CN112957607A - 一种微针透皮贴及其制备方法 - Google Patents

一种微针透皮贴及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种微针透皮贴及其制备方法，微针透皮贴包括微针基底和分布其上的微针针体，所述的微针基底和微针针体主要由阿拉伯胶构成，且所述的微针针体上负载有舒马普坦。与现有技术相比，本发明可使载有舒马普坦药物的微针，刺穿强度高，溶解性较好，释药时间短。

Description

一种微针透皮贴及其制备方法
技术领域
本发明涉及透皮微针技术领域，具体涉及一种微针透皮贴及其制备方法。
背景技术
经皮给药的理念源于中国，在公元前1300年的甲骨文就有关于中药透皮给药的文字记载。由微针阵列形成的透皮给药微器件，可以穿过皮肤角质层主要屏障，在表皮形成微米尺度的“孔”道，使药物分子流入富含毛细血管的真皮，有效地传递药物大分子或活性成分实现全身循环，是成本低、给药效率高，副作用几乎可以忽略的微创经皮吸收系统。同时，由于微针针孔极小、易愈合、不易引起细菌感染。同时，还增加了病人的依从性，尤其是对小孩和老人，使用更方便，市场前景广阔。
舒马普坦(SS)是美国第一个用于临床的水溶性曲坦类药物，分子结构为：3-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐，具有良好的稳定性。迄今为止，仍是抗偏头痛治疗的黄金药物。目前市场上的传统制剂(如片剂、注射剂、喷雾剂或粉剂及栓剂)无法满足偏头痛患者的需求。由于我国曲坦类药物有限，进口药物价格昂贵(舒马曲坦约60.00元人民币/片)，大多数偏头痛患者仍停留在休息和简单服用止痛药的阶段。而结合微针技术形成的舒马普坦透皮给药微针贴不但可以提高药物的生物利用度，还可以减少药物引起的心动过速、血压升高等副作用。由此激励着偏头痛药物市场和相关给药系统的开拓与创新。
溶解性微针是由溶解性，或可降解性聚合物材料制成的促进药物经皮吸收的微器件。药物通过与高分子材料混合，直接存储于针体，针体刺入皮肤后，高分子聚合物被人体降解，药物得以释放。与传统的固体微针相比，载药的溶解性微针器件，药物释放量主要由针尖部位提供，较易控制，但依然存在不足：(1)针体体积有限导致载药量较低；(2)聚合物材料溶解性差引起药物释放量小，起效时间长，患者适应性较差。
发明内容
本发明的目的是提供一种微针透皮贴及其制备方法，刺穿强度高，溶解性较好，释药时间短。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种微针透皮贴，包括微针基底和分布其上的微针针体，所述的微针基底和微针针体主要由阿拉伯胶构成，且所述的微针针体上负载有舒马普坦。
一种上述微针透皮贴的制备方法，包括以下步骤：
(1)将阿拉伯胶溶解于去离子水中，得到阿拉伯胶溶液；
(2)向阿拉伯胶溶液中滴加钙离子、镁离子、铁离子或锌离子溶液，然后进行交联反应，得到阿拉伯胶混合液；
(3)向阿拉伯胶混合液中加入舒马普坦、甘油和聚山梨醇80，搅拌均匀，得到阿拉伯胶复合物A，向阿拉伯胶混合液中加入甘油和聚山梨醇80，搅拌均匀，得到阿拉伯胶复合物B；
(4)将阿拉伯胶复合物A浇注在PDMS微针模具中，离心，刮去模具表面残留的多余溶液；
(5)继续向模具上加入阿拉伯胶复合物B，干燥，得到所述的微针透皮贴。
阿拉伯胶主要由39-42％半乳糖、24-27％阿拉伯糖、12-16％鼠李糖、15-16％葡萄糖醛酸、1.5-2.6％蛋白质组成。其主要成分所含-COOH，弱酸环境下，加热时可与金属阳离子(如Na+、Ba2+)通过静电相互作用进行离子交联反应而具有一定的凝聚特性。交联产物的强度与阳离子的亲和能力密切相关，对于多数的二、三价阳离子均能与之反应，且产物强度较高。钙、镁、铁、锌离子，具有良好的生物相容性，是有机体各项生理活动不可缺少的微量元素。由它们的离子与阿拉伯胶形成的交联物为骨架制备微针，可改善阿拉伯胶成膜性差，所制备微针的强度不足以满足穿刺皮肤要求的问题。同时，添加适量甘油作为保湿剂、增塑剂，可明显增加微针的韧性。而添加适量聚山梨酯80表面活性剂，可显著降低制备微针的阿拉伯胶复合物的表面张力，复合物能完全覆盖圆形微针模具，减少气泡出现，致使离心注针能顺利进行。
