CN111574756B - 一种壳聚糖基/功能化的壳聚糖基水凝胶及其制备以及应用 - Google Patents

一种壳聚糖基/功能化的壳聚糖基水凝胶及其制备以及应用 Download PDF

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Abstract

一种壳聚糖基/功能化的壳聚糖基水凝胶及其制备以及应用。本发明提供了一种壳聚糖基/功能化的壳聚糖基水凝胶，其特征在于，由壳聚糖、交联剂和溶剂制备而成；所述交联剂选自包含具有式(I)结构的重复单元和具有式(II)结构的端基。本发明可以在生理条件下，低浓度快速形水凝胶；另外，还可以通过引入生物活性组分制备功能化壳聚糖基水凝胶；除此之外，本发明还可以通过改变壳聚糖的分子量、交联剂的分子量、壳聚糖的浓度、交联剂浓度，以及壳聚糖和交联剂的比例来制备具有不同物理化学性能的水凝胶材料。

Description

一种壳聚糖基/功能化的壳聚糖基水凝胶及其制备以及应用
技术领域
本发明属于多糖类高分子材料技术领域，具体涉及一种壳聚糖基/功能化的壳聚糖基水凝胶及其制备以及应用。
背景技术
水凝胶是通过化学键、氢键、范德华力或物理缠结等方式交联的具有三维网络结构的一类特殊软湿性材料，可以在水或生物体液中溶胀但不溶解，兼具有固态和液态两种性能。在溶胀状态下，水凝胶的网络中充满了大量水分，从而具有一定的流体性质；溶解于水或体液中的低分子量物质可以通过渗透扩散的方式在水凝胶中传递，使其具有膜的特性。水凝胶吸水膨胀的特性以及对小分子的渗透扩散使其具有良好的生物相容性，且水凝胶材料具有良好的柔韧性和高弹性，可以极大的减少对细胞的损伤。除此之外，水凝胶在物理性质上与生物活体组织类似，因此，水凝胶材料可广泛应用于药物释放，3D细胞培养，组织修复等生物医疗行业。
壳聚糖是天然活性高分子材料，是一种具有弱碱性且带正电荷的天然多糖。凭借其良好的生物相容性，生物可降解性，抗菌活性，抗氧化活性和粘膜粘附性质而广泛的应用于生物医学领域。目前制备壳聚糖基水凝胶主要分为物理交联和化学交联两种方式。物理交联存在机械强度不高，稳定性差，降解过程难以控制等缺点。相比于物理凝胶，化学凝胶可以通过控制聚合物官能团之间的反应，有效控制溶胶-凝胶转变速率，机械强度以及降解速率。而且可以通过化学方法对聚合物结构进行较为精确的设计，因此，化学交联的方式应用更为广泛。
现有壳聚糖基水凝胶，主要是利用壳聚糖分子上的氨基官能团交联成胶的，如季胺化壳聚糖与聚(环氧乙烷)-b-聚(环氧丙烷)-b-聚(环氧乙烷)嵌段共聚物形成的壳聚糖基水凝胶(Biomaterials，2018，183；185–199),但其高的成胶浓度进一步限制了其应用。还比如将可光交联的甲基丙烯酸酯基团接枝在壳聚糖上，通过紫外线(UV)照射进行凝胶化(Acta Biomaterial.2015,27：66-76)。但是光引发剂的使用会通过UV暴露和氧化应激损害细胞。因此，现有壳聚糖基水凝胶的制备方法存在成胶浓度高和成胶条件苛刻等问题，这很大程度上限制了壳聚糖基水凝胶在生物医学领域的应用。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种壳聚糖基/功能化的壳聚糖基水凝胶及其制备以及应用，本发明提供的壳聚糖基水凝胶可以在生理条件下，低浓度快速形水凝胶。
本发明提供了一种壳聚糖基/功能化的壳聚糖基水凝胶，由改性壳聚糖、交联剂和溶剂制备而成；
所述交联剂选自包含具有式(I)结构的重复单元和具有式(II)结构的端基；
Figure BDA0002508869180000021
优选的，所述交联剂选自具有式(III)～式(V)结构的化合物中的一种或多种；
Figure BDA0002508869180000022
Figure BDA0002508869180000031
其中，a为聚合度，40≤a≤1000；
b为聚合度，10≤b≤250；
c为聚合度，5≤c≤125；
R的结构式为：
Figure BDA0002508869180000032
优选的，所述改性壳聚糖具有式(VI)、式(VII)或式(VIII)结构；
Figure BDA0002508869180000033
n为聚合度，100≤n≤5000。
优选的，所述改性壳聚糖和交联剂的质量比为1:(0.05～10)。
优选的，所述溶剂选自水、生理盐水或缓冲溶液。
优选的，制备所述水凝胶的原料还包括具有生物活性的物质。
优选的，所述具有生物活性的物质为RGD或纤连蛋白。
优选的，所述改性壳聚糖、交联剂和具有生物活性的物质的质量比为1:(0.05～10)：(0～0.2)。
本发明还提供了一种上述水凝胶的制备方法，将改性壳聚糖溶液与交联剂溶液混合，进行反应，得到壳聚糖基水凝胶。
本发明还提供了一种上述水凝胶的制备方法，将改性壳聚糖溶液、交联剂溶液和具有生物活性的物质的溶液混合，进行反应，得到功能化的壳聚糖基水凝胶。
