KR102260084B1 - 약물 보유 마이크로니들 어레이 및 그의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 마이크로니들의 선단부에만 약물을 도포하여, 약물을 정량적으로 보유할 수 있고, 또한 삽입에 의해 박리되어 떨어지지 않도록 보유시킨, 약물 보유 마이크로니들 어레이를 제공한다. 마이크로니들 기판(4)과, 상기 마이크로니들 기판(4) 위에 복수 배치되어 있으며 선단부(1)가 단차(2)를 통해 돌출되어 있는 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 어레이와, 상기 마이크로니들의 선단부(1) 및 단차(2)에 보유되어 있는 약물을 구비하는 약물 보유 마이크로니들 어레이이다.
Description
본 발명은 마이크로니들에 단차를 형성하여 약물을 보유시켜, 약물을 정량적으로 투여하는 기술에 관한 것이다.
약물을 사람의 체내에 투여하는 방법으로서, 경구적 투여와 경피적 투여가 자주 사용되고 있다. 주사는 대표적인 경피적 투여법이다. 그러나, 주사는 의사ㆍ간호사와 같은 전문가의 손을 빌려야만 하고, 고통을 수반하고, 또한 에이즈나 B형 간염 등의 감염도 있을 수 있는, 많은 사람에게 있어서 환영받을 수 없는 방법이다. 이에 비해, 최근 마이크로니들 어레이를 이용한, 고통을 수반하지 않는 경피적 투여법이 주목받고 있다(비특허문헌 1).
약물의 경피적 투여 시 피부 각질층은 약물 투과의 배리어로서 작용하고, 단순히 피부 표면에 약물을 도포하는 것만으로는 투과성은 반드시 충분하지 않다. 이에 비해, 미소한 바늘, 즉 마이크로니들을 사용하여 각질층을 천공함으로써, 도포법보다 약물 투과 효율을 현저히 향상시킬 수 있다. 이 마이크로니들을 기판 위에 다수 집적한 것이 마이크로니들 어레이이다. 또한, 마이크로니들 어레이에, 마이크로니들 어레이를 피부에 부착시키기 위한 점착 시트나 점착면을 보호하는 이형 시트 등을 부가하여 사용하기 쉬운 제품으로 한 것을 마이크로니들 패치라고 한다.
마이크로니들의 소재로서는, 당초, 금속이나 실리콘이 사용되고 있었지만, 그 후 각종 고분자 소재가 가공성의 점에서 주목받고 있다. 특히, 소재로서 당질 등의 체내에서 대사에 의해 소실되는 물질을 사용하여 마이크로니들을 제작하면, 가령 니들이 꺾여 피부 내에 잔존했다고 해도 사고로 이어지지는 않는다.
마이크로니들 소재가 당질일 때, 당질 중에 약물을 포함시켜 마이크로니들을 제작하면, 삽입된 마이크로니들이 체내에서 용해됨으로써, 용이하게 약물을 피부 안이나 피부 아래에 투여할 수 있다(특허문헌 1). 특히, 히알루론산이나 콜라겐 등의 생체 용해성 고분자 물질을 포함하는 마이크로니들은, 피부에 적용하면 피부 내 수분이 바늘부에 확산되고, 피부에 삽입된 바늘부가 팽윤하고 그 후 용해된다. 바늘부의 용해에 의한 히알루론산이나 콜라겐의 피부 내 확산에 의해 주름 방지 작용을 발현하거나, 혹은 바늘부에 미리 용해시키고 있는 약물이나 유가 물질을 피부 내에 방산한다(특허문헌 2, 3).
그러나, 마이크로니들 어레이에 함유시키는 약물에는 매우 고가의 것이나 미량밖에 얻을 수 없는 것도 있다. 그와 같은 고가의 귀중한 약물을 소재에 함유시켜 마이크로니들 어레이를 제작하면, 약물은 마이크로니들 부분뿐만 아니라 기판 부분에도 포함되게 된다. 이 마이크로니들 어레이를 피부에 삽입하면, 마이크로니들 부분에 포함되는 약물은 체내에 도입되어 확산되지만, 기판 부분에 존재하는 약물은 이용되지 않고 폐기되어, 고가의 약물의 이용 효율이 낮은 결과로 된다.
고가의 약물을 효율적으로 이용하는 시도는 이미 몇 가지 알려져 있다. 약물 용액을 사용하여 마이크로니들 표면을 약물로 피복하는 방법(특허문헌 4-7), 약물을 입상화하여 마이크로니들이 부드럽게 안으로 원심 분리하여 약물을 마이크로니들 선단에 모으는 방법(특허문헌 8)이 보고되어 있다. 이 약물을 마이크로니들 표면에 피복하는 방법이나 약물 용액으로부터 마이크로니들 선단에 부착시키는 방법은 약물의 가열을 필요로 하거나, 혹은 겨우 부착된 약물이 마이크로니들의 삽입 시에 박리되어 떨어져 버린다는 문제점이 있었다. 이에 비해, 마이크로니들 소재의 용매에 약물을 녹여 둠으로써, 부착된 약물과 마이크로니들 본체를 일체화하여, 박리되어 떨어지는 것을 방지하는 방법이 제안되었다(특허문헌 9).
