TW201138881A - Microneedle array comprising proteoglycan - Google Patents
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201138881 六、發明說明: 【發明所屬之技彳椅領域】 技術領域 本發明係有關於可使用作為一種外用製劑之一種微針 陣列。d細地’本發明係有_在美容麵學上有效的 一種微針陣列。 【先前系好;j 先前技術 1寻既上使用含有藥性的外用製 p ........%眾'「王你反 下展現藥理活性。液劑、軟膏劑、乳f製劑、膠布製劑、 貼劑^ 尼敷劑等係稱為外用製劑。其等係局部施用或黏貼, 藉此藥性經皮吸收而在皮下展現所欲的藥理活性。 然而,該等施用或黏貼形式的外用製劑具有缺點,亦 即在藥性經皮吸收之前,其等在使用時可能因出汗、清洗、 :=力及其他因素而移動或脫落。該等外用製劑的另一 因為皮膚的障壁功能,藥性並未充分地經皮吸 H因此無法展現所欲㈣理活性。4,當使用 ==合物作為藥性時,難以經皮吸收,因:使:該外 用製丨難以展現所欲的藥理活性。 作積極地研究具有包含馳的微針之微針陣列, :為用於解決外用㈣的料缺點之1術(專利文獻u )°例如’專利文則提出-種微針陣列,其具有主要由勝 ^蛋白所組成的—賴卿权微針。如專散獻丨之微針 p列’微針_人皮膚表層及/或角質層中,以在皮下供應 201138881 微針中所含的藥性。微針的插入部分可在皮下溶解或生物 降解及因而消失。此外,當專利文獻1之具有非常細的針頭 部分之微針插入皮膚表層及/或角質層中時,並無疼痛或出 血,及穿刺傷口快速地閉合。專利文獻1的微針因此適於在 皮下供應藥性。 同時,微針陣列需具有根據皮膚疾病或皮膚條件之最 佳設計。因而需要不同種類的微針陣列。然而,作為外用 製劑之微針陣列的微針需全面具有下列性質:(1)耐插入至 皮膚表層及/或角質層中之強度,(2)在微針插入位址的皮膚 表層及/或角質層不引起疼痛或出血之細度與可撓性,及(3) 皮下的微針部分在體内的溶解性或生物可降解性。因此, 改變微針陣列的組成材料之設計係非常困難的,及對於微 針的主要組成材料而言尤其如此。基於這些原因,目前僅 一些用於微針陣列的組成材料曾被報導過。 最近幾年,蛋白多醣在醫學或美容上的應用已引起關 注。已知蛋白多醣係由一核心蛋白及與之鍵結的醣胺聚多 st(酸性黏多醣)所組成之一種糖缀合物。蛋白多st係細胞外 基質的主要成分,及存在於皮膚組織、軟骨組織、骨骼組 織、血管組織等中。據報導蛋白多醣涉及皮下細胞的生長與 結合作用。此外,據報導蛋白多醣在避免或治療發炎性疾病 或自體免疫疾病、避免器官移植後的排斥作用、避免或改 善過敏及避免或改善糖尿病方面有益(見專利文獻4)。 然而,尚未研究蛋白多醣在微針陣列中之用途。關於 蛋白多醣是否可用於形成微針方面,目前毫無線索。 4 201138881 先前技術文獻 專利文獻 專利文獻1 :第2009-273872號曰本未經審查之專利公 開案 專利文獻2 :第2009-254765號日本未經審查之專利公 開案 專利文獻3 :第2009-201956號曰本未經審查之專利公 開案 專利文獻4 :第2007-131548號日本未經審查之專利公 開案 專利文獻5 :第2003-300858號日本未經審查之專利公 開案 非專利文獻 非專利文獻 1: Watanabe H,Yamada Y,Kimata K.於 1998 年10月期刊“J Biochem.”第124(4)期第687-93頁之“聚集蛋 白聚醣(aggrecan)即一種大型的硫酸軟骨素蛋白多醣在軟骨 結構與功能之角色(Roles of aggrecan,a large chondroitin sulfate proteoglycan,in cartilage structure and function)’’ 乙文。 非專利文獻2 : Ota S,Yoshihara S,Ishido K, Tanaka M, Takagaki K,Sasaki M.於2008年 12月期刊“Dig Dis Sci.”第 53(12)期第3176-83頁之“蛋白多醣對於葡聚糖硫酸鈉在大 田(Ota S)大鼠中所引發的實驗性結腸炎之效應(Effects of proteoglycan on dextran sulfate sodium-induced experimental colitis in rats)”乙文;Epub係於2008年5月8曰發表。 5 201138881 非專利文獻3 : Mitsui T,Sashinami H,Sato F,Kijima H, *
