可注射性、自修复性、刺激响应性等性能的超分子水凝胶。需要说明的是，在透明质酸上依次接枝n种超分子作用基元，具体地指，首先将透明质酸、一种超分子作用基元和溶剂混合，制备得到一种超分子作用基元接枝的透明质酸，然后再将上述一种超分子作用基元接枝的透明质酸和第二种超分子作用基元以及溶剂混合，得到两种超分子作用基元接枝的透明质酸，再次将上述两种超分子作用基元接枝的透明质酸和第三种超分子作用基元以及溶剂混合，得到三种超分子作用基元接枝的透明质酸，依次类推，进行混合反应，可以制备得到n种超分子作用基元接枝的透明质酸。本领域技术人员可以理解的是，超分子作用基元接枝透明质酸过程中使用的溶剂均是本领域常规试剂，例如上述溶剂包括但不限于水或无水DMSO。
根据本发明的实施例，超分子作用基元接枝在透明质酸主链上的接枝所需温度为25℃-70℃，时间2-24小时。发明人发现，不同的超分子作用基元接枝到透明质酸主链上所需要的反应时间和温度是不相同的，本领域技术人员可根据具体的超分子作用基元种类，对反应时间和温度进行选择。例如，金刚烷的连接(酯化反应)一般在45℃，反应18小时，苯丙氨酸(叠氮-炔基点击化学反应)的连接在25℃反应12小时。
根据本发明的实施例，将n种超分子作用基元接枝的透明质酸、交联剂和溶剂室温混合溶解，以便得到超分子水凝胶。发明人发现，有些两个相同的超分子作用基元之间不能相互交联，通过加入交联剂，使该相同的超分子作用基元之间通过连接交联剂交联在一起。由此，可以制备得到高力学强度、高稳定性和好的动态特性的超分子水凝胶。进一步地，上述溶剂选择具有好生物相容性的缓冲溶液，例如包括水、PBS溶液、Tris盐酸、TAE缓冲溶液、TE缓冲溶液、TBE缓冲溶液和醋酸-醋酸钠缓冲溶液中的至少之一。
本发明的第三个方面，本发明提供了上述透明质酸超分子水凝胶或采用上述方法制备的透明质酸超分子水凝胶在生物医用材料、柔性电子材料、药物可控释放和三维打印材料中的应用。
下面参考具体实施例，对本发明进行描述，需要说明的是，这些实施例仅仅是描述性的，而不以任何方式限制本发明。
实施例1
在透明质酸主链上的羟基和羧基上接枝苯丙氨酸和金刚烷，形成超分子作用基元接枝的透明质酸，然后再加入交联剂葫芦[8]脲和寡聚β-环糊精制备超分子水凝胶。以固含量2wt％的超分子水凝胶制备方法为例，具体步骤如下：
(1)金刚烷上添加柔性链，即合成
Figure BDA0003909220380000081
(上述分子式中的烷基链为柔性链)。合成过程：将18.8g 1-金刚烷铵氯化物(100mmol)和24g戊二酸酐(200mmol)溶解在吡啶和氯仿(160mL,1:1)的混合物中。75℃继续搅拌18h。待系统冷却至室温后，真空浓缩，然后用氯仿(40mL×2)、甲醇(40mL×1)、氯仿(40mL×2)洗涤。之后加入100mL氯仿，继续搅拌3h，然后通过真空过滤收集产物，完全干燥后存放。
(2)将透明质酸(3g,500,000Da)添加到50mL水中并搅拌数小时直至完全溶解。使用1M HCl调节pH值至5.5。加入N-羟基琥珀酰亚胺(1.72g，22.5mmol)，接着加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.88g，22.5mmol)，然后加入炔丙基胺(1.44mL，22.5mmol)。使用1M HCl将pH值再次调整至5.5。将反应体系搅拌18小时，然后滴入4L丙酮中，形成白色沉淀物，通过离心过滤收集，再用丙酮洗涤，然后在40℃真空干燥24小时。生成3.21g灰白色固体，其无需进一步纯化和表征即可使用。具体反应过程如下：
Figure BDA0003909220380000082
(3)将3g步骤(2)得到的灰白色固体溶解在150mL去离子水中，然后加入9gDowex50w×8，室温搅拌30分钟。使用1号滤纸通过真空过滤去除树脂。随后通过添加氢氧化四丁基铵(TBA-OH,40％)将炔丙基-透明质酸溶液滴定至pH 7.02–7.05。将HA溶液转移到50ml管中，冷冻并冻干成粉状物。具体反应过程如下：