마이크로니들 선단을 약물 용액에 침지하고, 약물을 마이크로니들 선단에 부착시키는 방법은 간편하므로, 실용화가 용이하다(특허문헌 4-7, 9). 그러나, 마이크로니들 선단에 약물을 정량적으로 또한 편차가 적도록 도포하는 것은 매우 곤란하다.
소수성의 소재를 포함하는 마이크로니들에서는, 약물을 수용액으로부터 도포하는 것 자체가 곤란하여 정량적 약물의 장전은 불가능하다. 친수성 소재를 포함하는 마이크로니들을 간단히 약물 수용액에 침지하면, 약물 수용액이 모관 현상에 의해 바늘을 상승시켜 바늘의 저부로부터 기판부에 도달하여 약물은 넓게 분배되므로, 마이크로니들 선단부에 약물을 정량적으로 장전하는 것이 불가능해진다. 1매의 마이크로니들 어레이에는 수백개의 마이크로니들이 간극 20㎛∼1,000㎛로 조밀하게 세워져 있고, 모관 현상에 의해 약물 수용액은 매우 용이하게 상승한다. 따라서 마이크로니들 어레이를 약물 수용액에 일정한 깊이까지 침지하여, 약물을 정량적으로 보유시키는 것은, 지금까지 많은 시도가 이루어져 왔지만 극히 곤란하다.
모관 현상을 방지하기 위해, 마이크로니들 선단부 이외를 마스킹하여 약물을 도포하는 방법이 제안되어 있다(특허문헌 5). 다수의 구멍에 주걱으로 약제를 넣고, 그 구멍에 마이크로니들을 삽입하여 약물 부착량의 정량성을 높이는 방법(특허문헌 7)도 제안되어 있다. 그러나, 이들 방법의 실시가 매우 번잡하고, 또한 마이크로니들을 피부에 삽입할 때에 약제가 박리되어 떨어지는 것을 방지하는 기술이 개시되어 있지 않으므로, 약물의 정량적 투여에는 불충분하다고 생각된다.
생체 용해성 고분자 물질을 포함하는 마이크로니들 어레이는 주형을 사용하여 제조되는 경우가 많다(특허문헌 2). 감광성 수지를 사용하여 리소그래피법에 의해 마이크로니들 패턴을 형성한 후 전사하고, 마이크로니들 형성용 오목부를 갖는 주형을 제작한다. 마이크로니들 소재를 이 주형 위에 유연하고, 다음에 가열하여 수분을 증발시킨 후, 고화한 것을 주형으로부터 박리하여 마이크로니들 어레이를 얻을 수 있다.
사출 성형에 적합한 고분자로부터 마이크로니들을 제작하기 위해서는, 금형에 마이크로니들의 형상에 대응한 컷팅을 미세 금속 가공에 의해 제작하여 시판의 사출 성형기에 의해 제작할 수 있다. 이 방법에 의해 요철이나 복수의 단차를 갖는 마이크로니들을 제조하는 방법도 이미 제안되어 있다(특허문헌 10, 11).
권영숙, 가미야마 후미오 「마이크로니들 제품화로의 도정」, 약제학, 사단 법인 일본 약제학회, 2009년 9월, 제69권, 제4호, p272-276
마이크로니들에 약물을 보유시키는 방법으로서, 마이크로니들의 선단을 약물 용액에 침지하여 약물을 마이크로니들 선단에 도포하는 것은 원리적으로는 간단하다. 그러나, 이 방법은 마이크로니들의 주위를 따라 약물 용액(수용액을 상정)이 모관 현상에 의해 상승하여 정량적 약물 장전이 매우 곤란하다. 또한 약물이 마이크로니들 삽입 시에 박리되어 떨어진다는 결점이 있다. 이들 결점을 극복하는 새로운 방법이 요구되고 있다.
상기 과제를 해결하기 위해 이루어진 본 발명에 따른 약물 보유 마이크로니들 어레이는 마이크로니들 기판과, 상기 마이크로니들 기판 위에 복수 배치되어 있으며 선단부가 단차를 통해 돌출되어 있는 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 어레이와, 상기 마이크로니들의 선단부 및 단차에 보유되어 있는 약물을 구비하는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 명세서에 있어서 선단부란, 상기 단차로부터 선단을 향해 돌출되어 있는 부분 전체를 의미하는 것으로 한다.
마이크로니들에 단차를 형성하면, 약물 수용액이 모관 현상에 의해 상승해도 단차에서 멈추고 그 이상으로는 상승하지 않는다. 이에 의해 약물을 정량적으로 보유하는 것이 가능해진다.
마이크로니들이 단차를 갖지 않으면, 마이크로니들에 따라 약물 수용액이 모관 현상에 의해 상승하여 기판부까지 도달하고, 기판도 적시기 때문에, 마이크로니들 선단 부분에만 약물을 정량적으로 보유하는 것이 불가능해진다.
또한, 마이크로니들의 선단부 및 단차에 보유된 약물은 단차에 유지되어, 마이크로니들을 피부에 삽입할 때에 박리되어 떨어지는 경우가 없고, 약물은 마이크로니들의 삽입에 의해 정량적으로 피부 내에 송달된다.
여기에 단차란, 마이크로니들이 있는 점으로부터 선단 방향을 향해, 마이크로니들의 단면적이 불연속적으로 축소하고, 단면이 도 1에 도시한 바와 같은 계단 형상을 나타내고 있는 것을 말한다.
