JPH069707A - 高アセチル化率ヒアルロン酸及びその製造方法 - Google Patents
高アセチル化率ヒアルロン酸及びその製造方法Info
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- JPH069707A JPH069707A JP5112226A JP11222693A JPH069707A JP H069707 A JPH069707 A JP H069707A JP 5112226 A JP5112226 A JP 5112226A JP 11222693 A JP11222693 A JP 11222693A JP H069707 A JPH069707 A JP H069707A
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Abstract
率ヒアルロン酸及びその製造方法。 【化1】 なお、上記化1において、R1,R2,R3,R4は水素ま
たはエステル結合されたアセチル基を意味し、且つ平均
して各繰り返し構造においてR1〜R4の少なくとも1以
上がアセチル基である。R5は水素またはアルカリ金属
原子を示す。 【効果】 本発明に係る高アセチル化率ヒアルロン酸
は、温和な条件で各種分子量ヒアルロン酸にアセチル化
率を各繰り返し構造において1以上の割合で結合させる
ことが出来る。
Description
及びその製造方法、特にヒアルロン酸のアルコール性水
酸基にアセチル基を高率で結合させた高アセチル化率ヒ
アルロン酸及びその製造方法の改良に関する。
あり、高い増粘性、粘張性、曳糸性等の特異的な物性を
有しており、しかも生体適合性が高いことから各種分野
での応用が期待されている。
ロン酸は強水溶性であり、このため有機溶媒系での増粘
剤、油性基剤中での各種乳化安定剤、リポソームの被覆
強化剤、生体への埋め込み基剤、カプセル基剤等への用
途が期待されていながら、充分な応用が出来ないもので
あった(特開平3−143540、特開昭54−363
88等参照)。すなわち、ヒアルロン酸をアセチル化す
る工程を想定すると、一般の低分子物質のアセチル化
は、無水酢酸とピリジンの系で行なわれることが多い
が、前述したようにヒアルロン酸は強水溶性であり、無
水酢酸−ピリジン系でのアセチル化は困難であり、しか
も反応工程中でのヒアルロン酸の分解を免れない。その
他、数十種類に及ぶ方法で検討したことが、結果は同様
であった。このため、高アセチル化率のヒアルロン酸誘
導体を製造することは極めて困難であり、しかもヒアル
ロン酸の本来有する特性自体を失うことが多かった。
報には、ヒアルロン酸の繰り返し単位にアセチル基等の
アシル基を導入した乳化安定剤が示されている。しかし
ながら、このヒアルロン酸誘導体は修飾率が極めて低
く、アシル基/N−アセチル基の比率が数分の1以下で
ある。すなわち、数個ないし数十個の繰り返し単位に一
つのアシル基が導入されているのみであり、このような
修飾率では、パルミトイル基等の高油性アシル基を導入
しなければ乳化剤としての機能を事実上奏することは出
来ず、しかも前記ピリジン系を用いるため、修飾率を高
くしようとすればヒアルロン酸の分解等を生じてしま
う。本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたもので
あり、その目的はヒアルロン酸の本来有する機能を保持
し、各種特異な物性を有する高アセチル化率ヒアルロン
酸及びその製造方法を提供することにある。
に本発明者が鋭意検討した結果、ヒアルロン酸を酢酸と
共存させ、しかも触媒として無水トリフルオロ酢酸、な
いしp−トルエンスルホン酸と無水酢酸を加えることに
より、温和な条件で高アセチル化率ヒアルロン酸が製造
出来ることを見出し、本発明を完成するに至った。即
ち、本出願の請求項1記載の高アセチル化率ヒアルロン
酸は、次の化2を構造を有することを特徴とする。
ステル結合されたアセチル基を示し、且つ平均すると各
繰り返し構造においてR1〜R4の少なくとも1以上がア
セチル基である。R5は水素又はアルカリ金属原子を示
す。なお、以下においては、R1〜R4のうちの1がアセ
チル基である場合をアセチル化度1と表現する。請求項
2記載の高アセチル化率ヒアルロン酸の製造方法は、粉
末状ヒアルロン酸を酢酸に懸濁し、触媒としてトリフル
オル酢酸を加え反応させることを特徴とする。請求項3
記載の高アセチル化率ヒアルロン酸の製造方法は、粉末
状ヒアルロン酸を酢酸に分散させ、p−トルエンスルホ
ン酸を加えて、前記微粉末ヒアルロン酸を膨潤させ、更
に無水酢酸を加え反応させることを特徴とする。以下、
本発明の構成を更に詳細に説明する。本発明において、
ヒアルロン酸とは、ヒアルロン酸及びヒアルロン酸塩を