Figure BDA0003909220380000091
(4)在烧瓶中加入2克步骤(3)得到的粉状物(5mmol)、1.3克步骤(1)得到的添加柔性链的金刚烷(5mmol)和0.9克DMAP(7.4mmol)并用氮气吹扫15分钟，然后加入150毫升无水DMSO。搅拌至5完全溶解。在37℃水浴中熔化BOC2O，并使用塑料注射器将0.6ml(2.5mmol)添加到反应中。用氮气吹扫并在45℃下搅拌24小时。让反应混合物冷却至室温，加入10ml冷去离子水以淬灭反应，并在室温透析3天。使用1号滤纸通过真空过滤从溶液中除去沉淀物。然后将滤液返回透析5天。通过冻干得干燥产物。具体反应过程如下：
Figure BDA0003909220380000092
(5)在50℃下将步骤(4)得到的产物溶解于水(100mL)中，将溶液冷却至室温并通过缓慢加入乙醇(100mL)来稀释。加入苯丙氨酸叠氮衍生物(300mg,1.12mmol)并将溶液用氮气脱气。另外将溴化亚铜(I)(300mg,2.09mmol)和N,N,N',N',N”-五甲基二亚乙基三胺(PMDTA,600μL,2.87mmol)在水(3mL)中的溶液脱气，然后用氮气注入溶液中，在室温下搅拌12小时。然后用EDTA和Na2CO 3溶液对反应进行透析，直到蓝色消失，然后通过冻干将透析产物干燥，得干燥产物。具体反应过程如下：
Figure BDA0003909220380000093
β-环糊精寡聚物的合成：
将50gβ-环糊精(44mmol)溶解在75mL15wt％NaOH溶液中，并在35℃下搅拌30min。加入10mL甲苯(44mmol)并在35℃下再搅拌2小时。加入7.84mL环氧氯丙烷(100mmol)，35℃搅拌2小时。将整个反应体系倒入1L异丙醇中，离心收集产物。加水溶解产物，然后用HCl调节pH至7左右。进行透析(截留分子量8000)以将环糊精聚合物与未反应的物质和较小的环糊精低聚物分离。具体过程如下：
Figure BDA0003909220380000101
(6)将100mg步骤(5)制备的苯丙氨酸与金刚烷修饰的透明质酸、15mg葫芦[8]脲
Figure BDA0003909220380000102
和30mgβ-环糊精寡聚物
Figure BDA0003909220380000103
加入到5mL PBS溶液中，室温下搅拌均匀，得到超分子水凝胶。
参考图1，如果单超分子作用基元修饰，即仅只有苯丙氨酸修饰透明质酸，然后加入交联剂葫芦[8]脲交联成胶，得到的超分子水凝胶，因为当受到外力作用时，苯丙氨酸和葫芦[8]脲形成的2:1复合体解离，此时原苯丙氨酸可以和其周围任意一个其他苯丙氨酸通过葫芦[8]脲结合起来，造成链间滑移，所以水凝胶机械性能较差。而如果是双单超分子作用基元修饰，即苯丙氨酸与金刚烷修饰的透明质酸，然后加入交联剂葫芦[8]脲和寡聚β-环糊精，葫芦[8]脲将两个苯丙氨酸交联在一起，寡聚β-环糊精将金刚烷交联在一起，得到的超分子水凝胶，因为当受到外力作用时，苯丙氨酸和葫芦[8]脲形成的2:1复合体解离，如果原苯丙氨酸要和其周围其他苯丙氨酸通过葫芦[8]脲结合起来，必须跨过其周围的金刚烷-寡聚β环糊精交联点，所以其被限制在原先的区域，还是偏向于和原来的苯丙氨酸结合，使得链间滑移更加困难，所以形成的水凝胶弹性模量更高，损耗角正切更小，具有更好的机械性能。实施例1得到的水凝胶外观如图2所示。
对比例1
对比例1与实施例1的区别在于，不加入交联剂葫芦[8]脲和寡聚β环糊精，即没有步骤(6)。
对比例2
对比例2与实施例1的区别在于：
(6)将100mg苯丙氨酸与金刚烷修饰的透明质酸和30mg寡聚β环糊精加入到5mLPBS溶液中，室温下搅拌均匀，得到超分子水凝胶。