단차가 아니라, 마이크로니들에 오목부나 홈을 형성하여 약물을 보유하는 것도 생각할 수 있다. 그러나, 이와 같은 마이크로니들을 위한 주형을 제작하여 마이크로니들을 대량 성형하는 것은 매우 곤란하다.
여기에 약물이란, 피부에 작용하거나, 혹은 피부를 투과하여, 어떤 유익한 작용이 발생하는 화합물을 모두 포함한다. 본 발명의 목적에 적합한 약물의 예로서는, 예를 들어 생리 활성 펩티드류와 그의 유도체, 핵산, 올리고뉴클레오티드, 각종 항원 단백질, 박테리아, 바이러스의 단편 등을 들 수 있다. 상기 생리 활성 펩티드류와 그의 유도체로서는, 예를 들어 칼시토닌, 부신피질 자극 호르몬, 부갑상선 호르몬(PTH), hPTH(1→34), 인슐린, 엑센딘, 세크레틴, 옥시토신, 안지오텐신, β-엔돌핀, 글루카곤, 바소프레신, 소마토스타틴, 가스트린, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬, 엔케팔린, 뉴로텐신, 심방성 나트륨 이뇨 펩티드, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 브래디키닌, 서브스탠스P, 다이놀핀, 갑상선 자극 호르몬, 프롤락틴, 인터페론, 인터류킨, G-CSF, 글루타티온퍼옥시다아제, 슈퍼옥시드디스무타아제, 데스모프레신, 소마토메딘, 엔도텔린 및 이들의 염 등을 들 수 있다. 항원 단백질로서는, 인플루엔자 항원, HBs 표면 항원, HBe 항원 등을 들 수 있다. 약물이란, 화장품이어도 된다.
마이크로니들의 소재로서, 수용성 고분자 혹은 생분해성 고분자 외에, 금속, 플라스틱, 실리콘 등을 사용할 수 있다. 실용적으로는, 금형에 유연하고 대량 생산이 가능한 수용성 고분자나, 사출 성형 혹은 프레스 성형이 가능한 고분자를 소재로서 적절하게 사용할 수 있다. 수용성 고분자의 예로서, 히알루론산, 콘드로이틴황산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스Na, 히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란 및 그들의 혼합물이 있다. 사출 성형 혹은 프레스 성형이 용이한 고분자의 예로서, 나일론, 폴리카르보네이트, 폴리락트산, 락트산과 글리콜산의 공중합체, 폴리글리콜산, 폴리에틸렌테레프탈레이트, COP(환상 올레핀 중합체) 및 그들의 혼합물이 있다.
본 발명에 따른 약물 보유 마이크로니들 어레이의 제조 방법은 마이크로니들 기판과, 상기 마이크로니들 기판 위에 복수 배치되어 있으며 선단부가 단차를 통해 돌출되어 있는 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 어레이를 준비하는 공정과, 상기 마이크로니들의 선단부를 약물 수용액에 침지하는 공정과, 상기 마이크로니들의 선단부를 상기 약물 수용액으로부터 인상하여 건조함으로써, 상기 마이크로니들의 선단부에, 약물 투여량이 정량적으로 일정해지도록 약물을 보유시키는 공정을 구비한다.
마이크로니들의 선단을 약물 수용액에 침지하여 마이크로니들 선단에 약물을 보유시킬 때에는, 약물 수용액 중에 공존 물질을 첨가하여, 용해시켜 두고, 도포 후 건조 시에 약물이 공존 물질과 함께 마이크로니들에 보유되어 있는 것이 바람직하다. 즉, 본 발명에 따른 마이크로니들 어레이에서는 상기 약물에, 공존 물질인 수용성 고분자 또는 수용성 고분자와 저분자 당류의 혼합물이 첨가되어 있는 것이 바람직하다.
공존 물질로서는 약물의 안정성을 손상시키지 않는 물질인 것이 바람직하고, 예를 들어 히알루론산, 콜라겐이나 덱스트린, 덱스트란, 콘드로이틴황산Na, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스Na염, 알긴산 등의 수용성 고분자 물질, 글루코오스, 자당, 말토오스, 트레할로오스 등의 저분자 당류, 혹은 그들의 혼합물이 적당하다.
공존 물질이 수용성 고분자 물질뿐이면 마이크로니들 피부 투여 시에 도포 피막의 피부 내 용해 시간이 긴 경우가 있다. 또한 저분자 당류만을 포함하는 피막은 기계적 강도가 불충분한 경우가 있다. 따라서, 마이크로니들을 침지하는 약물 수용액에 첨가하는 공존 물질로서는 수용성 고분자와 저분자 당류의 혼합물이 바람직하다. 그때, 저분자 당류의 비율은 공존 물질 총중량에 대해 80중량% 이하가 바람직하다.
공존 물질의 약물 수용액 내의 농도는 2%부터 50%가 바람직하다. 2%보다 낮은 농도에서는 약물 수용액의 점도가 작아 침지 시의 도포 부착량이 적은 경우가 있다. 또한, 50% 이상에서는 약물 수용액의 농도가 지나치게 커 약물 도포가 안정되지 않는 경우가 있다.
약물 수용액에는 필요에 따라 산화 방지제나 계면 활성제 등을 가해도 된다.