进一步地，步骤(1)所述的阿拉伯胶溶液的浓度为30～50wt％。若阿拉伯胶溶液的质量浓度大于50％，也可制备满足要求的微针贴，但微针模具针尖体积是一定的，阿拉伯胶浓度越高，必然减少药物舒马普坦的量，阿拉伯胶溶液的浓度优选为50wt％。
步骤(2)所述的钙离子溶液包括CaCl2水溶液，镁离子溶液包括MgCl2水溶液，铁离子溶液包括FeCl3水溶液，锌离子溶液包括ZnCl2水溶液。
进一步地，向步骤(2)所述的阿拉伯胶溶液中滴加CaCl2水溶液至阿拉伯胶溶液中钙离子浓度为50～200mmoL/L。
步骤(2)所述的交联反应温度为50～80℃，时间为2～5h，反应结束后，在室温下持续搅拌。交联反应温度优选为60～80℃。
步骤(3)所述的甘油的加入量为阿拉伯胶混合液质量的1～5wt％。优选为2～3wt％。
步骤(3)所述的聚山梨醇80的加入量为阿拉伯胶混合液质量的1.8～2.2wt％。
步骤(3)所述的搅拌过程结束后，离心，弃去上清液，下层沉淀用去离子水洗涤多次，干燥至恒重，得到所述的阿拉伯胶复合物A或阿拉伯胶复合物B。
步骤(3)所述的离心过程转速为4500～5000rpm，时间为25～35min；步骤(4)所述的干燥过程为室温干燥过夜，干燥后将微针透皮贴剥离模具。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.本发明的微针透皮贴中的微针针体具有很好的刺穿强度，且溶解性较好，释药时间短；
2.本发明采用阿拉伯胶作为微针透皮贴的主要原料，材料简单易得，溶解性、生物相容性良好，安全性较高，具备刺穿皮肤角质层屏障的机械强度；
3.本发明微针透皮贴室温下即可成型，操作简单，一步离心便可实现双层粘合，适合推广应用；
4.本发明所用的主要材料阿拉伯胶是生物相容、可降解的天然高分子，在食品、药物和医药领域广泛应用，交联所用的钙、镁、铁、锌离子，有良好的生物相容性，是有机体不可缺少的微量元素，安全无毒；
5.本发明添加适量甘油作为保湿剂、增塑剂，可明显增加微针的韧性，添加适量聚山梨酯80表面活性剂，可显著降低制备微针的阿拉伯胶复合物的表面张力，复合物能完全覆盖圆形微针模具，减少气泡出现，致使离心注针能顺利进行；
6.本发明微针透皮贴可降解，溶解性优良，可提高水溶性药物舒马普坦的溶解度，缩短药物释放时间，使载有舒马普坦药物的微针，在皮肤表层形成的微通道闭合前即可将舒马普坦递送完毕，更大程度的提高舒马普坦的递送效率。
附图说明
图1为实施例1阿拉伯胶和阿拉伯胶复合物的红外谱图；
图2为实施例1经微针透皮贴穿刺性能测试后的铝箔纸；
图3为实施例2负载舒马普坦的微针透皮贴制备工艺流程图；
图4为实施例2负载舒马普坦的微针透皮贴的微针器件；
图5为实施例3微针溶解情况；
图6为实施例4微针器件对离体猪皮穿刺性能测试；
图7为实施例5皮肤的恢复性实验的结果示意图；
图8为实施例6负载舒马普坦的微针透皮贴的药物释放曲线图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
一种微针透皮贴，其制备过程具体为：
(1)分别称取1.5g、2g、2.5g的阿拉伯胶，搅拌溶解于5mL水中，得到质量浓度为30～50％的阿拉伯胶溶液，滴加钙离子溶液(CaCl2)至溶液浓度50～200mmol/L，在60～80℃温度下油浴条件下反应5h，终止反应，将新鲜制得的阿拉伯胶混合液于紫外分光光度计(UV-1800)测量透光率。
(2)将步骤(1)交联后的阿拉伯胶混合液离心，弃去上清液，下层沉淀用去离子水洗涤3～5次，置于洁净的表面皿中，烘箱干燥至恒重，即得阿拉伯胶复合物，交联结果红外测试如图1所示：其中a为阿拉伯胶，b为交联复合物。a曲线位于3421cm-1处的宽峰为阿拉伯胶大分子六元环上O-H伸缩振动，而2933cm-1处为分子链中C-H伸缩振动；此峰在b曲线中强度明显减弱，其原因在于钙离子与阿拉伯胶自组装所形成的网格状结构，破坏了阿拉伯胶分子间的氢键作用，限制了六元环上C-H键的伸缩振动，使得偶极矩变化较小，导致吸收峰减弱；曲线a中1616cm-1处为酰胺带(C-N)和糖醛酸的去质子化羧酸官能团(C＝O)，伸缩振动峰，与曲线b中1647cm-1峰对应。而b曲线中，由于钙的交联形成C-O-Ca-O-C键，使得C-O键的伸缩振动在l323 cm-1处明显增强。a曲线中此峰较弱，甚至难以观察到，表明阿拉伯胶中羧基与Ca2+形成了C-O-Ca-O-C的螯合交联结构。曲线a处1069cm-1左右的峰归属于C-O、C-C的伸缩振动，在曲线b中的位置也蓝移至1075cm-1。
