JP6405812B2 - ホスホリルコリン基含有糖誘導体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、ホスホリルコリン基含有糖誘導体及びその製造方法に関する。
生体膜を構成するリン脂質の極性基であるホスホリルコリン基は、親水性、保湿性、タンパク質吸着の抑制及び生体適合性といった特性を有することが知られている。したがって、ホスホリルコリン基を有する化合物は様々な用途に利用されている。
例えば、α−グリセロホスホリルコリンは、乳化剤や保湿剤に含まれるリン脂質の原料として利用されている。また、特許文献１，２に記載される２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）重合体は、化粧品、コンタクトレンズや医療材料の原料として利用されている。
一方、糖は、親水性、生分解性を有する天然由来の化合物である。糖又は糖誘導体は、例えば、繊維、製紙、化粧品や歯磨剤等の日用品、接着剤（糊）、医療など幅広い用途に利用されている。
これまでに、重合性のホスホリルコリン基を含む化合物であるＭＰＣと糖又は糖誘導体との共重合体は報告されているが、ホスホリルコリン基を直接糖又は糖誘導体に導入した化合物の報告例は少ない。
ホスホリルコリン基を有する化合物は、例えば、水酸基を有するモノマーと２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−オキシドとを反応させ、更にトリメチルアミンにより４級アンモニウムとする方法により得られる。この方法を用いる技術が、例えば特許文献３に記載されている。
特許文献３に記載の技術では、反応性官能基を有するアルコール化合物にホスホリルコリン基を導入して得られるホスホリルコリン基含有化合物を、Ｎ−ヒドロキシスクイシンイミドや塩化トシルやカルボニルジイミダゾールとそれぞれ反応させる。これにより、Ｎ−ヒドロキシスクイシンイミドエステル、トシル、イミダソール基、又は多糖を有するホスホリルコリン基含有化合物が得られる。
しかしながら、特許文献３などに記載された方法によって糖又は糖誘導体にホスホリルコリン基を直接導入する場合、ホスホリルコリン基の導入位置や導入率の制御が困難となる。これに対し、特許文献４に記載の技術では、ホスホリルコリン基の導入位置や導入率の制御が可能である。この技術では、グリセロホスホリルコリンの酸化的開裂反応により得られるアルデヒド体含有化合物を、アミノ基を含有する糖又は糖誘導体と還元アミノ化反応させる。
しかしながら、特許文献４に記載の技術では、還元アミノ化反応が、ホルミル基とアミノ基の反応によるイミンを生成する工程と、生成したイミンを還元剤で還元的アミノ化反応を行う工程との２工程により行われる。本技術では、中間体として形成されるイミンの安定性によっては、ホスホリルコリン基の導入率が低下してしまう。
また、特許文献４に記載の技術では、還元アミノ化試薬として、猛毒のシアン化水素（青酸ガス）を発生させる恐れのあるシアノ水素化ホウ素酸ナトリウムが使用されている。また、本技術に係るホスホリルコリン基を有する糖誘導体は、毒性のある還元剤が残存しやすく、生体や、生体類似環境で用いられる用途に適さない。
更に、特許文献４に係るホスホリルコリン基を有する糖誘導体では、糖又は糖誘導体とホスホリルコリン基とを接続するリンカーが、アルキレンジアミンであるため、アルキレン基が長くなるにつれて、疎水性が増加してしまう。これにより、ホスホリルコリン基による親水性が寄与する環境場が小さくなってしまう。
以上のような事情に鑑み、本発明の目的は、糖又は糖誘導体にホスホリルコリン基を直接導入するための技術を提供することにある。
本発明では、以上の問題を鑑み、鋭意研究した結果、エポキシ基又はシクロカーボネート基を含むホスホリルコリン基含有化合物を修飾剤として、カルボキシル基又は１級アミノ基を含む糖誘導体と開環付加反応させることで、必要ならば酸触媒の存在下、非常に簡便に、ホスホリルコリン基を糖又は糖誘導体に直接導入したホスホリルコリン基含有糖誘導体を得られることを見出した。すなわち、本発明のホスホリルコリン基含有糖誘導体は、ホスホリルコリン基と多糖との間のリンカー中に水酸基を有しているため、リンカー自身の親水性が高まるとともに、ホスホリルコリン基が寄与する環境場がより広くなることを見出した。
上記目的を達成するため、本発明の一形態に係るホスホリルコリン基含有糖誘導体は、下記一般式（１）で表される構造を有する。
・・・（１）
（式（１）中、Ｗは下記式（２）で表される構造を示し、Ｒ１は下記式（３）〜（５）で表される構造のうちのいずれか１つを示し、ｙは０又は１を示し、ｍは０〜４の整数を示し、ｓは０又は１を示し、ｔは０〜１６の整数を示す。）
・・・（２）
（式（２）中、Ｒ２は下記式（６）又は（７）で表される構造を示し、Ｒ４は下記式（８）又は（９）で表される構造を示し、Ｒ５は下記式（１０）又は（１１）で表される構造を示し、ｎは０又は１を示し、ｒは０又は１を示す。）
・・・（３）
・・・（４）
・・・（５）
・・・（６）
・・・（７）
・・・（８）
・・・（９）
・・・（１０）
・・・（１１）
（式（１）中、Ｗは下記式（２）で表される構造を示し、Ｒ１は下記式（３）〜（５）で表される構造のうちのいずれか１つを示し、ｙは０又は１を示し、ｍは０〜４の整数を示し、ｓは０又は１を示し、ｔは０〜１６の整数を示す。）
（式（２）中、Ｒ２は下記式（６）又は（７）で表される構造を示し、Ｒ４は下記式（８）又は（９）で表される構造を示し、Ｒ５は下記式（１０）又は（１１）で表される構造を示し、ｎは０又は１を示し、ｒは０又は１を示す。）
上記ホスホリルコリン基含有糖誘導体は、セルロース、ヒアルロン酸、キトサン、プルラン、デキストラン、シクロデキストリンのうちのいずれか１つの誘導体であってもよい。
本発明の一形態に係るホスホリルコリン基含有糖誘導体では、下記一般式（１２）で表されるホスホリルコリン基含有化合物と、下記一般式（１３）で表される構造を有する糖又は糖誘導体とが用意される。
上記糖又は糖誘導体と、上記ホスホリルコリン基含有化合物とが付加反応させられる。
・・・（１２）
（式（１２）中、Ｚはエポキシ基又はシクロカーボネート基を示し、ｓは０又は１を示し、ｔは０〜１６の整数を示す。）
・・・（１３）
（式（１３）中、Ｙはカルボキシル基及び１級アミノ基のうち式（１２）中のＺと反応可能な官能基を示し、Ｒ１は下記式（３）〜（５）で表される構造のうちのいずれか１つを示し、ｙは０又は１を示し、ｍは０〜４の整数を示す。）
・・・（３）
・・・（４）
・・・（５）
上記糖又は糖誘導体と、上記ホスホリルコリン基含有化合物とが付加反応させられる。
（式（１２）中、Ｚはエポキシ基又はシクロカーボネート基を示し、ｓは０又は１を示し、ｔは０〜１６の整数を示す。）
（式（１３）中、Ｙはカルボキシル基及び１級アミノ基のうち式（１２）中のＺと反応可能な官能基を示し、Ｒ１は下記式（３）〜（５）で表される構造のうちのいずれか１つを示し、ｙは０又は１を示し、ｍは０〜４の整数を示す。）
本発明の一形態に係るハイドロゲルは、上記ホスホリルコリン基含有糖誘導体を、物理的又は化学的に架橋させることにより得られる。
本発明の一形態に係る保湿剤は、上記ホスホリルコリン基含有糖誘導体を有効成分として含む。
糖又は糖誘導体にホスホリルコリン基を直接導入するための技術を提供することができる。
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明一実施形態に係るのホスホリルコリン基含有糖誘導体は、一般式（１）で表される構造を有する化合物である。
・・・（１）
（式（１）中、Ｗは下記式（２）で表される構造を示し、Ｒ１は下記式（３）〜（５）で表される構造のうちのいずれか１つを示し、ｙは０又は１を示し、ｍは０〜４の整数を示し、ｓは０又は１を示し、ｔは０〜１６の整数を示す。）
・・・（２）
（式（２）中、Ｒ２は下記式（６）又は（７）で表される構造を示し、Ｒ４は下記式（８）又は（９）で表される構造を示し、Ｒ５は下記式（１０）又は（１１）で表される構造を示し、ｎは０又は１を示し、ｒは０又は１を示す。）
・・・（３）
・・・（４）
・・・（５）
（式（１）中、Ｗは下記式（２）で表される構造を示し、Ｒ１は下記式（３）〜（５）で表される構造のうちのいずれか１つを示し、ｙは０又は１を示し、ｍは０〜４の整数を示し、ｓは０又は１を示し、ｔは０〜１６の整数を示す。）
（式（２）中、Ｒ２は下記式（６）又は（７）で表される構造を示し、Ｒ４は下記式（８）又は（９）で表される構造を示し、Ｒ５は下記式（１０）又は（１１）で表される構造を示し、ｎは０又は１を示し、ｒは０又は１を示す。）
本実施形態に係る式（１）に表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体は、ホスホリルコリン基の機能と、糖類の機能とを併せ持つ。ホスホリルコリン基の機能としては、親水性、保湿性、タンパク質吸着の抑制、及び生体適合性などが挙げられる。これに加え、ホスホリルコリン基は、糖類の粘性を低下させ、又は安定化に寄与する。糖類の機能としては、生分解性及び生体適合性などが挙げられる。
式（１）で表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体は、例えば、化粧品分野や医療材料分野で利用可能である。化粧品分野では、例えば、ホスホリルコリン基の機能により、肌への浸透性を高めることができ、また抗シワ剤などの生理活性を発現させることができる。医療材料分野では、生分解性及び生体適合性といった糖類が有する機能と、抗血栓性といったホスホリルコリン基が有する機能とにより、例えば、癒着防止剤、細胞培養の足場、薬物内包キャリアーとしての利用が期待される。
式（１）で表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体は、一般式（１２）で表されるホスホリルコリン基含有化合物と、一般式（１３）で表される構造を有する糖又は糖誘導体とを付加反応させることにより得られる。
・・・（１２）
（式（１２）中、Ｚはエポキシ基又はシクロカーボネート基を示し、ｓは０又は１を示し、ｔは０〜１６の整数を示す。）
・・・（１３）
（式（１３）中、Ｙはカルボキシル基及び１級アミノ基のうち式（１２）中のＺと反応可能な官能基を示し、Ｒ１は上記式（１）に係る上記式（３）〜（５）で表される構造のうちのいずれか１つを示し、ｙは０又は１を示し、ｍは０〜４の整数を示す。）
（式（１２）中、Ｚはエポキシ基又はシクロカーボネート基を示し、ｓは０又は１を示し、ｔは０〜１６の整数を示す。）
（式（１３）中、Ｙはカルボキシル基及び１級アミノ基のうち式（１２）中のＺと反応可能な官能基を示し、Ｒ１は上記式（１）に係る上記式（３）〜（５）で表される構造のうちのいずれか１つを示し、ｙは０又は１を示し、ｍは０〜４の整数を示す。）
式（１２）で表されるエポキシ基を有するホスホリルコリン基含有化合物としては、例えば、３，４−エポキシエチルホスホリルコリン、４，５−エポキシペンチルホスホリルコリン、５，６−エポキシヘキシルホスホリルコリン、６，７−エポキシヘプチルホスホリルコリン、７，８−エポキシオクチルホスホリルコリン、８，９−エポキシノニルホスホリルコリン、９，１０−エポキシデシルホスホリルコリン、１０，１１−エポキシウンデシルホスホリルコリン、２−（２，３−エポキシプロピル−１−オキシ）エチルホスホリルコリン、１，２−エポキシ−ポリエチレングリコール−ホスホリルコリン、１，２−エポキシ−ポリプロピレングリコールホスホリルコリン等が挙げられる。好ましくは、５，６−エポキシヘキシルホスホリルコリン、１０，１１−エポキシウンデシルホスホリルコリン、２−（２，３−エポキシプロピル−１−オキシ）エチルホスホリルコリンが挙げられる。
式（１２）で表されるエポキシ基を有するホスホリルコリン基含有化合物は、工程（Ａ）及び工程（Ｂ）を含む合成方法により得ることができる。なお、式（１４）〜（１８）中のｓ及びｔは式（１２）と同様である。
＜工程（Ａ）＞式（１４）で表される化合物と式（１５）で表される化合物とを非プロトン性溶媒中で反応させて式（１６）で表される化合物を作製し、式（１６）で表される化合物をトリメチルアミンと反応させることで式（１７）で表される末端にアルケンを含有する化合物を得る。
・・・（１４）
・・・（１５）
・・・（１６）
・・・（１７）
＜工程（Ｂ）＞式（１７）で表される化合物をメタクロロ過安息香酸により酸化させることで式（１８）で表されるエポキシ基を有するホスホリルコリン基含有化合物を得る。
・・・（１８）
式（１２）で表されるシクロカーボネート基を有するホスホリルコリン基含有化合物としては、例えば、（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルホスホリルコリン、２−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチルホスホリルコリン、３−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロピルホスホリルコリン、４−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）ブチルホスホリルコリン、５−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）ペンチルホスホリルコリン、６−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）ヘキシルホスホリルコリン、７−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）ヘプチルホスホリルコリン、８−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）オクチルホスホリルコリン、９−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）ノニルホスホリルコリンが挙げられる。好ましくは、（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルホスホリルコリン、４−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）ブチルホスホリルコリンが挙げられる。