对比例3
对比例3与实施例1的区别在于：
(6)将100mg苯丙氨酸与金刚烷修饰的透明质酸和15mg葫芦[8]脲加入到5mL PBS溶液中，室温下搅拌均匀，得到超分子水凝胶。
对实施例1和对比例1-3得到的水凝胶的性能进行测试，具体方法如下：
选用马尔文公司的Kinexus Pro+流变仪进行水凝胶流变测试。测试时采用8mm直径的平行板转子，测试台与平行板之间间距设置为0.5mm。将80μL水凝胶置于测试台上，待转子下压后，将四周挤出的多余凝胶用药匙刮净，同时向凝胶四周滴加少量硅油用以密封，阻止测试过程中的水分挥发。测试时选用时间模式：设定频率为1Hz，温度为25℃，应变为1％，时间为300s。
实施例1和对比例1-3得到的水凝胶的性能测试结果见图3。
从图3可以看出，双交联透明质酸水凝胶的机械性能远远优于单交联的透明质酸网络，由于动力学互锁(KIMU)效应的存在，某一种超分子相互作用形成的交联点解离开后，难以跨越相邻的异种交联点，因此会重新结合，从宏观角度来看，所形成的水凝胶弹性模量更高，损耗角正切更小，具有更好的机械性能。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种透明质酸超分子水凝胶，其特征在于，在透明质酸主链上接枝有n种超分子作用基元，其中，n为2或3，所述超分子作用基元包括脲基嘧啶酮、DNA/RNA碱基配对、邻苯二酚、双膦酸盐、苯并-18-冠-6-醚、二苯并-24-冠醚-8、偶氮苯、聚乙二醇、金刚烷、偶氮苯、二茂铁、胆固醇、胆酸、酚酞、聚丙烯醇、甲基紫精、N-异丙基丙烯酰胺、苯丙氨酸、萘、N-苄基乙酰胺、蒽和对苯乙烯磺酸钠中的至少之一，且相同的两个所述超分子作用基元之间自身相互交联或通过交联剂交联。
2.根据权利要求1所述超分子水凝胶，其特征在于所述透明质酸主链上接枝所述超分子作用基元的位点包括羧基和羟基中的至少之一。
3.根据权利要求1或2所述超分子水凝胶，其特征在于，所述交联剂包括铁离子、银离子、二烷基铵盐、二苄基铵盐、寡/高聚α-环糊精、寡/高聚β-环糊精、葫芦[8]脲和3-(异丁烯酰胺)丙基三甲基铵中的至少之一。
4.根据权利要求1或2所述超分子水凝胶，其特征在于，所述超分子作用基元在所述透明质酸主链上的接枝率不小于0.5％，优选5％-40％，更优选5％-25％。
5.根据权利要求1或2所述超分子水凝胶，其特征在于，所述超分子作用基元连接在柔性链上，所述柔性链接枝在所述透明质酸主链上，所述柔性链包括1-30个碳原子，优选2-15个碳原子，更优选3-8个碳原子；
任选地，所述柔性链包括烷基链、聚乙二醇、聚酯和聚酰胺中的至少之一；
任选地，所述超分子水凝胶固含量为0.5-90wt％，优选1-10wt％，更优选1.5-5wt％。
6.一种制备权利要求1-5中任一项所述透明质酸超分子水凝胶的方法，其特征在于，包括：
在透明质酸主链上依次接枝n种超分子作用基元，以便得到n种超分子作用基元接枝的透明质酸，其中，n为2或3。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述超分子作用基元接枝在所述透明质酸主链上的接枝所需温度为25℃-70℃，时间2-24小时。
8.根据权利要求6或7所述方法，其特征在于，将所述n种超分子作用基元接枝的透明质酸、交联剂和溶剂室温混合溶解，以便得到透明质酸超分子水凝胶。
9.根据权利要求8所述方法，其特征在于，所述溶剂包括水、PBS溶液、Tris盐酸、TAE缓冲溶液、TE缓冲溶液、TBE缓冲溶液和醋酸-醋酸钠缓冲溶液中的至少之一。
10.权利要求1-5任一项所述透明质酸超分子水凝胶或权利要求6-9任一项所述方法制备的透明质酸超分子水凝胶在生物医用材料、柔性电子材料、药物可控释放和三维打印材料中的应用。
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