(3)取阿拉伯胶复合物1mL，浇铸于PDMS微针模具中，4800rpm离心30min，置于干燥器，室温干燥过夜。
(4)取出干燥微针，显微镜观察微针针形，并利用按压方法进行铝箔纸(15μm)模拟人体皮肤刺穿强度测试，施加压力为5N，可观察到明显针孔，表明质量浓度为50％的阿拉伯胶溶液、钙离子浓度最低为50mmol/L时，即可满足穿刺要求，结果如图2。
表1 9组实验产物性能分析
Figure BDA0002925270570000051
(5)将1～5％(w/w)甘油、2％(w/w)的聚山梨酯80溶解于质量浓度为50％的阿拉伯胶溶液交联制得的阿拉伯胶混合液中，搅拌均匀，重复步骤(2)～(3)。
表2 5组实验产物性能分析
Figure BDA0002925270570000052
Figure BDA0002925270570000061
实施例2
一种微针透皮贴，其制备过程具体为：
(1)加入一定量的舒马普坦、3％(w/w)甘油、2％(w/w)的聚山梨酯80溶解于实施例1步骤(1)中质量浓度为50％的阿拉伯胶溶液交联制得的阿拉伯胶混合液，得到阿拉伯胶复合物A。加入3％(w/w)甘油和2％(w/w)的聚山梨酯80溶解于实施例1步骤(1)中质量浓度为50％的阿拉伯胶溶液交联制得的阿拉伯胶混合液，得到阿拉伯胶复合物B。将阿拉伯胶复合物A浇铸在PDMS微针模具中，4800rpm离心30min，刮去模具表面的残留的多余溶液后，滴加50mg不含舒马普坦(SS)的阿拉伯胶复合物B，室温干燥过夜，小心剥离，置于密封的干燥器中备用，即得双层舒马普坦微针，制备流程如图3，微针器件结果如图4。
实施例3
一种染色微针贴剂，其制备过程具体为：
准确量取实施例1步骤(1)中质量浓度为50％的阿拉伯胶溶液交联制得的阿拉伯胶混合液2mL，加入0.2mg罗丹明B，混合均匀，得到0.1mg/mL罗丹明B复合物混合液。将微针模具放到2mL小离心管中，浇注0.5mL罗丹明B复合物混合液，浇注于模具表面，4800rpm离心30min，取出，置于干燥器，室温过夜，揭膜，即得染色微针。
以5N的施加力将1cm2载罗丹明B的微针贴剂插入新鲜猪皮一段时间后剥离，立即置于30℃的烘箱中，干燥成像；在显微镜下可观察到120s时，微针的针体已经全部溶解于猪皮组织，说明制备的微针溶解性优良，可实现快速释药，结果如图5。
实施例4
一种染色微针贴剂，将罗丹明B更换为台盼蓝染色剂，其余步骤与实施例4相同，将负载台盼蓝的微针器件粘附于透明胶带贴于猪皮上，施加5N/贴的力按压120s，剥离后刮除残留染液，记录猪皮表面，计算得到微针器件的插入率为100％，结果如图6。
实施例5
一种空白微针贴剂，加入3％(w/w)甘油、2％(w/w)的聚山梨酯80溶解于实施例1步骤(1)中质量浓度为50％的阿拉伯胶溶液交联制得的阿拉伯胶混合液，得到阿拉伯胶复合物B，浇注于PDMS微针模具中，4800rpm离心30min，室温干燥过夜，小心剥离，即得。
如图7所示，将1cm2制备的空白微针用于做皮肤的恢复性实验，对皮肤施加5N/贴的力按压120s，剥离后时间记录为0min，观察到有明显的穿刺痕迹，表明本发明微针以5N/cm2的力即可穿刺角质层，待60min后观察到穿刺微孔的恢复情况良好，表明微针在皮肤表层造成的微通道闭合时间约为60min。
实施例6
一种微针透皮贴，其制备过程具体为：
(1)加入50mg的舒马普坦、3％(w/w)甘油、2％(w/w)的聚山梨酯80溶解于实施例1步骤(1)中质量浓度为50％的阿拉伯胶溶液交联制得的阿拉伯胶混合液，得到阿拉伯胶复合物A，加入3％(w/w)甘油、2％(w/w)的聚山梨酯80溶解于实施例1步骤(1)中质量浓度为50％的阿拉伯胶溶液交联制得的阿拉伯胶混合液，得到阿拉伯胶复合物B。