Ishiguro Y, Fukuda S, Yoshihara S, Hakamada K, Nakane A i 於2010年 11 月 12 日期刊 “Biochem Biophys Res Commun.” 第 402(2)期第209-15頁之“鮭魚軟骨蛋白多醣經由引發Foxp3 + 調節性T細胞而抑制小鼠的實驗性結腸炎(Salmon cartilage proteoglycan suppresses mouse experimental colitis through induction of Foxp3+ regulatory T cells)” 乙文;Epub係於 2010年10月20日發表。 非專利文獻4 : Sashinami H,Takagaki K,Nakane A.於 2006年 12月 29 日期刊“Biochem Biophys Res Commun.”第 351(4)期第1005-10頁之“鮭魚軟骨蛋白多醣調控小鼠巨噬 細胞中對於大腸桿菌(Escherichia coli)之細胞激素反應 _ (Salmon cartilage proteoglycan modulates cytokine responses to Escherichia coli in mouse macrophages)” 乙文;Epub係於 2006年11月3日發表。 【日月内3 發明概要 本發明所欲解決之問題 本發明的一目的係提供一種新穎與前所未有的微針陣 列。更詳細地,本發明的一目的係提供一種新穎的微針陣 列’其所包含的一或多個微針具有下列性質: (1) 耐插入至皮膚表層及/或角質層中之強度, (2) 在微針插入位址的皮膚表層及/或角質層不引起疼 痛或出血之細度與可撓性,及 6 201138881 (3)皮下的微針部分在體内 解決問題之方式 的溶解性或生物可降解性。 本案發明者為解決上述問題而進行廣泛的研究,及专 外地發現蛋自多料作為㈣形錢針之—基材,及可製 造具有該微針之—觀針❹卜本案發明者亦發現該微針 陣列具有上述⑴至(3)的極佳性質,及高度適用作為—種外 用製劑。此外,預期該微針陣列在皮下有效地展現以蛋白 多醣為基礎的有益藥理活性。 藉由以該等發現為基礎進行進—步研究而完成本發明。 更詳細地,本發明提供依據下列實施例之一種微針陣 列及其製造方法: ⑴微針陣列 (1-1).一種微針陣列,其包含在一基板表面所形成之— 或多個微針,該等微針含有蛋白多醣作為一基材。 (1-2).如(1-1)之微針陣列,其中各微針具有一錐狀形狀 或一圓形截錐形狀。 (1-3).如(1-1)或(1-2)之微針陣列,其中各微針係一實心針。 (1-4).如(1-1)至(1-3)中任一項之微針陣列,其中各微針 的根徑為120至400微米、針尖直徑為5至1〇〇微米及長度為 100至5000微米,及相鄰微針之間的針距(針尖與針尖的距 離)為100至1800微米。 (1-5).如(1-4)之微針陣列,其中各微針的長度為100至 1600微米或1〇〇至1000微米。 (1-6).如(1-4)之微針陣列,其中各微針的長度為超過 201138881 1000微米但不超過5000微米,或超過1000微米但不超過 3000微米。 (1-7).如(1-4)之微針陣列,其中各微針的長度超過1600微 米但不超過5000微米,或超過1600微米但不超過3000微米。 在(1-6)與(1-7)中所示之微針陣列,其所包含的針係具 有上文所述之毫米階的長度但具有微米階的細度(針的根 徑與針尖直徑)。本發明的微針陣列係包括具有上述具毫米 階的長度與微米階的細度之針之該等陣列。 (1-8).如(1-1)至(1-7)中任一項之微針陣列,其中一或多 個微針中的蛋白多醣含量係2 0至10 0重量%。 (1-9).