JP2018108375A - 薬剤を塗布したマイクロニードルアレイ - Google Patents
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Abstract
Description
疎水性の素材からなるマイクロニードルでは、薬物を水溶液から塗布すること自身が困難であり定量的薬物の装填は不可能である。親水性素材からなるマイクロニードルを単に薬物水溶液に浸漬すると、薬物水溶液が毛管現象により針を上昇し針の底部から基板部に達し薬物は広く分配されるため、マイクロニードル先端部に薬物を定量的に装填することが不可能となる。1枚のマイクロニードルアレイには数百本のマイクロニードルが間隙20μm〜1,000μmで密に林立しており、毛管現象により薬物水溶液は極めて容易に上昇する。従って、マイクロニードルアレイを薬物水溶液に一定の深さまで浸漬し、薬物を定量的に保持させることは、これまで多くの試みがなされてきたが極めて困難である。
本発明は、以下に示す通りである。
〔1〕 針長さは350μm以上900μm以下であり、針先端部頂点の直径は20μm以上 100μm以下であり、薬剤の塗布部を有し、生体非溶解性高分子を基剤とするマイクロニードルアレイであって、薬剤の塗布部の下端は針の根元から200μm以上であることを特徴とするマイクロニードルアレイ。
〔2〕 生体非溶解性高分子が、ナイロン、ポリカーボネート、ポリ乳酸、ポリ(乳酸−グリコール酸)共重合体、ポリグリコール酸、ポリエチレンテレフタレート、COP(サイクリックオレフィンポリマー)及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、〔1〕に記載のマイクロニードルアレイ。
〔3〕 生体非溶解性高分子が、ヒアルロン酸、デキストラン、ポリビニルピロリドン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、〔1〕に記載のマイクロニードルアレイ。
〔4〕 薬剤の塗布部にヒアルロン酸、コラーゲン、デキストリン、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、アルギン酸、グルコース、スクロース、マルトース、トレハロース及びそれらの混合物からなる群より選ばれる水溶性物質が共存している、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
あるいは、本発明のマイクロニードルアレイの基剤は、マイクロニードルに成型し皮膚に刺し入れした後に少なくとも15分間は完全溶解しない性質を有する限りは、ヒアルロン酸、デキストラン、ポリビニルピロリドン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物からなる群より選ばれる高分子であってもよい。
マイクロニードルアレイを構成するマイクロニードルは、薬物の経皮吸収を確実にするため、針長さが300μm以上900μm以下であり、好ましくは400〜800μmであり、より好ましくは400〜600μmである。
針の先端部頂点の直径は、皮膚への刺し入れの容易性と皮膚への薬物残りを低減させるため、20μm以上100μm以下であり、30μm以上60μm以下が好ましい。
個々のマイクロニードルは、底面が円である円柱状もしくは円錐状、又は、底面が楕円である楕円柱状もしくは楕円錐状である。楕円の大きさを表す場合、長径を直径として表し、短径は楕円を形成できる限りにおいて長径より短い。これらの形状のマイクロニードルは、段差を有していてもよい。
なお、段差の縁2は工作精度の範囲でマイクロニードルの軸に対し直交する面(基板に平行な面)である。また段差の縁2の大きさとは、段差の部分における先端部と底部の半径の差をいう。先端部はマイクロニードルの形状に応じて、円錐形、円柱形、楕円柱形、楕円錐形であってもよい。同様に、底部はマイクロニードルの形状に応じて、円錐形、円柱形、楕円柱形、楕円錐形であってもよい。
本発明のマイクロニードルアレイは、薬剤の塗布部を有する。薬剤の塗布部は、マイクロニードルの先端部にあり、マイクロニードルの先端を上に向けた場合、薬剤の塗布部の下端は、針の根元から200μm以上である。薬剤の塗布部の下端が針の根元から200μm以上であれば、上端は薬剤の塗布量に応じて任意の高さであってもよい。好ましくは、上端は、マイクロニードルの先端であるが、必ずしも先端の際まで塗布されなければならないものではない。薬剤の塗布部の長さは、典型的には100μm以上800μm以下であり、150μm以上600μm以下が好ましい。
薬剤の塗布部の下端と上端は、薬剤が塗布されたマイクロニードルの下端と上端とをマイクロニードルアレイの基板から垂直方向にそれぞれ測定して求めた値である。薬剤の塗布部の長さは、薬剤が塗布されたマイクロニードルの下端と上端との差で表す。
他方、薬剤の塗布部は、薬剤塗布液及び塗布回数に応じて、厚みは異なる。本発明においては、塗布部の厚みを、薬剤の塗布部の中央近傍の直径で表すことができる。薬剤の塗布部の中央近傍の直径は、薬剤塗布前のマイクロニードルの直径よりも大きくなる。本発明者らは、マイクロニードルの薬剤塗布部の位置に加えて、薬剤の塗布部の中央近傍の最も厚い直径が所定の範囲内であると、薬剤の角質残りが低減され、実用的なマイクロニードルアレイを実現できることを見出した。
薬剤としては、従来から経皮吸収製剤として使用されている薬物及び化粧品の原料であれば特に限定されず、例えば、解熱鎮痛消炎剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、不整脈用剤、血圧降下剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、全身麻酔剤、睡眠鎮痛剤、抗癲癇剤、精神神経用剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、抗パーキンソン剤、利尿剤、血管収縮剤、呼吸促進剤、麻薬、そして病原体の抗原成分(例、ワクチン抗原蛋白)、等が挙げられる。薬効成分の含有量は、成分の特性、投与目的、投与対象、投与回数等に応じて適宜設定することができる。
