KR102438960B1

KR102438960B1 - 마이크로니들 제조 시스템 및 방법

Info

Publication number: KR102438960B1
Application number: KR1020207013630A
Authority: KR
Inventors: 호자톨라 레자에이 네자드; 아이딘 사데키; 새미어 선쿠세일
Original assignee: 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지
Priority date: 2017-10-16
Filing date: 2018-10-16
Publication date: 2022-09-05
Also published as: MX2020003424A; US20220047859A1; RU2020115871A; US20200238066A1; KR20220124281A; JP2020536777A; WO2019203888A3; JP2023018055A; IL273810B1; BR112020007497A2; IL313453A; JP7204748B2; EP3697491A4; RU2020115871A3; US11103686B2; EP3697491A2; AU2018420069B2; AU2023241361A1; AU2018420069A1; CA3078251A1

Abstract

대상으로 적절한 약물 투여량을 전달하는 것이 가능한 마이크로니들 어레이를 생성하기 위한 시스템 및 방법이 제공된다. 일 양태에서, 방법은 크로스-오버 라인 패턴으로 레이저 융삭을 사용하여 적어도 하나의 성형 몰드를 생성하는 단계를 포함한다. 방법은 적어도 하나의 마이크로니들 몰드를 생성하기 위해 적어도 하나의 성형 몰드 상에 제1 재료를 주조하는 단계를 더 포함한다. 방법은 적어도 하나의 중공 마이크로니들을 생성하기 위해 적어도 하나의 마이크로니들 몰드 상에 제2 재료를 주조하는 단계를 더 포함한다.

Description

마이크로니들 제조 시스템 및 방법

관련 출원의 상호 참조

본 국제 출원은 2017년 10월 16일 출원된 미국 임시 특허 출원 번호 제62/573,094호로부터의 우선권 및 이익을 요구하고, 그 개시 내용은 본 명세서에 참조로서 합체된다.

연방 지원 연구에 관한 선언

본 발명은 미국 해군에 의해 수여된 원조 번호 N0014-16-1-2550 하에 정부의 지원으로 만들어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 갖는다.

피부는 성인에서 약 1.5 m² 표면적을 갖는 신체 내의 최대 장기로서 고려되고 약물에 대한 바람직한 투여 경로일 수 있다. 그러나, 독성 화학 물질로부터 인체를 보호하는, 피부, 각질층의 최외각층은 높은 분자량 및 친수성 분자가 이 막을 통과하는 것을 어렵게 만든다. 경피 약물 전달을 향상시키기 위한 다양한 접근법들 중에서, 비-침습적 방법으로서 마이크로니들의 사용은 약물에 대한 피부의 투과성을 증가시키기 위한 유망한 접근법이다.

피하 니들과 달리, 마이크로니들은 약물 투여의 무통 및 비-침습적 방법을 허용하고, 사용 후에 안전하고, 낮은 폐기 비용을 갖는다. 마이크로니들은 피부 내에 마이크로채널을 생성하고, 이는 약물 분자가 이들을 통해 진피 내로 쉽게 운반되게 한다. 다양한 연구들은 마이크로니들을 사용한 특정한 약물의 진피내 투여가 근육내 및 피하 경로와 비교하여 치료 효능을 증가시킨다는 것을 보여주었다. 따라서, 마이크로니들은 국부적으로 용이하게 흡수되지 않는 분자를 위한 경피 약물 전달에 대한 경로를 제공할 수 있다.

마이크로니들의 제작 동안 과제는 피부 내의 니들의 침투를 용이하게 하기 위해 마이크로 스케일 분해능에서 니들 기하구조의 균일성 및 재현성을 달성하는 것이다. 표준 리소그래피를 사용한 미세 가공 기술은 이에 관하여 매우 유망하다. 그러나, 마이크로니들의 제작은 주로 3D 원추형 기하구조 및 마이크로니들의 고종횡비 구조에 기인하여, 전통적으로 매우 어려웠다(마이크로니들의 높이는 0.5 mm에서 3 mm까지 변한다).

마이크로니들은 가장 일반적으로 몰딩 방법을 사용하여 제작되고, 몰드는 청정실 내에서의 복잡한 미세 가공 절차를 사용하여 준비된다. 이들 절차는, LIGA(Lithographie, Galvanoformung, Abformung)의 딥 X-선 리소그래피 및 자외선(UV) 리소그래피를 사용하는 포토리소그래피를 포함한다. 그러나, 이들 방법은 매우 시간 소모적이고 진보된 청정실 시설을 요구하여, 일반적인 약물 전달에 대해서는, 불가능한 비용은 아니더라도 너무 비싸지게 된다.

본 개시 내용은 대상으로 적절한 약물 투여량을 전달하는 것이 가능한 효율적인, 청정실이 필요 없는 마이크로니들 어레이를 생성하기 위한 시스템 및 방법을 제공함으로써 전술한 결점들을 극복한다. 본 명세서에 제공된 시스템 및 방법은 전통적인 시스템 및 방법과 비교하여 비용 및 시간 효율적인 방식으로 달성될 수 있다.

개시 내용의 일 양태에 따르면, 마이크로니들 생산 방법이 제공된다. 방법은 크로스-오버 라인 패턴으로 레이저 융삭을 사용하여 적어도 하나의 성형 몰드를 생성하는 단계를 포함한다. 방법은 적어도 하나의 마이크로니들 몰드를 생성하기 위해 적어도 하나의 성형 몰드 상에 제1 재료를 주조하는 단계를 더 포함한다. 방법은 적어도 하나의 중공 마이크로니들을 생성하기 위해 적어도 하나의 마이크로니들 몰드 상에 제2 재료를 주조하는 단계를 더 포함한다.

몇몇 경우에, 크로스-오버 라인 패턴은 적어도 하나의 성형 몰드, 그리고, 그것에 의해, 적어도 하나의 마이크로니들 몰드 및 적어도 하나의 중공 마이크로니들이 원추형 형상을 갖게 할 수 있다. 방법은 적어도 하나의 마이크로니들 몰드 상에 제2 재료를 주조하기 전에 적어도 하나의 마이크로니들 몰드를 플라즈마 처리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 적어도 하나의 중공 마이크로니들을 건조하기 위해 적어도 하나의 중공 마이크로니들 및 적어도 하나의 마이크로니들 몰드를 가열하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 적어도 하나의 중공 마이크로니들을 더 건조 및 경화하기 위해 적어도 하나의 마이크로니들 몰드 및 적어도 하나의 중공 마이크로니들을 냉각하는 단계를 더 포함할 수 있다. 제2 재료는 생체적합성, 생체흡수형, 비-항원성, 및 비독성 중 적어도 하나일 수 있다. 제2 재료는 키토산, 폴리부틸렌 아디페이트 테레프탈레이트(PBAT), 및 폴리(부틸렌 아디페이트-코-테레프탈레이트) 중 적어도 하나일 수 있다. 제1 재료는 폴리디메틸실록산일 수 있다.

개시 내용의 또 다른 양태에 따르면, 마이크로니들 생산 방법이 제공된다. 방법은 크로스-오버 라인 패턴으로 레이저 융삭을 사용하여 적어도 하나의 마이크로니들 몰드를 생성하는 단계를 포함한다. 방법은 적어도 하나의 마이크로니들을 생성하기 위해 적어도 하나의 마이크로니들 몰드 상에 재료를 주조하는 단계를 더 포함한다.

몇몇 경우에, 재료는 거대다공성 구조화된 경질 재료일 수 있다. 재료는 광경화성 생체적합성 수지와 농축된 약물 용액 및 건조된 약물 분말 중 적어도 하나의 유화된, 균질 혼합물일 수 있다.

몇몇 경우에, 크로스 오버 라인 패턴으로 레이저 융삭을 사용하여 적어도 하나의 마이크로니들 몰드를 생성하는 단계는 크로스-오버 라인 패턴으로 레이저 융삭을 사용하여 적어도 하나의 1차 성형 몰드를 생성하는 단계, 적어도 하나의 2차 성형 몰드를 생성하기 위해 적어도 하나의 1차 성형 몰드 상에 제2 재료를 주조하는 단계, 적어도 하나의 마이크로니들 몰드를 생성하기 위해 적어도 하나의 2차 성형 몰드 상에 제2 재료를 주조하는 단계, 및 적어도 하나의 2차 성형 몰드로부터 적어도 하나의 마이크로니들 몰드를 제거하는 단계를 포함할 수 있다.

몇몇 경우에, 방법은 적어도 하나의 2차 성형 몰드를 플라즈마 처리 및 실란화 하는 단계를 더 포함할 수 있다. 제2 재료는 신장성 있는 중합체일 수 있다. 방법은 적어도 하나의 마이크로니들을 고밀도화하기 위해 적어도 하나의 마이크로니들 및 적어도 하나의 마이크로니들 몰드를 진공 하에 위치시키는 단계를 더 포함할 수 있다.

개시 내용의 또 다른 양태에 따르면, 가요성 마이크로니들 패치가 제공된다. 가요성 마이크로니들 패치는 가요성 패치 및 적어도 하나의 마이크로니들을 포함한다. 가요성 패치는 대상의 일부에 부합되게 구성된다. 적어도 하나의 마이크로니들은 가요성 패치에 커플링된다. 적어도 하나의 마이크로니들은 가요성 패치가 대상에 부합될 때 약물 용액을 대상에 투여하도록 구성된다.

몇몇 경우에, 가요성 패치는 무선 통신 및 데이터 전송을 위해 구성된 내장된 전자 칩을 포함할 수 있다. 가요성 패치는 검출 가능하고 추적 가능할 수 있다. 가요성 패치는 약물 방출 속도를 모니터링하도록 구성된 적어도 하나의 센서를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 센서 및 내장된 전자기기는 협력적으로 약물 용액의 약물 방출의 모니터링을 허용할 수 있다. 적어도 하나의 마이크로니들은 거대다공성 구조화된 경질 재료를 포함할 수 있다.

발명의 상기 및 다른 장점은 이하의 설명으로부터 나타날 것이다. 설명에서, 본 명세서의 부분을 형성하고, 발명의 바람직한 실시예가 예시로서 도시된 첨부 도면을 참조한다. 이러한 실시예는 발명의 전체 범주를 반드시 나타내는 것은 아니며, 그러므로 본 발명의 범주를 해석하기 위해 청구범위 및 본 명세서를 참조한다.