如(1-1)至(1-8)中任一項之微針陣列,其中該蛋白 多醣係硫酸軟骨素蛋白多醣。 (1-10).如(1-1)至(1-9)中任一項之微針陣列,其中該蛋白 多係衍生自魚類。 (1-11).如(1-10)之微針陣列,其中該魚類係鮭魚、鯊魚 或水母。 (1-12).如(1-1)至(1-11)中任一項之微針陣列,其中該一 或多個微針除了蛋白多醣之外,尚含有蛋白多醣以外的一 種水溶性聚合物或一種美容或藥學上可接受的藥性。 (1-13).如(1-1)至(1-12)中任一項之微針陣列,其中該基 板係具有與微針相同之組成。 (II)製造微針陣列之方法 (II-1).一種製造如(1-1)或(1-11)的微針陣列之方法,該 方法的步驟包括: 201138881 醣之一水溶液,倒 ’ it此形成一微針 將其中溶有用於形成微針的蛋白多 入其中微針陣列係凹入形式之一模具令 部件與一基板部件; 在室溫或藉由加熱將水分蒸發至乾. 將所形成的微針陣列自該模具移開。 ,該方法的步 (II-2). —種製造如(I-1)的微針陣列之方& 驟包括: 之一水溶液,倒 將其中溶有用於形成微針的蛋白多畴 入其t微針陣列係凹入形式之一模具中. 在室溫或藉由加熱將水分蒸發至乾. 該基板組合或結 在其上層壓一基板,及將微針底部與 合;及 ' 將與該基板組合或結合的微針陣列自唁模具移尸 (II-3).如(II-1)或(ll_2)之方法,复 I、具移開。 Α '合有用於形成微針 的蛋白多醣之水溶液所含有的蛋白多 量%,較佳約125重量%。 夕〜度係約1至3〇重 本發明之效用 本發明提供-種微針陣列,其具有 -基材而形成之-❹個微針。本發日Μ 讀作為 的-或多個微針係具有上述極佳性質,亦/卩列所包含 度與可撓性及(3)在體内的溶解性。因此具7)強度、(2)細 製劑的性質之微針陣列,可在皮下盘下以作為外用 白多醣。 、、及織充分供應蛋 此外,本發明的微針陣列係適用 J用蛋白多醣的作 201138881 用之美容或醫學應用。尤其,本發明的微針陣列預期_種 抗老化活性,諸如基於蛋白多膽促進表皮細胞生長的活性 之一種撫平皺紋效應。 圖式簡單說明 第1圖顯示具有微針狀凹槽(11)及充滿_種含蛋白多酶 的水溶液(2)之一模具(1)的橫戴面圖。 第2圖顯示本發明的微針陣列之一實例(第的橫截 面圖。該微針陣列具有其巾在—基板(3)表面形成多個實心 錐狀微針⑷之-結構。在圖式中,符號%”係指在基板上所 形成的微針之長度(高度);符號“b”係指微針之根徑;符號 “c”係指微針之針尖直徑;符號“d”係指在基板上所形成之相 鄰微針的針尖之間之距離(針距);及符號“e”係指基板厚 X在此微針的根徑,,係指黏貼在基板表面之微針底部 的直控。更詳細地,在第2圖所示的橫截面圖中,“根徑,,係 •ί應於相躲基板表面⑺之微針切點⑹之間的距離 視為某綠。 第3圖顯示本發明用於第2例之微針陣列的-圖像之透視 圖。(A)顯示-透視圖㈣及微針陣列在制前之一圖像 圖像 (吟⑻顯示—透視圖㈣及微針陣列在使用後之〜 ㈣。符號“7”係指祕賴__定在膝做膚之_^帶 第侧示糊的結果。(A)係曾及之後移除本發 =有-染料的微針陣列之—位址的圖像,及⑻係微針陣 的施用位址之皮下組織圖片。 式】 C貧施二 10 201138881 實施本發明之方式 本發明的微針陣列包含在一基板表面所形成之一或多 個微針,該等微針含有蛋白多醣作為一基材。下列詳細說 明本發明的微針陣列。 蛋白多醣係其中一或多個醣胺聚多醣與一核心蛋白共 價鏈接之分子的統稱。對於本發明中所用的蛋白多醣之類 型並無特別限制,及可使用屬於硫酸軟骨素蛋白多醣、硫 酸皮膚素蛋白多醣、硫酸乙酿肝素蛋白多st及硫酸角質素 蛋白多酷之任一者。本發明中所用的蛋白多醣之特定實例 包括聚集蛋白聚醣、多功能蛋白聚糖、神經蛋白聚糖、短 蛋白聚糖、核心蛋白聚糖、雙糖鏈蛋白聚糖、絲甘蛋白聚 糖,基底膜蛋白聚糖、多配體蛋白聚糖、磷脂肌醇蛋白聚 糖、人基膜蛋白聚糖、角質蛋白聚糖等。其中,在本發明 中較佳使用硫酸軟骨素蛋白多醣及更佳使用聚集蛋白聚醣 作為用於形成微針之一基材。 對於本發明中所用的蛋白多醣之來源並無特別限制, 及可使用自下列所衍生的任一者:哺乳類動物諸如人類、 牛及豬;禽類諸如雞;魚類諸如鯊魚、鮭魚及水母;貝介 類諸如蟹類與蝦類等。