意味し、各種分子量のものを用いることができる。
ロン酸の製造方法において、ヒアルロニダーゼ等の酵素
処理により、オリゴヒアルロン酸から分子量10,00
0kd以上におよぶ広範囲の高アセチル化率ヒアルロン
酸を得ることができ、又エステル化反応時間を変えるこ
とにより修飾化率を大幅に変更することができる。ま
た、本出願の請求項2記載の方法において、トリフルオ
ロ酢酸は触媒として機能し、ヒアルロン酸と酢酸の反応
は、例えば室温にて数時間行なえば済み、温和な条件で
ヒアルロン酸自体の構造に変化を与えることなく、高ア
セチル化率ヒアルロン酸を製造することができる。又、
本出願の請求項3記載の方法において、p−トルエンス
ルホン酸は触媒として機能し、反応は例えば50℃程度
にて行えばすみ、前記請求項2記載の方法と同様に温和
な条件でヒアルロン酸自体の構造に変化を与えることな
く、しかも高アセチル化率のヒアルロン酸を製造するこ
とができる。
尚、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。実施例1 アセチル化ヒアルロン酸 500mlのガラス製ビーカーに市販の特級氷酢酸を入
れ、2gのバイオヒアロ12(分子量約1200kdのヒ
アルロン酸 資生堂(株)製)の微細粉末を攪拌しなが
ら少しずつ加える。続いて、20mlの無水トリフルオロ
酢酸をゆっくり加え、室温で1時間攪拌してアセチル化
反応を行なわせる。次に200mlのピリジンを加え中和
後、200mlの水を加え攪拌し、沈殿物を完全に溶解さ
せる。400mlのアセトンを攪拌しながら徐々に加え生
成物を沈殿させる。沈殿は、3,000rpm10分間遠
心分離することにより分取する。沈殿は再度200mlの
1%酢酸ナトリウムに溶解後、前記同様にアセトン沈殿
させる。この溶剤沈殿操作を2度繰り返すことにより、
純水なアセチル化ヒアルロン酸を得る。続いて、アセト
ン洗浄により完全に脱水させた後、減圧乾燥し、アセチ
ル化ヒアルロン酸の白色粉末を得る。
ルロン酸となる。本実施例にかかるアセチル化ヒアルロ
ン酸を、0.1〜1%(w/v)の濃度となるように水に
溶解させ、1/2〜3倍量のエタノール等の有機溶剤を
加え、攪拌すると増粘しゲル状となる。又、本実施例の
1%水溶液は、図1に示すように紫外部に明瞭な吸収ピ
ークを示さず、原料としたヒアルロン酸水溶液の紫外部
吸収スペクトルに酷似する。実施例2 アセチル化ヒアルロン酸 500mlのガラス製ビーカーに400mlの市販の特級氷
酢酸を入れ、5gのバイオヒアルロン酸(分子量約2,
200kdのヒアルロン酸 資生堂(株)製)の微細粉末
を攪拌しながら少しずつ加える。これに100mlの無水
トリフルオロ酢酸をゆっくり加え、室温で一晩攪拌して
反応させる。反応液は粘張な無色透明な液体となる。2
lのガラス製ビーカーに、予め700mlの精製水を氷冷
しておく。攪拌しながら上記反応液をゆっくり加える。
生じたアセチル化ヒアルロン酸の沈殿を濾別して分取す
る。沈殿は精製水で洗浄液が中性となるまで繰り返し洗
浄する。そして、真空乾燥機で脱水することにより、ア
セチル化ヒアルロン酸の白色粉末を得る事が出来る。
度のアセチル化ヒアルロン酸となる。本実施例品はジメ
チルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド等の有機溶
媒に可溶である。又、少量の水を含むエタノール、アセ
トン等にも可溶である。又、本実施例品の希薄な有機溶
媒溶液を薄く平らにのばし、溶媒を蒸発させることによ
り、アセチル化ヒアルロン酸のフィルムを得ることが出
来る。更に、本実施例品は有機溶剤可溶性であるので、
カルボジイミド、クロロ蟻酸イソブチル等を触媒とし
て、アミノ基、水酸基等を有する多くの生理活性物質を
共有結合により導入することができる。本実施例品の赤
外吸収スペクトルを図2に示す。同図より明らかな様
に、O−アセチル基のカルボニルの伸縮振動に基づく吸
収を1,738cm-1に、同様にエーテル結合に基づく吸
収を1,248cm-1に認める。尚、1,652cm-1の吸
収は、N−アセチル基のカルボニルによる伸縮振動に由
来する。
度の高いものであることが確認された。実施例3 アセチル化ヒアルロン酸 前記バイオヒアロ12 2gを、10mg/mlの濃度に1
00mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.0)に溶解させ
る。攪拌しながら37℃に加温し、10U/mlの牛睾丸
由来のヒアルロニダーゼを加え、この温度で4時間反応
させる。100℃5分間加熱し、酵素を失活させる。4
00mlのアセトンを攪拌させながら徐々に加え、低分子
化したヒアルロン酸を沈殿させる。続いてアセトン洗浄
により脱水させる。粉末粉砕機により微粉にした後、実