与现有技术相比，本发明提供了一种壳聚糖基/功能化的壳聚糖基水凝胶，其特征在于，由壳聚糖、交联剂和溶剂制备而成；所述交联剂选自包含具有式(I)结构的重复单元和具有式(II)结构的端基。本发明可以在生理条件下，低浓度快速形水凝胶；另外，还可以通过引入生物活性组分制备功能化壳聚糖基水凝胶；除此之外，本发明还可以通过改变壳聚糖的分子量、交联剂的分子量、壳聚糖的浓度、交联剂浓度，以及壳聚糖和交联剂的比例来制备具有不同物理化学性能的水凝胶材料。
附图说明
图1为本发明实施例1中制备的3，4-二(二溴甲基)苯甲酸的核磁共振氢谱；
图2为本发明实施例6中制备的端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇的核磁共振氢谱；
图3为本发明实施例9中制备的羟乙基壳聚糖水凝胶的照片；
图4为本发明实施例20制备的羟乙基壳聚糖水凝胶的流变测试图；
图5为本发明实施例21制备的羟乙基壳聚糖水凝胶的流变测试图；
图6为本发明实施例22制备的羟乙基壳聚糖水凝胶的流变测试图；
图7为本发明实施例23制备的功能化羟乙基壳聚糖水凝胶的流变测试图。
具体实施方式
本发明提供了一种壳聚糖基/功能化的壳聚糖基水凝胶，由改性壳聚糖、交联剂和溶剂制备而成；
所述交联剂选自包含具有式(I)结构的重复单元和具有式(II)结构的端基；
Figure BDA0002508869180000041
在本发明的一些具体实施方式中，所述交联剂选自具有式(III)～式(V)结构的化合物中的一种或多种；
Figure BDA0002508869180000051
其中，a为聚合度，40≤a≤1000；
b为聚合度，10≤b≤250；
c为聚合度，5≤c≤125；
R的结构式为：
Figure BDA0002508869180000052
在本发明的一些具体实施方式中，所述交联剂选自具有式(IV)结构的化合物。
其中，反应过程如下：
Figure BDA0002508869180000061
本发明将1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯和端基是氨基的聚乙二醇溶于有机溶剂，在缚酸剂的存在下反应，沉降，得到反应产物。
所述1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯的摩尔当量为端基是氨基的聚乙二醇中氨基的1.2～5倍，优选为2倍；所述有机溶剂优选为无水的二氯甲烷；所述缚酸剂优选为无水吡啶。
所述反应的时间为24～72h，优选为48h；所述反应的温度为10～40℃，优选为25℃。
本发明优选采用无水乙醚进行沉降；将沉降固体过滤，真空干燥，得到反应产物。
得到反应产物后，本发明将所述反应产物进行脱保护，透析和冷冻干燥，得到聚乙二醇衍生物，即交联剂。
所述脱保护采用本领域技术人员熟知的技术方案即可。本发明优选采用三氟乙酸和水的混合溶剂；所述混合溶剂的体积为反应产物质量的5～20倍，优选为5倍；所述脱保护的时间为0.5～3h，优选为1h；所述脱保护的温度为10～40℃，优选为25℃。
所述透析和冷冻干燥采用本领域技术人员熟知的技术方案即可。
在本发明中，所述1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯按照以下方法制备：
1)将3，4-二甲基苯甲酸通过溴代反应，制备3，4-二(二溴甲基)苯甲酸；
2)将3，4-二(二溴甲基)苯甲酸进行水解得到3，4-二甲酰基苯甲酸；
3)将3，4-二甲酰基苯甲酸与甲醇反应得到1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸；
4)将1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸与N-羟基丁二酰亚胺和缩合试剂反应，得到1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯。
其中，反应过程如下：
Figure BDA0002508869180000071
具体的，本发明将3，4-二甲基苯甲酸通过溴化反应，制备3，4-二(二溴甲基)苯甲酸。
所述溴化反应采用本领域技术人员熟知的技术方案即可。本发明采用N-溴代丁二酰亚胺为溴化试剂，过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈中的任意一种为自由基引发剂，四氯化碳为溶剂进行溴化反应。
所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔当量为3，4-二甲基苯甲酸的3～5倍，优选为4倍；所述过氧化苯甲酰的摩尔当量为3，4-二甲基苯甲酸的0.05～0.5倍，优选为0.1倍；所述四氯化碳的体积(ml)为3，4-二甲基苯甲酸质量(g)的10～50倍，优选为20倍。