式（１２）で表されるシクロカーボネート基を有するホスホリルコリン基含有化合物は、例えば、特開２００９−２４２２８９号公報に記載される合成方法により得ることができる。
式（１３）で表される構造を有し、Ｙがアミノ基である糖又は糖誘導体は、特定の種類に限定されず、式（１２）で表されるエポキシ基又はシクロカーボネート基を有するホスホリルコリン基含有化合物が反応できるカルボキシル基又はアミノ基を有するものであればよい。
（１３）で表される構造を有する糖又は糖誘導体の生成には、公知の糖を利用可能である。公知の糖としては、例えば、デキストラン、シクロデキストリン、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、プルラン、グルコマンナン、アガロース、キチン、キトサン、アルギン酸、アミロース、アミロペクチン、カードラン、スクレオグルカン、キシラン、イヌリン、グアーガム、シゾフィランといった多糖及び、α―シクロデキストリン、β―シクロデキストリン、γ―シクロデキストリンなどが挙げられる。
式（１３）で表される構造を有する糖又は糖誘導体は、カルボキシル基を有さない公知の糖又は糖誘導体に、公知の方法によりカルボキシル基を導入することによって作製されてもよい。カルボキシル基を有さない糖又は糖誘導体にカルボキシル基を導入するためには、例えば、モノクロロ酢酸によるカルボキシメチル化反応を行うなどを利用することができる。また、ヒアルロン酸やアルギン酸のようにカルボキシル基を有する糖は、そのまま式（１３）で表される構造を有する糖又は糖誘導体として利用可能である。
式（１３）で表される構造を有し、Ｙがカルボキシル基である糖又は糖誘導体におけるカルボキシル基の含有量により、最終目的物である式（１）で表されるホスホリルコリン基含有糖誘導体におけるホスホリルコリン基の含有量を制御することができる。なお、式（１）で表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体には、ホスホリルコリン基が付加せずにカルボキシル基が残存している繰り返し単位があってもよい。
式（１３）で表される構造を有し、Ｙがカルボキシル基である糖又は糖誘導体は、例えば、市販品のセルロース、プルラン、デキストラン、シクロデキストリンなどを、モノクロロ酢酸によりカルボキメチル化を行うことにより得られる。式（１３）で表される構造を有し、Ｙがカルボキシル基である糖又は糖誘導体としてはカルボキシメチル化済みの市販品を用いてもよい。
式（１３）で表される構造を有し、Ｙがカルボキシル基である糖又は糖誘導体のカルボキシメチル基含量は、市販品のセルロース、プルラン、デキストラン、シクロデキストリンなどを、例えば、モノクロロ酢酸によりカルボキメチル化を行う際のモノクロロ酢酸の仕込み当量により制御可能であり、任意に調整可能である。
式（１３）で表される構造を有し、Ｙがアミノ基である糖誘導体の生成には、公知の糖を利用可能である。このような糖としては、例えば、デキストラン、シクロデキストリン、セルロース、ヒアルロン酸、プルラン、グルコマンナン、アガロース、キチン、キトサン、アルギン酸、アミロース、アミロペクチン、カードラン、スクレオグルガン、キシラン、イヌリン、グアーガムシゾフィランといった多糖、α―シクロデキストリン、β―シクロデキストリン、γ―シクロデキストリンなどが挙げられる。
式（１３）で表される構造を有し、Ｙがアミノ基である糖又は糖誘導体は、アミノ基を有さない公知の糖又は糖誘導体に、公知の方法によりアミノ基を導入することによって作製されてもよい。アミノ基を有さない糖又は糖誘導体にアミノ基を導入するためには、例えば、糖又は糖誘導体が有するヒドロキシメチル基とハロゲン化アルキルアミンとの反応や、糖又は糖誘導体が有するカルボキシル基とアルキレンジアミンとのカップリング反応を利用することができる。また、キトサンのようにアミノ基を有する糖は、そのまま式（１３）で表される構造を有する糖又は糖誘導体として利用可能である。
式（１３）で表される構造を有し、Ｙがアミノ基である糖又は糖誘導体におけるアミノ基の含有量により、最終目的物である式（１）で表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体におけるホスホリルコリン基の含有量を制御することができる。なお、式（１）で表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体には、ホスホリルコリン基が付加せずにアミノ基が残存している繰り返し単位があってもよい。
式（１３）で表される構造を有し、Ｙがアミノ基である糖又は糖誘導体は、例えば、市販品のセルロース、ヒアルロン酸などを、例えば、ハロゲン化アルキルアミンあるいはアルキレンジアミンによるアミノ化を行うことにより得られる。式（１３）で表される構造を有し、Ｙがアミノ基である糖又は糖誘導体としてはアミノ化済みの市販品を用いてもよい。
式（１３）で表される構造を有し、Ｙがアミノ基である糖又は糖誘導体のアミノ基含量は、市販品のセルロース、ヒアルロン酸、プルラン、デキストラン、シクロデキストリンなどを、例えば、ハロゲン化アルキルアミンによるアミノ化を行う際のハロゲン化アルキルアミンの仕込み当量により制御可能であり、任意に調整可能である。
式（１３）で表される構造を有する糖又は糖誘導体としては、分子量が、１，０００〜１０００，０００、好ましくは５，０００〜５０，００００、より好ましくは５，０００〜２００，０００である試薬又は市販品を使用可能である。
セルロースの市販品としては、例えば、日本製紙ケミカル（株）のサンローズなどを使用可能である。
ヒアルロン酸は、鶏冠、牛、豚などの動物由来のものであっても、またストレプトコッカス類などの菌による発酵法により得られるものであってもよい。ヒアルロン酸としては、市販品を使用することが可能である。ヒアルロン酸の市販品としては、例えば、（株）資生堂製のバイオヒアルロン酸ナトリウムＨＡ９Ｎ、キッコーマンバイオケミファ（株）製のヒアルロン酸ＦＣＨ−ＳＵ、ヒアルロン酸ＦＣＨ−Ａ、マイクロヒアルロン酸ＦＣＨ、などを使用可能である。
プルランの市販品としては、例えば、（株）林原のＰＵ１０１を使用可能である。
デキストランの市販品としては、例えば、名糖産業（株）のデキストラン４０，カルボキシルメチルデキストランナトリウムを使用可能である。
シクロデキストリンはとしては、α、β、γのいずれのものも使用可能であり、試薬も使用可能である。
キトサンは、脱アセチル化度は８０％以上のものを使用することが好ましい。キトサンの市販品としては、例えば、大日精化（株）社製のダイキトサンＶＬ，ダイキトサン１００Ｄ（ＶＬ）や、焼津水産化学工業のキトサン，キトサンオリゴ糖を使用可能である。
式（１３）で表される構造を有する糖又は糖誘導体は、アミノ基、カルボキシル基以外に、例えば、水酸基、２級及び３級アミノ基、スルホン酸基、リン酸基、ポリオキシエチレン基、アンモニウム基、アミド、カルボキシベタイン、糖類等、炭素原子数１〜２２の直鎖状及び分岐アルキル、コレステロール、オレイル等不飽和結合を含むアルキル基、ベンゼン環、ナフタレン環、ピレンをはじめとする炭化水素系芳香族、ピリジン環、イミダゾール、チアゾール、インドール等のヘテロ系芳香族、パーフルオロアルキル、ポリアルキルシロキサン等を含有していてもよい。
式（１３）で表される構造を有する糖又は糖誘導体では、上記のアミノ基、カルボキシル基以外の官能基の種類及び含有量によって、最終目的物である式（１）で表されるホスホリルコリン基含有糖誘導体の機能を設計することができる。
式（１３）で表される構造を有する糖又は糖誘導体では、上記の官能基がエステル、エーテル、アミド、ウレタン、尿素結合等により直接主鎖に結合されていてもよいし、上記の官能基がスペーサーを介して主鎖に結合されていてもよい。スペーサーの種類としては、例えば、ポリエチレンオキサイドポリプロピレンオキサイド、直鎖状アルキル（炭素原子数２〜２２）等が挙げられる。
式（１）で表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体の製造方法において、式（１２）で表されるホスホリルコリン基含有化合物の使用量は、式（１３）で表される構造を有する糖又は糖誘導体のカルボキシル基あるいはアミノ基に対して、モル比で０．１〜２０．０倍量、好ましくは０．５〜１０．０倍量、最も好ましくは１．０〜３．０倍量である。
式（１２）で表される化合物の使用量が、式（１３）で表される構造を有する化合物のカルボキシル基あるいはアミノ基に対して０．１倍量より少ない場合には、高い反応転化率が達成されない恐れがある。また式（１２）で表される化合物が、式（１３）で表される構造を有する化合物のカルボキシル基あるいはアミノ基に対して２０．０倍量よりも多い場合には、更なる反応転化率の向上が見込めず、式（１２）で表される化合物に、反応転化率の向上に寄与しない余剰分が発生する。
式（１）で表されるホスホリルコリン基含有糖誘導体の製造方法において、式（１２）で表されるホスホリルコリン基含有化合物を、式（１３）で表される構造を有する糖又は糖誘導体に付加させる反応に利用可能な溶媒は、式（１２）で表される化合物、及び式（１３）で表される構造を有する化合物を溶解可能であれば特定の種類に限定されない。
式（１２）で表される化合物、及び式（１３）で表される構造を有する化合物を溶解可能な溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びこれらの混合溶液が挙げられる。しかし、式（１２）で表される化合物、及び式（１３）で表される構造を有する化合物の溶解性の観点から、溶媒は水であることが好ましい。
極性溶媒の使用量は、式（１２）で示されるホスホリルコリン基含有化合物、及び式（１３）で表される構造を有する糖又は糖誘導体に対して、質量比で通常１〜１００倍量、好ましくは５〜３０倍量、最も好ましくは１０〜２０倍量である。
式（１）で表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体の製造方法において、式（１２）で示されるホスホリルコリン基含有化合物を、式（１３）で表される構造を有する糖又は糖誘導体に付加させる反応における反応温度は、通常１〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃、最も好ましくは２５℃〜８０℃である。
反応温度が１℃よりも低い場合には、反応に長時間を要する恐れがある。また、反応温度が１５０℃より高い場合には、更なる反応速度が望めないうえ、酸性条件下においては糖や糖誘導体のグリコシド結合の解離が起こる恐れがある。反応時間は、反応温度、濃度などの条件により異なるが、通常１〜２４時間程度であることが好ましい。
本実施形態では、上記の製造方法により、ホスホリルコリン基を任意の量で含有する、式（１）で表わされる構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体を容易に製造可能である。式（１）で表わされる構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体は、糖の種類によらず、ほぼ同じ方法で簡便に得られる。本実施形態で得られるホスホリルコリン基含有糖誘導体は、そのまま未精製で用いられる他、減圧乾燥、凍結乾燥、再沈殿、透析、カラム、イオン交換、ゲル濾過などの処理により単離、精製を行ってから用いられることも可能である。
式（１）で表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体を用いて形成されるハイドロゲルは、天然物由来の生体吸収性材料である糖と、生体適合性、抗血栓性の高いホスホリルコリン基を有していることから、癒着防止剤、細胞培養基材、細胞の分化誘導の足場、薬物内包キャリアーなどとして利用できる。
このハイドロゲルは、式（１）で表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体中に残存するカルボキシル基、アミノ基、あるいは水酸基を架橋点として利用した物理的なイオン性結合によるものであってもよく、また化学的な共有結合によるものであってもよい。
式（１）で表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体を用いるハイドロゲルの調製においては、１種類及び複数種類のホスホリルコリン基含有糖誘導体が組み合わせて用いられてもよい。
式（１）で表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体を用いるハイドロゲルの調製における架橋反応としては、熱反応や、光反応や、酵素反応を利用することができる。
共有結合による架橋構造を有するハイドロゲルは、式（１）で表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体中に存在する水酸基、アミノ基あるいはカルボキシル基を、これらと反応する官能基を有する２官能以上の架橋剤によって架橋し、あるいは自己架橋することで調製可能である。
２官能以上の架橋剤は、水酸基、アミノ基あるいはカルボキシル基と反応するものであれば、特定の種類に限定されない。２官能以上の架橋剤としては、例えば、アルデヒド化合物、エポキシ化合物、（無水）カルボン酸化合物、アミン化合物、カーボネート化合物、イソシアネート化合物、ビニル化合物、カルボジイミド化合物、スクシンイミド化合物等が挙げられる。