마이크로니들 어레이는 주형(금형)을 사용하여 대량 생산할 수 있다. 수용성 고분자를 소재로 하는 마이크로니들은 소재 수용액을 주형에 흘리고, 건조한 후 취출하면 된다(특허문헌 2 [0031]-[0033]).
사출 성형 가능한 고분자를 소재로 하는 마이크로니들은, 소재를 금형을 사용하여 사출 성형하여 제조하면 된다(특허문헌 1 [0017], [0018]). 사출 성형용 금형은 스테인리스강, 내열강, 초합금 등을 사용할 수 있다. 전형적인 금형은 마이크로니들의 형상을 만들기 위해 1평방 ㎝당 100개∼900개의 마이크로니들에 대응하는 컷팅 부분을 갖는다. 컷팅 부분을 만들기 위해서는 그라인더 등의 미세 가공 수단을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서 마이크로니들의 형상은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 원뿔형의 것을 사용할 수 있다. 마이크로니들의 전체 길이(도 1의 선단부(1)+근본부(3))는 70∼1000㎛ 정도가 바람직하다. 150∼800㎛이면 더욱 바람직하다. 도 1에 모식적 단면도를 도시하고, 숫자는 도 1의 화살표에 대응하고 있다. 또한, 도 1에 있어서는, 상기 마이크로니들 기판(4) 위에 배치된 복수의 마이크로니들 중, 어느 하나를 발출한 것을 도시하고 있다. 본 발명에 따른 마이크로니들 어레이는 마이크로니들 기판(4)과, 상기 마이크로니들 기판(4) 위에 복수 배치되어 있으며 선단부(1)가 단차(2)를 통해 돌출되어 있는 마이크로니들을 갖는다. 마이크로니들은 선단부(1)와 근본부(3)와 단차(2)를 갖는다.
단차가 있는 마이크로니들에 있어서, 선단부(1)의 길이를 50∼500㎛로 하고, 나머지를 근본부(3)로 하는 것이 바람직하다. 전체 길이 150∼800㎛ 중 선단부(1)를 50∼300㎛로 하고, 나머지를 근본부(3)로 하는 것이 더욱 바람직하다. 선단부(1)와 근본부(3)의 단차(2)의 테두리의 크기는 10㎛보다 크고 100㎛보다 작게 하는 것이 바람직하다. 14㎛보다 크고 50㎛보다 작게 하는 것이 보다 바람직하다. 단차(2)의 테두리가 10㎛보다 작은 것에서는 약물 용액의 모관 현상에 의한 상승을 방지하고, 또한 도포 강도의 증대라고 하는 본 발명의 목적에 적합하지 않는 경우가 있다. 또한, 100㎛ 이상에서는 마이크로니들을 피부에 투여할 때의 피부 충격이 커지는 경우가 있다.
또한, 단차(2)의 테두리는 공작 정밀도의 범위에서 마이크로니들의 축에 대해 직교하는 면(기판(4)에 평행한 면)이다. 또한 단차(2)의 테두리의 크기란, 단차의 부분에 있어서의 선단부(1)와 근본부(3)의 반경의 차를 말한다. 또한, 근본부(3)는 반드시 원뿔형이 아니어도 되고, 원기둥형이어도 된다.
단차가 있는 마이크로니들은 단차가 없는 마이크로니들에 비교하여 다음 2개의 현저한 효과를 갖는다.
(1) 약물 보유량을 정량적으로 할 수 있다. 선단부를 약물 용액에 침지하여 약물을 부착시킬 때, 단차를 형성함으로써 모관 현상의 효과를 극복할 수 있고, 선단부에 보유되는 약물량이 일정해진다.
(2) 마이크로니들을 피부에 삽입할 때 약물이 박리되어 떨어지는 경우가 없고, 약물의 이용 효율이 높아져 투여량이 일정해진다.
즉, 마이크로니들에 단차를 형성함으로써, 약물 용액에 침지하여 부착시킨다는 간단한 제조 공정으로, 필요량의 약물을 정량적으로 투여할 수 있는 마이크로니들을 제작할 수 있다.
도 1은 본 발명의 마이크로니들 어레이에 배치된 복수의 마이크로니들 중, 하나의 단차가 있는 마이크로니들의 모식적 단면도이다.
도 2는 실시예 1의 단차가 있는 마이크로니들에 청색 색소 함유의 히알루론산을 도포하여 부착시킨 사진을 도시하는 도면이다.
도 3은 실시예 2의 단차가 있는 마이크로니들의 약물 도포 전의 사진의 도면이다.
도 4는 실시예 5의 단차가 있는 마이크로니들에 약물을 부착시킨 후의 사진의 도면이다.
도 5는 실시예 5의 단차가 없는 마이크로니들에 약물을 부착시킨 후의 사진의 도면이다.
도 2는 실시예 1의 단차가 있는 마이크로니들에 청색 색소 함유의 히알루론산을 도포하여 부착시킨 사진을 도시하는 도면이다.
도 3은 실시예 2의 단차가 있는 마이크로니들의 약물 도포 전의 사진의 도면이다.
도 4는 실시예 5의 단차가 있는 마이크로니들에 약물을 부착시킨 후의 사진의 도면이다.
도 5는 실시예 5의 단차가 없는 마이크로니들에 약물을 부착시킨 후의 사진의 도면이다.