所述溴化反应的温度为70～90℃，优选为81℃；所述溴化反应的时间为10～20h，优选为15h。
溴化反应结束后，将反应混合物过滤；滤饼选用苯、乙醚洗涤；将全部滤液合并浓缩后，真空抽干；将固体产物在乙腈中重结晶，得到3，4-二(二溴甲基)苯甲酸。
本发明优选采用旋转蒸发仪进行浓缩；优选浓缩温度为30℃；优选浓缩至10％的液体体积。
所述重结晶采用本领域技术人员熟知的技术方案即可。
本发明将3，4-二(二溴甲基)苯甲酸进行水解反应得到3，4-二甲酰基苯甲酸。
所述水解反应采用本领域技术人员熟知的技术方案即可。本发明优选将3，4-二(二溴甲基)苯甲酸溶于碳酸钠的水溶液进行水解反应。
所述碳酸钠水溶液的质量-体积浓度为10％；所述碳酸钠水溶液的体积为3，4-二(二溴甲基)苯甲酸质量的5-20倍，优选为10倍。
所述水解反应的温度为60～80℃，优选为70℃；所述水解反应的时间为3-5h，优选为4h。
水解反应结束后，选用浓盐酸将反应液的pH调至0～3，优选为1；选用乙酸乙酯进行萃取；浓缩、真空抽干后得到3，4-二甲酰基苯甲酸。
本发明将3，4-二甲酰基苯甲酸与甲醇、催化剂反应得到1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸。
所述催化剂优选为三氟甲烷磺酸钪；所述反应的温度为10～40℃，优选为25℃；所述反应的时间为6～24h，优选为12h。
本发明将1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸与N-羟基丁二酰亚胺、缩合试剂在有机溶剂中反应，得到1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯。
所述缩合试剂为二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二异丙基碳二亚胺中的任意一种，优选为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈中的任意一种，优选为乙腈。
所述反应的温度为10～40℃，优选为25℃；所述反应的时间为6～24h，优选为12h。
反应结束后，粗产物通过硅胶柱层析进行提纯，得到1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯。所述柱层析的流动相优选为正己烷和乙酸乙酯，体积比为1：5～1：1，优选为1：3。
在本发明中，制备所述壳聚糖基/功能化的壳聚糖基水凝胶的原料还包括改性壳聚糖。
在本发明中，所述改性壳聚糖具有式(VI)、式(VII)或式(VIII)结构；
Figure BDA0002508869180000091
n为聚合度，100≤n≤5000。数均分子量为2000～100000。
所述溶剂选自水、生理盐水、缓冲溶液。优选为缓冲溶液或生理盐水，最优选为缓冲溶液。
其中，所述改性壳聚糖和交联剂的质量比为1:(0.05～10)，优选为1:(0.1～8)，进一步优选为1:(1～5)。
在本发明的一些具体实施方式中，所述制备所述水凝胶的原料还包括具有生物活性的物质。所述具有生物活性的物质为RGD或纤连蛋白。
所述改性壳聚糖、交联剂和具有生物活性的物质的质量比为1:(0.05～10)：(0～0.2)，优选为1:(0.1～8)：(0.05～0.15)，进一步优选为1:(1～5)：(0.08～0.12)。
本发明还提供了一种上述壳聚糖基水凝胶的制备方法，包括以下步骤：将改性壳聚糖溶液与交联剂溶液混合，进行反应，得到壳聚糖基水凝胶。
具体步骤为：
步骤一：将具有(Ⅳ)结构的羧甲基壳聚糖或具有(VII)结构的羟乙基壳聚糖或具有(VIII)结构的羟丙基壳聚糖加入溶剂中搅拌至完全溶解。
所述溶剂优选为水、生理盐水、缓冲溶液，更优选为缓冲溶液或生理盐水，最优选为缓冲溶液。利用控温系统控制溶液温度，所述温度优选为0℃～60℃，更优选为10℃～50℃，最优选为25℃～37℃，得到第一组分混合液；
步骤二：将具有(III)结构的端基为邻苯二醛的线性聚乙二醇或式(Ⅳ)结构的端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇或式(V)结构的端基为邻苯二醛的八臂聚乙二醇加入溶剂中搅拌至完全溶解。
所述溶剂优选为水、生理盐水、缓冲溶液，更优选为缓冲溶液或生理盐水，最优选为缓冲溶液。利用控温系统控制溶液温度，本申请所述温度优选为0℃～60℃，更优选为10℃～50℃，最优选为25℃～37℃，得到第二组分混合液；
步骤三：将第二组分混合溶液加入第一组分混合溶液中，使用涡旋仪使其混合均匀后放入控温系统后进行反应，制备壳聚糖基水凝胶，所述反应温度优选为0℃～60℃，更优选为10℃～50℃，最优选为25℃～37℃。