(2)将阿拉伯胶复合物A浇注于PDMS微针模具中，4800rpm离心30min，刮去模具表面的残留的多余溶液后，滴加50mg不含舒马普坦的阿拉伯胶复合物B，室温干燥过夜，小心剥离，置于密封的干燥器中备用。
将载有舒马普坦的微针透皮贴0.7cm2(280针)放入去离子水中完全溶解，用紫外-可见分光光度法测得微针中舒马普坦的总量为0.51mg。同法制备的微针透皮贴插入离体猪皮，一定时间后移除，再将该微针放入去离子水中完全溶解，测溶液吸光度确定微针中剩余的舒马普坦的含量，计算释放到猪皮肤中的舒马普坦的百分含量，结果如图8。可见4个不同载药量的微针贴均在120s左右药物释放率达到100％，表明所制备的微针贴具有快速溶解释药的特性，其最大载药量为0.51mg。以舒马普坦皮下注射治疗偏头痛最小给药剂量6mg为参考(美国FDA批准)，所制备微针贴约8.24cm2可达到给药需求。结合实施例5可知本发明微针透皮贴在皮肤表层形成的微通道闭合前即可将舒马普坦递送完毕，更大程度的提高舒马普坦的递送效率。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种微针透皮贴，包括微针基底和分布其上的微针针体，其特征在于，所述的微针基底和微针针体主要由阿拉伯胶构成，且所述的微针针体上负载有舒马普坦。
2.一种如权利要求1所述的微针透皮贴的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将阿拉伯胶溶解于去离子水中，得到阿拉伯胶溶液；
(2)向阿拉伯胶溶液中滴加钙离子、镁离子、铁离子或锌离子溶液，然后进行交联反应，得到阿拉伯胶混合液；
(3)向阿拉伯胶混合液中加入舒马普坦、甘油和聚山梨醇80，搅拌均匀，得到阿拉伯胶复合物A，向阿拉伯胶混合液中加入甘油和聚山梨醇80，搅拌均匀，得到阿拉伯胶复合物B；
(4)将阿拉伯胶复合物A浇注在PDMS微针模具中，离心，刮去模具表面残留的多余溶液；
(5)继续向模具上加入阿拉伯胶复合物B，干燥，得到所述的微针透皮贴。
3.根据权利要求2所述的微针透皮贴的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的阿拉伯胶溶液的浓度为30～50wt％。
4.根据权利要求2所述的微针透皮贴的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的钙离子溶液包括CaCl2水溶液，镁离子溶液包括MgCl2水溶液，铁离子溶液包括FeCl3水溶液，锌离子溶液包括ZnCl2水溶液。
5.根据权利要求4所述的微针透皮贴的制备方法，其特征在于，向步骤(2)所述的阿拉伯胶溶液中滴加CaCl2水溶液至阿拉伯胶溶液中钙离子浓度为50～200mmoL/L。
6.根据权利要求2所述的微针透皮贴的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的交联反应温度为50～80℃，时间为2～5h，反应结束后，在室温下持续搅拌。
7.根据权利要求2所述的微针透皮贴的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的甘油的加入量为阿拉伯胶混合液质量的1～5wt％。
8.根据权利要求2所述的微针透皮贴的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的聚山梨醇80的加入量为阿拉伯胶混合液质量的1.8～2.2wt％。
9.根据权利要求2所述的微针透皮贴的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的搅拌过程结束后，离心，弃去上清液，下层沉淀用去离子水洗涤多次，干燥至恒重，得到所述的阿拉伯胶复合物A或阿拉伯胶复合物B。
10.根据权利要求2所述的微针透皮贴的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的离心过程转速为4500～5000rpm，时间为25～35min；步骤(4)所述的干燥过程为室温干燥过夜，干燥后将微针透皮贴剥离模具。
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