도 1은 본 개시 내용의 양태에 따른, 마이크로니들 몰드 성형 시스템의 사시도이다.
도 2a는 도 1a의 마이크로니들 몰드 성형 시스템과 함께 크로스 오버 라인(COL) 기술을 사용하여 생성된 성형 몰드 공동의 평면도이다.
도 2b는 도 1b의 성형 몰드 공동의 측면도이다.
도 2c는 도 1의 마이크로니들 몰드 성형 시스템을 사용하여 생성된 마이크로니들-성형 몰드의 단면도이다.
도 3의 (a)는 마이크로니들-성형 몰드 상에 주조된 제1 재료가 마이크로니들 돌출 몰드를 형성하는, 도 2c의 마이크로니들-성형 몰드의 단면도이다.
도 3의 (b)는 플라즈마 처리된 도 3의 (a)의 마이크로니들 돌출 몰드의 단면도이다.
도 3의 (c)는 중공 마이크로니들 어레이를 생성하기 위해 도 3의 (b)의 마이크로니들 돌출 몰드 상에 주조되는 제2 재료의 단면도이다.
도 3의 (d)는 도 3의 (c)의 중공 마이크로니들 어레이의 단면도이다.
도 4의 (a)는 실란화된 도 3의 (b)의 마이크로니들 돌출 몰드의 단면도이다.
도 4의 (b)는 마이크로니들 공동 몰드를 생성하기 위해 도 4의 (b)의 실란화된 마이크로니들 돌출 몰드 상에 주조되는 제1 재료의 단면도이다.
도 4의 (c)는 플라즈마 처리된 도 4의 (b)의 마이크로니들 공동 몰드의 단면도이다.
도 4의 (d)는 중실 마이크로니들 어레이를 생성하기 위해 도 4의 (c)의 마이크로니들 공동 몰드 상에 주조되는 제2 재료의 단면도이다.
도 4의 (e)는 중실 마이크로니들 어레이의 단면도이다.
도 5의 (a)는 약물 용액 및 중합체 액체를 유지하는 용기의 개략도이다.
도 5의 (b)는 약물 용액 및 중합체 액체의 유화된 합성물 용액의 개략도이다.
도 6의 (a)는 도 5의 (b)의 유화된 합성물 용액을 사용하여 생성된 마이크로니들 어레이의 사시도이다.
도 6의 (b)는 도 6의 (a)의 마이크로니들 어레이의 단일 마이크로니들의 상세도이다.
도 6의 (c)는 도 6의 (b)의 단일 마이크로니들의 표면의 상세도이다.
도 7의 (a)는 마이크로니들 어레이를 생성하는 마이크로니들 공동 몰드 상에 주조되는 재료의 단면도이다.
도 7의 (b)는 여분의 재료가 마이크로니들 어레이로부터 제거된, 도 7의 (a)의 마이크로니들 공동 몰드 내부의 마이크로니들 어레이의 단면도이다.
도 7의 (c)는 가요성 패치가 가요성 마이크로니들 패치를 생성하기 위해 마이크로니들 어레이에 부착된, 도 7의 (b)의 마이크로니들 공동 몰드 내부의 마이크로니들 어레이의 단면도이다.
도 7의 (d)는 도 7의 (c)의 가요성 마이크로니들 패치의 단면도이다.
도 8a는 편평한 위치로 도시된, 도 7의 (d)의 가요성 마이크로니들 패치의 사시도이다.
도 8b는 구부린 위치로 도시된, 도 8a의 가요성 마이크로니들 패치의 사시도이다.
도 9는 또 다른 가요성 마이크로니들 패치의 사시도이다.
도 10은 내장된 전자기기를 함유하는 또 다른 가요성 마이크로니들 패치의 단면도이다.
도 11a는 신장되지 않은 위치로 도시된, 신장성 있는 마이크로니들 공동 몰드이다.
도 11b는 신장된 위치로 마이크로니들 재료가 내부에 주조된 것으로 도시된, 도 11a의 신장성 있는 마이크로니들 공동 몰드이다.
도 11c는 신장되지 않은 위치에 방출된 것으로 도시된, 도 11b의 마이크로니들 재료가 내부에 주조된 상태인 신장성 있는 마이크로니들 공동 몰드이다.
도 12a는 다양한 파워 및 레이저 조각의 속도에 따른 조각의 깊이를 도시하는 차트이다.
도 12b는 레이저 파워 및 속도의 상이한 설정으로부터 얻어진 상이한 크기의 니들을 도시하는 화상이다.
도 12c는 속도(범례의 제1 수) 및 밀리미터 단위의 라인의 길이(대시 후의 범례의 제2 수)에 따라 니들의 상이한 높이 및 팁 각도를 도시하는 차트이다.
도 13은 상이한 길이 및 라인의 개수를 갖는 마이크로니들의 다양한 형상을 도시하는 예시이다. SEM 화상은(좌측으로부터 우측으로) 또한 4, 6, 및 8개의 라인으로 제작된 니들로 도시된다.
도 14a는 제작된 마이크로니들의 어레이를 도시하는 예시이다.
도 14b는 몰드 제작 파라미터를 기초하여 미세 니들의 계산된 체적의 예시이다.
도 15는 마이크로니들 패치의 예시이다.
도 16a는 산소 플라즈마 처리된 몰드의 예시이다.
도 16b는 약물 모델을 함유하는 용액을 갖는 페트리 접시에 잠긴 도 16a의 몰드의 예시이다.
도 16c는 데시케이터 내부에 위치된 페트리 접시에 잠긴 몰드의 예시이다.
도 16d는 열판에 위치된 몰드의 예시이다.
도 16e는 완전한 건조 후에 몰드로부터 벗겨진 마이크로니들 패치의 예시이다.
도 16f는 제작된 PVA 마이크로니들 패치의 화상이다.
도 16g는 약물 방출 전의 PVA 마이크로니들의 SEM 화상이다.
도 16h는 약물 방출 후의 도 16f의 PVA 마이크로니들 패치의 화상이다.
도 16l은 약물 방출 후의 도 16g의 PVA 마이크로니들의 SEM 화상이다.
도 16j는 비-크로스링크 및 크로스-링크된 PVA(PVA 마이크로니들 패치)에 대한 FTIR 결과를 도시하는 차트이다.
도 16k는 PVA 니들의 팽창 비율을 도시하는 차트이다.
도 16l은 PBS에서 PVA 니들의 분해를 도시하는 차트이다(48시간 후 8 % 미만).
도 16m은 시험관내 피부 및 방출 모델의 예시이다.
도 16n은 5분 후의 히드로겔 내로 약물의 방출을 도시하는 화상이다.
도 16o는 5시간 후의 약물의 방출을 도시하는 화상이다.
도 16p는 시간에 걸쳐 누적 방출 모델을 도시하는 차트이다.
도 17의 (a)는 광경화성 수지로 제조된 마이크로니들 어레이의 화상이다.
도 17의 (b)는 폴리-ε-카프로락톤(PCL)으로 제조된 마이크로니들 어레이의 화상이다.
도 17의 (c)는 키토산으로 제조된 마이크로니들 어레이의 화상이다.
도 18의 (a)는 단일 샷 레이저 드릴링의 예시이다.
도 18의 (b)는 트레파닝 레이저 드릴링의 예시이다.
도 18의 (c)는 나선형 레이저 드릴링의 예시이다.

본 명세서 개시된 바와 같이, 마이크로니들 제작 시스템 및 방법이 제공된다. 일 양태에서, 마이크로니들의 제작을 위한 쉬운, 효율적인, 저비용, 및 청정실이 필요 없는 기술이 제공된다. 마이크로니들은 레이저 융삭을 사용하여 형성된 몰드를 사용하여 생성될 수 있다. 고종횡비를 갖는 마이크로니들 몰드는, 예를 들어, 크로스 오버 라인(COL)의 조각 패턴에 의해 아크릴 시트 상에 형성될 수 있다. COL은 CO2 레이저 절단기를 사용하여 조각될 수 있다. 아크릴 시트 상의 COL 패턴 융삭은, 예를 들어, 설계의 중심에 위치될 수 있는 예리한, 원추형-형상을 생성할 수 있다.

일 방법에서, 레이저 빔은 조각(융삭) 동안 동일한 지점을 여러 번에 걸쳐 통과될 수 있다. 각각의 통과 동안, 빔은 고종횡비를 달성하기 위해 상이한 경로를 따를 수 있다. 이 방법은 상이한 치수(깊이, 형상, 및 팁 각도)를 갖는 마이크로니들 몰드를 제작하는 데 사용될 수 있다. 이들 몰드는 다양한 재료로 분해 가능한 마이크로니들 패치를 제작하는 데 사용될 수 있다.

도 1을 참조하면, 이하에서 설명되는 바와 같이, 크로스 오버 라인 패턴으로 레이저 절단기(104)를 사용하여 마이크로니들-성형 몰드(102)를 생산하도록 구성된 예시적 크로스 오버 라인(COL) 시스템(100)이 제공된다. 마이크로니들-성형 몰드(102)는 복수의 마이크로니들-성형 공동(105)을 포함할 수 있고, 각각은 크로스 오버 라인 패턴을 사용하여 생성된다. 예시된, 비-제한적 예에서, 마이크로니들-성형 몰드(102)는 16개의 균일하게-이격된 마이크로니들-성형 공동(105)을 포함한다. 다른 경우, 마이크로니들-성형 몰드(102)는 주어진 적용에 대해 필요에 따라 임의의 개수의 마이크로니들-성형 공동을 포함할 수 있다.

마이크로니들-성형 몰드(102)는 아크릴 재료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 경우에, 마이크로니들-성형 몰드(102)는 투명 주조 아크릴 시트로부터 형성될 수 있다. 그러나, 몇몇 다른 경우에, 마이크로니들-성형 몰드(102)는 다른 재료를 포함할 수 있다.

예를 들어, 몇몇 경우에, 마이크로니들-성형 몰드(102)는, 예를 들어, 아크로니트릴 부타디엔 스티렌(ABS), 아크릴(플렉시글라스, 루시이트, PMMA), 델린(POM, 아세탈), 캡톤 테이프(폴리이미드), 마일라(폴리에스테르), 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 글리콜(PETG)와 같은, 플라스틱 재료를 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 마이크로니들-성형 몰드(102)는, 예를 들어, 에틸렌-비닐 아세테이트 또는 데브론 발포체와 같은, 발포체 재료를 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 마이크로니들-성형 몰드(102)는, 예를 들어, 강철, 구리, 또는 알루미늄과 같은, 금속 재료를 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 마이크로니들-성형 몰드(102)는 자기 시트, 종이 재료, 고무 재료, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE 또는 테플론), 또는 천 재료(예를 들어, 가죽, 스웨이드, 펠트, 대마, 또는 면)를 포함할 수 있다. 몇몇 다른 경우에, 마이크로니들-성형 몰드(102)는 선택된 레이저 절단기에 적절한 FTIR 투과 스펙트럼을 갖는 임의의 다른 재료를 포함할 수 있다.