本发明还提供了一种功能化的壳聚糖基水凝胶的制备方法，包括以下步骤：将改性壳聚糖溶液、交联剂溶液和具有生物活性的物质的溶液混合，进行反应，得到功能化的壳聚糖基水凝胶。
具体步骤为：
步骤一：将具有(Ⅳ)结构的羧甲基壳聚糖或具有(VII)结构的羟乙基壳聚糖或具有(VIII)结构的羟丙基壳聚糖加入溶剂中搅拌至完全溶解。
所述溶剂优选为水、生理盐水、缓冲溶液，更优选为缓冲溶液或生理盐水，最优选为缓冲溶液。利用控温系统控制溶液温度，所述温度优选为0℃～60℃，更优选为10℃～50℃，最优选为25℃～37℃，得到第一组分混合液；
步骤二：将具有(III)结构的端基为邻苯二醛的线性聚乙二醇或式(Ⅳ)结构的端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇或式(V)结构的端基为邻苯二醛的八臂聚乙二醇加入溶剂中搅拌至完全溶解。
所述溶剂优选为水、生理盐水、缓冲溶液，更优选为缓冲溶液或生理盐水，最优选为缓冲溶液。利用控温系统控制溶液温度，本申请所述温度优选为0℃～60℃，更优选为10℃～50℃，最优选为25℃～37℃，得到第二组分混合液；
步骤三：将RGD或纤连蛋白加入溶剂中搅拌至完全溶解。
所述溶剂优选为水、生理盐水、缓冲溶液，更优选为缓冲溶液或生理盐水，最优选为缓冲溶液。利用控温系统控制溶液温度，本申请所述温度优选为0℃～60℃，更优选为10℃～50℃，最优选为25℃～37℃，得到第三组分混合液；
步骤四：将第三组分混合溶液加入第二组分混合溶液中，使用涡旋仪使其混合均匀后放入温控系统中反应一段时间后。所述反应时间优选为：10min～5h，更优选为：20min～2h，最优选为：30min，之后加入第一组分混合溶液，使用涡旋仪混合均匀后放入温控系统制备功能化壳聚糖基水凝胶，本申请所述温度优选为0～60℃，更优选为10～50℃，最优选为25～37℃。
其中，所述改性壳聚糖的质量-体积浓度优选为0.5mg/mL～100mg/mL，优选为0.5mg/mL～50mg/mL，最优选为0.5mg/mL～40mg/mL；端基为邻苯二醛的聚乙二醇的质量-体积浓度优选为0.5mg/mL～1000mg/mL，优选为0.5mg/mL～500mg/mL，最优选为0.5mg/mL～300mg/mL；生物活性组分的质量-体积浓度优选为0.1mg/mL～10mg/mL，更优选为0.1mg/mL～5mg/mL，最优选为0.1mg/mL～3mg/mL。
在本发明中，所述的改性壳聚糖的浓度若增大，其粘度会有所增加，成胶速率加快，引入生物活性分子成胶速度变慢，机械强度有稍微下降，且引入生物活性分子RGD和蛋白后可以增强材料与细胞之间的相互作用，促进细胞粘附和增殖，扩大了壳聚糖基水凝胶的应用范围。有利于其在三维细胞培养和组织工程的方面的应用。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的壳聚糖基/功能化的壳聚糖基水凝胶及其制备以及应用进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
称取12.0g将3，4二甲基苯甲酸和57g N-溴代丁二酰亚胺溶于200mL四氯化碳溶液，然后加入过氧化苯甲酰1.6g。混合物在81℃下回流反应15h。过滤之后通过旋转蒸发仪浓缩至剩余液体体积为70mL，再通过真空泵抽干至固体。将所得固体在乙腈中进行重结晶，得到3，4-二(二溴甲基)苯甲酸。参见图1，图1为本发明实施例1中制备的3，4-二(二溴甲基)苯甲酸的核磁共振氢谱。
实施例2
将实施例1制备的13.0g 3，4-二(二溴甲基)苯甲酸溶于质量-体积浓度为10％的碳酸钠水溶液中，70℃条件下反应4h。通过浓盐酸将反应液的pH调至1，再用乙酸乙酯进行萃取。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空抽干得到3，4-二甲酰基苯甲酸。
实施例3
将实施例2制备的2.8g的3，4-二(二溴甲基)苯甲酸溶于无水甲醇，然后加入420mg催化剂三氟甲烷磺酸钪，反应12h。真空抽干得到1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸。
实施例4
将实施例3制备的3.6g的1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸和N-羟基丁二酰亚胺溶于无水乙腈，然后加入4.5g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应12h。旋蒸除去大部分溶剂，剩余混合物溶于二氯甲烷，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥。粗产物通过硅胶柱层析进行提纯，得到1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯流动相为正己烷和乙酸乙酯，体积比为1：3。