본 발명의 실시예를 이하에 나타내지만, 본 발명은 실시예로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예는 모두 원뿔형의 마이크로니들을 사용하고 있지만, 사각뿔나 삼각뿔 등의 원뿔형이 아닌 마이크로니들에 대해서도 마찬가지로 적용할 수 있고, 단차가 유효한 것은 명확하다.
본 실시예의 사출 성형 가능한 소재를 사용한 단차가 있는 마이크로니들 및 단차가 없는 마이크로니들은 합금 공구강을 사용하여 마이크로니들 어레이를 성형하기 위한 캐비티를 갖는 금형을 제작하고, Fanac사제 사출 성형기에 금형을 세트하고, 사출 온도 250℃에서 사출 성형하였다.
(실시예 1)
나일론 12를 소재로 하여, 단차가 있는 마이크로니들을 구비한 마이크로니들 어레이와, 단차가 없는 마이크로니들을 구비한 마이크로니들 어레이를 사출 성형법에 의해 제조하였다. 마이크로니들 어레이에 배치된 복수의 마이크로니들 중, 하나의 단차가 있는 마이크로니들의 구성을 도 1에 도시한다. 도면 중 부호 1이 선단부, 부호 2가 단차, 부호 3이 근본부, 부호 4가 기판이다. 선단부의 길이는 200㎛, 근본부 길이는 430㎛, 단차의 테두리의 크기는 30㎛, 바늘 간극은 400㎛였다.
양 마이크로니들 어레이(직경 1㎝)의 마이크로니들의 선단부 선단으로부터 100㎛까지의 부분을 히알루론산(FCH-80LE-킷코만 바이오 케미파(주))과 청색 색소(청색 1호, 나카라이테스크(주))의 수용액에 침지하였다. 청색 색소는 약물의 대용으로서 사용되고 있고, 현미경 관찰에서 약물의 부착 상태를 보기 쉽게 하기 위해 선택되었다.
단차가 있는 마이크로니들의 경우, 선단부 100㎛를 침지하면, 모관 현상에 의해 단차의 위치(200㎛)까지 약제가 부착된다. 단차가 없는 마이크로니들의 경우 기판까지 약제가 도달한다. 이는 나일론 표면은 친수적이고, 수용액이 모관 현상에 의해 상승하기 때문이다. 각각 인상하여 건조하고, 히알루론산과 청색 색소의 혼합물을 선단부에 도포한 마이크로니들을 구비한 마이크로니들 어레이를 제조하였다. 단차가 있는 마이크로니들에 청색 색소 함유의 히알루론산을 부착시켰을 때의 사진을 도 2에 도시한다. 도면은 흑백 사진이므로, 도면에서 검게 보이는 부분은 청색이고, 단차에 약물이 보유되어 있는 것이 명료하게 나타나 있다.
양 마이크로니들 어레이의 마이크로니들 선단부를, 적층 파라 필름(1㎜ 두께)에 삽입하고, 삽입 후 즉시 인발하였다. 적층 파라 필름은 피부 모델로서 사용하였다. 그 후, 파라 필름을 1.0ml의 물에 침지하고 청색 색소를 추출하여 용액의 628㎚의 파장에서의 흡광도를 측정하였다. 단차가 있는 마이크로니들로부터의 추출액 및 단차가 없는 마이크로니들로부터의 추출액의 흡광도의 값은 각각 0.002 및 0.016으로 되었다. 이는 마이크로니들 선단부에 도포한 약물이 단차가 없는 마이크로니들에서는 파라 필름 삽입 시에 용이하게 박리되어 떨어지는 것을 나타내고 있다. 한편, 단차가 있는 마이크로니들에서는, 청색 색소는 거의 파라 필름에 부착되지 않고, 파라 필름으로의 삽입 후에도 마이크로니들에 남아 있었다.
이 결과는 마이크로니들에 단차를 형성해 두면, 삽입에 의해 약물이 박리되어 떨어지는 경우가 매우 적은 것을 나타낸다. 단차가 약물을 보호하는 작용을 하였기 때문이라고 생각된다.
(실시예 2)
나일론 12(L1640 다이셀ㆍ덱사가부시키가이샤)를 원료로 하여 단차가 있는 마이크로니들 어레이를 사출 성형에 의해 제작하였다. 마이크로니들의 사이즈는 선단부 길이가 270㎛, 선단부 상부 직경 20㎛, 선단부 하부 직경 60㎛, 근본부 길이는 160㎛, 근본부 하부 직경 140㎛, 근본부 상부 직경 130㎛, 테두리의 크기는 35㎛, 바늘 간극은 400㎛였다. 여기에 상부ㆍ하부는 선단부를 위에, 근본부를 아래에 둔 상태를 기준으로 한다. 마이크로니들 어레이의 직경은 1㎝였다. 성형한 마이크로니들의 현미경 사진을 도 3에 도시한다. 별도로, 선단부의 크기, 바늘 간극은 동일하고 근본부의 크기를 바꾸어 테두리의 크기를 50 및 100㎛로 한 단차가 있는 마이크로니들도 제작하였다.
단차의 테두리의 크기를 변화시켜 단차의 유효성을 평가하였다.