레이저 절단기(104)는 이산화탄소(

) 레이저 절단기일 수 있다. 몇몇 경우에, 레이저 절단기(104)는, 예를 들어, 최댓값으로서, 예를 들어 60 W의 파워를 가질 수 있다. 몇몇 다른 경우에, 레이저 절단기(104)는 30 W와 140 W 사이의 최대 파워를 가질 수 있다.

COL 시스템(100)은 조작자 워크스테이션(106) 및 제어 유닛(108)을 포함할 수 있다. 조작자 워크스테이션(106)은 디스플레이(110), 하나 이상의 입력 디바이스(112)(예를 들어, 키보드, 마우스), 및 프로세서(114)를 포함할 수 있다. 프로세서(114)는 상용으로 입수할 수 있는 동작 시스템을 실행하는 상용으로 입수할 수 있는 프로그램 가능한 기계를 포함할 수 있다. 조작자 워크스테이션(106)은 제어 유닛(108)에 통신될 수 있는 COL 시스템(100) 내로 레이저 절단 패턴 및 파라미터를 입력하는 것을 용이하게 하는 조작자 인터페이스를 제공한다. 제어 유닛(108)은 마이크로니들-성형 몰드(102)를 형성하는 동안 레이저 절단기(104)의 동작을 제어하도록 구성된다.

이제 도 2a 및 도 2b를 참조하면, 마이크로니들-성형 몰드(102)의 마이크로니들-성형 공동(105)이 예시된다. 마이크로니들-성형 몰드(102)의 제작 동안, 레이저 절단기(104)는 단지 그들의 중심 크로스 지점(204)에서만 중첩될 수 있는 크로스 라인(202)을 절단 또는 조각하는 데 사용될 수 있다. 레이저 절단기(104)가 중심 크로스 지점(204)을 각각의 크로스 라인(202)으로 통과함에 따라, 중심 크로스 지점(204)에서 예리한 원뿔이 형성되고, 그것에 의해 마이크로니들-성형 공동(105)을 형성한다.

각각의 크로스 라인(202)이 중심 크로스 지점(204)을 가로지르기 때문에, 중심 크로스 지점(204)의 깊이는 레이저 절단기(104)가 중심 크로스 지점(204)을 통과하는 횟수에 비례한다. 달리 말하면, 중심 크로스 지점(204)의 깊이는 생성된 크로스 라인(202)의 개수에 비례한다. 따라서, 마이크로니들-성형 몰드(102)의 깊이는 COL 패턴으로 사용된 크로스 라인(202)의 개수를 변화시킴으로써 조정될 수 있다.

추가로, 공동 팁(208)의 팁 각도(206)는 각각의 크로스 라인(202)을 조각하는 레이저 절단기(104)의 스캐닝 속도에 의해 조정될 수 있다. 또한, 각각의 크로스 라인(202)의 길이는 각각의 마이크로니들-성형 공동(105)의 깊이 및/또는 팁 각도의 일관성에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 긴 크로스 라인(202)은 레이저 절단기(104)가 각각의 통과 동안 중심 크로스 지점(204)을 가로지를 때 보다 일관된 속도를 달성할 수 있게 하고, 그것에 의해 크로스 라인(202)의 보다 일관된 깊이 및/또는 팁 각도를 가능케 한다.

따라서, 이하에서 논의될 바와 같이, 마이크로니들-성형 공동(105)의 특정한 종횡비(예컨대, 폭 대 깊이 비)는 대응하는 레이저 스캐닝 속도, 크로스 라인(202)의 개수, 및 각각의 크로스 라인(202)의 길이를 선택함으로써 주어진 크기 및 형상의 마이크로니들을 생성하도록 달성될 수 있다.

추가로, COL 기술에 기인하여, 위에서 설명된 레이저 절단 프로세스 후에, 마이크로니들-성형 공동(105)은 도 2b 및 도 2c에서 도시된 바와 같이, 기부(210) 및 헤드(212)를 포함할 수 있다. 기부(210)는 크로스 라인(202)의 패턴에 기인하여 별 형상을 형성할 수 있다. 몇몇 경우에, 별 형상은 특정 적용에 바람직하지 않을 수 있다. 반대로, 헤드(212)는 마이크로니들 적용에 적절한 미세, 원추형 형상을 형성할 수 있다. 따라서, 기부(210)는 헤드(212)로부터 제거될 수 있어, 그에 따라 마이크로니들-성형 공동(105)은 단지 미세, 원추형 형상을 포함한다. 몇몇 경우에, 이는 헤드(212)로부터 기부(210)를 연삭 또는 절단함으로써 수행될 수 있다.

몇몇 다른 경우에, 마이크로니들-성형 몰드(102)는 도 2c에 도시된 바와 같이, 함께 적층된 상부 시트(214) 및 하부 시트(216)를 포함할 수 있다. 상부 시트(214)는 기부(210)의 두께 또는 깊이에 대응하는 두께로 제공될 수 있다. 이와 같이, 일단 마이크로니들-성형 공동(105)이 생성되면, 상부 시트(214)는 마이크로니들-성형 몰드(102)의 원추-형상 헤드(212)만을 남기면서, 하부 시트(216)로부터 제거될 수 있다.

이제 도 3의 (a) 내지 도 3의 (d)를 참조하면, 중공 마이크로니들 어레이를 생성하는 일 비-제한적 프로세스가 예시된다. 마이크로니들-성형 몰드(102)를 생성한 후에, 제1 몰딩 가능한 재료(300)는 도 3의 (a)에 도시된 바와 같이, 마이크로니들-성형 몰드(102) 상에 주조될 수 있다.

몇몇 경우에, 제1 몰딩 가능한 재료(300)는 탄성중합체형 재료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 몰딩 가능한 재료(300)는 폴리디메틸실록산(PDMS)를 포함할 수 있다. 몇몇 다른 경우에, 제1 몰딩 가능한 재료(300)는 폴리부틸렌 아디페이트 테레프탈레이트 (PBAT), 폴리(부틸렌 아디페이트-코-테레프탈레이트), 또는 임의의 다른 적절한 재료를 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 제1 절첩 가능한 재료(300)는 탄성중합체 대 경화제의 10:1 중량비를 가질 수 있다. 몇몇 다른 경우에, 제1 절첩 가능한 재료(300)는 탄성중합체 대 경화제의 1:1 중량비를 가질 수 있다.

도 3의 (b)에 도시된 바와 같이, 그리고 나서 제1 몰딩 가능한 재료(300)가 건조될 수 있고, 그것에 의한 마이크로니들 돌출 몰드(302)가 형성될 수 있고, 그리고 나서 마이크로니들-성형 몰드(102)로부터 제거될 수 있다. 예시된 바와 같이, 마이크로니들 돌출 몰드(302)는 그것의 표면(306)으로부터 돌출되는 복수의 마이크로니들(304)을 포함한다. 복수의 마이크로니들(304)은 크기 및 형상이 마이크로니들-성형 몰드(102)의 마이크로니들-성형 공동(105)에 대응할 수 있다.

도 3의 (b)를 계속 참조하면, 복수의 마이크로니들(304) 및 상부 표면(306)의 각각은 플라즈마(308)를 그에 인가함으로써 활성화될 수 있다. 몇몇 경우에, 플라즈마(308)는 산소 플라즈마일 수 있다. 몇몇 다른 경우에, 플라즈마(308)는 공기 플라즈마, 질소 플라즈마, 또는 임의의 다른 적절한 유형의 플라즈마 처리일 수 있다.

제2 몰딩 가능한 재료(310)는 그리고 나서, 도 3의 (c)에 도시된 바와 같이, 마이크로니들 돌출 몰드(302) 상에 주조될 수 있다. 제2 몰딩 가능한 재료(310)는 생체적합성, 생체흡수형, 비-항원성, 및 비독성 중 적어도 하나일 수 있다. 몇몇 경우에, 제2 몰딩 가능한 재료(310)는 다가양이온성 중합체를 포함할 수 있고 적어도 내부에 혼합된 약물 용액을 가질 수 있다. 예를 들어, 몇몇 경우에, 제2 몰딩 가능한 재료(310)는 키토산 용액을 포함할 수 있다. 몇몇 다른 경우에, 제2 몰딩 가능한 재료(310)는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트(PEGDA), 젤라틴, 젤라틴 메타크릴오일(GelMA), 폴리비닐 알코올(PVA), 실크, 또는 임의의 다른 적절한 재료를 포함할 수 있다.

제2 몰딩 가능한 재료(310)가 키토산 용액을 포함하는 경우에, 키토산 용액은 1 %(체적/체적)의 아세트산 수용액에 용해되어 2 %(중량/체적)의 키토산 용액을 얻는 키토산 분말을 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 키토산 용액은 초기에 점성일 수 있다. 따라서, 키토산은 이어서 여러 물 교환을 포함하는, 탈이온(DI) 물에 대해 실온에서의 투석에 의해 여분의 아세트산을 제거할 수 있다. 몇몇 경우에 대략 6.0의 최종 pH가 바람직할 수 있다. 거의-중성인 키토산 용액은 그리고 나서 여과에 의해 정화될 수 있고, 물은 이어서 키토산 용액의 농도가 대략 5 % 중량이 될 때까지 증발될 수 있고, 이는 점성 히드로겔을 초래할 수 있다. 이 농축된 키토산 히드로겔 용액은 그리고 나서 주조 프로세스에 사용될 수 있다. 약물 용액은 그리고 나서 농축된 키토산 히드로겔 용액에 첨가될 수 있다.

제2 몰딩 가능한 재료(310)를 주조하기 전에 마이크로니들 돌출 몰드(302)의 상부 표면(306)을 플라즈마 처리하는 것은 주조 프로세스 동안 마이크로니들 돌출 몰드(302)에 걸쳐 제2 몰딩 가능한 재료(310)의 유동을 용이하게 하는 친수성 표면을 생성하여, 그것에 의해 보다 정확한 주조 프로세스를 가능케 한다.