２官能以上の架橋剤の具体例としては、グルタルアルデヒド、１，３−ブタジエンジエポキシド、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、グリセリンジグリシジルエーテル、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸二無水物、３，３'，４，４'−ジフェニルスルホンテトラカルボン酸二無水物、エチレンジアミン、ブチレンジアミン、ポリエチレンイミン、ヘキサメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート型イソシアヌレート、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、１，３−ビス（２，２−ジメチル―１，３−ジオキソラン―４−イルメチル）カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、エチレンジアミン、ブチレンジアミン、３，３―ジアミノジプロピルアミン、トリエチレンテトラミン、１，４−ジアミノブタン、１，５−ジアミノペンタン、Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、ビス（ヘキサメチレン）トリアミン、エチレングリコールビス（３−アミノプロピル）エーテル、ポリアルキレンアミン、ポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリエチレンイミン、キトサン、ポリアミノエピクロロヒドリン樹脂、ポリアミノスチレン、アミノアルキル基（末端基、又は側基）含有ポリジメチルシロキサン、などが挙げられる。
共有結合による架橋構造を有するハイドロゲルを調製する際に使用する架橋剤の配合量は、式（１）で表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体中に残存するカルボキシル基、アミノ基、あるいは水酸基に対して、０．１〜５当量、好ましくは、０．１〜３当量、最も好ましくは０．５〜１当量である。架橋剤の配合量が０．１当量よりも少ない場合には、ゲル化が起きないことが懸念される。架橋剤の配合量が５．０当量よりも多い場合には、ハイドロゲルがもろくなる、又は、架橋剤に、ハイドロゲルの物性に寄与しない余剰分が生じる。
共有結合による架橋構造を有するハイドロゲルを調製する際に使用するカルボジイミドは、式（１）で表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体中に残存するカルボキシル基を活性化するのものであれば特定の種類に限定されないが、通常水溶性のＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジミド）を単独で、あるいはＮ−ヒドロキシコハク酸イミド等の活性エステルと併用して用いることができる。
コハク酸イミドとしては、例えば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの他に、ジベンジルシクロオクチン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−カルボベンゾキシオキシスクシンイミド、Ｎ−（２−クロロベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルオキシ］スクシンイミド、Ｎ−スクシンイミジルアクリレート、Ｎ−スクシンイミジル−６−（２，４−ジニトロアニリロ）ヘキサノエイト、Ｎ−（１，２，２，２−テトラクロロエトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］スクシンイミドを使用可能である。
共有結合による架橋構造を有するハイドロゲルを調製する際に使用するカルボジイミドあるいは活性エステルの配合量は、式（１）で表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体中に残存するカルボキシル基に対して、０．１〜１０当量、好ましくは、０．５〜５当量、より好ましくは１〜２当量である。配合量が０．１当量より少ない場合には、カルボキシル基の活性化効率が悪くなる。配合量が１０当量よりも多い場合には、大量の未反応のカルボジイミド化合物を精製するのが困難となることが懸念される。
イオン結合による架橋構造を有するハイドロゲルは、式（１）で表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体中に存在するアニオン性基あるいはカチオン性基をイオン性架橋点とし、それぞれ、カチオン性化合物、アニオン性化合物と反応させてイオンコンプレックスを形成することで調製可能である。これにより得られるハイドロゲルとしては、例えば、アニオン性多糖であるヒアルロン酸とカチオン性多糖であるキトサンとのイオンコンプレックスゲルが挙げられる。
イオン結合による架橋構造を有するハイドロゲルを調製する際に使用可能なカチオン性基を有する化合物としては、例えば、エチレンジアミン、ブチレンジアミン、３，３―ジアミノジプロピルアミン、トリエチレンテトラミン、１，４−ジアミノブタン、１，５−ジアミノペンタン、Ｎ，Ｎ'−ビス（３−アミノプロピル）エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、ビス（ヘキサメチレン）トリアミン、エチレングリコールビス（３−アミノプロピル）エーテル、ポリアルキレンアミン、ポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリエチレンイミン、キトサン、ポリアミノエピクロロヒドリン樹脂、ポリアミノスチレン、アミノアルキル基（末端基、又は側基）含有ポリジメチルシロキサン等を用いることができる。
また、イオン結合による架橋構造を有するハイドロゲルを調製する際に使用可能なアニオン性基を有する化合物としては、例えば、マロン酸、コハク酸、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸、もしくは３，３'，４，４'−ジフェニルスルホンテトラカルボン酸、ヒアルロン酸、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルプルラン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルシクロデキストリン等を用いることができる。
イオン結合による架橋構造を有するハイドロゲルを調製する際のアニオン性成分とカチオン性成分とを有する化合物の配合割合（アニオン性成分：カチオン性成分）は、通常２０：８０〜８０：２０で、特に４０：６０〜６０：４０が好ましい。アニオン性成分とカチオン性成分とのうちどちらか一方が２０％以下の配合となる場合には、ゲル化がおきない、又は、コンプレックス形成が弱く、もろくなることが懸念される。
式（１）で表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体を有効成分として含む保湿剤は、特に、皮膚に対して優れた保湿性及び使用感を示すので、例えば、皮膚に適用する各種化粧料の用途に特に適している。
式（１）で表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体を有効成分として含む保湿剤を化粧料に配合する場合の配合量は、通常０．０５〜３０質量％、特に０．１〜２０質量％が好ましい。配合量が０．０５質量％未満の場合には、当該保湿剤の優れた効果が発揮されない恐れがある。一方、配合量が３０質量％を超える場合には、べたつき感が生じ、使用感の効果が低下する恐れがある。
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
［合成例１］５−ヘキセニルホスホリルコリン（式（Ａ）で表される化合物）の合成
ナスフラスコに、５−ヘキセノール２０．０ｇ、ＴＨＦ２５０ｍｌ及びトリエチルアミン２０．２１ｇを加え、０℃に冷却した。その後、ナスフラスコに滴下ロートを装着し、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン２８．４５ｇを３０分かけて滴下した。滴下終了後、室温で３０分攪拌した。反応終了後、析出した塩酸塩を濾過して除去して２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラニル基を有するアルケン含有化合物を得た。
得られたアルケン含有化合物にアセトニトリル３００ｍｌ、トリメチルアミン４４ｍｌを加え、７０℃で１５時間反応させた。反応終了後再結晶を行い、収量１７．０ｇ、収率３２％で、淡褐色の５−ヘキセニルホスホリルコリンを得た（式（Ａ））。
・・・（Ａ）
ナスフラスコに、５−ヘキセノール２０．０ｇ、ＴＨＦ２５０ｍｌ及びトリエチルアミン２０．２１ｇを加え、０℃に冷却した。その後、ナスフラスコに滴下ロートを装着し、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン２８．４５ｇを３０分かけて滴下した。滴下終了後、室温で３０分攪拌した。反応終了後、析出した塩酸塩を濾過して除去して２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラニル基を有するアルケン含有化合物を得た。
得られたアルケン含有化合物にアセトニトリル３００ｍｌ、トリメチルアミン４４ｍｌを加え、７０℃で１５時間反応させた。反応終了後再結晶を行い、収量１７．０ｇ、収率３２％で、淡褐色の５−ヘキセニルホスホリルコリンを得た（式（Ａ））。
［合成例２］１０−ウンデセニルホスホリルコリン（式（Ｂ）で表される化合物）の合成
５−ヘキセノールの代わりに１０−ウンデセン−１−オールを用いた以外は合成例１と同様の操作を行い、白色の１０−ウンデセニルホスホリルコリンを得た（式（Ｂ））。
・・・（Ｂ）
５−ヘキセノールの代わりに１０−ウンデセン−１−オールを用いた以外は合成例１と同様の操作を行い、白色の１０−ウンデセニルホスホリルコリンを得た（式（Ｂ））。
［合成例３］２−アリルオキシエチルホスホリルコリン（式（Ｃ）で表される化合物）の合成
５−ヘキセノールの代わりにエチレングリコールモノアリルエーテルを用いた以外は合成例１と同様の操作を行い、収量３７．２ｇ、収率７０％で、白色の２−アリルオキシエチルホスホリルコリンを得た（式（Ｃ））。
・・・（Ｃ）
５−ヘキセノールの代わりにエチレングリコールモノアリルエーテルを用いた以外は合成例１と同様の操作を行い、収量３７．２ｇ、収率７０％で、白色の２−アリルオキシエチルホスホリルコリンを得た（式（Ｃ））。
［合成例４］５，６−エポキシヘキシルホスホリルコリン（式（Ｄ）で表される化合物）の合成
スクリュー管に、合成例１において合成した５−ヘキセニルホスホリルコリン０．５ｇ、クロロホルム２０ｍｌ、及びメタクロロ過安息香酸０．９ｇを加え、室温で２４時間反応させた。反応終了後、水で抽出操作を行うことにより５，６−エポキシヘキシルホスホリルコリンを得た（式（Ｄ））。
・・・（Ｄ）
スクリュー管に、合成例１において合成した５−ヘキセニルホスホリルコリン０．５ｇ、クロロホルム２０ｍｌ、及びメタクロロ過安息香酸０．９ｇを加え、室温で２４時間反応させた。反応終了後、水で抽出操作を行うことにより５，６−エポキシヘキシルホスホリルコリンを得た（式（Ｄ））。
［合成例５］１０，１１−エポキシウンデシルホスホリルコリン（式（Ｅ）で表される化合物）の合成
５−ヘキセニルホスホリルコリンの代わりに１０−ウンデセニルホスホリルコリンを用いた以外は合成例４と同様の操作を行い、１０，１１−エポキシウンデシルホスホリルコリンを得た（式（Ｅ））。
・・・（Ｅ）
５−ヘキセニルホスホリルコリンの代わりに１０−ウンデセニルホスホリルコリンを用いた以外は合成例４と同様の操作を行い、１０，１１−エポキシウンデシルホスホリルコリンを得た（式（Ｅ））。
［合成例６］２−（２，３−エポキシプロピル−１−オキシ）エチルホスホリルコリン（式（Ｆ）で表される化合物）の合成
５−ヘキセニルホスホリルコリンの代わりに２−アリルオキシエチルホスホリルコリンを用いた以外は合成例４と同様の操作を行い、２−（２，３−エポキシプロピル−１−オキシ）エチルホスホリルコリンを得た（式（Ｆ））
・・・（Ｆ）
５−ヘキセニルホスホリルコリンの代わりに２−アリルオキシエチルホスホリルコリンを用いた以外は合成例４と同様の操作を行い、２−（２，３−エポキシプロピル−１−オキシ）エチルホスホリルコリンを得た（式（Ｆ））
［合成例７］１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルホスホリルコリン（式（Ｇ）で表される化合物）の合成
５００ｍＬの四つ口フラスコに、グリセリンカーボネート（１，３−ジオキソラン−２−オン−メタノール）２０．０ｇ（１６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１７．１ｇ（１６９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２５０ｍＬを加えて攪拌しながら０℃に冷却した。２−クロロ−２−オキサ−１，３，２−ジオキサホスホラン（シグマ−アルドリッチ社製）２４．０ｇ（１６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、得られた溶液をフラスコに滴下ロートを用いて滴下した。滴下終了後、反応混合物を昇温して室温で２時間反応を継続させた。副生成物として析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、濾液中に１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルエチレンサイクリックホスフェイトがあることをＮＭＲにて確認した。得られた濾液及びアセトニトリル３００ｍＬを１Ｌの密栓付き耐圧瓶に移し替え、その耐圧瓶にトリメチルアミン４０．０ｇ（６７６ｍｍｏｌ）を加えて密栓し、７０℃で２０時間反応させた。過剰のトリメチルアミンを留去後、反応液を−２０℃で半日放置し結晶を生成させた。生成物を濾過し、アセトニトリル１Ｌで洗浄し５０℃で一晩減圧乾燥させ、式（Ｇ）で表される１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルホスホリルコリンを得た。収量は２１．５ｇ（７６．１ｍｍｏｌ）、収率は４５．０％であった。