实施例5
将2.0g的端基是氨基的线性聚乙二醇(数均分子量10000)溶于25mL二氯甲烷，加入1mL吡啶为缚酸剂，然后滴加实施例4制备的1.3g的1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯的二氯甲烷溶液，反应48h。将反应液倒入500mL的冰乙醚中沉降，经过滤，真空干燥，得到端基被保护的线性聚乙二醇衍生物。
将端基被保护的线性聚乙二醇衍生物溶于5mL的水，然后滴加5mL的三氟乙酸。搅拌反应1h后，用水稀释至50mL，然后转移到截留分子量为3500的透析袋中透析48h，再冷冻干燥，得到端基为邻苯二醛的线性聚乙二醇。
实施例6
将2.0g的端基是氨基的四臂聚乙二醇(数均分子量2000)溶于25mL二氯甲烷，加入1mL吡啶为缚酸剂，然后滴加实施例4制备的1.3g的1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯的二氯甲烷溶液，反应48h。将反应液倒入500mL的冰乙醚中沉降，经过滤，真空干燥，得到端基被保护的四臂聚乙二醇衍生物。
将端基被保护的四臂聚乙二醇衍生物溶于5mL的水，然后滴加5mL的三氟乙酸。搅拌反应1h后，用水稀释至50mL，然后转移到截留分子量为3500的透析袋中透析48h，再冷冻干燥，得到端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇。参见图2，图2为本发明实施例6中制备的端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇的核磁共振氢谱。
实施例7
将2.0g的端基是氨基的八臂聚乙二醇(数均分子量10000)溶于25mL二氯甲烷，加入1mL吡啶为缚酸剂，然后滴加实施例4制备的1.3g的1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯的二氯甲烷溶液，反应48h。将反应液倒入500mL的冰乙醚中沉降，经过滤，真空干燥，得到端基被保护的八臂聚乙二醇衍生物。
将端基被保护的八臂聚乙二醇衍生物溶于5mL的水，然后滴加5mL的三氟乙酸。搅拌反应1h后，用水稀释至50mL，然后转移到截留分子量为3500的透析袋中透析48h，再冷冻干燥，得到端基为邻苯二醛的八臂聚乙二醇。
实施例8：
称取20.0mg数均分子量60000～80000的羧甲基壳聚糖固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第一组分混合溶液；称取20.0mg实施例6制备的端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第二组分混合溶液；将第二组分混合溶液加入第一组分混合溶液中，使用涡旋仪使其混合均匀后放入37℃恒温水浴中制备羧甲基壳聚糖水凝胶。
实施例9：
称取20.0mg数均分子量为20000～40000的羟乙基壳聚糖固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第一组分混合溶液；称取20.0mg实施例6制备的端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第二组分混合溶液；将第二组分混合溶液加入第一组分混合溶液中，使用涡旋仪使其混合均匀后放入37℃恒温水浴中制备羟乙基壳聚糖水凝胶。参见图3，图3为本发明实施例9中制备的羟乙基壳聚糖水凝胶的照片。
实施例10：
称取20.0mg数均分子量为60000～90000的羟丙基壳聚糖固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第一组分混合溶液；称取20.0mg实施例6制备的端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第二组分混合溶液；将第二组分混合溶液加入第一组分混合溶液中，使用涡旋仪使其混合均匀后放入37℃恒温水浴中制备羟丙基壳聚糖水凝胶。
实施例11：
称取20.0mg数均分子量为20000～40000的羟乙基壳聚糖固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第一组分混合溶液；称取20.0mg实施例5制备的端基为邻苯二醛的线性聚乙二醇固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第二组分混合溶液；将第二组分混合溶液加入第一组分混合溶液中，使用涡旋仪使其混合均匀后放入37℃恒温水浴中制备羟乙基壳聚糖水凝胶。
实施例12：