제2 몰딩 가능한 재료(310)는 그리고 나서 건조될 수 있고, 그것에 의한 복수의 중공 마이크로니들(314)을 포함하는 중공 마이크로니들 어레이(312)를 생성할 수 있다. 유사하게, 복수의 중공 마이크로니들(314)은 크기 및 형상이 마이크로니들 돌출 몰드(302)의 복수의 마이크로니들(304), 및 그 때문에 또한 마이크로니들-성형 몰드(102)의 복수의 마이크로니들-성형 공동(105)에 대응할 수 있다.

몇몇 경우에, 마이크로니들 돌출 몰드(302) 및 중공 마이크로니들 어레이(312)는 중공 마이크로니들 어레이(312)가 건조되는 동안 진공 압력 하에 위치될 수 있다. 진공 압력의 인가는 임의의 가스의 버블을 제거하고 제2 몰딩 가능한 재료(310)를 고밀도화함으로써 제2 몰딩 가능한 재료(310)를 농축할 수 있다.

몇몇 경우에, 중공 마이크로니들 어레이(312), 마이크로니들 돌출 몰드(302) 및 중공 마이크로니들 어레이(312)의 건조를 돕기 위해 가열될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 경우에, 마이크로니들 돌출 몰드(302) 및 중공 마이크로니들 어레이(312)는 중공 마이크로니들 어레이(312)를 더 건조하기 위해 열판 상에 함께 위치될 수 있다.

일단 중공 마이크로니들 어레이(312)가 건조되면, 마이크로니들 돌출 몰드(302) 및 중공 마이크로니들 어레이(312)는 그리고 나서 냉각될 수 있다. 마이크로니들 돌출 몰드(302) 및 중공 마이크로니들 어레이(312)의 냉각은 중공 마이크로니들 어레이(312)를 더 경화시키고, 동시에 마이크로니들 돌출 몰드(302)를 수축시키면서, 그것에 의해 마이크로니들 돌출 몰드(302)로부터 중공 마이크로니들 어레이(312)의 제거를 쉽게 할 수 있다.

중공 마이크로니들 어레이(312)는 그리고 나서 마이크로니들 돌출 몰드(302)로부터 제거될 수 있고 도 3의 (d)에 도시된 바와 같이, 약물 용액(316)으로 채워질 수 있다. 몇몇 경우에, 약물 용액(316)을 채우기 위해, 저장조(도시되지 않음)가 중공 마이크로니들 어레이(312)에 부착될 수 있다. 약물 용액(316)은 중공 마이크로니들(314)을 통해 확산적으로, 수동적으로(일단 중공 마이크로니들의 팁이 피부 내에 흡수되면 모세관 작용을 사용하여), 또는 선택적으로(약물 용액(316)을 선택적으로 가압 및 투여하기 위해 압력원을 사용하여) 유동할 수 있다. 몇몇 경우에, 압력원은 저장조를 압착하거나 밀어냄으로써 저장조를 가압하는 대상일 수 있다. 몇몇 다른 경우에, 압력원은 별개의 압력 펌프일 수 있다.

채워진 중공 마이크로니들 어레이(312)는 그리고 나서 대상의 피부에 인가될 수 있다. 중공 마이크로니들 어레이(312)가 피부 내로 흡수됨에 따라, 약물 용액(316)은 대상에 경피적으로 투여될 수 있다.

대상에 투여되는 약물 용액(316)의 양은 복수의 중공 마이크로니들(314)의 내부 체적에 비례한다. 따라서, 마이크로니들-성형 몰드(102)의 마이크로니들-성형 공동(105)의 크기 및 형상을 제어하는 것은, 이는 위에서 논의된 바와 같이, 복수의 중공 마이크로니들(314)의 얻어진 크기 및 형상에 대응하고, 대상에 투여되는 약물의 양이 위에서 논의된 COL 파라미터 변경에 의해 미리 결정될 수 있다.

이제 도 4의 (a) 내지 도 4의 (e)를 참조하면, 중실 마이크로니들 어레이를 생성하기 위한 프로세스가 예시된다. 중실 마이크로니들 어레이를 생성하기 위한 프로세스의 시작은 위에서 설명된 중공 마이크로니들 어레이를 생성하기 위한 프로세스와 동일하다. 구체적으로, 마이크로니들 돌출 몰드(302)는 동일한 방식으로 생성되고, 위에서 설명된 바와 같이 이어서 플라즈마 처리된다.

마이크로니들 돌출 몰드(302)를 플라즈마 처리한 후(도 3의 (b)에 예시된), 도 4의 (a)에 도시된 바와 같이, 마이크로니들 돌출 몰드(302)는 그리고 나서 복수의 마이크로니들(304) 및 상부 표면(306) 각각에 실란화 용액(400)을 인가함으로써 실란화될 수 있다. 예를 들어, 마이크로니들 돌출 몰드는 트라이클로르(1H, 1H, 2H, 2H-퍼플루오로옥틸) 실란을 사용하여 실란화될 수 있다.

몇몇 경우에, 마이크로니들 돌출 몰드(302)는, 예를 들어, 데시케이터 내부와 같은 진공 하에 실란화될 수 있다.

마이크로니들 돌출 몰드(302)를 실란화한 후에, 제1 몰딩 가능한 재료(300)는 그리고 나서 마이크로니들 돌출 몰드(302) 상에 주조될 수 있다. 제1 몰딩 가능한 재료(300)는 그리고 나서 건조될 수 있고, 그것에 의해 마이크로니들 공동 몰드(402)를 형성할 수 있다. 마이크로니들 돌출 몰드(302)의 실란화는 도 4의 (b)에 도시된 바와 같이, 주조 프로세스 동안 마이크로니들 돌출 몰드(302)와 마이크로니들 공동 몰드(402) 사이에 실란화 층(404)을 제공한다. 실란화 층(404)은, 모두 제1 몰딩 가능한 재료(300)로 제조된, 마이크로니들 돌출 몰드(302) 및 마이크로니들 공동 몰드(402)가 서로 접착하는 것을 방지한다. 따라서, 실란화 층(404)은 일단 마이크로니들 공동 몰드(402)가 건조되면 마이크로니들 공동 몰드(402)가 마이크로니들 돌출 몰드(302)로부터 제거될 수 있는 용이성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.

도 4의 (c)에 도시된 바와 같이, 마이크로니들 공동 몰드(402)는 마이크로니들 돌출 몰드(302)로부터 제거되고, 마이크로니들 공동 몰드(402)는 마이크로니들 공동 몰드(402)의 표면(408) 내로 연장되는 복수의 마이크로니들 공동(406)을 포함한다. 복수의 마이크로니들 공동(406)은 크기 및 형상이 마이크로니들 돌출 몰드(302)의 복수의 마이크로니들(304)에 대응할 수 있다. 마이크로니들 돌출 몰드(302)와 유사하게, 복수의 마이크로니들 공동(406) 및 표면(408) 각각은 그리고 나서 그에 플라즈마(308)를 인가함으로써 활성화될 수 있다.

제2 몰딩 가능한 재료(310)는 그리고 나서 도 4의 (d)에 도시된 바와 같이, 마이크로니들 공동 몰드(402) 상에 주조될 수 있다. 제2 몰딩 가능한 재료(310)를 주조하기 전에 복수의 마이크로니들 공동(406) 및 표면(408)의 플라즈마 처리는 유사하게 마이크로니들 공동 몰드(402)에 걸쳐 그리고 주조 프로세스 동안 복수의 마이크로니들 공동(406)의 각각 내로 제2 몰딩 가능한 재료(310)의 유동을 용이하게 하는 친수성 표면을 생성하고, 그것에 의해 보다 정확한 주조 프로세스를 가능케 한다.

제2 몰딩 가능한 재료(310)는 그리고 나서 건조될 수 있고, 그것에 의해 복수의 중실 마이크로니들(412)을 포함하는 중실 마이크로니들 어레이(410)를 생성할 수 있다. 복수의 중실 마이크로니들(412)은 유사하게 크기 및 형상에서 마이크로니들 돌출 몰드(302)의 복수의 마이크로니들(304)에 대응할 수 있다. 몇몇 경우에, 마이크로니들 공동 몰드(402) 및 중실 마이크로니들 어레이(410)는 위에서 설명된 바와 같이, 중실 마이크로니들 어레이(410)가 제2 몰딩 가능한 재료(310)를 농축하기 위해 건조되는 동안 진공 압력 하에 위치될 수 있다.

유사하게, 중실 마이크로니들 어레이(410)의 건조를 돕기 위해, 마이크로니들 공동 몰드(402) 및 중실 마이크로니들 어레이(410)는 가열될 수 있다. 예를 들어, 마이크로니들 공동 몰드(402) 및 중실 마이크로니들 어레이(410)는 중실 마이크로니들 어레이(410)를 더 건조하기 위해 열판 상에 함께 위치될 수 있다.

이제 도 4의 (e)를 참조하면, 중실 마이크로니들 어레이(410)는 마이크로니들 공동 몰드(402)로부터 제거될 수 있다. 중실 마이크로니들 어레이(410)는 그리고 나서 대상의 피부에 인가될 수 있다. 위에서 언급된 바와 같이, 약물 용액은 중실 마이크로니들 어레이(410)의 주조 전에 제2 몰딩 가능한 재료(310) 내로 첨가되어 혼합될 수 있다. 따라서, 복수의 중실 마이크로니들(412)이 피부에 의해 흡수됨에 따라, 제2 몰딩 가능한 재료(310) 내부에 보유된 약물 용액은 대상에 경피적으로 투여된다. 따라서, 대상에 투여된 약물 용액의 양은 제2 몰딩 가능한 재료(310) 내로 혼합된 약물 용액의 양 및 복수의 중실 마이크로니들(412)의 크기 및 형상에 비례한다.

대안적으로 또는 추가로, 중실 마이크로니들 어레이(410)는 대상의 피부에 중실 마이크로니들 어레이(410)를 인가하기 전에 약물 용액으로 코팅될 수 있고, 그것에 의해 대상에 투여된 약물 용액의 양을 증가시킨다. 또한, 위에서 설명된 방법은 약물의 경피 전달을 위해 사용되는 마이크로니들 어레이로써 사용하기에 적절한 다양한 상이한 재료로 수행될 수 있다는 것이 인식될 것이다.