단차의 테두리의 크기가 35㎛보다 작은 경우는, 이하의 방법에 의해 마이크로니들의 선단부를 굵게 하여 변화시켰다. 단차의 테두리의 크기가 35㎛인 단차가 있는 마이크로니들 어레이의 선단부를 시아노아크릴레이트 접착제(세메다인 가부시키가이샤)의 1% 아세톤 용액에 침지하고, 건조 후 사이즈를 측정하고 또한 침지를 반복하여 5종의 테두리의 크기가 다른 단차가 있는 마이크로니들을 제작하였다. 이 경우 단차의 테두리의 평면성은 유지된다. 5종의 단차에 있어서의 테두리의 크기를 실체 현미경(라이카 M205C, 라이카 마이크로 시스템즈 가부시키가이샤)에 의해 측정하면, 21, 14, 10, 5, 0㎛였다.
마이크로니들의 선단부의 선단으로부터 90㎛까지의 부분을 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L 닛본 소다 가부시키가이샤) 2%, 청색 색소(청색 1호, 나카라이테스크 가부시키가이샤) 0.2% 함유 수용액에 침지하였다. 인상하여 건조하고 다시 침지하여 건조한 후, 청색 색소의 바늘 선단부로의 부착 상태를 실체 현미경에 의해 관찰하였다. 결과를 표 1에 정리한다.
선단부의 선단만을 청색 색소 수용액에 침지하였다고 해도, 수용액은 모관 현상에 의해 마이크로니들 측면을 상승하여 단차의 테두리에 도달한다. 단차의 테두리의 크기가 14㎛ 이상이면 거기서 멈춘다. 단차의 테두리의 크기가 10㎛이면 일부가 단차를 넘고, 단차의 테두리의 크기가 5㎛이면 단차를 넘어 더욱 상승하는 것이 명확해졌다. 이 표의 결과로부터, 단차의 테두리의 크기는 10㎛보다 큰 것이 바람직하다고 결론낼 수 있다. 또한, 14㎛보다 크면 더욱 바람직하다고 결론낼 수 있다.
(실시예 3)
폴리글리콜산(크레덕스, (주) 쿠레하)을 원료로 하고, 사출 온도가 260℃였던 것 이외는 실시예 2와 동일한 조건으로 사출 성형하여, 단차의 테두리의 크기 35㎛의 단차가 있는 마이크로니들을 얻었다. 본 마이크로니들을 사용하여 마이크로니들의 선단부 90㎛를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 소다 가부시키가이샤) 10%, 적색 색소(적색 102호, 나카라이테스크 가부시키가이샤) 0.1% 함유 수용액에 침지하였다. 인상하여 건조하고 다시 침지하여 건조한 후, 적색 색소의 바늘 선단부로의 도포 상태를 실체 현미경에 의해 관찰하면, 적색 색소는 단차 부분에서 멈춰 있었다.
이 결과는, 실시예 2의 결과는 청색 색소 특유의 것이 아닌 것을 나타내고 있다.
(실시예 4)
실시예 2와 마찬가지로 제작한 단차가 있는 마이크로니들을 사용하여, 선단부를 인슐린 함유 수용액에 침지하였다. 인슐린 함유 수용액은 소 인슐린(나카라이테스크(주))을 pH 2.5의 염산 수용액에 용해하고 그것을 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본 소다(주)) 10% 수용액에 가한 것으로, 인슐린 농도는 1.0 유닛/ml였다. 마이크로니들의 선단부의 선단으로부터 90㎛까지의 부분을 인슐린 수용액에 침지하고, 인상하여 건조하고, 또한 침지하여 총 4회 침지시켰다. 얻어진 마이크로니들 어레이를 현미경 관찰하면 히드록시프로필셀룰로오스는 단차에서 멈춰 있었다. 이 결과도, 실시예 2의 결과는 청색 색소 특유의 것이 아닌 것을 나타내고 있다.
이 실험을 5회 행하여, 마이크로니들 어레이 5개의 선단부에 부착된 인슐린량의 편차를 측정하였다. 인슐린량의 측정은 글라자임 insulin-EIA TEST 키트(와코 준야쿠 고교(주))를 이용하였다. 마이크로니들 어레이 1매의 평균 인슐린량은 0.18 유닛이고, 그 편차는 CV로 15% 이내였다.
(실시예 5)
COP 중합체(1020R, 닛본 제온(주))를 사용하여 실시예 2와 동일 조건으로 마이크로니들 어레이를 성형하였다. 단차가 있는 마이크로 니들은 단차의 테두리의 크기가 35㎛이고, 표 2에서는 마이크로니들 9로 나타나 있다. 또한, 길이가 300㎛, 선단부 직경 20㎛, 하부 직경 70㎛, 바늘 간격 400㎛의 원뿔형의 마이크로니들 어레이도 성형하였다. 이것은, 표 2에서는 마이크로니들 10으로 나타나 있다. 마이크로니들 어레이의 직경은 모두 1㎝였다.
이 단차의 테두리의 크기 35㎛의 마이크로니들 어레이를 사용하여 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본 소다(주)) 20%, 적색 색소(적색 102호, 나카라이테스크(주)) 0.1% 함유 수용액에 선단부로부터 90㎛까지의 부분을 침지하였다. 인상하여 건조하고 다시 침지하여 총 3회 침지하여 건조시켰다. 단차가 없는 마이크로니들 어레이는 동일 조건으로 1회 침지하면 액이 기판부에 도달해 버렸으므로 침지는 1회로 종료시켜 건조시켰다.