・・・（Ｇ）
５００ｍＬの四つ口フラスコに、グリセリンカーボネート（１，３−ジオキソラン−２−オン−メタノール）２０．０ｇ（１６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１７．１ｇ（１６９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２５０ｍＬを加えて攪拌しながら０℃に冷却した。２−クロロ−２−オキサ−１，３，２−ジオキサホスホラン（シグマ−アルドリッチ社製）２４．０ｇ（１６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、得られた溶液をフラスコに滴下ロートを用いて滴下した。滴下終了後、反応混合物を昇温して室温で２時間反応を継続させた。副生成物として析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、濾液中に１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルエチレンサイクリックホスフェイトがあることをＮＭＲにて確認した。得られた濾液及びアセトニトリル３００ｍＬを１Ｌの密栓付き耐圧瓶に移し替え、その耐圧瓶にトリメチルアミン４０．０ｇ（６７６ｍｍｏｌ）を加えて密栓し、７０℃で２０時間反応させた。過剰のトリメチルアミンを留去後、反応液を−２０℃で半日放置し結晶を生成させた。生成物を濾過し、アセトニトリル１Ｌで洗浄し５０℃で一晩減圧乾燥させ、式（Ｇ）で表される１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルホスホリルコリンを得た。収量は２１．５ｇ（７６．１ｍｍｏｌ）、収率は４５．０％であった。
［合成例８］（４−（４−ヒドロキシブチル）−１，３−ジオキソラン−２−オン）（式（Ｈ）で表される化合物）の合成
２００ｍＬのフラスコに、１，２，６−ヘキサントリオール（東京化成工業製）２６．８ｇ（２００ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル１９．８ｇ（２２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム６０．８ｇ（４４０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１５時間反応させた。反応混合物を酢酸エチル１００ｍＬに希釈し、これを水１００ｍＬで３回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥して式（Ｈ）で表される４−（４−ヒドロキシブチル）−１，３−ジオキソラン−２−オンを得た。収量は２５．３ｇ（１５８ｍｍｏｌ）、収率は７９％であった。
・・・（Ｈ）
２００ｍＬのフラスコに、１，２，６−ヘキサントリオール（東京化成工業製）２６．８ｇ（２００ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル１９．８ｇ（２２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム６０．８ｇ（４４０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１５時間反応させた。反応混合物を酢酸エチル１００ｍＬに希釈し、これを水１００ｍＬで３回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥して式（Ｈ）で表される４−（４−ヒドロキシブチル）−１，３−ジオキソラン−２−オンを得た。収量は２５．３ｇ（１５８ｍｍｏｌ）、収率は７９％であった。
［合成例９］（４−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）ブチルホスホリルコリン）（式（Ｉ）で表される化合物）の合成
５００ｍＬの四つ口フラスコに、式（Ｈ）で表される４−（４−ヒドロキシブチル）−１，３−ジオキソラン−２−オン２０．０ｇ（１２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１２．６ｇ（１２５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２５０ｍＬを加えて攪拌しながら０℃に冷却した。２−クロロ−２−オキサ−１，３，２−ジオキサホスホラン（シグマ−アルドリッチ社製）１７．８ｇ（１２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、得られた溶液をフラスコに滴下ロートを用いて滴下した。滴下終了後、反応混合物を昇温して室温で２時間反応を継続させた。副生成物として析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、濾液中に１，３−ジオキソラン−２−オン−４−ブチルエチレンサイクリックホスフェイトがあることをＮＭＲにて確認した。得られた濾液及びアセトニトリル３００ｍＬを１Ｌの密栓付き耐圧瓶に移し替え、その耐圧瓶にトリメチルアミン２９．６ｇ（５００ｍｍｏｌ）を加えて密栓し、７０℃で２０時間反応させた。過剰のトリメチルアミンを留去後、反応液を−２０℃で半日放置し結晶を生成させた。生成物を濾過し、アセトニトリル１Ｌで洗浄し５０℃で一晩減圧乾燥させ、式（Ｉ）で表される４−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）ブチルホスホリルコリンを得た。収量は１７．６ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）、収率は４３．０％であった。
・・・（Ｉ）
５００ｍＬの四つ口フラスコに、式（Ｈ）で表される４−（４−ヒドロキシブチル）−１，３−ジオキソラン−２−オン２０．０ｇ（１２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１２．６ｇ（１２５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２５０ｍＬを加えて攪拌しながら０℃に冷却した。２−クロロ−２−オキサ−１，３，２−ジオキサホスホラン（シグマ−アルドリッチ社製）１７．８ｇ（１２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、得られた溶液をフラスコに滴下ロートを用いて滴下した。滴下終了後、反応混合物を昇温して室温で２時間反応を継続させた。副生成物として析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、濾液中に１，３−ジオキソラン−２−オン−４−ブチルエチレンサイクリックホスフェイトがあることをＮＭＲにて確認した。得られた濾液及びアセトニトリル３００ｍＬを１Ｌの密栓付き耐圧瓶に移し替え、その耐圧瓶にトリメチルアミン２９．６ｇ（５００ｍｍｏｌ）を加えて密栓し、７０℃で２０時間反応させた。過剰のトリメチルアミンを留去後、反応液を−２０℃で半日放置し結晶を生成させた。生成物を濾過し、アセトニトリル１Ｌで洗浄し５０℃で一晩減圧乾燥させ、式（Ｉ）で表される４−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）ブチルホスホリルコリンを得た。収量は１７．６ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）、収率は４３．０％であった。
［合成例１０］カルボキシメチルプルラン（式（Ｊ）で表される化合物）の合成（カルボキシメチル含量：６８．５ｍｇ／ｇ）
分子量が２００，０００のプルラン（ＰＩ−２０，林原生物化学研究所）１０ｇに１８ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液１２５ｇを添加して、２５℃で２時間攪拌した。続いて２０ｗｔ％モノクロル酢酸水溶液７５ｇを添加して、２５℃で１８時間攪拌した。その後、２０％塩酸を使用して反応溶液をｐＨ１．０に調整し、２５℃で２時間攪拌した。反応溶液を９０ｖｏｌ％エタノール水溶液５Ｌに滴下し、吸引ロートを用いて析出物を回収した。９０ｖｏｌ％エタノール水溶液３Ｌを使用して得られた析出物を洗浄して、最後にエタノールで置換した後、減圧乾燥して式（Ｊ）で表される化合物を得た。得られた化合物をＨＣＬにより中和し、カルボン酸価値を測定したところ、カルボン酸含量は６８．５ｍｇ／ｇであった。
・・・（Ｊ）
分子量が２００，０００のプルラン（ＰＩ−２０，林原生物化学研究所）１０ｇに１８ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液１２５ｇを添加して、２５℃で２時間攪拌した。続いて２０ｗｔ％モノクロル酢酸水溶液７５ｇを添加して、２５℃で１８時間攪拌した。その後、２０％塩酸を使用して反応溶液をｐＨ１．０に調整し、２５℃で２時間攪拌した。反応溶液を９０ｖｏｌ％エタノール水溶液５Ｌに滴下し、吸引ロートを用いて析出物を回収した。９０ｖｏｌ％エタノール水溶液３Ｌを使用して得られた析出物を洗浄して、最後にエタノールで置換した後、減圧乾燥して式（Ｊ）で表される化合物を得た。得られた化合物をＨＣＬにより中和し、カルボン酸価値を測定したところ、カルボン酸含量は６８．５ｍｇ／ｇであった。
［合成例１１］アミノ基含有セルロース（式（Ｋ）で表される化合物）の合成
ナスフラスコにセルロース２０．０ｇに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１８０ｇを加えテトラブチルアンモニウムブロミドを１４９ｇ（３当量）加え、ブロモエチルアミン５７．３ｇ（３当量）を加え、８０℃で１２時間反応させた。反応終了後、エタノールで再沈殿することにより、式（Ｋ）で表される化合物を得た。
・・・（Ｋ）
ナスフラスコにセルロース２０．０ｇに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１８０ｇを加えテトラブチルアンモニウムブロミドを１４９ｇ（３当量）加え、ブロモエチルアミン５７．３ｇ（３当量）を加え、８０℃で１２時間反応させた。反応終了後、エタノールで再沈殿することにより、式（Ｋ）で表される化合物を得た。
［合成例１２］アミノ基含有ヒアルロン酸（式（Ｌ）で表される化合物）の合成
ナスフラスコにヒアルロン酸（ＦＣＨ−Ａ キッコーマン製）２０．０ｇに、イオン交換水を１８０ｇを加えテトラブチルアンモニウムブロミドを４９．０ｇ（３当量）加えて６０℃で１２時間攪拌して、エタノールによる最沈殿を行うことで、ＤＭＳＯに可溶なヒアルロン酸を得た。このヒアルロン酸１５．０ｇをＤＭＳＯ１３５ｇに溶解し、ブロモエチルアミン１４．１ｇ（３当量）を加え、８０℃で１２時間反応させた。反応終了後、エタノールで再沈殿することにより、式（Ｌ）で表される化合物を得た。
・・・（Ｌ）
ナスフラスコにヒアルロン酸（ＦＣＨ−Ａ キッコーマン製）２０．０ｇに、イオン交換水を１８０ｇを加えテトラブチルアンモニウムブロミドを４９．０ｇ（３当量）加えて６０℃で１２時間攪拌して、エタノールによる最沈殿を行うことで、ＤＭＳＯに可溶なヒアルロン酸を得た。このヒアルロン酸１５．０ｇをＤＭＳＯ１３５ｇに溶解し、ブロモエチルアミン１４．１ｇ（３当量）を加え、８０℃で１２時間反応させた。反応終了後、エタノールで再沈殿することにより、式（Ｌ）で表される化合物を得た。
［合成例１３］アミノ基含有ヒアルロン酸（式（Ｍ）で表される化合物）の合成
ナスフラスコにヒアルロン酸（ＦＣＨ−Ａ キッコーマン製）２０．０ｇに、イオン交換水を１８０ｇを加え１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を１０．６ｇ（１．１当量）加えて５０℃で１時間攪拌し、その後、エチレンジアミンを３．３ｇ（１．１当量）を加えて同温で１３時間攪拌した後、エタノールによる最沈殿をすることにより、式（Ｍ）で表される化合物を得た。
・・・（Ｍ）
ナスフラスコにヒアルロン酸（ＦＣＨ−Ａ キッコーマン製）２０．０ｇに、イオン交換水を１８０ｇを加え１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を１０．６ｇ（１．１当量）加えて５０℃で１時間攪拌し、その後、エチレンジアミンを３．３ｇ（１．１当量）を加えて同温で１３時間攪拌した後、エタノールによる最沈殿をすることにより、式（Ｍ）で表される化合物を得た。
［合成例１４］アミノ基含有ヒアルロン酸（式（Ｎ）で表される化合物）の合成
ナスフラスコにヒアルロン酸（ＦＣＨ−Ａ キッコーマン製）２０．０ｇに、イオン交換水を１８０ｇを加え１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を１０．６ｇ（１．１当量）加えて５０℃で１時間攪拌し、その後、Ｂｉｓ（６−アミノヘキシル）アミンを１１．９ｇ（１．１当量）を加えて同温で１３時間攪拌した後、エタノールによる最沈殿をすることにより、式（Ｎ）で表される化合物を得た。
・・・（Ｎ）
ナスフラスコにヒアルロン酸（ＦＣＨ−Ａ キッコーマン製）２０．０ｇに、イオン交換水を１８０ｇを加え１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を１０．６ｇ（１．１当量）加えて５０℃で１時間攪拌し、その後、Ｂｉｓ（６−アミノヘキシル）アミンを１１．９ｇ（１．１当量）を加えて同温で１３時間攪拌した後、エタノールによる最沈殿をすることにより、式（Ｎ）で表される化合物を得た。