在這些來源中,較佳使用自魚類所 衍生的蛋白多醣,更佳自I圭魚及尤其較佳自娃魚鼻軟骨所 衍生者。 相較於自牛、緒及其他高等動物所衍生的蛋白多酿, 自鯊魚軟骨所衍生的蛋白多醣之透明度較高,及有效作為 外用皮膚製劑之起始材料。就減少暗斑、皺紋及鬆弛之目 201138881 的而σ 6知將!:魚軟骨所衍生的蛋白多醋與一 種黑色素 生成抑制劑及-種具有活性氧消除效應的粗製藥物萃取物 組合(專利文獻5)。 對於本t明巾所料蛋白乡社分子量並無特別限 制’及係適#地加㈣定。1可使时子量為8〇,_至 3咖,_的蛋白多酿而無限制;較佳使用分子量為細麵 至25〇0,_的蛋白多醣,及更佳·,_至綱,_。 在本發明中,對於微針中的蛋白多酿比例並無特別限 制,只要料微針含有蛋白多醣作為—基材即可。例如, 微針中的蛋白多酿量—般為2G至刚重量%,較佳為观 =〇重量%,更佳為7〇至刚重量%,甚至更佳_至剛重 量%,及又更佳為9〇至100重量%。 更詳細地,本發明之包含蛋白多酶作為_基材的微針 可僅由蛋白多畴所組成,或可含有蛋白多醣以外的組分及 其量最高達8G重量%及較佳為5G重量%,只要不損及由蛋白 多醣所組成之微針的下列性質即可: (1) 耐插入至皮膚表層及/或角質層中之強度, (2) 在微針插入位址的皮膚表層及/或角質層不引起疼 痛或出血之細度與可撓性,及 (3 )皮下的微針部分在體内的溶解性或生物可降解性。 在本發明中,“包含蛋白多醣作為一基材,,係指上述意涵。 就微針可含有之蛋白多醣以外的組分而言,可使用蛋 白多醣以外的水溶性聚合物。該等水溶性聚合物可為該等 在活體内可溶解或降解者,及其等的特定實例包括多酷類 12 201138881 諸如玻尿酸、硫酸軟骨素、肝醣、糊精、葡聚糖、硫酸葡 聚糖'經丙基曱基纖維素、褐藻酸、幾Tf、聚殼糖及聚 二葡萄糖;蛋白類諸如膠原蛋白、明膠及其水解物;合成 的高聚合物諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸及 羧乙烯聚合物等。 當微針含有蛋白多醣以外的一種水溶性聚合物時,微 針中之水溶性聚合物的量—般為丨至川重量%,較佳為1至 25重量%,更佳為1至20重量%,及又更佳為丨至1〇重量〇/〇。 此外,在本發明中,微針可含有美容或藥學上可接受 的藥性作為上述的其他組分。 在§亥等藥性中,美容上可接受的藥性之實例包括美白 劑諸如抗壞血酸、抗壞血酸磷酸鈉、抗壞血酸磷酸鎂、抗 壞血酸棕櫊酸酯 '麴酸、白藜蘆醇、胺甲環酸、甘草萃取 物及維生素A衍生物,抗皺紋劑諸如視網醇、視網酸、乙酸 視網醇及棕櫚酸視網醇;血液循環促進劑諸如乙酸生育 酚、辣椒素及壬酸香草醯胺;膳食療養劑諸如覆盆子酮、 月見草萃取物及海藻萃取物;抗微生物劑諸如異丙基甲 酚、光敏性色素及氧化鋅;消炎藥諸如水楊酸;維生素諸 如維生素A、維生素h及維生素κ等。 此外’在上述藥性中’除了上述美容上可接受的藥性 之外,藥學上可接受的藥性可為藥學領域中所用的藥物。 除了前述美容上可利用的藥性以外之藥物的特定實例,包 括解熱鎮痛性消炎藥,諸如伊布洛芬(ibuprofen)、夫比普洛 芬(flurbiprofen)及_洛芬(ketopr〇fen);類固醇類消炎藥,諸 13 201138881 如氫皮質酮' 去炎松(triamcinolone)及去氫皮質醇;血管舒 張劑’諸如鹽酸地爾硫〇号(diltiazem)與硝酸異山梨醇;抗心 律不整藥物’諸如鹽酸普鲁卡因胺(procainamide)與鹽酸墨 西律定(mexiletine);抗高血壓藥,諸如鹽酸可尼丁 (donidine)、鹽酸布尼洛爾(bunitrolol)及卡托普利 (captopril),局部麻醉劑,諸如鹽酸四卡因(tetracaine)與鹽 酸丙胺卡因(propitocaine);荷爾蒙藥物,諸如丙基硫尿嘧 啶' 雌二醇、雌三醇及黃體酮;抗組織胺類,諸如鹽酸苯 海拉明(diphenhydramine)與順丁烯二酸氣苯那敏 (chlorpheniramine);麻醉劑,諸如戊巴比妥(pent〇barbital) 鈉鹽;安眠止痛劑’諸如異戊巴比妥(am〇barbital)與苯巴比 妥(phenobarbital),抗瘤癇劑,諸如苯妥英(phenyt〇in)納鹽; 抗精神疾病藥物’諸如鹽酸氯丙嗪、鹽酸丙米唤 (imipramine)、氮一氮平(chlordiazepoxide)及二氮平 (chlordiazepoxide);骨骼肌鬆弛劑,諸如鹽酸琥珀膽鹼 (suxamethonium)與鹽酸乙B底立松(eperis〇ne);自主神經系統 藥物’諸如溴化新斯的明(neostigmine)與氣化脲酯膽鹼 (bethanechol);抗帕金森氏症藥物,諸如鹽酸金剛烷胺;利 尿劑,諸如氫氟噻嗪、異山梨醇及呋塞米(fur〇semide);血 管收縮劑,諸如鹽酸脫羥腎上腺素;呼吸刺激劑,諸如鹽 酸山梗菜驗、雙嗎琳胺(dimorpholamine)及鹽酸納洛@同 (naloxone),麻醉毒品,諸如鹽酸嗎啡、鹽酸古柯驗及鹽酸 哌替啶(pethidine)鹽等。而且,在本發明中,待添加至微針 的藥物除了上述所例示之外’可為生物活性肽及其衍生物 14 201138881
V 及核酸片段、寡核苷酸、抗原蛋白、細菌、病毒等。該等 生物活性肽及其衍生物之實例包括降鈣素、促腎上腺皮質 激素、副曱狀腺激素(PTH)、hPTH (1〜34)、胰島素、胰泌 素、催產素、血管收縮素、β_腦内啡、升糖素、血管加壓 素、體抑素、胃泌素、促黃體激素釋放激素、腦啡肽、神 經凋壓素、心房排鈉肽、生長荷爾蒙、生長素釋素、舒緩 肽、P物質、代諾芬(dynorphin)、促曱狀腺激素、催乳激素、 干擾素、介白素、G-CSF、麩胺基硫過氧化酶、超氧化物 歧化酶、去胺加壓素、體介素、内皮素及其鹽類等。上述 抗原蛋白之實例包括HBs表面抗原、HBe抗原等。 本發明的微針陣列具有其中在一基板表面形成一或多 個微針之一結構。在本發明的微針陣列中,微針數目越多, 則所欲藥理活性越高。因此,該基板理想地提供多個微針。 可適當地決定微針的形式,藉此其可插入至皮膚中及 在體内溶解(在皮膚與下伏組織中),及藉此不造成疼痛與出 血。例如,微針較佳具有錐狀、圓形截錐等形狀。如用於 此之錐狀係所謂的火山形狀,亦即,其側表面係在内部彎 曲之一圓形截錐,如第2圖所示。此外,微針較佳係一實心 針,而非一空心針。 錐狀或圓形截錐狀的微針之根徑較佳約丨2 〇至4⑼微 米,及更佳約150至300微米,因為細的微針在皮膚中供應 較少量的蛋白多醣,及在插人皮膚時容易斷裂,而粗的微 針很難插入皮膚》微針的“根徑”係指黏貼在基板表面之微 針底部的直徑。 15 201138881 ,錐狀或圓形截錐狀的微針之針尖直徑較佳約5至1〇〇微 2,及更佳約1G至80微米,因為細⑻的微針在插 入皮膚時 容易斷裂,而粗的微針报難插入皮膚,進而引發疼痛。 錐狀或圓職輪的微針之長度㈣約刪微米以 上較佳約150微米以上,及更佳約2〇〇微米以上因為短 的微針插人皮膚不深及因此難以供應蛋白㈣。對於微針 長度的上限並無特觀制,只要傾針插人皮膚時不斷裂 即可長度的上限-般為約5麵微米以下較佳約3〇〇〇微 米以下’及更佳系勺16〇〇微米以下。纟體而纟,微針的長度 係例如約1〇〇至5〇〇〇微米,較佳約1〇〇至3〇〇〇微米 。微針係 包括長度為約100至1600微米、較佳約15〇至12〇〇微米或更 佳約150至1〇〇〇微米之微針’及包括長度超過約1〇〇〇微米但 不超過5000微米、較佳超過約16〇〇微米但不超過5〇〇〇微米 或更佳超過約1600微米但不超過3000微米之微針。 在微針陣列中,就一微針與一相鄰微針之間的距離而 舌’較短的距離使其難以將微針插入至皮膚,而較長的距 離導致每單位面積的微針數目較少,造成供應至皮膚中的 蛋白多醣不足。從這個觀點而言,配置在微針陣列中的微 針之間的空間’較佳係使得一微針尖端與一相鄰微針的尖 端之間之距離(該距離在本發明中係稱為“針距”)約為1〇〇至 1800微米,及較佳約為15〇至12〇〇微米。 該微針陣列在每單位面積的基板表面之微針數目,係 根據上述針距及其他因素而適當地決定。例如,該微針陣 列在每平方公分的基板表面之微針數目一般約為5 〇至 16 201138881 3〇〇,較佳約為100至200,及更佳約為120至160。雖然對於 微針陣列中的多個微針之配置並無特別限制,其等較佳係 以網格模式配置。 在本發明的微針陣列中,對於基板並無特別限制,只 要在其上可黏貼、持有或形成微針之一薄膜或板即可。