전통적인 약물 전달 마이크로니들은 일반적으로 4개의 분류에 속한다: 중실형, 코팅형, 용해형, 및 중공형. 한편, 마이크로니들을 생성하는데 사용되는 전통적인 재료는 일반적으로 연질 재료로 제조된 마이크로니들(피부의 탄성 계수에 가까운 탄성 계수를 갖는, 예를 들어, 히드로겔) 및 경질 재료로 구성된 마이크로니들(피부의 탄성 계수보다 훨씬 더 큰 탄성 계수를 갖는, 예를 들어, 스테인레스 강 또는 경질 수지)을 포함하는, 2개의 주요 카테고리로 나뉠 수 있다.

경질 마이크로니들은 피부와 비교할 때, 훨씬 더 높은 영계수(young's modulus)를 갖고, 따라서 상이한 피부 유형으로 효과적으로 침투할 수 있다. 그러나, 재료의 고유한 성질에 기인하여, 약물이 마이크로니들 내에 항상 채워질 수 없을 수 있다. 대신에, 경질 마이크로니들에 대해, 약물은 마이크로니들 상에 코팅으로서 또는 마이크로니들에 의해 생성된 세공의 상부에 약물을 인가함으로써 전달될 수 있다. 그러나, 마이크로니들을 코팅할 때, 전달 투여량은 몇몇 적용에 대해 너무 작을 수 있다. 유사하게, 약물이 마이크로니들에 의해 생성된 세공의 상부에 전달될 때, 전달 속도는 몇몇 적용에 대해 너무 낮을 수 있다. 따라서, 경질 니들을 사용하여 의미 있는 약물 투여량을 전달하는 것은 어려울 수 있다.

반대로, 연질 재료는 약물이 주조전 재료 용액과의 혼합을 통해 마이크로니들 내부에 내장될 수 있기 때문에, 의미 있는 (고)약물 투여량 전달이 가능할 수 있다. 약물 방출은, 침투 시에, 마이크로니들로부터 약물의 확산(히드로겔-성형 니들) 또는 피부 내로의 마이크로니들의 용해/분해(마이크로니들을 용해시킴)를 통해 발생할 수 있다. 그러나, 일반적인 문제로서, 많은 연질 마이크로니들은, 사실, 피부 내로 효과적으로 침투하지 않거나, 또는, 몇몇 경우에, 상이한 피부 유형에 사용될 때 상당한 가변성을 갖는다. 또한, 연질 재료 내로의 약물 조합은 약물과 재료 매트릭스의 상호작용을 생성할 수 있고, 이는 방출 프로파일 또는 약물 효능에 영향을 줄 수 있다.

도 5의 (a) 및 도 5의 (b)는 유화된 합성물 용액을 준비하는 프로세스를 도시한다. 유화된 합성물 용액은 여전히 의미 있는 약물 투여량을 제공하면서, 대상의 피부를 효과적으로 침투할 정도로 충분히 경질인, 복수의 거대 PoSH(macroPoSH) 마이크로니들을 포함하는 거대다공성 구조화된 경질(macroporous structured hard)(거대 PoSH) 마이크로니들 어레이를 생성하는 데 사용될 수 있다.

구체적으로, 약물 용액(500) 및 중합체 액체(502)는 도 5의 (a)에 도시된 바와 같이, 용기(504)에 먼저 첨가될 수 있다. 약물 용액(500)은 그리고 나서 중합체 액체(502) 내로 유화될 수 있다. 약물 용액(500)을 중합체 액체(502) 내로 유화시키는 것은 도 5의 (b)에 도시된 바와 같이, 중합체 액체(502) 전체에 걸쳐 균질하게 분산된 복수의 약물 용액 마이크로-액적(508)을 함유하는 유화된 합성물 용액(506)을 초래한다. 선택된 중합체 액체(502)는, 일단 유화된 합성물 용액(506)이 설정 또는 건조되도록 선택될 수 있고, 생성된 고체 거대 PoSH 재료는 사람 피부의 영계수보다 상당히 더 높은 영계수를 갖는다. 예를 들어, 몇몇 경우에, 고체 거대 PoSH 재료는 사람 피부의 10배와 1000배 사이의 영계수를 가질 수 있다.

피부의 기계적 특성은, 예를 들어, 연령, 인종, 생활 스타일, 수화, 및 다양한 다른 인자와 같은, 다수의 인자에 따라 사람마다 상당히 달라질 수 있다. 따라서, 대상의 피부의 영계수는 대략 0.05

와 1

사이일 수 있다.

이제 도 6의 (a) 내지 도 6의 (c)를 참조하면, 위에서 설명된 유화된 합성물 용액(506)을 사용하여 생성된 복수의 거대 PoSH 마이크로니들(602)을 포함하는 거대 PoSH 마이크로니들 어레이(600)가 도시된다. 몇몇 경우에, 거대 PoSH 마이크로니들 어레이(600)는 본 명세서에 설명된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 몇몇 경우에, 거대 PoSH 마이크로니들 어레이(600)는 임의의 다른 유형의 적절한 마이크로니들 몰딩 프로세스를 사용하여 생성될 수 있다.

거대 PoSH 재료가 피부의 영계수보다 상당히 더 높은 영계수를 갖기 때문에, 거대 PoSH 마이크로니들(602)은 치료 동안 대상의 피부를 효과적으로 침투하도록 구성될 수 있다. 그러나, 도 6의 (b) 및 도 6의 (c)에 가장 잘 예시된 바와 같이, 각각의 거대 PoSH 마이크로니들(602)의 표면은 고도로 다공성일 수 있다. 예를 들어, 몇몇 경우에, 거대 PoSH 마이크로니들(602)의 표면 상의 세공(604)(및 내부 체적 전체에 걸쳐)은, 비-제한적 예로서, 1

내지 10

의 범주일 수 있다.

거대 PoSH 마이크로니들(602)의 높은 수준의 다공성 때문에, 거대 PoSH 마이크로니들(602) 전체에 걸쳐 배치된 약물 용액 마이크로-액적(508)은 대상의 피부 내로의 거대 PoSH 마이크로니들(602)의 침투 시에 방출될 수 있다. 따라서, 거대 PoSH 마이크로니들(602)은 높은 수준의 경도를 제공하고, 대상의 피부를 효과적으로 침투하는 것이 가능하고, 전통적인 경질 마이크로니들보다 동시에 많은 양의 약물 용액이 대상에 투여될 수 있게 한다.

이제 도 7의 (a) 내지 도 7의 (d)를 참조하면, 가요성 마이크로니들 패치를 생성하기 위한 프로세스가 예시된다. 도 7의 (a)에 도시된 바와 같이, 몰딩 가능한 마이크로니들 재료(700)는 먼저 마이크로니들 몰드(702) 상에 주조될 수 있다. 몇몇 경우에, 몰딩 가능한 마이크로니들 재료(700)는 위에서 설명된 유화된 합성물 용액(506)을 포함할 수 있다. 다른 경우에, 몰딩 가능한 마이크로니들 재료(700)는 경질 마이크로니들을 생성하기 위한 임의의 다른 적절한 몰딩 가능한 재료를 포함할 수 있다(즉, 사람 피부의 영계수보다 상당히 더 높은 영계수를 갖는 마이크로니들).

이제 도 7의 (b)를 참조하면, 일단 몰딩 가능한 마이크로니들 재료(700)는 마이크로니들 몰드(702) 상에 주조되면, 여분의 몰딩 가능한 마이크로니들 재료(700)가 마이크로니들 몰드(702)로부터 제거될 수 있어, 그에 따라 몰딩 가능한 마이크로니들 재료(700)가 마이크로니들 몰드(702)의 마이크로니들-성형 공동(704)만을 채운다.

여분의 몰딩 가능한 마이크로니들 재료(700)가 제거된 후, 마이크로니들-성형 공동(704)이 몰딩 가능한 마이크로니들 재료(700)로 채워진 후, 가요성 기판 중합체(706)는 도 7의 (c)에 도시된 바와 같이, 마이크로니들 몰드(702) 상에 주조될 수 있다. 몰딩 가능한 마이크로니들 재료(700) 및 가요성 기판 중합체(706) 모두 그리고 나서 건조될 수 있다.

일단 몰딩 가능한 마이크로니들 재료(700) 및 가요성 기판 중합체(706)가 건조되면, 이들은 가요성 후방 기판(712)에 의해 연결된 복수의 마이크로니들(710)을 갖는 가요성 마이크로니들 패치(708)를 집합적으로 형성할 수 있다. 이 가요성 마이크로니들 패치(708)는 그리고 나서 도 7의 (d)에 도시된 바와 같이, 마이크로니들 몰드(702)로부터 제거될 수 있다.

가요성 마이크로니들 패치(708)(도 8a와 도 8b 사이에 도시된)의 가요성은 가요성 마이크로니들 패치(708)가 인체의 임의의 일부(예를 들어, 팔, 무릎, 목, 등)에 용이하게 부합하게 하고, 마이크로니들(710)의 경도는 그들이 약물 투여를 위해 피부를 침투하기 위해 대상의 피부에 효과적으로 침투하는 것을 가능케 한다.

또한, 위에서-설명된 방법(도 7의 (a) 및 도 7의 (b)에 도시된)을 사용하여, 다양한 크기 및 다양한 수의 마이크로니들을 포함하는 가요성 마이크로니들 패치가 생성될 수 있다. 예를 들어, 도 9는 가요성 마이크로니들 패치(708)보다, 더 큰, 및 여러 마이크로니들(902)을 더 포함하는, 또 다른 가요성 마이크로니들 패치(900)를 예시한다. 따라서, 투여량 및 크기는 주어진 적용을 대해 조정될 수 있다.

이제 도 10을 참조하면, 또 다른 가요성 마이크로니들 패치(1000)가 예시된다. 위에서 설명된 가요성 마이크로니들 패치(708, 900)들과 유사하게, 가요성 마이크로니들 패치(1000)는 가요성 후방 기판(1004)에 의해 연결된 복수의 마이크로니들(1002)을 포함한다. 그러나, 가요성 마이크로니들 패치(1000)는 내부에 내장된 전자 칩(1006)을 더 포함한다. 전자 칩(1006)은 가요성, 무선으로 파워를 공급받을 수 있고, 센서(1008), LED 광(1010), 및 무선 통신 디바이스(1012)와 통신할 수 있다.