［実施例１−１］ＣＭＣ（Ｃａｒｂｏｘｙ Ｍｅｔｈｙｌ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）−ＰＣ（ホスホリルコリン）（式（ａａ）で表される化合物）の合成（理論Ｐ含量：６１．９ｍｇ／ｇ）
スクリュー管にＣＭＣナトリウム（東京化成工業 ｎ＝５００）１．０ｇ、イオン交換水９．０ｇ、リン酸１３９．４ｍｇを入れ８０℃で攪拌させた後、合成例４において合成した５，６−エポキシヘキシルホスホリルコリン１２．０ｇを加え、同温度で７時間反応させた。反応終了後、メタノールで再沈殿した後にＮＭＲ測定を行ったところ、（＊１）に示す帰属が得られたことから式（ａａ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、３０．９５ｍｇ／ｇとなり、カルボキシル基に対するＰＣ基の導入率は５０．０％であった。
（＊１）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ）９．６ｐｐｍ（Ｃ１２），３０．９〜３３．８ｐｐｍ（Ｃ１１、Ｃ１３），４８．３ｐｐｍ（Ｃ１７），６０．０〜７５．０ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６），９８．０ｐｐｍ（Ｃ１），１７１．０ｐｐｍ（Ｃ８）
・・・（ａａ）
スクリュー管にＣＭＣナトリウム（東京化成工業 ｎ＝５００）１．０ｇ、イオン交換水９．０ｇ、リン酸１３９．４ｍｇを入れ８０℃で攪拌させた後、合成例４において合成した５，６−エポキシヘキシルホスホリルコリン１２．０ｇを加え、同温度で７時間反応させた。反応終了後、メタノールで再沈殿した後にＮＭＲ測定を行ったところ、（＊１）に示す帰属が得られたことから式（ａａ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、３０．９５ｍｇ／ｇとなり、カルボキシル基に対するＰＣ基の導入率は５０．０％であった。
（＊１）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ）９．６ｐｐｍ（Ｃ１２），３０．９〜３３．８ｐｐｍ（Ｃ１１、Ｃ１３），４８．３ｐｐｍ（Ｃ１７），６０．０〜７５．０ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６），９８．０ｐｐｍ（Ｃ１），１７１．０ｐｐｍ（Ｃ８）
［実施例１−２］ＣＭＣ−ＰＣ（式（ｂｂ）で表される化合物）の合成（理論Ｐ含量：５３．０ｍｇ／ｇ）
スクリュー管にＣＭＣナトリウム（東京化成工業 ｎ＝５００）１．０ｇ、イオン交換水９．０ｇ、リン酸１３９．４ｍｇを入れ８０℃で攪拌させた後、合成例５において合成した１０，１１−エポキシウンデシルホスホリルコリンを１５．０ｇを加え、同温度で７時間反応させた。反応終了後、メタノールで再沈殿することにより、ＮＭＲ測定を行ったところ、（＊２）に示す帰属が得られたことから式（ｂｂ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、２３．９ｍｇ／ｇとなり、カルボキシル基に対するＰＣ基の導入率は４５．０％であった。
（＊２）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） １９．６ｐｐｍ（Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７），３０．９〜３３．８ｐｐｍ（Ｃ１１、Ｃ１８），４８．３ｐｐｍ（Ｃ２２），６０．０〜７５．０ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１），９６．５ｐｐｍ（Ｃ１），１７１．０ｐｐｍ（Ｃ８）
・・・（ｂｂ）
スクリュー管にＣＭＣナトリウム（東京化成工業 ｎ＝５００）１．０ｇ、イオン交換水９．０ｇ、リン酸１３９．４ｍｇを入れ８０℃で攪拌させた後、合成例５において合成した１０，１１−エポキシウンデシルホスホリルコリンを１５．０ｇを加え、同温度で７時間反応させた。反応終了後、メタノールで再沈殿することにより、ＮＭＲ測定を行ったところ、（＊２）に示す帰属が得られたことから式（ｂｂ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、２３．９ｍｇ／ｇとなり、カルボキシル基に対するＰＣ基の導入率は４５．０％であった。
（＊２）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） １９．６ｐｐｍ（Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７），３０．９〜３３．８ｐｐｍ（Ｃ１１、Ｃ１８），４８．３ｐｐｍ（Ｃ２２），６０．０〜７５．０ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１），９６．５ｐｐｍ（Ｃ１），１７１．０ｐｐｍ（Ｃ８）
［実施例１−３］ＣＭＣ−ＰＣ（式（ｃｃ）で表される化合物）の合成（理論Ｐ含量：６１．６ｍｇ／ｇ）
スクリュー管にＣＭＣナトリウム（東京化成工業 ｎ＝５００）１．０ｇ、イオン交換水９．０ｇ、リン酸１３９．４ｍｇを入れ８０℃で攪拌させた後、合成例６において合成した２−（２，３−エポキシプロピル−１−オキシ）エチルホスホリルコリンを１２．０ｇ加え、同温度で７時間反応させた。反応終了後、メタノールで再沈殿することにより、ＮＭＲ測定を行ったところ、（＊３）に示す帰属が得られたことから式（ｃｃ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、２９．６ｍｇ／ｇとなり、カルボキシル基に対するＰＣ基の導入率は４８．０％であった。
（＊３）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） ４８．３ｐｐｍ（Ｃ１６），６０．０〜７５．０ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５），９６．５ｐｐｍ（Ｃ１），１７１．０ｐｐｍ（Ｃ８）
・・・（ｃｃ）
スクリュー管にＣＭＣナトリウム（東京化成工業 ｎ＝５００）１．０ｇ、イオン交換水９．０ｇ、リン酸１３９．４ｍｇを入れ８０℃で攪拌させた後、合成例６において合成した２−（２，３−エポキシプロピル−１−オキシ）エチルホスホリルコリンを１２．０ｇ加え、同温度で７時間反応させた。反応終了後、メタノールで再沈殿することにより、ＮＭＲ測定を行ったところ、（＊３）に示す帰属が得られたことから式（ｃｃ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、２９．６ｍｇ／ｇとなり、カルボキシル基に対するＰＣ基の導入率は４８．０％であった。
（＊３）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） ４８．３ｐｐｍ（Ｃ１６），６０．０〜７５．０ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５），９６．５ｐｐｍ（Ｃ１），１７１．０ｐｐｍ（Ｃ８）
［実施例１−４］ヒアルロン酸−ＰＣ（式（ｄｄ）で表される化合物）の合成（理論Ｐ含量：４５．６ｍｇ／ｇ）
ヒアルロン酸（ＦＣＨ−Ａ キッコーマンバイオケミファ社製）１．０ｇ（分子量＝５０，０００〜１１０，０００）をイオン交換水に溶解（固形分濃度５ｗｔ％）し、リン酸を２３６ｍｇ加え、６０℃に保った。これに合成例４において合成した５，６−エポキシヘキシルホスホリルコリン８７７ｍｇをイオン交換水に溶解させたものを滴下し、同温度で３時間攪拌した。反応終了後、メタノールで再沈殿することにより、ＮＭＲ測定を行ったところ、（＊４）に示す帰属が得られたことから式（ｄｄ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、２１．６ｍｇ／ｇとなり、カルボキシル基に対するＰＣ基の導入率は４７．３％であった。
（＊４）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） １９．６ｐｐｍ（Ｃ１８），３０．９〜３３．８ｐｐｍ（Ｃ４、Ｃ１７、Ｃ１９），４８．３ｐｐｍ（Ｃ２３），６２．１〜７７．０ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２），９２．３〜９５．６ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ９），１７０．６ｐｐｍ（Ｃ３），１７２．０ｐｐｍ（Ｃ１４）
・・・（ｄｄ）
ヒアルロン酸（ＦＣＨ−Ａ キッコーマンバイオケミファ社製）１．０ｇ（分子量＝５０，０００〜１１０，０００）をイオン交換水に溶解（固形分濃度５ｗｔ％）し、リン酸を２３６ｍｇ加え、６０℃に保った。これに合成例４において合成した５，６−エポキシヘキシルホスホリルコリン８７７ｍｇをイオン交換水に溶解させたものを滴下し、同温度で３時間攪拌した。反応終了後、メタノールで再沈殿することにより、ＮＭＲ測定を行ったところ、（＊４）に示す帰属が得られたことから式（ｄｄ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、２１．６ｍｇ／ｇとなり、カルボキシル基に対するＰＣ基の導入率は４７．３％であった。
（＊４）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） １９．６ｐｐｍ（Ｃ１８），３０．９〜３３．８ｐｐｍ（Ｃ４、Ｃ１７、Ｃ１９），４８．３ｐｐｍ（Ｃ２３），６２．１〜７７．０ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２），９２．３〜９５．６ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ９），１７０．６ｐｐｍ（Ｃ３），１７２．０ｐｐｍ（Ｃ１４）
［実施例１−５］ヒアルロン酸−ＰＣ（式（ｅｅ）で表される化合物）の合成（理論Ｐ含量：４２．４ｍｇ／ｇ）
ヒアルロン酸（ＦＣＨ−Ａ キッコーマンバイオケミファ社製）１．０ｇ（分子量＝５０，０００〜１１０，０００）をイオン交換水に溶解（固形分濃度５ｗｔ％）し、リン酸を２３６ｍｇ加え、６０℃に保った。これに合成例５において合成した１０，１１−エポキシウンデシルホスホリルコリン８７７ｍｇをイオン交換水に溶解させたものを滴下し、同温度で３時間攪拌した。反応終了後、メタノールで再沈殿することにより、ＮＭＲ測定を行ったところ、（＊５）に示す帰属が得られたことから式（ｅｅ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、２０．１ｍｇ／ｇとなり、カルボキシル基に対するＰＣ基の導入率は４７．３％であった。
（＊５）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） １９．６〜２５．１ｐｐｍ（Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３），３０．９〜３３．８ｐｐｍ（Ｃ４、Ｃ１７、Ｃ２４），４８．３ｐｐｍ（Ｃ２８），６２．１〜７７．０ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１１Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７），９２．３〜９５．６ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ９），１７０．６ｐｐｍ（Ｃ３），１７２．０ｐｐｍ（Ｃ１４）
・・・（ｅｅ）
ヒアルロン酸（ＦＣＨ−Ａ キッコーマンバイオケミファ社製）１．０ｇ（分子量＝５０，０００〜１１０，０００）をイオン交換水に溶解（固形分濃度５ｗｔ％）し、リン酸を２３６ｍｇ加え、６０℃に保った。これに合成例５において合成した１０，１１−エポキシウンデシルホスホリルコリン８７７ｍｇをイオン交換水に溶解させたものを滴下し、同温度で３時間攪拌した。反応終了後、メタノールで再沈殿することにより、ＮＭＲ測定を行ったところ、（＊５）に示す帰属が得られたことから式（ｅｅ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、２０．１ｍｇ／ｇとなり、カルボキシル基に対するＰＣ基の導入率は４７．３％であった。
（＊５）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） １９．６〜２５．１ｐｐｍ（Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３），３０．９〜３３．８ｐｐｍ（Ｃ４、Ｃ１７、Ｃ２４），４８．３ｐｐｍ（Ｃ２８），６２．１〜７７．０ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１１Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７），９２．３〜９５．６ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ９），１７０．６ｐｐｍ（Ｃ３），１７２．０ｐｐｍ（Ｃ１４）
［実施例１−６］プルラン−ＰＣ（式（ｆｆ）で表される化合物）の合成（理論Ｐ含量：２５．４ｍｇ／ｇ）
合成例１０で得られたカルボキシメチルプルランナトリウム塩１ｇをイオン交換水に溶解（固形分濃度５ｗｔ％）させリン酸１５２ｍｇを添加し、６０℃に保った。これに合成例４において合成した５，６−エポキシヘキシルホスホリルコリン４．４ｇをイオン交換水に溶解させたものを滴下し、同温度で３時間攪拌した。反応終了後、エタノールで再沈殿することにより、ＮＭＲ測定を行ったところ、（＊６）に示す帰属が得られたことから式（ｆｆ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、１０．７ｍｇ／ｇとなり、カルボキシル基に対するＰＣ基の導入率は４２．１％であった。