該 基板可為具有與微針相同的組成之一薄膜或板或可為具 有與微針不同的組成之一薄膜或板。具有與微針不同的組 成之薄膜或板的特定實例,係包括由聚甲基丙烯酸甲醋、 乙酸纖維素、乙基纖維素、聚乙烯樹脂、聚丙稀樹脂、乙 稀-丙稀共聚物、乙稀·乙酸乙㈣共聚物、氣乙稀式樹脂、 聚二氣亞乙稀樹脂、乙酸乙烯氣乙烯共聚物、聚酿胺式 樹脂、聚酯樹脂、丙烯腈-丁二烯·苯乙烯共聚物、苯乙烯_ 異戊二烯_苯乙烯共聚物、苯乙烯·乙稀·丁稀_苯乙烯共聚 物、胺甲酸乙賴脂、錢樹脂、紹等所製成之薄膜或板。 ’製k作用HJ·生而s,基板較佳係由具有與微針相同 的,’且成之-相或板卿成。在騎況下,該基板可與微 針一體成型。. 對於餘並祕縣制H較佳可在基板表面上 1=持有微針,及基_厚度料微針插人至表層及/或 之^中。雖然—般決定基板的厚度可位於約50微米以上 把内’例如,該厚度較佳料避微米,及更佳 為80至300微米,又更佳約為100至200微米。 、、’、 可藉=於製造本發明的微針陣列之方法並無特別限制,及 由—已知方法製造微針陣列。本發明的微針陣列h 17 201138881 方法之實例,係包括如下所述之方法⑴與(ii)。 (i)將其中溶有用於形成微針的組分之一水溶液,倒入 其中微針陣列係凹入形式之一模具中,藉此形成一微針部 件與一基板部件。將水分蒸發,及所得者係在室溫或藉由 加熱乾燥。然後,將所形成的微針陣列自該模具移開。依 據該方法,可製造其微針與基板具有相同組成之一種微針 陣列。 (Π)將其中溶有用於形成微針的組分之一水溶液,倒入 其中微針陣列係凹入形式之一模具中。將水分蒸發,及所 得者係在室溫或藉由加熱乾燥。之後,在上述所形成的微 針上層壓一基板,及微針底部係與該基板彼此結合或組 合。然後將微針與基板一起自模具移開。依據該方法,可 製造其微針與基板具有不同組成之一種微針陣列。 在上述方法(i)與(ii)中,對於其中溶有用於形成微針的 組分之水溶液並無特別限制,只要其濃度足以使蛋白多醣 溶解即可。例如,可使用蛋白多醣濃度約為1至30重量%及 較佳約為1至25重量%之一水溶液。 本發明的微針陣列之使用,係將其施用至皮膚,藉此 微針插入皮膚表層及/或角質層中。更詳細地,本發明的微 針陣列係黏貼至皮膚,藉此微針插入皮膚表層及/或角質層 中,及讓微針陣列處於這種狀態。藉此,微針中的蛋白多 醣因為皮下溫度與水分而在體内溶解及在皮下與下伏組織 流出,而發揮基於蛋白多醣的有益藥理活性。當微針含有 水溶性聚合物或如上述之美容上或藥學上可接受的藥性 18 201138881 4 時,微針中的該等組分係與蛋白多醣一起流出進入皮膚 * 中,藉此在皮下發揮基於蛋白多醣與該等組分的有益藥理 活性。 為更有效地達成蛋白多醣等之藥理活性,插入皮膚表 層及/或角質層中的微針較佳維持其等狀態通常約30分鐘 以上,較佳30至300分鐘,及較佳約60至180分鐘。其容許 形成微針之蛋白多醣在皮下充分溶解及流出。 如上述,本發明的微針陣列可至少供應蛋白多醣至皮 膚與下伏組織中,及因而用於利用蛋白多醣活性之美容或 醫學應用中。 例如,已知蛋白多展現促進表皮細胞生長之作用(非 • 專利文獻1)。因此,本發明的微針陣列可供美容目的之用, . 諸如基於蛋白多醣的作用之皮膚美白、保濕及抗老化。 已知蛋白多醣亦展現免疫刺激、消炎等之作用。因此, 本發明的微針陣列亦有效用於醫學目的,諸如皮膚組織免 疫佐劑、用於皮膚組織炎症的消炎藥等。 實例 如下參照實例而詳細說明本發明。然而,本發明不應 被解釋為受限於該等實例。下列實例中所用的蛋白多醣係 自鮭魚鼻軟骨所衍生的硫酸軟骨素蛋白多醣(使用乙酸自鮭 魚鼻軟骨洗提出;由日本角弘(Kakuhiro)株式會社所製造)。 第1例微針陣列之製造 將含有20重量%的蛋白多醣之一水溶液,倒入其中微 針陣列係凹入形式之一模具中。第1圖顯示其中微針陣列具 19 201138881 有凹入形式及倒入含有20重量%蛋白多醣的水溶液(2)之模 具(1)的橫截面圖。更詳細地,第1圖中的符號1係指一模具, 其中用於形成微針的凹部分(11)之形成方式,係使得藉由微 影技術(光輻照作用)在一種光聚合物表面上形成具預定形 狀的微針模式,接著藉由電鑄而轉印具預定形狀的微針模 式。