전자 칩(1006)은 센서(1008)를 사용하여 복수의 마이크로니들(1002)을 통해 약물 방출 속도를 모니터링하도록 구성될 수 있다. 약물 방출 속도가 미리 결정된 수준에 도달했을 때, 전자 칩(1006)은 약물 방출 속도가 미리 결정된 임계치 미만으로 떨어졌거나, 또는 가요성 마이크로니들 패치(1000) 내부에 함유된 약물 용액이 고갈되었다는 것을 대상 또는 사용자에게 경고하기 위해 LED 광(1010)을 조명하도록 구성될 수 있다.

전자 칩(1006)은 저장된 데이터 및/또는 센서(1008)로부터 획득된 데이터를 판독기(1014)에 무선으로 전송하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 경우에, 전자 칩(1006)은 가요성 마이크로니들 패치(1000) 상에 채워진 약물의 유형 또는 투여량을 확인 및/또는 추적하기 위한 RF ID 태그를 포함할 수 있다. 몇몇 다른 경우에, 가요성 마이크로니들 패치(1000)의 약물 방출 속도는 판독기(1014)를 사용하여 간헐적으로 체크될 수 있다. 판독기(1014)는 스마트폰, 웨어러블(wearable) 전자 다바이스, RF ID 태그 판독기, 노트북, 또는 임의의 다른 적절한 무선 판독기일 수 있다.

몇몇 경우에, 전자 칩(1006)은 가요성 마이크로니들 패치(1000)로부터 대상으로 투여되는 약물 방출을 제어하도록 더 구성될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 경우에, 전자 칩(1006)은 약물 용액을 마이크로니들(1002)에 공급하도록 구성된 마이크로펌프(예를 들어, 압전 펌프)와 통신할 수 있다.

몇몇 다른 경우에, 마이크로니들(1002)은 온도 의존성 약물 방출 프로파일을 나타내는 감열성 재료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 마이크로니들(1002)은, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(PNIPAAM)와 같은, 열-반응성 재료일 수 있다. 이들의 경우에, 전자 칩(1006)은 가열원/냉각원(예를 들어, 펠티어 열전 가열 또는 냉각 패치, 저항 전도성 가열기, 등)과 통신하고 대상에 투여되는 약물 방출을 증가 또는 감소시키기 위해 가열원/냉각원을 사용하여 마이크로니들(1002)의 온도를 조절하도록 구성될 수 있다.

몇몇 또 다른 경우에, 마이크로니들(1002)은 히드로겔-기반 재료를 포함할 수 있고, 전자 칩(1006)은 마이크로니들(1002)과 피부 사이에 전압 차이를 생성하도록 구성될 수 있고, 그것에 의해 마이크로니들(1002)을 통해 약물 방출의 제어를 가능케 한다.

이제 도 11a 내지 도 11c를 참조하면, 신장성 있는 마이크로니들 몰드(1100)가 예시된다. 신장성 있는 마이크로니들 몰드(1100)는 복수의 마이크로니들-성형 공동(1102)을 포함하고, 신장성 있는 중합체를 포함할 수 있다.

도 11a에 도시된 바와 같이, 신장성 있는 마이크로니들 몰드(1100)는 신장성 있는 마이크로니들 몰드(1100)가 신장되지 않을 때 휴지 길이(1104)를 가질 수 있다. 신장성 있는 마이크로니들 몰드(1100) 내로 중합체(1106)를 주조하는 동안, 신장성 있는 마이크로니들 몰드(1100)는 도 11b에 도시된 바와 같이, 신장된 길이(1107)로 신장된다. 몇몇 경우에, 신장된 길이(1107)는 휴지 길이(1104)에 적어도 3 배일 수 있다. 신장성 있는 마이크로니들 몰드(1100)의 신장은, 고도로 점성 용액일 수 있는, 중합체(1106)가 마이크로니들-성형 공동(1102) 내로 보다 쉽게 유동하게 한다. 몇몇 경우에, 중합체(1106)는 추가로, 신장성 있는 마이크로니들 몰드(1100) 상에 마찰되어 마이크로니들-성형 공동(1102) 내로의 그의 침투를 보장할 수 있다.

중합체(1106)가 신장성 있는 마이크로니들 몰드(1100) 상에 주조되면, 신장성 있는 마이크로니들 몰드(1100)는 그리고 나서 방출될 수 있고, 그에 따라 도 11c에 도시된 바와 같이, 그것은 그 휴지 길이(1104)로 복귀한다. 휴지 위치(도 11c에 도시된) 내의 신장성 있는 마이크로니들 몰드(1100)와 함께, 신장성 있는 마이크로니들 몰드(1100) 내부의 중합체(1106)는 마이크로니들 어레이(1108)를 생성하기 위해 건조될 수 있다.

신장성 있는 마이크로니들 몰드(1100)로부터 마이크로니들 어레이(1108)를 제거할 때, 신장성 있는 마이크로니들 몰드(1100)는 다시 한번 마이크로니들 어레이(1108)의 쉬운 제거를 가능케 하도록 신장될 수 있다. 몇몇 경우에, 신장성 있는 마이크로니들 몰드(1100)가 중합체(1106)를 주조하는 동안 신장되기 때문에, 건조 프로세스는 과도한 가열 또는 진공 압력의 인가를 포함하지 않고 제어될 수 있다.

예

일 비-제한적 연구에서, 위에서 설명된 COL 마이크로니들 몰드 성형 기술은 이하의 예시적인 절차에 사용되었다. 먼저, 2D 도면은 3D 구조를 제작하는 데 사용되었다. 여기서, 마이크로니들 몰드는 60 W의 최대 파워를 갖는 CO2 절단기 보스 LS-1416을 사용하여 일반적으로 사용된 투명 주조 아크릴 시트 상에 조각되었다. 투명 주조 아크릴 시트의 FTIR 투과 스펙트럼은 시트의 절단을 담당하는 CO2 레이저의 약 10.6

파장에서, 합리적인 흡수를 갖는 것으로 보여졌다. 초기에, 레이저 빔은 아크릴 시트의 표면 상에 자동 초점 되었다.

위에서 설명된 바와 같이, 제작은 단지 그의 중심 크로스 지점에서 중첩되는 라인을 조각함으로써 수행되었다. 각각의 라인은 동일한 레이저 파워 및 조각 속도로 조각되었고, 이는 작업 당 거의 동일한 깊이를 초래하였다. 그러나, 위에서 논의된 바와 같이, 중심 크로스 지점에서 조각 깊이는 이 지점은 여러 번 가로질러지는 것에 기인하여 더 높았다.

조각된 아크릴 몰드는 그리고 나서 표면 및 조각된 면적으로부터 먼지 및 입자를 제거하기 위해 이소프로판올 및 증류수로 세척하였다. 질소 총은 표면 상의 여분의 물을 제거하기 위해 사용되었다. 몰드는 그리고 나서 80

의 대기 오븐에서 30분 동안 건조되었다. 다음 단계에서, 몰드의 복제물이 아크릴 시트 상에 폴리디메틸실록산(PDMS)(탄성중합체 대 경화제의 비가 10:1 중량비를 갖는)을 주조함으로써 생성되었다. PDMS-주조된 시트는 탈기되었고 이어서 80

의 오븐에서 2시간 동안 경화되었다.

PDMS 마이크로니들은 그리고 나서 아크릴 몰드로부터 분리되고 PDMS의 표면을 활성화시키기 위해 산소 플라즈마로 처리되었다. 마이크로니들은 그리고 나서 데시케이터 내에서 밤새 진공 하에 트라이클로르(1H, 1H, 2H, 2H-퍼플루오로옥틸) 실란으로 실란화되었다. 간략하게, 샘플은 데시케이터 내에 위치되고 실란 용액 10

는 데시케이터 내에서 알루미늄 호일 조각에 분배되었다. 데시케이터는 그리고 나서 진공화되었고 그 조건에서 밤새 유지되어 프로세스를 완료하였다. PDMS(10:1의 비를 갖는)는 실란화된 마이크로니들 상에 주조된 후(몰드를 생성하기 위해) 대기 오븐 내에서 탈기 및 경화되었다. 실란 층은 PDMS 마이크로니들과 PDMS 몰드 사이의 장벽을 생성하였고, 그것에 의해 이들이 서로 접착하는 것을 방지하고 그들의 분리를 용이하게 하였다. 최종 PDMS 몰드는 마이크로니들을 상이한 중합체로부터 생성하기 위해 사용되었다. 중합체 기반 마이크로니들의 제작에 사용되는 방법은 이하에서 설명된다.

레이저 절단기의 특성화는 마이크로니들의 원하는 형상 및 크기를 달성하는 데 있어서 중요한 인자인 것으로 밝혀졌다. 도 12a는 상이한 레이저 파워 및 속도 설정들에 대한 아크릴 기판 상의 조각된 깊이를 도시한다. 아크릴 몰드를 제작하기 위해, 5 mm/s 및 10 mm/s의 2개의 상이한 속도 설정이 선택되었다. 나중에, 조각된 깊이에 대한 레이저 파워의 효과가 평가되었다(1 % 분해능을 갖는). 절단기가 5.4 W 초과의 파워 수준으로 아크릴 표면을 조각하기 시작하였고, 이는 레이저 절단기의 최대 파워 설정(60 W)의 9 %인 것으로 보여졌다. 한편, 5.4 W 미만의 파워 수준에 대해, 어떠한 조각도 관찰되지 않았다.

그러므로, 5.4 W 레이저 파워(이전에-언급된 속도에 대해)는 미세 조각 분해능을 달성하기 위해 선택되었고 이 예에서 모든 제작된 마이크로니들 아크릴 몰드에 사용되었다. 상이한 형상, 크기 및 각도의 마이크로니들은 레이저 스캐닝 속도, 각각의 니들을 제작하기 위해 사용되는 라인의 개수, 및 라인의 길이인 3 개의 파라미터를 변경함으로써 제작되었다(도 12b 참조).

라인의 길이(1 mm 및 1.5 mm)와 조각 속도(5 mm/s 및 10 mm/s)의 2개의 상이한 수준은 이 실험에서 고려되었고, 이는 이하의 표 1에 자세히 설명된다. 또한 아크릴 몰드를 제작하는 데 사용되는 라인의 개수에 대해 5개의 수준이 고려되었고, 이는 4, 6, 8, 10 및 12개였다.

라인의 길이는 니들의 높이에 크게 영향을 주지 않는 것으로 관찰되었다. 그러나, 더 긴 라인은 약간 더 예리한 니들로 이어지고, 이는 더 긴 라인이 크로스-지점에서 보다 안정한 레이저 빔을 갖는 것의 결과일 가능성이 있다.