（＊６）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） １９．６ｐｐｍ（Ｃ２４），３０．９〜３３．８ｐｐｍ（Ｃ２３、Ｃ２５），４８．３ｐｐｍ（Ｃ２９），６２．１〜７４．３ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、），９４．６〜９６．５ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ７、Ｃ１３），１７６．０ｐｐｍ（Ｃ２０）
・・・（ｆｆ）
合成例１０で得られたカルボキシメチルプルランナトリウム塩１ｇをイオン交換水に溶解（固形分濃度５ｗｔ％）させリン酸１５２ｍｇを添加し、６０℃に保った。これに合成例４において合成した５，６−エポキシヘキシルホスホリルコリン４．４ｇをイオン交換水に溶解させたものを滴下し、同温度で３時間攪拌した。反応終了後、エタノールで再沈殿することにより、ＮＭＲ測定を行ったところ、（＊６）に示す帰属が得られたことから式（ｆｆ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、１０．７ｍｇ／ｇとなり、カルボキシル基に対するＰＣ基の導入率は４２．１％であった。
（＊６）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） １９．６ｐｐｍ（Ｃ２４），３０．９〜３３．８ｐｐｍ（Ｃ２３、Ｃ２５），４８．３ｐｐｍ（Ｃ２９），６２．１〜７４．３ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、），９４．６〜９６．５ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ７、Ｃ１３），１７６．０ｐｐｍ（Ｃ２０）
［実施例１−７］デキストラン―ＰＣ（式（ｇｇ）で表される化合物）の合成（理論Ｐ含量：４６．８ｍｇ／ｇ）
カルボキシメチルデキストランナトリウム塩１ｇをイオン交換水に溶解（固形分濃度５ｗｔ％）させリン酸１４８ｍｇを添加し、６０℃に保った。これに合成例４において合成した５，６−エポキシヘキシルホスホリルコリン４．２７ｇをイオン交換水に溶解させたものを滴下し、同温度で３時間攪拌した。反応終了後、エタノールで再沈殿することにより、ＮＭＲ測定を行ったところ、（＊７）に示す帰属が得られたことから式（ｇｇ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、２３．１ｍｇ／ｇとなり、カルボキシル基に対するＰＣ基の導入率は４９．３％であった。
（＊７）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） １９．６ｐｐｍ（Ｃ１８），３０．９〜３３．８ｐｐｍ（Ｃ１７、Ｃ１９），４８．３ｐｐｍ（Ｃ２３），６２．１〜７４．５ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２），９４．３〜９８．４ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ７、），１７１．０ｐｐｍ（Ｃ１４）
・・・（ｇｇ）
カルボキシメチルデキストランナトリウム塩１ｇをイオン交換水に溶解（固形分濃度５ｗｔ％）させリン酸１４８ｍｇを添加し、６０℃に保った。これに合成例４において合成した５，６−エポキシヘキシルホスホリルコリン４．２７ｇをイオン交換水に溶解させたものを滴下し、同温度で３時間攪拌した。反応終了後、エタノールで再沈殿することにより、ＮＭＲ測定を行ったところ、（＊７）に示す帰属が得られたことから式（ｇｇ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、２３．１ｍｇ／ｇとなり、カルボキシル基に対するＰＣ基の導入率は４９．３％であった。
（＊７）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） １９．６ｐｐｍ（Ｃ１８），３０．９〜３３．８ｐｐｍ（Ｃ１７、Ｃ１９），４８．３ｐｐｍ（Ｃ２３），６２．１〜７４．５ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２），９４．３〜９８．４ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ７、），１７１．０ｐｐｍ（Ｃ１４）
［実施例１−８］β−シクロデキストリン−ＰＣ（式（ｈｈ）で表される化合物）の合成（理論Ｐ含量：２６．３ｍｇ／ｇ）
カルボキシメチルβ―シクロデキストリン１ｇをイオン交換水に溶解（固形分濃度２０ｗｔ％）し、６０℃に保った。これに合成例４において合成した５，６−エポキシヘキシルホスホリルコリン２８３ｍｇをイオン交換水に溶解させたものを滴下し、同温度で３時間攪拌した。反応終了後、メタノールで再沈殿することにより、ＮＭＲ測定を行ったところ、（＊８）に示す帰属が得られたことから式（ｈｈ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、１１．７ｍｇ／ｇとなり、カルボキシル基に対するＰＣ基の導入率は４４．３％であった
（＊８）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） １９．６ｐｐｍ（Ｃ１２），３０．９〜３３．８ｐｐｍ（Ｃ１１、Ｃ１３），４８．３ｐｐｍ（Ｃ１７），６２．１〜７８．７ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ３Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６），９８．３ｐｐｍ（Ｃ１），１７１．０ｐｐｍ（Ｃ８）
・・・（ｈｈ）
カルボキシメチルβ―シクロデキストリン１ｇをイオン交換水に溶解（固形分濃度２０ｗｔ％）し、６０℃に保った。これに合成例４において合成した５，６−エポキシヘキシルホスホリルコリン２８３ｍｇをイオン交換水に溶解させたものを滴下し、同温度で３時間攪拌した。反応終了後、メタノールで再沈殿することにより、ＮＭＲ測定を行ったところ、（＊８）に示す帰属が得られたことから式（ｈｈ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、１１．７ｍｇ／ｇとなり、カルボキシル基に対するＰＣ基の導入率は４４．３％であった
（＊８）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） １９．６ｐｐｍ（Ｃ１２），３０．９〜３３．８ｐｐｍ（Ｃ１１、Ｃ１３），４８．３ｐｐｍ（Ｃ１７），６２．１〜７８．７ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ３Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６），９８．３ｐｐｍ（Ｃ１），１７１．０ｐｐｍ（Ｃ８）
［実施例１−９］カーバメイト基及びホスホリルコリン基含有セルロース（式（ｉｉ）で表される化合物）の合成（Ｐ含量：５５．２ｍｇ／ｇ）
ナスフラスコに合成例１１で得られ化合物１０．０ｇにイオン交換水９０ｇを加え、これに合成例７において合成した１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルホスホリルコリン４１．４ｇ（３当量）を加え、６０℃で７時間反応させた。反応終了後、エタノールで再沈殿した後にＮＭＲ測定を行ったところ、（＊９）に示す帰属が得られたことから式（ｉｉ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、８７．０％であった。
（＊９）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） ４８．１ｐｐｍ（Ｃ１５），６１．８〜７５．０ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４），９８．２ｐｐｍ（Ｃ１），１７７．７ｐｐｍ（Ｃ９）
・・・（ｉｉ）
ナスフラスコに合成例１１で得られ化合物１０．０ｇにイオン交換水９０ｇを加え、これに合成例７において合成した１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルホスホリルコリン４１．４ｇ（３当量）を加え、６０℃で７時間反応させた。反応終了後、エタノールで再沈殿した後にＮＭＲ測定を行ったところ、（＊９）に示す帰属が得られたことから式（ｉｉ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、８７．０％であった。
（＊９）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） ４８．１ｐｐｍ（Ｃ１５），６１．８〜７５．０ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４），９８．２ｐｐｍ（Ｃ１），１７７．７ｐｐｍ（Ｃ９）
［実施例１−１０］カーバメイト基及びホスホリルコリン基含有ヒアルロン酸（式（ｊｊ）で表される化合物）の合成（Ｐ含量：２５．３ｍｇ／ｇ）
スクリュー管に合成例１２において合成したアミノ基含有ヒアルロン酸１０．０ｇに、イオン交換水９０ｇを加え、合成例７において合成した１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルホスホリルコリン２０．１ｇ（３当量）、６０℃で７時間反応させた。反応終了後、エタノールで再沈殿し後にＮＭＲ測定を行ったところ、（＊１０）に示す帰属が得られたことから式（ｊｊ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、５６．３％であった。
（＊１０）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） ３０．９ｐｐｍ（Ｃ４），４８．２ｐｐｍ（Ｃ１７），６１．５〜７４．７ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２），９５．６〜１０１．１ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ１８、），１７４．３ｐｐｍ（Ｃ２３），１７７．６ｐｐｍ（Ｃ３），１８３．９ｐｐｍ（Ｃ１１）
・・・（ｊｊ）
スクリュー管に合成例１２において合成したアミノ基含有ヒアルロン酸１０．０ｇに、イオン交換水９０ｇを加え、合成例７において合成した１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルホスホリルコリン２０．１ｇ（３当量）、６０℃で７時間反応させた。反応終了後、エタノールで再沈殿し後にＮＭＲ測定を行ったところ、（＊１０）に示す帰属が得られたことから式（ｊｊ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、５６．３％であった。
（＊１０）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） ３０．９ｐｐｍ（Ｃ４），４８．２ｐｐｍ（Ｃ１７），６１．５〜７４．７ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２），９５．６〜１０１．１ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ１８、），１７４．３ｐｐｍ（Ｃ２３），１７７．６ｐｐｍ（Ｃ３），１８３．９ｐｐｍ（Ｃ１１）
［実施例１−１１］カーバメイト基及びホスホリルコリン基含有ヒアルロン酸（式（ｋｋ）で表される化合物）の合成（Ｐ含量：２４．７ｍｇ／ｇ）
スクリュー管に合成例１３において合成したアミノ基含有ヒアルロン酸１０．０ｇに、イオン交換水９０ｇを加え、合成例７において合成した１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルホスホリルコリン２０．９ｇ（３当量）、６０℃で７時間反応させた。反応終了後、エタノールで再沈殿し後にＮＭＲ測定を行ったところ、（＊１１）に示す帰属が得られたことから式（ｋｋ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、５７．２％であった。
（＊１１）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） ３０．９ｐｐｍ（Ｃ４、）、４８．２ｐｐｍ（Ｃ２３），６１．５〜７４．７ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２），９５．６〜１０１．１ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ９），１７７．６ｐｐｍ（Ｃ３），１８３．９ｐｐｍ（Ｃ１４、Ｃ１７）
・・・（ｋｋ）
スクリュー管に合成例１３において合成したアミノ基含有ヒアルロン酸１０．０ｇに、イオン交換水９０ｇを加え、合成例７において合成した１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルホスホリルコリン２０．９ｇ（３当量）、６０℃で７時間反応させた。反応終了後、エタノールで再沈殿し後にＮＭＲ測定を行ったところ、（＊１１）に示す帰属が得られたことから式（ｋｋ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、５７．２％であった。
（＊１１）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） ３０．９ｐｐｍ（Ｃ４、）、４８．２ｐｐｍ（Ｃ２３），６１．５〜７４．７ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２），９５．６〜１０１．１ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ９），１７７．６ｐｐｍ（Ｃ３），１８３．９ｐｐｍ（Ｃ１４、Ｃ１７）