第1圖中所示之用於形成微針的凹部分(11),係各具有 一個錐狀形式的凹部分及其開口直徑(對應於微針的根徑) 為200微米、底部直徑(對應於微針的針尖直徑)為40微米及 深度(對應於微針的長度)為800微米。該等凹部分係以間隔 為800微米的網格模式配置在光聚合物上,及每平方公分形 成144個凹部分。 第1圖中的符號2係指藉由將含有20重量%蛋白多醣的 水溶液倒入模具(1)中所形成之一水溶液層。 倒入模具(1)中之含有20重量%蛋白多醣的水溶液,係 在此狀態在35°C烘箱中乾燥5小時以蒸發水分。然後將模具 (1)上所形成的乾燥產物自模具(1)移開。第2圖中所示之本 發明的微針陣列係以該方式製得。在微針陣列中,藉由將 含有20重量%蛋白多醣的水溶液倒入用於形成微針的凹部 分(11),接著藉由乾燥作用,而在基板(3)的表面形成多個 精細的實心錐狀微針(4)。基板(3)與微針(4)皆由蛋白多醣所 組成。依基板(3)的尺寸而定,所製造的微針陣列係尺寸為6 毫米(較短轴)χ 10毫米(較長軸)之一橢圓形狀。 微針(4)係各自為長度(符號a)為800微米、根徑(符號b) 為200微米及針尖直徑(符號c)為40微米之實心錐狀;及一微 20 201138881 針(4)尖端與另一相鄰微針(4)尖端之間之距離(符鱿…為 微米。微針(4)係以上述間隔的網格模式配置在基板上 每平方公分形成約144個微針。基板(3)的厚度(符號〇為2 微米。 依此方式所製造的微針陣列之微針係精細的針,其具 有良好的強度與可撓性,及如上述可幾乎無痛地插入皮膚 表層及/或角質層中。此外,除了殘留水分之外全由蛋白夕 醣所組成之微針在插入皮下後,藉由將其等留在皮下約卯 分鐘’而在皮下展現極佳的溶解性。 此外’如上述具有除了殘留水分之外皆由1〇〇%蛋白多 醣所組成的微針之微針陣列,預期有效用於基於蛋白多醣 活性之美容或醫學目的。亦預期該微針陣列有效用於基於 蛋白多醣活性之美容目的,諸如撫平皺紋。 雖然第1例中所製造的微針陣列係包含錐狀微針,可藉 由使用用於形成圓形截錐形式的微針之凹部分(H),而製造 包含圓形截錐狀微針之一種微針陣列。 第2例微針陣列之可用性評估 使用含有20重量%的蛋白多醣之一水溶液與10重量% 的伊凡氏(Evans)藍染料,依第1例中的相同方式,製造尺寸 為8毫米(較短軸)xl〇毫米(較長軸)(微針長度為800微米)之 橢圓形狀的微針陣列。將所製造的微針陣列切成尺寸約7毫 米的片狀’及將其等施用至大鼠膝部,以檢視伊凡氏藍染 料如何滲透進入膝部的周圍組織中。 (1)試驗動物 21 201138881 SD大鼠(Crl : CD、雄性、5週大、164至丨83克. 爾斯 /可貫驗至(Charles River Laboratories)有限公 1)在,、 為23±2 C及濕度為60±10%之條件下留置過夜(光照 12小時及非光照時數為12小時)。其等然後進行下為 試驗動物之處置係依據大塚製藥(〇tsuka)股份有限八-動物貫驗準則,及讓實驗動物自由取用食物(MF .東方^ (Oriental Yeast)工業株式會社)與水(自來水)。 " (2)試驗方法 以電動刮藉刀刹除各試驗動物(n=5)的雙膝毛髮狄 以除毛乳膏去除。將如上所製造的微針陣列(約7毫米π毫 米)施用至膝部除毛㈣錢上。更詳細地,將微針陣列壓 按與施用至膝部皮膚,藉此將微針插入至皮膚中,及藉由 膠帶將微針陣列壓按固定在皮膚上。微針陣列係以該方式 施用至試驗動物,及將試驗動物關在波爾曼(B〇Uman)制動 籠中以避免移動。 在施用微針陣列2個小時之後,將試驗動物自籠中取 出,及在乙醚麻醉下安樂死。之後,自皮膚移除微針陣列, 及觀察微針形狀、施用微針陣列之膝部皮膚的表面與皮下 組織’以評估微針在皮下的溶解性及伊凡氏藍染料的染色 作用在皮膚表面與皮下組織中之滲透性。 (3)試驗結果 (3-1)微針形狀 所施用的微針陣列之800微米的微針部分完全消失。其 證實插入皮膚中的微針係因體溫與周圍水分而在皮下溶解。 22 201138881 (3-2)微針陣列施用位址(膝部)之觀察 在所有的試驗動物(n=5)巾,微針陣舰驗址之皮膚 的表面與皮下組織被伊凡氏絲料所染色,而肌層未被染 色。其證實該料分(蛋自乡與伊凡氏錄料)储由達及 皮下之微針的溶解作用而流出。此外,在試驗動物的微針 陣列施用位址(皮膚、皮下組織及肌層),未觀察到異常發現 (如出血)。 