マイクロニードルの基剤は、射出成形又はプレス成形が容易な高分子が好ましく、ナイロン、ポリカーボネート、ポリ乳酸、ポリ(乳酸−グリコール酸)共重合体、ポリグリコール酸、ポリエチレンテレフタレート、COP(サイクリックオレフィンポリマー)及びそれらの混合物が挙げられる。あるいは、生体非溶解性高分子は、マイクロニードルに成型し皮膚に刺し入れした後に少なくとも15分間は完全溶解しない性質を有する限りは、ヒアルロン酸、デキストラン、ポリビニルピロリドン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、又はそれらの混合物であってもよい。
ヒアルロン酸、デキストラン、ポリビニルピロリドン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物を基剤として用いる場合は、基剤水溶液を鋳型に流し、乾燥してから取り出せばよい(例えば、特開2009−273872号公報、[0029]−[0031]に記載の方法)。
マイクロニードルアレイへの薬物塗布は、マイクロニードルの先端を薬物溶液に浸漬してマイクロニードル先端に薬物を保持させることにより行う。薬物溶液は、典型的には水溶液であるが、薬物を溶解させるために水以外の溶媒を含んでいてもよい。また、薬物は完全に溶解していても、溶媒に分散していてもよい。
本発明の経皮吸収製剤は、薬剤塗布部を有するマイクロニードルアレイからなるものである。
本発明の経皮吸収製剤は、皮膚組織を有する動物に投与される。ここで動物とは、魚類、両生類、爬虫類、鳥類(例、ニワトリ、ウズラ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、アイガモ、ダチョウ等の家禽)、哺乳動物が挙げられる。哺乳動物は、ヒトを含んでいてもヒトを含んでいなくてもよい。ヒトを除く哺乳動物としては、マウス、ラット、ハムスター、モルモット等のげっ歯類、ウサギ、ネコ、イヌ等の愛玩動物、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等の家畜、サル、オランウータン、ゴリラ、チンパンジー等の霊長類が挙げられる。
本発明の経皮吸収製剤は、哺乳動物に投与されることが好ましい。
本実施例では、(1) ニードルの高さ、(2) ニードル塗布部の直径、の異なるFITC塗布PGA−MNを実験に供し、角質へのFITC残り量について考察した。
1.試験材料
ラット適用実験に供したPGA−MNの全体像を図1に示す。図1において、PGA−MN基板は長径1.4mm、短径1.2mm、厚さ1.0mmの楕円形であり、その上部に厚さ1.0mmの台部を有する。ニードルは2段構造をとる。実験に供したニードル高さの異なる2種類のPGA−MNのディメンジョンを表1に示す。
ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L)日本曹達株式会社製
Fluorescein-4-isothiocyanate 株式会社同仁化学研究所製
1)0.1mol/LのNaOHで溶解した FITCと16%HPC−L水溶液を混合して塗布液を調製した。
2)容器に入れた塗布液にPGA−MN先端を浸漬して、ニードル先端に塗布液を付着させた。
3)デシケーター中で1夜乾燥させた。
1)Wistar/ST雄性ラット8週齢の腹部をシェーバーで剃毛し、腹部を上にして手足を固定し、ソムノペンチルで麻酔をした。
2)FITC塗布PGA−MNを、ニードルを刺入するように腹部皮膚に押し付けて貼付し、テーピングで圧着固定した。
3)PGA−MNを貼付したラットを固定器に入れて動かないように固定した。
4)5分後または1時間後PGA−MNを取り出した。
5)10分間置いて適用皮膚の表面を乾燥させた。
1)FITC塗布PGA−MNを適用した皮膚に直径12mmの円形のテープを貼って押してから剥がした。これを15回繰り返して皮膚表面の角質を採取した。
2)15枚のテープを5枚ずつに分けて6ウェルプレートに入れ、1mlの0.01mol/LのNaOH水溶液で抽出した。
3)同ロットの適用前FITC塗布PGA−MNを同様に抽出した。
4)抽出液を96ウェルプレートに入れ、励起波長485nm、測定波長535nmで蛍光強度を測定した。測定装置は、テカンジャパン株式会社製プレートリーダーSpectraFluorを用いた。
5)適用前MNの蛍光強度を100としたときの、角質を剥がしたテープ15枚の抽出液の蛍光強度の割合を算出し、角質への残り量とした。
実験結果より、適用後の角質への残り量が少ないのは、(1)ニードルの高さは高く、(2)塗布部の直径は細いMNであることがわかった。600μmPGA−MNで塗布部の直径を70μm以下にすれば、角質への残り量はおよそ10%以下になるため、実用的なマイクロニードル製剤を得ることが出来ると考える。
2 段差の縁
3 底部
4 マイクロニードルアレイの基板
Claims (3)
- 針長さは350μm以上900μm以下であり、針先端部頂点の直径は20μm以上 100μm以下であり、薬剤の塗布部を有し、生体非溶解性高分子を基剤とするマイクロニードルアレイであって、薬剤の塗布部の下端は針の根元から200μm以上であることを特徴とするマイクロニードルアレイ。
- 針長さは350μm以上900μm以下であり、針先端部頂点の直径は20μm以上 100μm以下であり、薬剤の塗布部を有し、生体非溶解性高分子を基剤とするマイクロニードルアレイであって、薬剤の塗布部の最大直径が80μm以下であることを特徴とするマイクロニードルアレイ。
- 生体非溶解性高分子が、ナイロン、ポリカーボネート、ポリ乳酸、ポリ(乳酸−グリコール酸)共重合体、ポリグリコール酸、ポリエチレンテレフタレート、COP(サイクリックオレフィンポリマー)及びそれらの混合物からなる群より選ばれる請求項1に記載のマイクロニードルアレイ。
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