［実施例１−１２］カーバメイト基及びホスホリルコリン基含有ヒアルロン酸（式（ｍｍ）で表される化合物）の合成（Ｐ含量：２３．７ｍｇ／ｇ）
スクリュー管に合成例１３において合成したアミノ基含有ヒアルロン酸１０．０ｇに、イオン交換水９０ｇを加え、合成例９において合成した４−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）ブチルホスホリルコリン２０．９ｇ（３当量）、６０℃で７時間反応させた。反応終了後、エタノールで再沈殿し後にＮＭＲ測定を行ったところ、（＊１２）に示す帰属が得られたことから式（ｍｍ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、５７．２％であった。
（＊１２）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） １９．６ｐｐｍ（Ｃ２１），３０．９〜３３．８ｐｐｍ（Ｃ４、Ｃ２０、Ｃ２２），４８．２ｐｐｍ（Ｃ２６），６１．５〜７４．７ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５），９５．６〜１０１．１ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ９），１７７．６ｐｐｍ（Ｃ３），１８３．９ｐｐｍ（Ｃ１４、Ｃ１７）
・・・（ｍｍ）
スクリュー管に合成例１３において合成したアミノ基含有ヒアルロン酸１０．０ｇに、イオン交換水９０ｇを加え、合成例９において合成した４−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）ブチルホスホリルコリン２０．９ｇ（３当量）、６０℃で７時間反応させた。反応終了後、エタノールで再沈殿し後にＮＭＲ測定を行ったところ、（＊１２）に示す帰属が得られたことから式（ｍｍ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、５７．２％であった。
（＊１２）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） １９．６ｐｐｍ（Ｃ２１），３０．９〜３３．８ｐｐｍ（Ｃ４、Ｃ２０、Ｃ２２），４８．２ｐｐｍ（Ｃ２６），６１．５〜７４．７ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５），９５．６〜１０１．１ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ９），１７７．６ｐｐｍ（Ｃ３），１８３．９ｐｐｍ（Ｃ１４、Ｃ１７）
［実施例１−１３］カーバメイト基及びホスホリルコリン基含有キトサン（式（ｎｎ）で表される化合物）の合成（Ｐ含量：４７．８ｍｇ／ｇ）
ナスフラスコにキトサン（ダイキトサン １００ＤＶＬ 大日精化製）１０．０ｇを加え、１．０ｖｏｌ％酢酸水溶液を９０ｇ加え、合成例７において合成した１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルホスホリルコリン５２．９ｇ加え６０℃で７時間反応させた。反応終了後、エタノールで再沈殿した後にＮＭＲ測定を行ったところ、（＊１３）に示す帰属が得られたことから式（ｎｎ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、６８．５％であった。
（＊１３）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） ４２．９ｐｐｍ（Ｃ２），４８．３ｐｐｍ（Ｃ１５），６０．５〜７４．３ｐｐｍ（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９），９５．０〜１０１．０ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ７），１８３．９ｐｐｍ（Ｃ９）
・・・（ｎｎ）
ナスフラスコにキトサン（ダイキトサン １００ＤＶＬ 大日精化製）１０．０ｇを加え、１．０ｖｏｌ％酢酸水溶液を９０ｇ加え、合成例７において合成した１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルホスホリルコリン５２．９ｇ加え６０℃で７時間反応させた。反応終了後、エタノールで再沈殿した後にＮＭＲ測定を行ったところ、（＊１３）に示す帰属が得られたことから式（ｎｎ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、６８．５％であった。
（＊１３）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） ４２．９ｐｐｍ（Ｃ２），４８．３ｐｐｍ（Ｃ１５），６０．５〜７４．３ｐｐｍ（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９），９５．０〜１０１．０ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ７），１８３．９ｐｐｍ（Ｃ９）
［比較例１−１］ホスホリルコリン基含有ヒアルロン酸（式（ｐｐ）で表される化合物）の合成（Ｐ含量：２４．０ｍｇ／ｇ）
ナスフラスコに合成例１３において合成したアミノ基含有ヒアルロン酸１０．０ｇに、イオン交換水とエタノールの混合溶媒９０ｇを加え、特開２００９−２４２２８９号公報に記載の方法で合成したホルミルメチルホスホリルコリン５．３ｇ、５０ｍｌのメタノールに溶解した２−ピコリンボランを５．０ｇ加え室温で７時間反応させた。反応終了後、エタノールで再沈殿した後に、ＮＭＲ測定を行ったところ、（＊１４）に示す帰属が得られたことから式（ｐｐ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、４９．９％であった。
（＊１４）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） ３０．９ｐｐｍ（Ｃ４），４３．５ｐｐｍ〜４８．０ｐｐｍ（Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ２１），６０．８〜７４．３ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１５、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０），９５．３〜１０１．２ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ９），１７７．７ｐｐｍ（Ｃ３），１８３．９ｐｐｍ（Ｃ１４）
・・・（ｐｐ）
ナスフラスコに合成例１３において合成したアミノ基含有ヒアルロン酸１０．０ｇに、イオン交換水とエタノールの混合溶媒９０ｇを加え、特開２００９−２４２２８９号公報に記載の方法で合成したホルミルメチルホスホリルコリン５．３ｇ、５０ｍｌのメタノールに溶解した２−ピコリンボランを５．０ｇ加え室温で７時間反応させた。反応終了後、エタノールで再沈殿した後に、ＮＭＲ測定を行ったところ、（＊１４）に示す帰属が得られたことから式（ｐｐ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、４９．９％であった。
（＊１４）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） ３０．９ｐｐｍ（Ｃ４），４３．５ｐｐｍ〜４８．０ｐｐｍ（Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ２１），６０．８〜７４．３ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１５、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０），９５．３〜１０１．２ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ９），１７７．７ｐｐｍ（Ｃ３），１８３．９ｐｐｍ（Ｃ１４）
［比較例１−２］ホスホリルコリン基含有ヒアルロン酸（式（ｑｑ）で表される化合物）の合成（Ｐ含量：１８．９ｍｇ／ｇ）
ナスフラスコに合成例１４において合成したアミノ基含有ヒアルロン酸１０．０ｇに、イオン交換水とエタノールの混合溶媒９０ｇを加え、特開２００９−２４２２８９号公報に記載の方法で合成したホルミルメチルホスホリルコリン４．１ｇ、５０ｍｌのメタノールに溶解した２−ピコリンボランを３．９４ｇ加え室温で７時間反応させた。反応終了後、エタノールで再沈殿した後に、ＮＭＲ測定を行ったところ、（＊１５）に示す帰属が得られたことから式（ｑｑ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、４８．２％であった。
（＊１５）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） １８．０〜１９．６ｐｐｍ（Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５），３０．９〜３３．８ｐｐｍ（Ｃ４、Ｃ１５、、），４２．９ｐｐｍ〜４８．０ｐｐｍ（Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ３１），６０．８〜７４．３ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０），９５．３〜１０１．２ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ９），１７７．７ｐｐｍ（Ｃ３），１８３．９ｐｐｍ（Ｃ１４）
・・・（ｑｑ）
ナスフラスコに合成例１４において合成したアミノ基含有ヒアルロン酸１０．０ｇに、イオン交換水とエタノールの混合溶媒９０ｇを加え、特開２００９−２４２２８９号公報に記載の方法で合成したホルミルメチルホスホリルコリン４．１ｇ、５０ｍｌのメタノールに溶解した２−ピコリンボランを３．９４ｇ加え室温で７時間反応させた。反応終了後、エタノールで再沈殿した後に、ＮＭＲ測定を行ったところ、（＊１５）に示す帰属が得られたことから式（ｑｑ）で表される化合物であることを確認した。
得られた化合物をモリブデン青法により、りんの定量を行ったところ、４８．２％であった。
（＊１５）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、標準物質：ＴＭＳ） １８．０〜１９．６ｐｐｍ（Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５），３０．９〜３３．８ｐｐｍ（Ｃ４、Ｃ１５、、），４２．９ｐｐｍ〜４８．０ｐｐｍ（Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ３１），６０．８〜７４．３ｐｐｍ（Ｃ２、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０），９５．３〜１０１．２ｐｐｍ（Ｃ１、Ｃ９），１７７．７ｐｐｍ（Ｃ３），１８３．９ｐｐｍ（Ｃ１４）
［りんの定量法］
得られたホスホリルコリン基を有する多糖はりんの定量（モリブデン青法）により分析を行い、ＰＣ基の導入率はりんの定量（モリブデン青法）により算出した。
得られたホスホリルコリン基を有する多糖はりんの定量（モリブデン青法）により分析を行い、ＰＣ基の導入率はりんの定量（モリブデン青法）により算出した。
りんの定量はメルク社製のりん定キット（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｃｅｌｌ ｔｅｓｔ）を用いて、簡易型全リン計（ＷＴＷ社 携帯用水質測定器 ｐＨｏｔｏＦｌｅｘ）により以下の操作手順に従ってＰ元素の含量を測定し、ＰＣ基の導入率を下記式（ａ）より算出した。
（操作手順）
反応セルに所定の濃度（≒０．０１ｗｔ％）に調製したホスホリルコリン基を有する多糖を水溶液５ｍｌを加え、ｐ―１Ｋ試薬を１回分添加して攪拌混合後、ブロックヒーター内で１２０℃で３０分反応させる。リファレンスとしてキトサンを含むイオン交換水のみの反応セルにも、ｐ―１Ｋを加えた後に同様にブロックヒーター内で反応させる。
反応セルに所定の濃度（≒０．０１ｗｔ％）に調製したホスホリルコリン基を有する多糖を水溶液５ｍｌを加え、ｐ―１Ｋ試薬を１回分添加して攪拌混合後、ブロックヒーター内で１２０℃で３０分反応させる。リファレンスとしてキトサンを含むイオン交換水のみの反応セルにも、ｐ―１Ｋを加えた後に同様にブロックヒーター内で反応させる。
反応後、３０分間室温で冷却し、各反応セルにｐ―２Ｋ試薬を５滴ずつ加えて攪拌混合する。その後、ｐ―３Ｋ試薬を各反応セルに１回分加え、５分間放置する。その後、ｐＨｏｔｏＦｌｅｘにより６１２ｎｍの吸光度からりん（Ｐ）元素の含量（ｍｇ／ｌ）を測定した。得られたＰ元素含量から式（ａ）を用いてＰ元素の導入率を算出することで、ホスホリルコリン基の導入率とした。
（試薬）
ｐ―１Ｋ ペルオキソニ硫酸カリウム３０％
ｐ―２Ｋ 硫酸（１５．０％），酒石酸アンチモニルカリウム（３０％）
ｐ―３Ｋ アスコルビン酸
反応セル 硫酸１５．０％
ｐ―１Ｋ ペルオキソニ硫酸カリウム３０％
ｐ―２Ｋ 硫酸（１５．０％），酒石酸アンチモニルカリウム（３０％）
ｐ―３Ｋ アスコルビン酸
反応セル 硫酸１５．０％
［実施例２−１］ヒアルロン酸ＰＣハイドロゲルの調製（１）