施例1ないし実施例2と同様な方法により高アセチル化
率ヒアルロン酸を得る。本実施例においては、分子量1
00kd程度の高アセチル化率ヒアルロン酸を得ることが
できる。
のものと比べてかなり低い。又、ゲルを形成させた場
合、高分子量のものと比べて緩やかであるので、乳液な
どにも容易に配合され得る。実施例4 アセチル化ヒアルロン酸 前記バイオヒアロ12 2gを10mg/mlの濃度となる
ように、100mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.0)
に加熱溶解(100℃)させ、加熱を30分間維持す
る。37℃に冷却したのち、攪拌させながら10U/ml
の牛睾丸由来のヒアルロニダーゼを、滅菌された0.2
2μのメンブランフィルタを介して加える。2時間毎に
この操作を4回繰り返し(ヒアルロニダーゼの終濃度5
0U/ml)、更に一晩反応させる。100℃で5分間加
熱し酵素を失活させる。そして、600mlのアセトンを
攪拌させながら徐々に加え、低分子化したヒアルロン酸
を沈殿させ、アセトン洗浄により脱水させる。この状態
で、既にヒアルロン酸は微粉であるので、前記実施例1
ないし実施例2と同様な方法によりアセチル化ヒアルロ
ン酸を得る。
はそれ以下の低分子量アセチル化ヒアルロン酸を得るこ
とが出来る。実施例5 三角フラスコ内に酢酸約200mlを取り、これに分子
量200万の微粉末ヒアルロン酸2gを分散させ、更に
p−トルエンスルホン酸を4gを加え50℃で4時間攪
拌しながら放置した。膨潤したところで、無水酢酸10
0mlを30分かけて滴下したのち、50℃で保ったま
ま28時間攪拌しながら反応させた。反応液を水中に投
入し、繊維上に沈殿してきた反応精製物を100倍量の
純粋で3回水洗後、真空乾燥してアセチル化ヒアルロン
酸を得た。図3に以上のようにして得たアセチル化ヒア
ルロン酸の1H−NMR分析結果が示されている。同図
において、(A)〜(F)に移行するに従い、アセチル
化反応時間を短くしている。同図より明らかなように、
アセチル化反応時間が短い場合にはヒアルロン酸自体に
由来するN−アセチル基を示すピークが大きいが、反応
時間を長くするに従って他の部位に結合したアセチル基
を示すピークが顕著に増大し、該N−アセチル基の存在
量以上に他のアルコール性水酸基のアセチル化が進んで
いることが理解される。このように、本発明においては
アセチル基/N−アセチル基の比率が1以上となってお
り、従来事実上不可能であったアセチル化度1以上の高
アセチル化率ヒアルロン酸が得られている。
セチル化率ヒアルロン酸の反応時間と概略アセチル化率
の関係が示されている。
は、分子量あるいは修飾化率等によって著しく物性が異
なり、高分子量で中程度の修飾度のものは、少量の有機
溶剤の添加のより安定なゲルをつくる等、その化粧品基
剤、あるいはドラッグデリバリーシステムの基剤として
その応用が期待される。又、高分子量で高度アセチル化
等のものや、低分子量のものは、かなりの濃度の有機溶
剤に可溶であり、乳液などにも容易に配合され得る。そ
して、乳液等に配合された場合、使用時の滑らかさを増
すなど、種々の効果を発揮することが出来る。又、アセ
チル化等により脂溶性を増加させれば、表面が脂質膜で
ある角質層との親和性が増し、生体適合性を向上させる
ことが出来る。
ロン酸は、化粧品などに配合された場合にヒアルロン酸
の欠点でもあった曳糸性が著しく低下するという利点を
有する。尚、次の表2に高アセチル化率ヒアルロン酸
(アセチル化度約1.5)の各種溶媒に対する溶解性試
験の結果を示す。
チル化率ヒアルロン酸は、温和な条件で各種分子量ヒア
ルロン酸にアセチル化率を各繰り返し構造において1以
上の割合で結合させることが出来る。
紫外部吸収スペクトル説明図である。
赤外吸収スペクトル図である。
反応時間とアセチル化率の時間を示す説明図である。
Claims (3)
- 【請求項1】 下記一般式化1の構造を有する高アセチ
ル化率ヒアルロン酸。 【化1】 なお、上記化1において、R1,R2,R3,R4は水素ま
たはエステル結合されたアセチル基を意味し、且つ平均
すると各繰り返し構造においてR1〜R4の少なくとも1
はアセチル基である。R5は水素またはアルカリ金属原
子を示す。 - 【請求項2】 粉末状ヒアルロン酸を酢酸に懸濁し、触
媒として無水トリフルオロ酢酸を加えて反応させること
を特徴とする高アセチル化率ヒアルロン酸の製造方法。 - 【請求項3】 粉末状ヒアルロン酸を酢酸に分散させ、
p−トルエンスルホン酸を加え、前記微粉末ヒアルロン
酸を膨潤させ、更に無水酢酸を加えて反応させることを
特徴とする高アセチル化率ヒアルロン酸の製造方法。
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