얻어진 마이크로니들 어레이를 1ml의 정제수에 침지하여 적색 색소를 용해시킨 후 507㎛의 흡광도를 측정하였다. 시험은 각각의 마이크로니들 어레이에 대해 3회 실시하고, 결과를 하기 표에 나타낸다.
단차가 있는 마이크로니들에 있어서는, 도 4에 도시한 바와 같이 바늘 선단부에만 적색 색소가 부착되고, 마이크로니들 사이의 부착량의 편차도 적다. 즉, 단차를 형성함으로써 부착량을 정량적으로 할 수 있다. 그에 반하여, 단차가 없는 마이크로니들에 있어서는, 도 5에 도시한 바와 같이 적색 색소 용액이 마이크로니들의 기판부까지 침지하여, 적색 색소의 부착량이 크고, 부착량의 편차도 크다. 즉 단차를 형성하지 않으면 부착량이 정량적으로 되지 않는 것을 나타내고 있다. 도면은 흑백으로 표시되므로, 도 4 및 도 5에 있어서 적색의 부분은 명확하지 않지만, 색이 약간 짙은 부분이 붉게 물들어 있는 부분이다. 컬러 사진으로 보면 도 4의 선단부 및 도 5의 마이크로니들 어레이 전체가 붉게 물들어 있다. 도 5에서는 기판까지 붉게 물들어 있는 것이 나타나 있다.
(실시예 6)
폴리글리콜산(크레덕스, 가부시키가이샤 쿠레하)을 원료로 하여, 사출 온도가 260℃였던 것 이외는 실시예 2와 동일한 조건으로 사출 성형하여, 테두리의 크기 35㎛의 단차가 있는 마이크로니들을 얻었다.
본 마이크로니들을 사용하여 마이크로니들을 침지하는 수용액의 조성을 변화시켜, 공존 물질의 효과를 조사하였다. 사용한 수용성 고분자, 공존 물질의 조성을 표 3에 나타낸다. 본 수용액에는 약물 혹은 모델 약물을 함유시키고 있지 않지만, 약물 함유 수용액에 있어서도 본 시험 결과가 적용되는 것은 명확하다.
마이크로니들을 실시예 4와 동일한 조건으로 그 선단을 공존 물질 함유 수용액에 침지시켰다. 건조 후 고형분이 바늘에 부착된 마이크로니들 어레이를 지원자 4명의 상완에 부착하여 5분 후에 취출하고, 부착물이 피부 내에서 용해되었는지 여부를 현미경 관찰에 의해 평가하였다.
관찰에 의해 「완전 용해」인지 「불완전 용해」인지를 판단하여, 4명 중 완전 용해의 비율을 평가 결과로서 표 3에 나타냈다. 표 3에 있어서, 예를 들어 3/4은 4명 중 3명이 완전 용해된 것을 의미한다. 또한, 「완전 용해」란, 피부 적용 후 니들 위에 부착물이 완전 소실되어 있는 것을, 「불완전 용해」란, 니들 위에 부착물이 일부 잔존하고 있는 것을 말한다.
표 3의 결과는, 마이크로니들을 침지하는 약물 수용액의 공존 물질로서는 수용성 고분자와 저분자 당류의 혼합물이 바람직한 것을 나타내고 있다. 저분자 당류가 공존하지 않는 경우는, 5분에서는 부착물이 완전히는 용해되지 않는다.
(실시예 7)
수용성 고분자를 소재로 하는 마이크로니들을 제작하였다. 먼저 리소그래피법에 의해 마이크로니들 형성용 주형을 제작하였다. 감광성 수지에 광조사하여 소정 형상의 마이크로니들 패턴을 형성한 후, 전주 가공에 의해 소정 형상의 마이크로니들 패턴을 전사한 마이크로니들 형성용 오목부를 형성하여 주형으로 하였다. 히알루론산(분자량은 80만, 상품명: FCH-80LE, 킷코만 바이오 케미파(주))의 5% 수용액을 실온 하에서 상기 주형에 충전하고, 수분을 증발시켜 건조한 후 박리하여 마이크로니들 어레이를 제작하였다. 바늘 사이즈가 다른 3종의 마이크로니들을 제작하고, 마이크로니들 어레이는 직경 1㎝의 원형으로 컷트하였다. 바늘 간극은 400㎛였다. 마이크로니들 11, 12, 13의 사이즈를 표 4에 나타낸다. 여기에 상부ㆍ하부는 선단부를 위에, 근본부를 아래에 둔 상태를 기준으로 한다.
이와 같이 하여 제작한 단차의 테두리의 크기 35, 50, 100㎛의 마이크로니들 어레이를 사용하여 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본 소다(주)) 20%, 모델 약물로서 난백 알부민(나카라이테스크(주)) 0.1% 함유 수용액에 선단부로부터 90㎛까지의 부분을 침지하고, 즉시 인상하고 건조하여 시험에 제공하였다.