実施例１−４で合成したヒアルロン酸ＰＣをイオン交換水に溶解し、そこにＮ−ヒドロキシスクシンイミドを１．０等量、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）を１．０等量、ブチレンジアミンを５．０等量添加して、攪拌後、テフロン（登録商標）シャーレに所定量流し込み、室温で１４時間静置することで、架橋体を得た。得られた架橋体を、イオン交換水で一週間精製した後に、凍結乾燥した。凍結乾燥後の架橋体に所定のイオン交換水で含水させ、１週間かけて平衡膨潤させた。
実施例１−４で合成したヒアルロン酸ＰＣをイオン交換水に溶解し、そこにＮ−ヒドロキシスクシンイミドを１．０等量、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）を１．０等量、ブチレンジアミンを５．０等量添加して、攪拌後、テフロン（登録商標）シャーレに所定量流し込み、室温で１４時間静置することで、架橋体を得た。得られた架橋体を、イオン交換水で一週間精製した後に、凍結乾燥した。凍結乾燥後の架橋体に所定のイオン交換水で含水させ、１週間かけて平衡膨潤させた。
平衡膨潤後の含水した架橋体の重量から、下記式（ｂ）を用いて含水率を算出した。また、イオン交換水で平衡膨潤した架橋体を水に浸漬させながら固液界面での気泡との表面接触角を静的接触角装置ＣＡ−ＤＴ・Ａ型（協和界面科学株式会社）を用いて測定した。解析は三態系法を用いた。
［実施例２−２］ヒアルロン酸ＰＣハイドロゲルの調製（２）
実施例１−５で合成したヒアルロン酸ＰＣを用いて、実施例２−１と同様の方法で、ハイドロゲルを作製し、含水率及び表面接触角を評価した。
実施例１−５で合成したヒアルロン酸ＰＣを用いて、実施例２−１と同様の方法で、ハイドロゲルを作製し、含水率及び表面接触角を評価した。
［実施例２−３］ヒアルロン酸ＰＣハイドロゲルの調製（３）
実施例１−１１で合成したヒアルロン酸ＰＣを用いて、実施例２−１と同様の方法で、ハイドロゲルを作製し、同様の手法で含水率及び表面接触角を評価した。
実施例１−１１で合成したヒアルロン酸ＰＣを用いて、実施例２−１と同様の方法で、ハイドロゲルを作製し、同様の手法で含水率及び表面接触角を評価した。
［実施例２−４］ヒアルロン酸ＰＣハイドロゲルの調製（４）
実施例１−１２で合成したヒアルロン酸ＰＣを用いて、実施例２−１と同様の方法で、ハイドロゲルを作製し、同様の手法で含水率及び表面接触角を評価した。
実施例１−１２で合成したヒアルロン酸ＰＣを用いて、実施例２−１と同様の方法で、ハイドロゲルを作製し、同様の手法で含水率及び表面接触角を評価した。
［実施例２−５］キトサンＰＣハイドロゲルの調製
実施例１−１３で合成したキトサンＰＣをイオン交換水に溶解し、そこにグルタルアルデヒドをキトサンのアミノ基に対して、０．５等量添加、静置することでゲル化物を得た。これを、過剰の水及びエタノールで交互に浸漬を数回繰り返すことで、未反応のグルタルアルデヒドを除去し、凍結乾燥した。凍結乾燥後の架橋体に所定のイオン交換水を含水させ、平衡膨潤させた。
実施例１−１３で合成したキトサンＰＣをイオン交換水に溶解し、そこにグルタルアルデヒドをキトサンのアミノ基に対して、０．５等量添加、静置することでゲル化物を得た。これを、過剰の水及びエタノールで交互に浸漬を数回繰り返すことで、未反応のグルタルアルデヒドを除去し、凍結乾燥した。凍結乾燥後の架橋体に所定のイオン交換水を含水させ、平衡膨潤させた。
平衡膨潤後の含水した架橋体の重量から、下記式（ｂ）を用いて含水率を算出した。また、イオン交換水で平衡棒潤した架橋体を水に浸漬させながら固液界面で気泡との表面接触角を性的接触角装置ＣＡＤＴ・Ａ型（協和界面科学株式会社製）を用いて測定した。解析は三態系を用いた。
［比較例２−１］ヒアルロン酸ＰＣハイドロゲルの調製（５）
比較例１−１で合成したヒアルロンＰＣを用いて、実施例２−１と同様の方法で、ハイドロゲルを作製し、同様の手法で含水率及び表面接触角を評価した。
比較例１−１で合成したヒアルロンＰＣを用いて、実施例２−１と同様の方法で、ハイドロゲルを作製し、同様の手法で含水率及び表面接触角を評価した。
［比較例２−２］ヒアルロン酸ＰＣハイドロゲルの調製（６）
比較例１−２で合成したヒアルロンＰＣを用いて実施例２−１と同様の方法で、ハイドロゲルを作製し、同様の手法で含水率及び表面接触角を評価した。
比較例１−２で合成したヒアルロンＰＣを用いて実施例２−１と同様の方法で、ハイドロゲルを作製し、同様の手法で含水率及び表面接触角を評価した。
［比較例２−３］ヒアルロン酸ハイドロゲルの調製
ヒアルロン酸ＰＣの代わりにヒアルロン酸ナトリウム（ＦＣＨ−ＳＵ キッコーマンバイオケミファ社製）を用い、実施例２−１と同様の方法で、ハイドロゲルを作製し、同様の方法で含水率及び表面接触角を評価した。
ヒアルロン酸ＰＣの代わりにヒアルロン酸ナトリウム（ＦＣＨ−ＳＵ キッコーマンバイオケミファ社製）を用い、実施例２−１と同様の方法で、ハイドロゲルを作製し、同様の方法で含水率及び表面接触角を評価した。
［比較例２−４］キトサンハイドロゲルの調製
キトサン酸ＰＣの代わりにキトサン（ＤＶ−１００ 大日精化社製）を用い、実施例２−５と同様の方法で、ハイドロゲルを作製し、同様のほうほうで含水率及び表面接触角を評価した。
キトサン酸ＰＣの代わりにキトサン（ＤＶ−１００ 大日精化社製）を用い、実施例２−５と同様の方法で、ハイドロゲルを作製し、同様のほうほうで含水率及び表面接触角を評価した。
実施例２−１，２−２，２−３，２−４，２−５、比較例２−１，２−２，２−３，２−４の結果を表１に示す。
［含水率及び表面接触角評価結果］
実施例２−１，２−２，２−３，２−４，２−５では、いずれも含水率が９５％で、かつ、表面接触角が１５０°以上である、良好な特性を有するハイドロゲルが得られた。一方、比較例２−１，２−２に係るハイドロゲルでは、いずれも含水率が９５％未満で、表面接触角が１５０°未満である不十分な特性のハイドロゲルが得られた。また、比較例２−３，２−４では、ハイドロゲルとして十分な含水率が得られなかった。
実施例２−１，２−２，２−３，２−４，２−５では、いずれも含水率が９５％で、かつ、表面接触角が１５０°以上である、良好な特性を有するハイドロゲルが得られた。一方、比較例２−１，２−２に係るハイドロゲルでは、いずれも含水率が９５％未満で、表面接触角が１５０°未満である不十分な特性のハイドロゲルが得られた。また、比較例２−３，２−４では、ハイドロゲルとして十分な含水率が得られなかった。
［実施例２−６〜２−１２］保水性評価
表２に示す組成に従ってそれぞれ配合した水溶液を調整した。実施例２−６では、実施例１−４で得られたヒアルロン酸ＰＣを用いた。実施例２−７では、実施例１−５で得られたヒアルロン酸ＰＣを用いた。実施例２−８では、実施例１−１１で得られたヒアルロン酸ＰＣを用いた。実施例２−９では、実施例１−１２で得られたヒアルロン酸ＰＣを用いた。実施例２−１０では、実施例１−１３で得られたキトサンＰＣを用いた。実施例２−１１では、実施例１−１１で得られたヒアルロン酸ＰＣ、及び実施例１−１３で得られたキトサンＰＣを用いた。実施例２−１２では、比較例１−２実施例１−１２で得られたヒアルロン酸ＰＣ、及び実施例１−１３で得られたキトサンＰＣを用いた。
表２に示す組成に従ってそれぞれ配合した水溶液を調整した。実施例２−６では、実施例１−４で得られたヒアルロン酸ＰＣを用いた。実施例２−７では、実施例１−５で得られたヒアルロン酸ＰＣを用いた。実施例２−８では、実施例１−１１で得られたヒアルロン酸ＰＣを用いた。実施例２−９では、実施例１−１２で得られたヒアルロン酸ＰＣを用いた。実施例２−１０では、実施例１−１３で得られたキトサンＰＣを用いた。実施例２−１１では、実施例１−１１で得られたヒアルロン酸ＰＣ、及び実施例１−１３で得られたキトサンＰＣを用いた。実施例２−１２では、比較例１−２実施例１−１２で得られたヒアルロン酸ＰＣ、及び実施例１−１３で得られたキトサンＰＣを用いた。
［比較例２−５，２−６］保水性評価
表２に示す組成に従ってそれぞれ配合した水溶液を調整した。比較例２−５では、比較例１−１で得られたヒアルロン酸ＰＣを用いた。比較例２−６では、比較例１−２で得られたヒアルロン酸ＰＣを用いた。つまり、比較例２−５，２−６では、本発明の範囲外であるホスホリルコリン基含有糖誘導体が用いられる。
表２に示す組成に従ってそれぞれ配合した水溶液を調整した。比較例２−５では、比較例１−１で得られたヒアルロン酸ＰＣを用いた。比較例２−６では、比較例１−２で得られたヒアルロン酸ＰＣを用いた。つまり、比較例２−５，２−６では、本発明の範囲外であるホスホリルコリン基含有糖誘導体が用いられる。
［比較例２−７，２−８，２−９］保水性評価
表２に示す組成に従ってそれぞれ配合した水溶液を調整した。比較例２−７では、ヒアルロン酸を用いた。比較例２−８では、キトサンを用いた。比較例２−９では、キトサン及びヒアルロン酸を併用した。つまり、比較例２−７，２−８，２−９では、ホスホリルコリン基を含有しない糖が用いられる。
表２に示す組成に従ってそれぞれ配合した水溶液を調整した。比較例２−７では、ヒアルロン酸を用いた。比較例２−８では、キトサンを用いた。比較例２−９では、キトサン及びヒアルロン酸を併用した。つまり、比較例２−７，２−８，２−９では、ホスホリルコリン基を含有しない糖が用いられる。
［比較例２−１０，２−１１，２−１２］保水性評価
表２に示す組成に従ってそれぞれ配合した水溶液を調整した。比較例２−１０，２−１１，２−１２では、保湿化粧水の保湿機能成分として一般的な化合物を用いた。比較例２−１０では、グリセリンを用いた。比較例２−１１では、ジプロピレングリコールを用いた。比較例２−１２では、１，３ブタンジオールを用いた。
表２に示す組成に従ってそれぞれ配合した水溶液を調整した。比較例２−１０，２−１１，２−１２では、保湿化粧水の保湿機能成分として一般的な化合物を用いた。比較例２−１０では、グリセリンを用いた。比較例２−１１では、ジプロピレングリコールを用いた。比較例２−１２では、１，３ブタンジオールを用いた。
［官能評価］
実施例２−６〜２−１２、比較例２−５〜２−１２で得られた各保湿成分を配合した水溶液について、専門パネラーの前腕内分側部に塗布したときの使用感を以下の判断基準で官能評価した。その結果を表２に示す。
・保湿性
◎：潤い感に優れている、○：潤い感がある、△：どちらともいえない、×：潤い感がない
・しっとり感
◎：非常にしっとりする、○：しっとりする、△：どちらともいえない、×：しっとりしない
・べたつき感
◎：全くべたつかない、○：べたつかない、△：どちらともいえない、×：べたつく
・弾力感
◎：弾力がある、○：やや弾力がある、△：どちらともいえない、×：弾力がない
実施例２−６〜２−１２、比較例２−５〜２−１２で得られた各保湿成分を配合した水溶液について、専門パネラーの前腕内分側部に塗布したときの使用感を以下の判断基準で官能評価した。その結果を表２に示す。
・保湿性
◎：潤い感に優れている、○：潤い感がある、△：どちらともいえない、×：潤い感がない
・しっとり感
◎：非常にしっとりする、○：しっとりする、△：どちらともいえない、×：しっとりしない
・べたつき感
◎：全くべたつかない、○：べたつかない、△：どちらともいえない、×：べたつく
・弾力感
◎：弾力がある、○：やや弾力がある、△：どちらともいえない、×：弾力がない
［官能評価結果］
実施例２−６〜２−１２では、いずれも保湿剤として良好な結果が得られた。特に、実施例２−１１，２−１２では、特に弾力感に優れていた。一方、比較例２−５，２−６では、保湿性及びしっとり感について上記実施例２−５〜２−８に及ばなかった。また、比較例２−７〜２−１０では、べたつき感が多く発生し、特に比較例２−１０では弾力感が不十分であった。更に比較例２−１１，２−１２では、保湿性及び弾力感が得られず、しっとり感も不十分であった。
実施例２−６〜２−１２では、いずれも保湿剤として良好な結果が得られた。特に、実施例２−１１，２−１２では、特に弾力感に優れていた。一方、比較例２−５，２−６では、保湿性及びしっとり感について上記実施例２−５〜２−８に及ばなかった。また、比較例２−７〜２−１０では、べたつき感が多く発生し、特に比較例２−１０では弾力感が不十分であった。更に比較例２−１１，２−１２では、保湿性及び弾力感が得られず、しっとり感も不十分であった。
Claims (5)
- 下記一般式（１）で表される構造を有するホスホリルコリン基含有糖誘導体。
（式（１）中、Ｗは下記式（２）で表される構造を示し、Ｒ１は下記式（３）〜（５）で表される構造のうちのいずれか１つを示し、ｙは０又は１を示し、ｍは０〜４の整数を示し、ｓは０又は１を示し、ｔは０〜１６の整数を示す。）
（式（２）中、Ｒ２は下記式（６）又は（７）で表される構造を示し、Ｒ４は下記式（８）又は（９）で表される構造を示し、Ｒ５は下記式（１０）又は（１１）で表される構造を示し、ｎは０又は１を示し、ｒは０又は１を示す。）
- 請求項１に記載のホスホリルコリン基含有糖誘導体であって、
セルロース、ヒアルロン酸、キトサン、プルラン、デキストラン、シクロデキストリンのうちのいずれか１つの誘導体である
ホスホリルコリン基含有糖誘導体。 - 下記一般式（１２）で表されるホスホリルコリン基含有化合物と、下記一般式（１３）で表される構造を有する糖又は糖誘導体とを用意し、
前記糖又は糖誘導体と、前記ホスホリルコリン基含有化合物とを付加反応させる
ホスホリルコリン基含有糖誘導体の製造方法。
（式（１２）中、Ｚはエポキシ基又はシクロカーボネート基を示し、ｓは０又は１を示し、ｔは０〜１６の整数を示す。）
（式（１３）中、Ｙはカルボキシル基及び１級アミノ基のうち式（１２）中のＺと反応可能な官能基を示し、Ｒ１は下記式（３）〜（５）で表される構造のうちのいずれか１つを示し、ｙは０又は１を示し、ｍは０〜４の整数を示す。）
- 請求項１又は２に記載のホスホリルコリン基含有糖誘導体を、物理的又は化学的に架橋させることにより得られる
ハイドロゲル。 - 請求項１又は２に記載のホスホリルコリン基含有糖誘導体を有効成分として含む
保湿剤。
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