称取20.0mg数均分子量为20000～40000的羟乙基壳聚糖固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第一组分混合溶液；称取20.0mg实施例7制备的端基为邻苯二醛的八臂聚乙二醇固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第二组分混合溶液；将第二组分混合溶液加入第一组分混合溶液中，使用涡旋仪使其混合均匀后放入37℃恒温水浴中制备羟乙基壳聚糖水凝胶。
实施例13：
称取10.0mg数均分子量为20000～40000的羟乙基壳聚糖固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第一组分混合溶液；称取20.0mg实施例7制备的端基为邻苯二醛的八臂聚乙二醇固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第二组分混合溶液；将第二组分混合溶液加入第一组分混合溶液中，使用涡旋仪使其混合均匀后放入37℃恒温水浴中制备羟乙基壳聚糖水凝胶。
实施例14：
称取20.0mg数均分子量为20000～40000的羟乙基壳聚糖固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第一组分混合溶液；称取10.0mg实施例6制备的端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第二组分混合溶液；将第二组分混合溶液加入第一组分混合溶液中，使用涡旋仪使其混合均匀后放入37℃恒温水浴中制备羟乙基壳聚糖水凝胶。
实施例15：
称取40.0mg数均分子量为20000～40000的羟乙基壳聚糖固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第一组分混合溶液；称取40.0mg实施例6制备的端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第二组分混合溶液；将第二组分混合溶液加入第一组分混合溶液中，使用涡旋仪使其混合均匀后放入37℃恒温水浴中制备羟乙基壳聚糖水凝胶。
实施例16：
称取10.0mg数均分子量60000～80000的羧甲基壳聚糖固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第一组分混合溶液；称取10.0mg实施例6制备的端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第二组分混合溶液；将第二组分混合溶液加入第一组分混合溶液中，使用涡旋仪使其混合均匀后放入37℃恒温水浴中制备羧甲基壳聚糖水凝胶。
实施例17：
称取10.0mg数均分子量为20000～40000的羟乙基壳聚糖固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第一组分混合溶液；称取10.0mg实施例6制备的端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇固体加入0.5mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第二组分混合溶液；称取0.24mg RGD加入0.5mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第三组分混合溶液；将第三组分混合溶液加入第二组分混合溶液中，使用涡旋仪使其混合均匀后放入37℃恒温水浴中反应30min后，向第二组分和第三组分混合液中加入第一组分混合溶液放入37℃恒温水浴中制备功能化羟乙基壳聚糖水凝胶。
实施例18：
称取10.0mg数均分子量为20000～40000的羟乙基壳聚糖固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第一组分混合溶液；称取10.0mg实施例6制备的端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇固体加入0.5mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第二组分混合溶液；称取0.96mg RGD加入0.5mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第三组分混合溶液；将第三组分混合溶液加入第二组分混合溶液中，使用涡旋仪使其混合均匀后放入37℃恒温水浴中反应30min后，向第二组分和第三组分混合液中加入第一组分混合溶液使用涡旋仪使其混合均匀后放入37℃恒温水浴中制备功能化羟乙基壳聚糖水凝胶。
实施例19：