선단에 모델 약물을 장전한 3종류의 마이크로니들 어레이를 사용하여, 적출 돼지 피부(닛본 찰스 리버(주)에서 구입)로 모델 약물을 투여하였다. 스프링식 어플리케이터를 사용하여 3종의 마이크로니들 어레이를 경피 투여하고 1시간 후 떼어냈다. 돼지 피부의 마이크로니들 어레이 투여 부분을 실체 현미경으로 관찰하면, 3종류 모두 피부의 투여부에는 점상의 바늘 삽입 자국을 관찰할 수 있고, 바늘 선단부는 피부에 확실하게 삽입되어 있었다.
떼어낸 마이크로니들 어레이를 실체 현미경으로 관찰하면 3종 모두 선단부는 완전히 용해되어 있었다. 마이크로니들 13은 근본부까지 완전히 용해되어 있었다. 마이크로니들 12의 근본부도 거의 용해되어 있었다. 그러나, 마이크로니들 11의 근본부는 불완전하게 밖에 용해되어 있지 않았다. 테두리의 크기가 커지면 단차의 테두리가 피부로의 삽입을 방해하고 있다고 생각된다. 단차의 테두리가 큰 마이크로니들 11에서는 마이크로니들의 근본부까지 피부에 삽입되어 있지 않았으므로 근본부가 용해될 수 없었다고 생각된다. 따라서, 단차의 테두리의 크기는 100㎛ 이하가 바람직하고, 50㎛ 이하가 보다 바람직하다고 결론낼 수 있다. 또한, 단차의 테두리가 큰 경우라도 근본부가 일부 용해되어 있었던 것은, 피부로부터의 수분 공급 때문이라고 생각된다.
1 : 선단부
2 : 단차
3 : 근본부
4 : 기판
2 : 단차
3 : 근본부
4 : 기판
Claims (13)
- 마이크로니들 기판과, 상기 마이크로니들 기판 위에 복수 배치되어 있으며, 선단부와 근본부와 단차를 갖고, 선단부가 단차를 통해 돌출되어 있는 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 어레이와,
상기 마이크로니들의 선단부 및 단차에 보유되어 있는 약물을 구비하고,
상기 단차의 테두리의 크기가 10㎛보다 크고 100㎛보다 작으며, 상기 단차의 테두리의 크기란, 단차 부분에 있어서의 선단부와 근본부의 반경의 차인, 약물 보유 마이크로니들 어레이. - 제1항에 있어서, 상기 단차의 테두리의 크기가 14㎛보다 크고 50㎛보다 작은 것을 특징으로 하는, 약물 보유 마이크로니들 어레이.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 마이크로니들의 소재가 사출 성형 혹은 프레스 성형이 가능한 고분자인, 약물 보유 마이크로니들 어레이.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 마이크로니들의 소재가 나일론, 폴리카르보네이트, 폴리락트산, 락트산과 글리콜산의 공중합체, 폴리글리콜산, 폴리에틸렌테레프탈레이트 및 환상 올레핀 중합체로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종인, 약물 보유 마이크로니들 어레이.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 마이크로니들의 소재가 수용성 고분자인, 약물 보유 마이크로니들 어레이.
- 제5항에 있어서, 상기 마이크로니들의 소재가 히알루론산, 콘드로이틴황산Na, 카르복시메틸셀룰로오스Na염, 히드록시프로필셀룰로오스 및 덱스트란으로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종인, 약물 보유 마이크로니들 어레이.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약물에, 수용성 고분자 또는 수용성 고분자와 저분자 당류의 혼합물이 첨가되어 있는, 약물 보유 마이크로니들 어레이.
- 제7항에 있어서, 상기 수용성 고분자가 히알루론산, 콜라겐, 덱스트린, 덱스트란, 콘드로이틴황산Na, 카르복시메틸셀룰로오스Na염, 히드록시프로필셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종인 것을 특징으로 하는, 약물 보유 마이크로니들 어레이.
- 제7항에 있어서, 상기 저분자 당류가 글루코오스, 자당, 말토오스 및 트레할로오스로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종인 것을 특징으로 하는, 약물 보유 마이크로니들 어레이.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 마이크로니들 어레이의 선단부가, 원뿔형, 사각뿔 또는 삼각뿔인, 약물 보유 마이크로니들 어레이.
- 마이크로니들 기판과, 상기 마이크로니들 기판 위에 복수 배치되어 있으며, 선단부와 근본부와 단차를 갖고, 선단부가 단차를 통해 돌출되어 있는 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 어레이를 준비하는 공정과,
상기 마이크로니들의 선단부를 약물 수용액에 침지하는 공정과,
상기 마이크로니들의 선단부를 상기 약물 수용액으로부터 인상하여 건조함으로써, 상기 마이크로니들의 선단부에, 약물 투여량이 정량적으로 일정해지도록 약물을 보유시키는 공정을 구비하고,
상기 단차의 테두리의 크기가 10㎛보다 크고 100㎛보다 작으며, 상기 단차의 테두리의 크기란, 단차 부분에 있어서의 선단부와 근본부의 반경의 차인, 약물 보유 마이크로니들 어레이의 제조 방법. - 제11항에 있어서, 상기 약물 수용액에, 수용성 고분자 또는 수용성 고분자와 저분자 당류의 혼합물이 첨가되어 있는, 약물 보유 마이크로니들 어레이의 제조 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 마이크로니들 어레이의 선단부가, 원뿔형, 사각뿔 또는 삼각뿔인, 약물 보유 마이크로니들 어레이의 제조 방법.
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