t圖式^簡單· 明】 第1圖顯示具有微針狀凹槽(11)及充滿—種含蛋白多酷 的水溶液(2)之一模具(1)的橫截面圖。 第2圖顯不本發明的微針陣列之一實例(第州的橫截 面圖。該微針陣列具有其中在—基板(3)表面形成多個實心 錐狀微針(4)之一結構。在圖式中,符號“a,,係指在基板上所 形成的微針之長度(高度);符號“b”係指微針之根徑;符號 c”係指微針之針尖直徑;符號指在基板上所形成之相 鄰微針的針尖之間之距離(針距及符號“e”係指基板厚 度。在此,微針的“根徑,,係指黏貼在基板表面之微針底部 的直徑。更詳細地,在第2圖所示的橫截面圖中,“根徑,,係 對應於相對於基板表面(5)之微針切點(6)之間的距離,其係 视為基線。 第3圖顯示本發明用於第2例之微針陣列的一圖像之透視 圖。(A)顯示一透視圖卜”及微針陣列在使用前之一圖像 (a-2)。(B)顯示一透視圖(b-Ι)及微針陣列在使用後之一圖像 (b-2)。符號“7”係指用於將微針陣列固定在膝部皮膚之一膠帶。 23 201138881 第4圖顯示第2例的結果。(A)係曾施用及之後移除本發 明含有一染料的微針陣列之一位址的圖像,及(B)係微針陣 列的施用位址之皮下組織圖片。 【主要元件符號說明】 1...模具 11...凹槽 2··.含蛋白多醣的水溶液 a...微針長度 3...基板 b...微針根徑 4...微針 C...微針的針尖直徑 5...基板表面 d...針距 6...切點 e...基板厚度 7...膠帶 24
Claims (1)
- 201138881 七、申請專利範圍: 1. 一種微針陣列,其包含在一基板表面所形成的一或多個 微針,該微針包含蛋白多醣作為一基材。 2. 如申請專利範圍第1項之微針陣列,其中各微針具有一 錐狀形狀或一圓形截錐形狀。 3. 如申請專利範圍第1或2項之微針陣列,其中各微針係一 實心針。 4. 如申請專利範圍第2或3項之微針陣列,其中各微針的根 徑為120至400微米,針尖直徑為5至100微米及長度為 100至5000微米,及相鄰微針的針尖之間之距離為100至 1800微米。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之微針陣列,其中在 一或多個微針中的蛋白多醣含量係20至100重量%。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之微針陣列,其中該 蛋白多醣係硫酸軟骨素蛋白多醣。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之微針陣列,其中該 蛋白多醣係衍生自魚類。 8. 如申請專利範圍第7項之微針陣列,其中該魚類係鮭 魚、鯊魚或水母。 9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之微針陣列,其中該 一或多個微針除了蛋白多醣之外,含有蛋白多醣以外的 一種水溶性聚合物或一種美容或藥學上可接受的藥性。 10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之微針陣列,其中該 基板具有與微針相同的組成。 25 201138881 11. 一種製造如申請專利範圍第1或10項之微針陣列之方 法,該方法包含下列(1)至(3)或(1’)至(4’)之步驟: (1) 將其中溶有用於形成微針的蛋白多醣之一水溶 液,倒入其中微針陣列係凹入形式之一模具中,藉此形 成一微針部件與一基板部件; (2) 在室溫或藉由加熱將水分蒸發至乾,及 (3) 將所形成的微針陣列自該模具移開;或 (Γ)將其中溶有用於形成微針的蛋白多醣之一水溶 液,倒入其中微針陣列係凹入形式之一模具中; (2’)在室溫或藉由加熱將水分蒸發至乾; (3’)在其上層壓一基板及將微針底部與該基板組合 或結合,及 (4’)將與該基板組合或結合的微針陣列自該模具移開。 12. 如申請專利範圍第11項之方法,其中溶有用於形成微針 的蛋白多醣之水溶液係含有約1至3 0重量%的蛋白多醣 濃度。 26
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