니들의 적용에 따라, 니들의 특정한 크기가 요구될 수 있다. 높이 및 팁 각도는 마이크로니들의 2 개의 주요 특성이다. 이 실험에 도시된 바와 같이, 도 12c에서 특징지어진 이들 2 개의 인자는 라인의 개수 또는 조각 속도를 변경함으로써 용이하게 제어될 수 있다.

COL 설계에서의 라인의 조각 속도 및 길이를 포함하는 제작 파라미터에 기초한 니들 유형

마이크로니들 유형	조각 속도(mm/s)	라인의 길이(mm)	파워(W)
MN-1	5	1	5.4
MN-2	5	1.5	5.4
MN-3	10	1	5.4
MN-4	10	1.5	5.4

상이한 위에서-전술한 인자들을 사용하여 제작된 마이크로니들 형상에 대한 영향을 더 잘 예시하기 위해, 제작된 니들의 프로파일은 화상 프로세싱을 사용하여 캡처되고 정량화되었다. 도 13은 얻어진 마이크로니들의 형상을 도시하고, 여기서 제1 열은 1 mm의 조각된 라인들로 제작된 마이크로니들을 도시하고 제2 열은 1.5 mm 길이의 라인들을 갖는 니들을 도시한다. 위에서 논의된 바와 같이, 상이한 라인 길이들은 니들의 높이가 주로 조각된 라인의 개수에 의존한다는 사실에 기인하여 큰 범위에서 깊이(또는 니들의 높이)가 상이하지 않았다. 그러나, 라인의 길이는 더 긴 라인이 더 예리한 원추형 형상을 생성하여 니들의 전체 형상에 영향을 준다. 더 높은 높이를 갖는 관찰 가능한 니들은 각각의 니들을 제작하기 위한 라인의 개수를 단순히 증가시킴으로써 달성 가능하다.

따라서, 상이한 높이 및 팁 각도의 니들은 본 명세서에 개시된 제안된 기술 및 방법으로 제작될 수 있다. 이 실험에서, 위에서 설명된 바와 같이, 제작된 마이크로니들 몰드 공동은 2 개의 부분을 갖는다: 헤드 및 기부. 헤드는 마이크로니들 적용에 적절한, 미세 원추형 형상을 가졌고, 기부는 위에서-설명된 별-같은 형상을 가졌다. 이들 2 개의 부분을 분리하기 위해, 및 마이크로니들 몰드의 헤드만을 사용하기 위해, 2 개의 아크릴 시트가 서로의 상부에 위치되었고, 하부 시트는 5.5 mm이고 상부 시트는 1.5 mm 투명 주조 아크릴 시트였다.

이어서, 레이저 절단기는 본 명세서에 설명된 COL 기술을 사용하여 시트를 조각하기 위해 사용되었다. 이 실험에서, 조각 파워는 추가 시트를 보상하기 위해 최대 파워의 12 %까지 약간 증가되었다. 상부 시트는 기부 부분만을 함유할 정도로 충분히 얇도록 선택되었다. 이들 2개의 시트는 그리고 나서 면도날을 사용하여 서로로부터 분리되었다(시트들은 조각 지점에서 서로 약하게 부착되었다). 그러므로, 상부 시트의 제거 후에, 하부 시트는 마이크로니들의 헤드 일부만을 함유하였다.

하부 시트는 그리고 나서 PDMS 마이크로니들을 제작하기 위해 사용되었다(도 14a 참조). 따라서, 제작된 PDMS 마이크로니들 니들은 미세 원추형 형상을 가졌다(도 14a).

각각의 니들의 체적은 그리고 나서 몰드 제작 파라미터에 기초하여 계산되었다(도 14b 참조). 이 계산은 각각의 니들이 운반할 수 있는 추정된 약물의 양을 제공하였다.

보통의 상용 마이크로니들 패치 크기는 약 30-40

이다. 사용된 레이저 절단 시스템의 작업 플랫폼은 16"×12"이였고, 그것에 의해 일반적인 패치 크기를 갖는 마이크로니들 패치의 제작이 가능하다. 여기서는, 1122 마이크로니들을 포함하는, 6×6

패치가 제작되었다. 이 패치는 도 15에 도시되었다.

분해 가능한 마이크로니들은 PVA 중합체를 사용하여 제작되었다. PVA는 그것의 우수한 화학적 저항 및 물리적 특성, 낮은 독성, 및 높은 생체적합성에 기인하여 상처 드레싱, 이식, 세포 캡슐화, 약물 전달 시스템, 연질 콘택트 렌즈, 및 치과 적용을 포함하는 다양한 분야에서 광범위한 실제 적용을 갖는 수용성 중합체이다. PVA의 수용액은 주조-건조 프로세스를 통해 히드로겔을 형성할 수 있으며, 여기서 PVA는 탈수 프로세스 동안 물리적으로 크로스-링크한다.

이하의 제작 절차는 도 16a 내지 도 16e에 도시되었다. 초기에 용액 10 % PVA는 증류수에서 PVA 분말을 혼합함으로써 준비되었다. 약물 모델로서, 페놀 레드 pH 염료 분말은 0.1 %(중량/체적) 농도를 생성하기 위해 혼합물에 첨가되었다. 혼합물은 균질 용액을 생성하기 위해 50

의 오븐에 5시간 동안 위치되었다. 이어서, 마이크로니들 PDMS 몰드는 5분 동안 산소 플라즈마 처리된다. 플라즈마 처리는 PDMS 마이크로니들 몰드 공동(도 16a) 내로의 PVA(10 %) 용액의 침투 용이하게 하는 친수성 표면을 생성한다. 몰드는 그리고 나서 준비된 PVA 용액에 잠겼고(도 16b) 샘플은 진공 조건 하에 7일 동안 데시케이터에 위치되었다(도 16c). 이는 몰드 공동 내부에 포획된 기포가 유출되게 하였고 PVA 용액에 의해 대체되었다. 진공 조건(5일 동안)은 또한 물 수분을 천천히 제거하고 고농도 PVA 용액을 생성한다. 7일의 과도한 시간을 피하기 위해, 진공 오븐은 기포를 빠르게 제거하고 수 시간 동안 용액을 고농도화하기 위해 사용될 수 있다. 또한 약물이 약간 상승된 온도에서 분해되지 않도록 된 경우, 열은 또한 고밀도화 프로세스를 가속화하기 위해 인가될 수 있다. 몰드는 그리고 나서 PVA 패치를 건조하고 크로스 링크시키기 위해 40

의 열판에 위치되었다(도 16d). 5시간 후, PVA 마이크로니들 패치는 마이크로니들 몰드로부터 제거되기에 충분히 경질이었다(도 16e). 몇몇 경우에, 40

에서의 최종 건조 단계는, 약물이 상승된 온도에 민감한 경우, 마이크로니들 패치를 건조 데시케이터에 실온에서 2일 동안 건조하는 것으로 대체될 수 있다.

이 방법으로 준비된 PVA 마이크로니들은 적당한 물리적 안정성을 보여주었다(도 16f, 적색은 페놀 레드로 인한 것이다). 샘플로부터 취해진 SEM 화상은 PVA 니들이 최소 거침 및 매우 낮은 다공성을 갖는 매끈한 표면을 갖는다는 것을 보여준다(도 16g). 이는 구조 내부에 최소 포획 공기를 갖는 PVA의 고밀도 구조를 보여준다. 약물 방출 메커니즘을 조사하기 위해, 마이크로니들 패치는 포스페이트 완충 식염 용액 내에 침지되고 배양기 내부에 위치되었다. 약물 모델로서 작용하는, 페놀 레드 염료가 1일 후 거의 완전히 패치로부터 방출되었고, 그에 따라 패치가 투명해지는 것으로 관찰되었다(도 16h).

그러나, 니들은 PBS 내에서 수 일 동안 그 구조를 보존하였다(도 16h 내지 도 16l). 결정화도 및 수소 결합의 증가는 PVA 마이크로니들 패치의 낮은 분해 속도에 대한 주요 이유이었을 수 있다(도 16h). 결정화도는 또한 건조 조건에 의존할 수 있다. 예를 들어, 실온에서 느린 건조는 결정의 느린 형성을 가능케 할 수 있다.

FTIR 스펙트럼은 PVA 마이크로니들 패치에 대해 획득되고 비-크로스 링크된 PVA와 비교되었다(도 16j). 비-크로스 링크된 PVA와 비교한 PVA 마이크로니들 패치에 대해 1143 cm-1 피크의 강도의 증가가 관찰되었고, 이는 물리적으로 크로스-링크된 PVA에서 결정화도의 증가의 지표이다. 또한, 추가 수소 결합의 형성(히드록실 기의 강도의 증가, FTIR(도 16j 참조))에 기인하여 자유 물의 탈수는 중합체 사슬을 서로 가까와지게 할 수 있고 이는 중합체 네트워크의 형성을 용이하게 하기에 충분한 크로스 링크 지점을 제공할 수 있다.

팽창 및 분해 시험은 또한 제작된 PVA 마이크로니들에 대해 수행되었다(도 16k 내지 도 16l). 칭량된 건조 PVA 마이크로니들 패치는 37

에서 1, 6, 12, 24 및 48시간 동안 방출 매체(PBS, pH=7.4) 내에 침지되었다. 규칙적인 간격으로, 팽창된 샘플을 종이로 부드럽게 닦고 칭량한 후, 샘플이 실온에서 건조되어 일정한 중량에 도달하고, 그리고 나서 PBS 내로 재차 침지된다. 팽창도 및 분해 속도는 이하의 식 1 및 식 2를 사용하여 계산되었다:

팽창도 =

(1)

분해 속도 =

(2)

여기서

은 종이로 닦인, 팽창된 샘플의 중량이고,

는 PBS에서 침지된 샘플의 건조된 질량이고,

는 샘플의 초기 건조 질량이다.

또 다른 중요 메트릭은 마이크로니들 패치의 약물 용량이었다. 이는 몰드의 제작 파라미터 및 중합체의 성질에 의존하는, 각각의 마이크로니들의 체적에 의존한다(도 14b 참조). 약물 대 중합체의 초기 혼합비(질량/질량) 및 중합체 및 약물의 밀도가 알려져 있는 경우, 각각의 니들에 의해 운반된 약물의 양은 쉽게 결정될 수 있다. 최종적으로 각각의 패치 내의 니들의 개수는 전달된 약물의 총 투약량을 결정할 것이다.