称取20.0mg数均分子量为60000～90000的羟丙基壳聚糖固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第一组分混合溶液；称取20.0mg实施例6制备的端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇固体加入0.5mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第二组分混合溶液；称取0.36mg RGD加入0.5mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第三组分混合溶液；将第二组分混合溶液加入第一组分混合溶液中，使用涡旋仪使其混合均匀后放入37℃恒温水浴中制备功能化羟丙基壳聚糖水凝胶。
实施例20
称取20.0mg数均分子量为20000～40000的羟乙基壳聚糖加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第一组分混合溶液；称取20.0mg实施例6制备的端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第二组分混合溶液；量取第一组分混合溶液和第二组分混合溶液各150μL，放置在37℃水浴中，采用倒置法观察成凝胶情况，成胶时间为30秒。
量取第一组分混合溶液和第二组分混合溶液各150μL，充分混合后迅速转移至流变仪上测量混合溶液储能模量和损耗模量随时间的变化情况，水凝胶的弹性模量为3200Pa。参见图4，图4为本发明实施例20制备的羟乙基壳聚糖水凝胶的流变测试图。
实施例21
称取5.0mg数均分子量为20000～40000的羟乙基壳聚糖加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第一组分混合溶液；称取5.0mg实施例6制备的端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第二组分混合溶液；量取第一组分混合溶液和第二组分混合溶液各150μL，放置在37℃水浴中，采用倒置法观察成凝胶情况，成胶时间为3分26秒。
量取第一组分混合溶液和第二组分混合溶液各150μL，充分混合后迅速转移至流变仪上测量混合溶液储能模量和损耗模量随时间的变化情况，水凝胶的弹性模量为20Pa。参见图5，图5为本发明实施例21制备的羟乙基壳聚糖水凝胶的流变测试图。
实施例22
称取10.0mg数均分子量为20000～40000的羟乙基壳聚糖固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第一组分混合溶液；称取10.0mg实施例6制备的端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第二组分混合溶液，量取第一组分混合溶液和第二组分混合溶液各150μL，充分混合后迅速转移至流变仪上测量混合溶液储能模量和损耗模量随时间的变化情况，水凝胶的成胶时间为60秒，水凝胶的弹性模量为550Pa。参见图6，图6为本发明实施例22制备的羟乙基壳聚糖水凝胶的流变测试图。
实施例23
称取10.0mg数均分子量为20000～40000的羟乙基壳聚糖固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第一组分混合溶液；称取10.0mg实施例6制备的端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇固体加入0.5mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第二组分混合溶液；称取0.12mg RGD加入0.5mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第三组分混合溶液，量取第一组分混合溶液和第二组分混合溶液以及第三组分混合液各100μL，充分混合后迅速转移至流变仪上测量混合溶液储能模量和损耗模量随时间的变化情况，成胶时间为80秒，水凝胶的弹性模量为400Pa。参见图7，图7为本发明实施例23制备的功能化的羟乙基壳聚糖水凝胶的流变测试图。
实施例24
称取称取1.0mg数均分子量为20000～40000的羟乙基壳聚糖固体加入0.1mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第一组分混合溶液；称取1.0mg实施例6制备的端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇固体加入0.1mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第二组分混合溶液；称取40μL用pH＝7.4的PBS溶液配置好的细胞溶液，将上述三种溶液混合均匀，吸取100μL混合液加入48孔培养板，待其成胶后加入1mL培养液培养，分别培养1天，4天，7天，加入10μLcck8试剂后孵育4小时后用酶标仪检测490nm处吸光值，结果参见表1，表1为本发明实施例24中制备的羟乙基壳聚糖水凝胶用于三维细胞培养的细胞增殖数据。
表1
OD值 OD值 OD值
1天 0.2832 0.2714 0.2744
4天 0.4547 0.4184 0.4284
7天 0.6472 0.5447 0.6273
实施例25
称取称取1 0.0mg数均分子量为20000～40000的羟乙基壳聚糖固体加入1.0mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第一组分混合溶液；称取10.0mg实施例6制备的端基为邻苯二醛的四臂聚乙二醇固体加0.5mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，将电热恒温水浴温度调至37℃，将得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第二组分混合溶液；称取0.72mg RGD溶于0.5mL pH＝7.4的PBS溶液搅拌至完全溶解，得到的溶液放入37℃恒温水浴中得到第三组分混合溶液；称取400μL用pH＝7.4的PBS溶液配置好的细胞溶液，将上述四种溶液混合均匀，吸取100μL混合液加入48孔培养板，待其成胶后加入1mL培养液培养，分别培养1天，4天，7天，加入10μLcck8试剂后孵育4小时后用酶标仪检测490nm处吸光值，结果参见表2，表2为本发明实施例25中制备的羟乙基壳聚糖水凝胶用于三维细胞培养的细胞增殖数据。
表2
OD值 OD值 OD值
1天 0.2962 0.288 0.2969
4天 0.4989 0.4761 0.514
7天 0.6068 0.579 0.6086
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种壳聚糖基/功能化的壳聚糖基水凝胶，其特征在于，由改性壳聚糖溶液与交联剂溶液混合，进行反应得到；
所述改性壳聚糖溶液为改性壳聚糖与溶剂的混合溶液，浓度为10～40mg/ml；
所述交联剂溶液为交联剂与溶剂的混合溶液，浓度为10～40mg/ml；
所述交联剂选自包含具有式(I)结构的重复单元和具有式(II)结构的端基；
Figure FDA0003094810290000011
2.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述交联剂选自具有式(III)～式(Ⅴ)结构的化合物中的一种或多种；
Figure FDA0003094810290000012
Figure FDA0003094810290000021
其中，a为聚合度，40≤a≤1000；
b为聚合度，13≤b≤333；
c为聚合度，5≤c≤125；
R的结构式为：
Figure FDA0003094810290000022
3.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述改性壳聚糖具有式(VI)、式(VII)或式(VIII)结构；
Figure FDA0003094810290000023
n为聚合度，100≤n≤5000。
4.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述改性壳聚糖和交联剂的质量比为1:(0.05～10)。
5.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述溶剂选自水、生理盐水或缓冲溶液。
6.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，制备所述水凝胶的原料还包括具有生物活性的物质。
7.根据权利要求6所述的水凝胶，其特征在于，所述具有生物活性的物质为RGD或纤连蛋白。
8.根据权利要求6所述的水凝胶，其特征在于，所述改性壳聚糖、交联剂和具有生物活性的物质的质量比为1:(0.05～10)：(0～0.2)。
9.一种如权利要求1～5任意一项所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，将改性壳聚糖溶液与交联剂溶液混合，进行反应，得到壳聚糖基水凝胶。
10.一种如权利要求6～8任意一项所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，将改性壳聚糖溶液、交联剂溶液和具有生物活性的物质的溶液混合，进行反应，得到功能化的壳聚糖基水凝胶。
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