시험관내 약물 방출을 위해, 광학적으로 투명하고 피부 조직과 유사성을 갖는, 소 피부로부터 유래된 젤라틴 히드로겔은 약물 방출 연구들을 위한 모델 조직으로서 사용되었다. 10 % 젤라틴을 응고를 위해 냉장고에 위치시켰다. 그리고 나서, 중합체 막(마이크로니들을 포함하는)은 히드로겔 표면의 상부 위에 위치되었다(도 16m). 페놀 염료를 함유하는 1×1

의 마이크로니들 패치는 젤라틴 히드로겔 내로 마이크로니들을 삽입하기 위해 막 표면에 대해 가압되었다(도 16m). 중합체 막은 확산 장벽으로서 작용하고 젤라틴 히드로겔 기저 내로 마이크로니들의 벌크 PVA 기판으로부터의 약물의 급격한 방출을 방지하였다.

페놀 레드가 모델 약물로서 사용되었고, 표준 곡선이 약물 방출을 정량화하기 위해 그려졌다. 각각의 시간 스탬프에서, 마이크로니들 패치는 추가 방출을 중지시키기 위해 히드로겔로부터 분리되었다(도 16n 내지 도 16p). 도 16n 및 도 16o에서, 히드로겔 내로 방출된 페놀 레드 모델 약물의 방출 깊이는 일반적으로 마이크로니들 패치에 의해 생성된 마이크로홀을 둘러싸는 음영화된 원으로 표시된다. 온도를 증가시킴으로써, 젤라틴은 액화되고 450 nm-파장에서 UV-VIS 분광법을 사용하여 방출되는 페놀 레드 농도의 측정을 가능케 하였다. 마이크로니들 내부에 캡슐화된 페놀 레드의 거의 절반은 20분 내에 방출되었고 나머지는 다음 5시간 동안 방출되었다(도 16n 내지 도 16p). 시험은 실온에서 수행되었다. 약물의 대부분이 최초 1시간 내에 방출되기 때문에, 실제 시나리오에서, PVA 마이크로니들은 그 이후 피부로부터 제거되어 폐기될 수 있다.

약물 방출은 히드로겔을 통한 약물 확산에 의해 또는 히드로겔의 분해에 의해 결정된다. 따라서, 팽창 및 분해 시험은 PVA로부터의 약물 방출의 메커니즘을 이해하기 위해 PBS에 48시간 동안 37

에서 PVA 마이크로니들 패치를 배양함으로써 수행되었다(도　16k 내지 도 16l). 분해 시험 결과에 따르면, 48시간 동안 PVA의 단지 6.81 %만이 분해되었고(도 16l 참조) 따라서 중합체 침식은 PVA로부터의 약물 방출에서 중요한 역할을 하지 않았다.

그러나, PVA의 높은 친수성 특성은 높은 물의 흡수, 및, 결과적으로, 방출 매체 중의 약물의 빠른 확산으로 이어졌다. 확산 제어 방출에서, 분자 크기 및 중량은 중요한 역할을 한다. 페놀 레드는 소분자로서 고려되고 그의 빠른 방출은 확산 제어 방출 이론에 의해 설명될 수 있다. PBS 내의 PVA 마이크로니들의 배양 후에, 자유 물은 평형 상태에 도달할 때까지 중합체 네트워크의 빈 영역 내로 침투하였다. PVA의 팽창은 삼투압이 중합체 네트워크의 구조를 안정적으로 유지하는 크로스 링크 결합의 힘과 같아질 때까지 약 1시간 동안 계속되었다. 그때, 추가적인 물 취득이 관찰되지 않았다. PVA 마이크로니들은 본 명세서에 예로서 도시되었음이 인식되어야 한다. 마이크로니들은 대안적으로, 예를 들어, 광경화성 수지(도 17의 (a)에 도시됨), 폴리-ε-카프로락톤(PCL)(도 17의 (b)에 도시됨), 및 키토산(도 17의 (c)에 도시됨)을 포함하는 상이한 중합체로 제작될 수 있다.

레이저에 의한 드릴링의 다양한 상이한 방식이 개시 내용의 범주 내부에 있다. 예를 들어, 레이저 드릴링은 도 18의 (a) 내지 도 18의 (c)에 도시된 바와 같이, 단일 샷 드릴링, 트레파닝, 및 나선형 드릴링을 사용하여 달성될 수 있다.

드릴링을 위한 기본적인 방법 중 하나는 단일 샷 드릴링이며, 이는 도 18의 (a)에 도시된다. 이 방법은 레이저 빔을 지점에 초점 형성하고 펄스 모드에서 레이저 파워를 펌핑함으로써 표면 상에 홀을 생성할 수 있다. 이 프로세스는 일반적으로 좁은 원통형 및 무딘 홀을 제조할 수 있다. 단일 샷 드릴링으로는 기부 직경이 팁 직경보다 큰 원추형 홀을 생성하지 못할 수 있다. 단일 샷 드릴링은 니들의 기부 직경의 제어를 가능케 하지 않을 수 있다. 반대로, 본 명세서에 설명된 COL 방법은, 예를 들어, 1.5 mm 및 1 mm 폭의 기부 직경과 같은, 상이한 기부 직경을 갖는 니들의 구현을 가능케 한다.

드릴링을 위한 또 다른 방법은, 도 18의 (b)에 도시된 트레파닝이다. 이 드릴링의 방식은 사용자-정의 직경을 갖는 넓은 홀을 초래한다. 그러나 원추형 형상의 형성을 가능케 하기 위한 홀 구조의 3D 형상화는 없다. 나선형 드릴링은, 도 6의 (c)에 도시된 바와 같이, 트레파닝과 유사하고, 그에 따라 이는 또한 트레파닝 드릴링의 동일한 단점을 갖는다. 반대로 본 명세서에 설명된 COL 방법은 2D 설계를 3D 원추형 구조로 변환한다. COL 기술은 몰드를 제조하기 위해 CO2 레이저 절단 시스템을 활용할 수 있다. 이 구현에서 몰드 제작의 치수를 제한하는 유일한 인자는 레이저의 작업 플랫폼의 치수이다.

본 발명은 하나 이상의 바람직한 실시예에 관하여 설명되었고, 명시적으로 언급된 것들과는 별도로, 많은 등가물, 대안, 변형, 및 수정이 가능하고 발명의 범주 내부에 있다는 것이 인식되어야 한다.

Claims

마이크로니들 생산 방법이며, 방법은,
크로스-오버 라인 패턴으로 레이저 융삭을 사용하여 적어도 하나의 마이크로니들 몰드를 생성하는 단계로서, 각각의 크로스 라인은 중심 크로스 지점을 가로지르는, 단계; 및
적어도 하나의 마이크로니들을 생성하기 위해 재료를 상기 적어도 하나의 마이크로니들 몰드 상에 주조하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 재료는 광경화성 생체적합성 수지와 농축된 약물 용액 및 건조된 약물 분말 중 적어도 하나의 유화된, 균질 혼합물인, 방법.
제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 마이크로니들은 마이크로니들의 표면 상의 그리고 내부 체적에 걸친 복수의 세공을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 크로스-오버 라인 패턴으로 레이저 융삭을 사용하여 상기 적어도 하나의 마이크로니들 몰드를 생성하는 단계는,
크로스-오버 라인 패턴으로 레이저 융삭을 사용하여 적어도 하나의 1차 성형 몰드를 생성하는 단계;
적어도 하나의 2차 성형 몰드를 생성하기 위해 상기 적어도 하나의 1차 성형 몰드 상에 제2 재료를 주조하는 단계;
적어도 하나의 마이크로니들 몰드를 생성하기 위해 상기 적어도 하나의 2차 성형 몰드 상에 상기 제2 재료를 주조하는 단계; 및
상기 적어도 하나의 2차 성형 몰드로부터 상기 적어도 하나의 마이크로니들 몰드를 제거하는 단계를 포함하는, 방법.
제4항에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 성형 몰드를 플라즈마 처리 및 실란화하는 단계를 더 포함하는, 방법.
제4항에 있어서, 상기 제2 재료는 중합체인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 마이크로니들을 고밀도화하기 위해 상기 적어도 하나의 마이크로니들 및 상기 적어도 하나의 마이크로니들 몰드를 진공 하에 위치시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
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마이크로니들 생산 방법이며, 방법은,
크로스-오버 라인 패턴으로 레이저 융삭을 사용하여 적어도 하나의 마이크로니들 몰드를 생성하고, 이때 각각의 크로스 라인은 중심 크로스 지점을 가로지르며, 이에 의해 적어도 하나의 원추형-형상의 공동을 성형하는 단계; 및
적어도 하나의 마이크로니들을 생성하기 위해 재료를 상기 적어도 하나의 마이크로니들 몰드 상에 주조하는 단계를 포함하는, 방법.
제11항에 있어서, 상기 재료는 광경화성 생체적합성 수지와 농축된 약물 용액 및 건조된 약물 분말 중 적어도 하나의 유화된, 균질 혼합물인, 방법.
제12항에 있어서, 상기 적어도 하나의 마이크로니들은 마이크로니들의 표면 상의 그리고 내부 체적에 걸친 복수의 세공을 포함하는, 방법.
제11항에 있어서, 크로스-오버 라인 패턴으로 레이저 융삭을 사용하여 상기 적어도 하나의 마이크로니들 몰드를 생성하는 단계는,
크로스-오버 라인 패턴으로 레이저 융삭을 사용하여 적어도 하나의 1차 성형 몰드를 생성하는 단계;
적어도 하나의 2차 성형 몰드를 생성하기 위해 상기 적어도 하나의 1차 성형 몰드 상에 제2 재료를 주조하는 단계;
적어도 하나의 마이크로니들 몰드를 생성하기 위해 상기 적어도 하나의 2차 성형 몰드 상에 상기 제2 재료를 주조하는 단계; 및
상기 적어도 하나의 2차 성형 몰드로부터 상기 적어도 하나의 마이크로니들 몰드를 제거하는 단계를 포함하는, 방법.
제14항에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 성형 몰드를 플라즈마 처리 및 실란화하는 단계를 더 포함하는, 방법.
제14항에 있어서, 상기 제2 재료는 중합체인, 방법.
제11항에 있어서, 상기 적어도 하나의 마이크로니들을 고밀도화하기 위해 상기 적어도 하나의 마이크로니들 및 상기 적어도 하나의 마이크로니들 몰드를 진공 하에 위치시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
제2항 또는 제12항에 있어서, 상기 혼합물은 건조된 약물 분말을 포함하는, 방법.
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